Комплексная оценка гемодинамической и детоксицирующей функции плаценты при невынашивании беременности

Парцалис, Георгий Константинович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Комплексная оценка гемодинамической и детоксицирующей функции плаценты при невынашивании беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Парцалис, Георгий Константинович 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Комплексная оценка гемодинамической и детоксицирующей функции плаценты при невынашивании беременности

На правахрукописи

ПАРЦАЛИС

„ . - ^ 0030535Э7

Георгии Константинович

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЙ И ДЕТОКСИЦИРУЮЩЕЙ ФУНКЦИИ ПЛАЦЕНТЫ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 - акушерство и гинекология 03.00.04 - биохимия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ - 2007

003053597

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук кандидат биологических наук

Павлова Наталья Григорьевна Прокопенко Валентина Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор биологических наук, профессор

Кошелева Нона Георгиевна Флеров Михаил Александрович

Ведущая организация:

Военно-медицинская Академия имени С.М.Кирова

Защита диссертации состоится года в_на заседании Дис-

сертационного совета Д. 001. 021. 01 в ГУ Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии имени Д.О. Отта РАМН

Автореферат разослан

2007

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Бобков Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности остается одной из самых актуальных проблем современного акушерства. Несмотря на большое количество проведенных в последнее десятилетие исследований и успехи, достигнутые в лечении преждевременного прерывания беременности, невынашивание по-прежнему является одной из самых главных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Его частота составляет по данным различных авторов 12-20% и не имеет заметной тенденции к снижению на протяжении последних лет (Э.К.Айламазян, 1997, Н.Г. Кошелева, 2006). Этиология невынашивания беременности разнообразна и многофакторна, так как, зачастую, прерывание беременности является следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно по мере про-грессирования беременности.

Известно, что угроза прерывания беременности часто сопровождается гемодинамическими расстройствами в функциональной системе мать-плацента-плод, на фоне которых развиваются нарушения различных функций плаценты - транспортной, защитной, эндокринной и других. При этом в литературе встречаются разрозненные данные об особенностях кровообращения в плаценте при угрозе прерывания беременности, свидетельствующие о повышении резистентности кровотоку в бассейне маточных артерий (М.В.Медведев, 1999). Однако, комплексная оценка маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, включающая исследование венозного кровообращения плода, отсутствует.

глутатионпероксидаза. Изменение активности глутатионзависимой антиокси-дантной системы в крови беременных при различной патологии неоднократно описаны (В.А.Барабой и соавт., 1992, Н.К.Зенков и соавт., 2001), однако в тканях плаценты изучено недостаточно. Кроме того, было выявлено, что при преждевременных родах в плаценте происходит увеличение потребления и нарушение восстановления пула активного глутатиона. Однако, данные о содержании глутатиона и активности ферментов, участвующих в его метаболизме в плаценте на протяжении физиологической беременности и при угрозе ее прерывания в различные сроки исследованы не были. Уровень активности ферментов, ответственных за детоксицирующую функцию плаценты напрямую зависит от генов, кодирующих их синтез. Известно, что в плаценте присутствует лишь глутатион-В-трансфераза класса pi, синтез которой кодируется геном GST Р1, имеющим 3 аллельных варианта полиморфизма, кодирующих синтез фермента с различной активностью. В литературе отсутствуют данные о частоте встречаемости вариантов полиморфизма гена GST Р1 в тканях плаценты и зависимости активности ферментов глутатионзависимой антиокси-дантной системы от наличия того или иного варианта полиморфизма этого гена, а также об их связи с параметрами гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод.

Цель исследования заключалась в комплексной оценке плацентарной функции, включающей изучение особенностей кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод и детоксицирующей функции плаценты у женщин с угрозой прерывания беременности и невынашиванием.

Задачи исследования:

1. Изучить и провести сравнительную оценку параметров гемодинамики в маточных артериях й артериях миометрия на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.

2. Сопоставить гемодинамические параметры в основных артериях плодово-плацентарной циркуляции на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.

3. Сравнить гемодинамические характеристики венозного кровообращения плода на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.

4. Изучить и сопоставить на протяжении беременности динамику показателей активности ферментов, участвующих в метаболизме глутатиона (глутатион-S-трансферазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы) в плаценте женщин при физиологическом течении беременности и невынашивании.

5. Определить в плацентах женщин при невынашивании встречаемость полиморфизма генов семейства GST (GST Р1, GSTM, GST Т) и частоту встречаемости функционально ослабленных сочетаний этих генов с активностью ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы.

6. Сопоставить гемодинамические характеристики артериального и венозного кровотока в функциональной системе мать-плацента-плод, активность глута-тионзависимых ферментов плаценты и вариантов полиморфизма генов кодирующих их.

Научная новизна и значимость работы. Впервые проведено комплексное исследование показателей артериальной и венозной гемодинамики в сосудах функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении беременности при угрозе ее прерывания и невынашивании.

Выявлены патологические гемодинамические реакции в маточных артериях и сосудах миометрия при угрозе прерывания беременности, независящие от ее срока, характеризующиеся повышением резистентности маточному кровотоку. Установлена обратная корреляция между показателями сосудистого сопротивления в маточных артериях и ее периферических ветвях и данными ультразвуковой цервикометрии.

Показано, что в первой половине беременности при угрозе ее прерывания в функциональной системе мать-плацента-плод наблюдаются компенсаторные реакции, направленные на облегчение притока оксигенированной крови к телу плода и его головному мозгу. Во второй половине беременности раз-

виваются патологические реакции кровообращения, свидетельствующие о затрудненном оттоке крови от тела плода.

Комплексно исследована глутатионзависимая антиоксидантная система плаценты при физиологическом течении беременности и при невынашивании и впервые показано важное значение физиологических уровней активности глутатион-8-трансферазы (Г-S-T) глутатионпероксидазы (ГП) в плаценте для донашивания беременности. Выявлено, что снижение активности Г-S-T в плаценте коррелирует с высоким риском невынашивания. Показано, что низкая активность Г-S-T в плаценте при невынашивании беременности обусловлена наличием функционально ослабленного сочетания аллелей GST Р1 в генотипе. Сниженная активность Г-S-T в плаценте сочетается с высоким сопротивлением кровотоку ее тканей и сопровождается усилением притока оксигенирован-ной крови к плоду по вене пуповины.

Повышение уровня активности глутатионпероксидазы в плаценте при невынашивании беременности сопровождается усилением компенсарно-приспособительных реакций в фукциональной системе мать-плацента-плод, направленных на улучшение оттока крови из верхней и нижней половин туловища плода.

Изучена встречаемость различных вариантов аллелей генов GST, кодирующих синтез глутатионзависимых ферментов в плацентах беременных с невынашиванием, и впервые обнаружено, что невынашивание беременности сочетается с высокой частотой встречаемости так называемых функционально ослабленных сочетаний аллелей этих генов.

Практическое значение работы. При угрозе прерывания беременности комплекс обследования целесообразно дополнить расширенной допплеромет-рией мелких артерий бассейна маточной артерии, а также допплерометрией венозных сосудов плода.

Учитывая выявленную обратную корреляцию между степенью повышения индексов сосудистого сопротивления в маточных артериях и длиной цер-

викального канала, беременных с повышением сопротивления кровотоку в маточных артериях целесообразно относить к группе риска по невынашиванию.

Количественные допплерометрические параметры значимые для прогноза возможного прерывания беременности не установлены.

Показано, что повышение ИР в артериях пуповины сопровождается снижением активности Г-S-T в плаценте, что приводит к снижению ее деток-сицирующей функции, следовательно, пациентки с повышением ИР в артериях пуповины относятся к группе риска по развитию плацентарной недостаточности и невынашивания беременности.

В дальнейших исследованиях целесообразно изучить активность ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы в периферической крови беременных с угрозой прерывания для возможного прогнозирования исхода беременности, что сделает доступной оценку детоксикационной функции плаценты и прогнозирование исхода беременности на этапе антенатального скрининга.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При угрожающем прерывании беременности в сосудах функциональной системы "мать-плацента-плод" наблюдаются гемодинамические реакции, характерные для развития плацентарной недостаточности.

2. При невынашивании беременности наблюдаются изменения активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы в плаценте, что отражает нарушение ее детоксицирующей функции.

3. Низкая активность Г-S-T в плаценте при невынашивании беременности обусловлена сочетанием функционально ослабленных аллелей GST Р1.

4. Процессы нарушения гемодинамики и детоксикации в плаценте при невынашивании беременности между собой сопряжены.

Апробация результатов и внедрение в практику. Работа выполнена в лаборатории физиологии и патофизиологии плода ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отга РАМН (руководитель - д.м.н. Павлова Н.Г.). Изучение артериального

и венозного кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод у пациенток обследованных групп произведено автором самостоятельно.

Результаты исследований доложены на Международной конференции "Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health" в г.Смоленске (2003), на 1-ом Невском Радиологическом Форуме (С-Петербург, 2003). По материалам диссертации опубликованы 7 печатных работ, перечень которых приведен в конце автореферата. Результаты исследования доложены на межлабораторном заседании ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН

Результаты исследования внедрены в практическую работу лаборатории физиологии и патофизиологии плода, дородового отделения, лабораторий пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней человека, перинатальной биохимии ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН.

Определение активности ферментов глутатионзависимой антиоксидант-ной системы в хорионах и плацентах проводилось в лаборатории перинатальной биохимии ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель -д.б.н. проф. Арутюнян A.B.).

Определение полиморфных вариантов генотипа генов GSTP1,GSTT1 и GST Ml выполнены в лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний человека ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель - член-корр. РАМН д.м.н. проф. Баранов B.C.).

Анализ полученных результатов проведен автором самостоятельно.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 183 отечественных и 116 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Всего обследованы 180 женщин в различные сроки беременности. Из них 146 пациенток, имели клинические признаки угрозы прерывания беременности, которые составили основную группу.

Критерии включения беременных в основную группу исследования:

- в I триместре - жалобы на тянущие боли внизу живота и/или кровянистые выделения из половых путей, ультразвуковые признаки угрозы прерывания беременности (локальное напряжение миометрия и/или наличие ультразвуковых признаков отслойки плодного яйца и/или структурные изменения шейки матки)

- во II триместре - жалобы на тянущие боли внизу живота или пояснице, повышение тонуса матки при пальпации, ультразвуковые признаки угрозы прерывания беременности.

- в III триместре - тянущие боли внизу живота, повышение тонуса матки при пальпации и/или нерегулярные маточные сокращения по данным кар-диотокографии, ультразвуковые признаки угрозы прерывания.

Критерии исключения беременных из исследования:

- наличие истмико-цервикальной недостаточности

- наличие тяжелой соматической патологии, включая тяжелые эндокри-нопатии (сахарный диабет, гиперфункция коры надпочечников)

- наличие тяжелой акушерской патологии (тяжелые формы гестоза, выраженное многоводие, многоплодие)

В зависимости от исхода настоящей беременности, пациентки основной группы были разделены на 2 основные подгруппы. Первую основную подгруппу составили 57 пациенток, у которых беременность прервалась преждевременно в различные сроки. У части этих пациенток (у 14-ти в I триместре, у 15-ти во 11-м триместре и у 25-ти в III-м триместре) были получены плаценты и хорионы для проведения биохимического и генетического исследования. В плацентах и хорионах определялась активность показателей ферментов глута-

тионзависимой антиоксидантной системы и определение генотипа GST Р1. Во вторую основную подгруппу были включены 89 женщин, у которых беременность продолжала прогрессировать на фоне применяемой терапии, и они были выписаны из стационара с прогрессирующей беременностью различных сроков или у них произошли срочные роды.

Группу сравнения для проведения биохимического и генетического исследования составили 34 относительно здоровые женщины с физиологической беременностью в сопоставимые с пациентками основной группы сроки. В том числе исследования проведены в плацентах, полученных в результате срочных родов у 10-ти пациенток, в плацентах 15-ти женщин при прерывании беременности по социальным показаниям во II триместре беременности (до 25 недель) методом интраамниального введения Энзапроста (PG F2a) и в 9-ти хорионах, полученных при проведении искусственного аборта в I триместре беременности по желанию пациентки.

Забор материала для биохимического и генетического исследований (плаценты и хорионы) производился в стационаре сразу после самопроизвольного прерывания беременности.

Всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование, включающее скрининговую фетометрию, при которой оценивалось количество плодов, околоплодных вод, локализация плаценты, предполагаемый срок беременности, исключались пороки развития плода. Кроме того, выявлялись ультразвуковые признаки угрозы прерывания беременности, в том числе проводилась оценка длины цервикального канала и состояния внутреннего зева шейки матки. В дальнейшем, у беременных, включенных в исследование, проводилась допплерометрия с использованием ЦДК в функциональной системе мать-плацента-плод (в маточных артериях и артериях миометрия, а также в артериях пуповины и средней мозговой артерии, вене пуповины, венозном протоке, нижней полой вене и яремных венах плода). Определение показателей активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы проводилось спектрофотометрическим методом. Определение полиморфных

вариантов генов II фазы детоксикации проводили методом ПЦР и методом ПЦР-ПДРФ анализа.

Результаты исследования и их обсуждение. Результаты исследования показали, что с увеличением срока, как физиологической беременности, так и при угрозе прерывания, наблюдалось снижение значения всех индексов сосудистого сопротивления (СДО - систоло-диастолического отношения, ИР - индекса резистентности, ПИ - пульсационного индекса) во всех сосудах бассейна маточной артерии (маточные, аркуатные, радиальные и спиральные артерии). Динамика изменения показателей сосудистого сопротивления в маточных артериях пациенток обследованных групп на протяжении представлена на рисунке I.

Рис. I. Сравнительная динамика значений систоло-диастолического отношения (СДО) и пульсационного индекса (ПИ) в маточных артериях пациенток обследованных групп.

У пациенток основной группы исследования, практически во все сопоставленные сроки беременности во всех сосудах бассейна маточных артерий (маточные, аркуатных, радиальных и спиральных) наблюдались достоверно более высокие показатели сосудистого сопротивления. Динамика изменения

значений сосудистого сопротивления представлена на рисунке 2 на примере ИР в аркуатных артериях пациенток основной группы и группы сравнения.

Рис. 2. Сравнительная динамика значений индекса резистентности (ИР) в аркуатных артериях у пациенток обследованных групп

У женщин с угрозой прерывания беременности выявлена обратная корреляция показателей сосудистого сопротивления в маточных артериях и артериях миометрия с длиной цервикального канала шейки матки (г = -0,40; р<0,001), свидетельствующая о том, что в основе этих патологических процессов лежит повышенный тонус миометрия. Этот факт позволили нам отнести беременных с патологическими показателями сосудистого сопротивления в маточных артериях в группу повышенного риска по невынашиванию беременности.

Нами выявлено, что гемодинамические реакции, происходящие в артериальном и венозном звеньях плодово-плацентарной циркуляции при угрозе прерывания беременности в первой ее половине, носили адаптивно-приспособительный характер, а при появлении клинических признаков угрозы прерывания во 2 триместре беременности - были патологическими. Так, в ма-

точно-плацентарном звене в первой половине беременности компенсаторные реакции плодово-плацентарной гемодинамики заключались в усилении кровоснабжения плода, что выражалось в более низких значениях индекса пульсации (на 45%, р<0,01) в вене пуповины, а также в облегчении оттока крови от тела плода по артерии пуповины в условиях рано формирующейся плацентарной недостаточности что выражающееся в более раннем появлении диасто-лического кровотока в артерии пуповины (с 11/12 недельного срока, см. рис.3).

При появлении признаков угрозы прерывания во второй половине беременности наблюдались патологические реакции плодово-плацентарного кровообращения, выражающиеся в нарушении притока высокооксигенирован-ной крови к сердцу и головному мозгу плода, о чем свидетельствует повышение сосудистого сопротивления в артерии пуповины у пациенток основной группы (на 15-20%) по сравнению с пациентками с физиологическим течением беременности, начиная со второй ее половины (см. рис. 3).

* - р < 0,05, по отношению к группе сравнения Рис. 3. Сравнительная динамика значений систоло-диастолического отношения (СДО) в артериях пуповины пациенток обследованных групп

В венозном протоке это проявлялось в повышении всех индексов сосудистого сопротивления (ИМСВ - индекса максимальной скорости, ИП -

индекса пульсации, ИПВ - индекса преднагрузки вен, ИРВ - индекса резистентности вен ПИВ - пульсационный индекс вен, CAO - систоло-атриального отношения, СДОВ - систоло-диастолическое отношение вен) на 30% а также в более низких скоростях кровотока в этом сосуде во все фазы кардиоцикла. На рисунке 4 эта закономерность представлена па примере CAO в венозном протоке.

6 5

я л

ч -

и J

12 —1-1—--1-1-1-;- И 16 18 20 22 24 —Ч-1-1-1-1-i нед. 26 28 30 32 34 36

-Основная группа CAO - - - - Группа сравнения CAO

* - р < 0,05, по отношению к группе сравнения Рис. 4. Сравнительная динамика значений систоло-атриалыюго отношения (CAO) в венозном протоке пациенток обследованных групп

В нижней полой вене нарушение притока высокооксигенированной крови к сердцу и головному мозгу плода проявлялось в снижении скорости кровотока во все фазы кардиоцикла (скорости А - максимальной систолической скорости кровотока во время сокращения желудочков, скорости В - максимальной диастолической скорости кровотока, скорости M - средней скорости кровотока во время сердечного цикла, скорости С - максимальной скорости кровотока в период систолы предсердий) а также в повышении всех индексов сосудистого сопротивления (ИМСВ, ИП, ИПВ, ИР, ИРВ, ПИВ, CAO и СДОВ) в этом сосуде в этом сосуде. На рисунке 5 представлена динамика

скоростей А и В в нижней полой вене плодов пациенток основной группы и группы сравнения на протяжении беременности.

нед.

12 14 15 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

-Основная группа А - Группа сравнения А

Основная группа В Группа сравнения В

* - р < 0,05, по отношению к группе сравнения

Рис. 5. Сравнительная динамика значений максимальной систолической (А) и диастолической (В) скоростей кровотока в нижней полой вене плодов пациенток основной группы и группы сравнения на протяжении беременности, см/сек.

Патологические гемодинамические реакции плодово-плацентарного кровотока во второй половине беременности проявлялись в виде затруднения оттока крови от головного мозга плода на фоне угрозы прерывания беременности, что в яремных венах плода выражалось в повышение индексов сосудистого сопротивления (ИМСВ, ИП, ИПВ, ИР, ИРВ, ПИВ, CAO и СДОВ), а также в более длительной, чем при физиологической беременности, регистрации ретроградного кровотока, что на рисунке 6 показано на примере УРК кровотока в этом сосуде. В нем также наблюдалось замедление скоростей кровотока во все фазы кардиоцикла.

Основная группа УРК - - - - Группа сравнения УРК

»- р < 0,05, по отношению к группе сравнения Рис. 6. Сравнительная динамика значений удельного веса ретроградного кровотока (УРК) в яремных венах у пациенток обследованных групп

Оценка совокупности описанных гемодинамических изменений, возникающих в функциональной системе мать-плацента-плод при угрозе прерывания беременности, позволили рассматривать их как типичные для развития плацентарной недостаточности.

Комплексную оценку плацентарной функции плаценты в дальнейшем мы дополнили анализом активности глутатионзависимых ферментов участвующих в процессах детоксикации. К ним относят глутатионпероксидазу (ГП) - фермент, инактивирующий продукты ПОЛ с использованием восстановленного глутатиона, глутатионредуктазу (ГР), которая восстанавливает окисленный глутатион и глутатион-Б-трансферазу (Г-Б-Т), основная функция которой заключается в защите клеток от продуктов перекисного окисления липидов, образующихся при их восстановлении, путем присоединения к субстрату молекулы глутатиона. Нами проведены исследования активности ферментов в центральных и периферических участках плацент. Полученные данные показали, что активность ферментов глутатионзависимой АОС в центре и периферии плацент во все изученные сроки беременности достоверно не различалась.

Установлено, что при физиологической беременности активность фермента ГП была стабильной на всем ее протяжении. Показатели активности ГП в плацентах женщин обследованных групп представлены на рисунке 7,

100

! триместр К триместр lit триместр

Ш Группа сравнения П Основная группа • - р < 0,05, па отношению к группе сравнения Рис. 7. Активность глутатианпероксидазы в плацентах пациенток обследованных групп на протяжении беременности

Мы не считали значимым повышение активности ГП во 2 триместре физиологической беременности, т.к. оно связано с особенностями получения материала для исследования. У пациенток этой группы плаценты получены после индуцированного интраамниальным введением простагландином F2a (энзап роста) выкидыша. По данным Walsh S.W (1993) и Wang Y, (2000), upo-стаглаплин F2a способен вызывать повышение активности уровня ГП в ткани плаценты.

При самопроизвольном преждевременном прерывании беременности в i и III триместрах активность ГП в плацентах и хорионах оказалась в 1,5-2 раза выше таковой пациенток группы сравнения. Это свидетельствует об увеличении потребления восстановленного глутатиона при угрозе прерывания беременности.

При анализе показателей активности ГР нами выявлено, что как при нормально протекающей беременности, так и при угрозе прерывания происходит равнозначное увеличение активности ГР во И и III триместрах по сравнению с первым. R каждый изученный срок активность ГР в плацентах пациенток обследованных групп достоверно не различалась. Показатели активности ГР в плацентах пациенток обследованных групп на протяжении беременности представлены на рисунке 8.

| 45 I 40 35 30 25 20 5 15 Я 10 I 5

£ О к У

! триместр

[I триместр

Ш триместр

¡Ш Группа сравнения В Основная группа

. - р < 0,05, по отношению к I триместру Рис. 8. Активность глутатионредуктазы в плацентах пациенток обследованных групп на протяжении беременности.

Таким образом, при невьн гащивании происходит нарастание активности ГП, при этом активность ГР не увеличивается, что приводит к возрастанию дефицита пула восстановленного глутатиона.

Активность глутатиои-Б-чранеферазм (Г-8-Т) в ш1ацентарной ткани женщин группы сравнения с увеличением срока беременности нарастала, превышая в конце беременности таковую в 1 триместре в 2,5-3 раза. В плацентах женщин основной группы активность Г-8-Т с увеличение« срока беременности не изменялась. При этом, начиная со II триместра беременности, абсолютные ее значения в плацентах женщин основной группы были в 1,5 раза меньше таковых в плацентах женщин группы сравнения. Показатели активности

Г-8-Т в плацентах женщин обследованных 1-рупп представлены на рисунке 9, Мы полагаем, что резкое снижение активности Г-Б-Т при невынашивании беременности может быть связано и с истощением пула восстановленного глу-татиона, что, в свою очередь, способствует ослаблению нсспепифической защиты плаценты.

* - р < но отношению к труппе сравнения

* - р < 0,05, по отношению к I триместру группы сравнения

Рис, 9. Активность глушио н - Э -трансферазы в плацентах пациенток обследованных групп на протяжении беременности

Линейный дискришгаантный анализ показал, что возможно рассчитать прогностический индекс прежде временного прерывания беременности (ПИ11Г1Б), основанный на оценке активности ферментов гл утатио нзависи мой антиоксидантной системы с использованием показателей Г-8-Т и ГП в центральной части плаценты. Данный индекс отражает возможность плаценты осуществлять свою детоксицирующую функцию.

ПИППБ=0,093*Г-8-Тц - 0,028*ГПц где: ГТИППБ - прогностический индекс преждевременного прерывания беременности;

Г-S-Tu - значение активности Г-З-Т в центральной части плаценты;

ГПц - значение активности ГП в центральной части плаценты Пороговое значение индекса равное 1,06. обратно пропорционально риску развития прерывания беременности.

Известно, что ген GSTP1 имеет 3 аллельных варианта полиморфизма. Аллель Л кодирует синтез белка фермента с нормальной активностью, аллели В и С кодируют синтез фермента со сниженной активностью. Активность Г-S-T в плацентах пациенток основной группы при различных генотипах GST ?] представлена на рисунке 10, Генотипом Д (дефектный) мы обозначили генотипы GST Р1, несущие аллели, кодирующие синтез фермента со сниженной активностью (В и С).

и 1 триместр_11 триместр Ш триместр

□ Генотип АА а Генотип Д

« - Р < 0,05, по отношению к генотипу АА Рис. 10, Активность глутатигш-8-трансферазы в плацентах пациенток основной группы при различных биотипах GST Р1.

Анализ зависимости активности глутатион-З-трансферазы в плацентах женщин с преждевременно прервавшейся беременностью от генотипов по гену GST Р1 показал, что ее активность достоверно не изменялась с увеличением срока беременности при гомозиготности по аллелю А (кодирующих син-

тез фермента с нормальной активностью). В плацентах женщин, несущих функционально неполноценные аллели В и С, отмечено достоверное снижение активности Г-S-T с увеличением срока беременности. При сопоставлении активности Г-S-T в плацентах имеющих генотип А/А и функционально ослабленный генотип Д/- в каждый изученный срок нами выявлено достоверное снижение активности фермента во II и III триместрах беременности при но-сительстве функционально неполноценного аллеля Д.

Таким образом, снижение активности глутатион-Б-трансферазы в плацентах женщин с преждевременным прерыванием беременности, по-видимому, может быть объяснено как недостатком восстановленного глута-тиона, так и наличием генотипа GST Р1, несущего неполноценные аллели, кодирующие синтез фермента со сниженной активностью.

Выявлено, что снижение активности Г-S-T в плацентах сочеталось с повышением сопротивления кровотоку ее тканей и сопровождается усилением притока оксигенированной крови к плоду по вене пуповины. Также показано, что повышение ИР в артериях пуповины сопровождается снижением активности Г-S-T в плаценте, что приводит к снижению ее детоксицирующей функции, следовательно, пациентки с повышением ИР в артериях пуповины относятся к группе риска по развитию плацентарной недостаточности и невынашивания беременности. Т.о. процессы нарушения гемодинамики и детоксикации в плаценте при невынашивании беременности между собой сопряжены.

ВЫВОДЫ

1. При угрожающем прерывании беременности в функциональной системе мать-плацента-плод наблюдаются гемодинамические и биохимические реакции характерные для развития плацентарной недостаточности.

2. При угрожающем прерывании беременности нарушается маточно-плацентарный кровоток, что проявляется более высоким по сравнению с физиологическим сопротивлением кровотоку как в маточных артериях, так и в артериях миометрия. Наиболее высокие значения параметров сосудистого сопротивления наблюдались у пациенток, беременность у которых прервалась досрочно. Выявлена обратная корреляционная связь между длиной цервикаль-ного канала и значениями индексов сосудистого сопротивления (СДО, ИР, ПИ) в маточных, аркуатных и радиальных артериях.

3. На ранних этапах беременности при угрозе ее прерывания в сосудах пло-дово-плацентарной циркуляции выявлены компенсаторно-приспособительные гемодинамические реакции, направленные на обеспечение адекватного кровоснабжения плода в условиях развивающейся плацентарной недостаточности, которые выражаются:

а) в раннем по сравнению с физиологической беременностью появлении диастолического компонента кровотока в артерии пуповины (с 11/12 недель)

б) более низких (на 45 %) по сравнению с физиологическими значениях индекса пульсации (ИП) в вене пуповины с 13 по 16 недели беременности

а) в более высоких по сравнению с физиологическими значениями пуль-сационного индекса (ПИ на 20% с 21 недели) и систоло-диастолического отношения (СДО на 15% с 25 недели) в артерии пуповины

б) в более низких по сравнению с физиологическими абсолютных значениях всех скоростей кровотока и более высоких индексах (в 27-30 недель), характеризующих сосудистое сопротивление в систолическую и диастоличе-скую фазы сердечного цикла (на 8% СДОВ, на 30% CAO, на 35% ПИВ), в венозном протоке

в) в более низких по сравнению с физиологическими значениях максимальной систолической и диастолической скорости кровотока в фазу сокращения желудочков сердца плода (более чем на 50% А и на 50-60% В), а также средней скорости кровотока (на 90% М), высоких значениях индекса предна-грузки (ИПВ на 35-60%) в нижней полой вене

г) в более низких по сравнению с физиологическими значениях всех скоростей кровотока, высоких индексах преднагрузки (ИПВ на 80%), длительной (после 32 недель) регистрации ретроградного кровотока в яремных венах

а) активность глутатионпероксидазы остается стабильно высокой на протяжении всей беременности и превышает таковую при физиологической беременности в I и III триместрах в 1,5-2 раза

б) активность глутатионредуктазы сопоставима с активностью этого фермента при физиологической беременности на всем ее протяжении

в) активность глутатион-Б-трансферазы остается стабильно низкой на протяжении всей беременности, во II и III триместрах составляет 40-50% от физиологических значений

6. Выявлена корреляционная зависимость между показателями активности глутатион-Б-трансферазы - прямая с аллелем А и обратная с аллелем С гена GST Р1, свидетельствующая о снижении активности глутатион-Б-трансферазы в плаценте при наличии функционально ослабленного генотипа GST Р1 гена.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. При угрозе прерывания беременности спектр допплерометрического обследования сосудов целесообразно дополнить исследованиями венозного звена циркуляции плода.

2. Беременные с повышенными значениями показателей сосудистого сопротивления в маточных артериях и их бассейна должны быть отнесены в группу высокого риска по невынашиванию.

3. Отсутствуют количественные допплерометрические критерии сосудистого сопротивления в функциональной системе мать-плацента-плод, коррелирующие с прерыванием беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Генотипический и биохимический анализ плацент у женщин с самопроизвольным досрочным прерыванием беременности / Иващенко Т.Э., Парцалие Г.К., Прокопенко В.М., Павлова Н.Г., Арутюнян А.В., Баранов B.C. // Ж. акуш. жен. болезн. - 2006. - Т. LV, Вып. 2 - С. 58-63.

2. Глутатионзависимая система антиоксидантной защиты плаценты при преждевременных родах / Прокопенко В.М., Парцалие Г.К., Павлова Н.Г., Бурмистров С.О., Арутюнян А.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2002. - № 5. - С. 511-513.

3. Павлова Н.Г. Особенности антиоксидантного статуса в плаценте при невынашивании беременности / Павлова Н.Г., Парцалие Г.К., Прокопенко В.М. // Механизмы типовых патологических процессов: мат.науч.конф. Медиц. Академический журнал. - 2003., С. 165-166.

4. Парцалие Г.К. Глутатионзависимая система антиоксидантной защиты при физиологической беременности и преждевременных родах / Парцалие Г.К., Павлова Н.Г., Прокопенко В.М. // Невынашивание беременности и недоношенный ребенок: материалы Российской науч.-практич. конф. - Петрозаводск, 2002. - С. 88.

5. Свободнорадикальные процессы в плаценте при невынашивании беременности / Прокопенко В.М., Арутюнян А.В., Парцалие Г.К., Бурмистров С.О., Павлова Н.Г. // 3-й съезд Биохимического общества. - СПб., -2002. - С. 206.

6. Placental Gluthatione-dependent system of antioxidant defence in recurrent abortion / Prokopenko V.M., Partsalis G.K., Burmistrov S.O., Arutjunyan A.V., Pavlova N.G. // Int. Conf."Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health.": abstr. - Smolensk, 2003, P.140-141.

7. Prokopenko V.M. Placental gluthationc S-transferase in prengnancy miscarriage / Prokopenko V.M., Partsalis G.K., Pavlova N.G. // Int. Ecologic Forum. "Environment and human health." : abstr. - St.Peterburg, 2003. - P. 436-437.

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в ООО "Элексис Принт" Санкт-Петербург, ул. Моисеенко, 10 Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Парцалис, Георгий Константинович :: 0 ::

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе невынашивания.

1.2. Особенности антиоксидантных процессов при нормально протекающей беременности и ее невынашивании.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Методы допплерометрического исследования кровотока в основных сосудах функциональной системы мать-плацента-плод.

2.2. Биохимическое определение показателей активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной систмы.

2.3. Методы определения полиморфных вариантов генов II фазы детоксикации.

2.4. Методы статистической обработки материала исследований.

2.5. Объем выполненных исследований.

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕЩИН.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Особенности гемодинамики в основных артериях функциональной системы мать-плацента-плод при угрозе прерывания беременности.

4.1.1. Особенности гемодинамики в маточных артериях и их ветвях при угрозе прерывания беременности.

4.1.2. Особенности гемодинамики в артерии пуповины плодов при угрозе прерывания беременности.

4.1.3.Особенности кровотока в средней мозговой артерии плодов при угрозе прерывания беременности.

4.2. Особенности венозного кровотока плодов женщин с угрозой прерывания беременности.

4.2.1 Особенности гемодинамики в интраабдоминальном отделе вены пуповины плодов при угрозе прерывания беременности.

4.2.2. Особенности гемодинамики в венозном протоке плода при угрозе прерывания беременности.

4.2.3 Особенности кровотока в нижней полой вене плодов при угрозе прерывания беременности.

4.2.4. Особенности кровотока в яремных венах плодов при угрозе прерывания беременности.

4.3. Изучение активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы в плацентарной ткани женщин обследованных групп на протяжении беременности.

4.4. Определение полиморфных вариантов генов II фазы детоксикации в плацентах обследованных женщин.

4.5. Корреляционный анализ взаимозависимости и параметров артериальной и венозной гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод и их сопоставление с показателями активности ферментов глутатионзависимой системы антиоксидантной защиты в плаценте на протяжении беременности у пациенток основной группы.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ В ПРАКТИКУ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Парцалис, Георгий Константинович, автореферат

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности остается одной из самых актуальных проблем современного акушерства. Несмотря на большое количество проведенных в последнее десятилетие исследований и успехи, достигнутые в лечении преждевременного прерывания беременности, невынашивание по-прежнему является одной из самых главных причин перинатальной заболеваемости и смертности. Его частота составляет по данным различных авторов 12-20% и не имеет заметной тенденции к снижению на протяжении последних лет [4, 85, 144]. Этиология невынашивания беременности разнообразна и многофакторна, так как, зачастую, прерывание беременности является следствием не одной, а нескольких причин, действующих одновременно или последовательно по мере прогрессирования беременности.

Известно, что угроза прерывания беременности часто сопровождается гемодинамическими расстройствами в функциональной системе мать-плацента-плод, на фоне которых развиваются нарушения различных функций плаценты - транспортной, защитной, эндокринной и других. При этом в литературе встречаются разрозненные данные об особенностях кровообращения в плаценте при угрозе прерывания беременности, свидетельствующие о повышении резистентности кровотоку в бассейне маточных артерий [58]. Однако комплексная оценка маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, включающая исследование венозного кровообращения плода, отсутствует.

В последние годы значительное количество исследований посвящены изучению детоксицирующей функции плаценты, имеющей непосредственное значение в поддержании в ней гомеостаза [7]. Особую роль в этом процессе отводят глутатионзависимой антиоксидантной системе, включающей в себя ферменты II фазы детоксикации, ответственные за поддержание постоянного пула глутатиона. К ним относятся глутатион-8-трансфераза, глутатионредук-таза и глутатионпероксидаза. Изменение активности глутатионзависимой антиоксидантной системы в крови беременных при различной патологии неоднократно описаны [16, 65], однако в тканях плаценты изучено недостаточно. Кроме того, было выявлено, что при преждевременных родах в плаценте происходит увеличение потребления и нарушение восстановления пула активного глутатиона. Однако данные о содержании глутатиона и активности ферментов, участвующих в его метаболизме в плаценте, на протяжении физиологической беременности и при угрозе ее прерывания в различные сроки исследованы не были. Уровень активности ферментов, ответственных за де-токсицирующую функцию плаценты напрямую зависит от генов, кодирующих их синтез. Известно, что в плаценте присутствует лишь глутатион-S-трансфераза класса pi, синтез которой кодируется геном GST Р1, имеющим 3 аллельных варианта полиморфизма кодирующих синтез фермента с различной активностью. В литературе отсутствуют данные о частоте встречаемости вариантов полиморфизма гена GST Р1 в тканях плаценты и зависимости активности ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы от наличия того или иного варианта полиморфизма этого гена, а также об их связи с параметрами гемодинамики в функциональной системе мать-плацента-плод.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью нашего исследования явилось комплексная оценка плацентарной функции, включающая изучение особенностей кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод и детоксицирующей функции плаценты у женщин с угрозой прерывания беременности и невынашиванием.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить и провести сравнительную оценку параметров гемодинамики в маточных артериях и артериях миометрия на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.

2. Сопоставить гемодинамические параметры в основных артериях плодо-во-плацентарной циркуляции на протяжении физиологически протекающей беременности и при угрозе ее прерывания.

4. Изучить и сопоставить на протяжении беременности динамику показателей активности ферментов, участвующих в метаболизме глутатиона (глута-тион-Б-трансферазы, глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы) в плаценте женщин при физиологическом течении беременности и невынашивании.

5. Определить в плацентах женщин при невынашивании встречаемость полиморфизма генов семейства GST (GST PI, GST М, GST Т) и частоту встречаемости функционально ослабленных сочетаний этих генов с активностью ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы.

6. Сопоставить гемодинамические характеристики артериального и венозного кровотока в функциональной системе мать-плацента-плод, активность глутатионзависимых ферментов плаценты и вариантов полиморфизма генов кодирующих их.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Впервые проведено комплексное исследование показателей артериальной и венозной гемодинамики в сосудах функциональной системы мать-плацента-плод на протяжении беременности при угрозе ее прерывания и невынашивании.

Выявлены патологические гемодинамические реакции в маточных артериях и сосудах миометрия при угрозе прерывания беременности, независимо от ее срока, характеризующиеся повышением резистентности маточному кровотоку.

Установлена обратная корреляция между показателями сосудистого сопротивления в маточных артериях и ее периферических ветвях и данными ультразвуковой цервикометрии.

Выявлено, что снижение активности Г-S-T в плаценте коррелирует с высоким риском невынашивания. Показано, что низкая активность Г-S-T в плаценте при невынашивании беременности обусловлена наличием функционально ослабленного сочетания аллелей GST Р1 в генотипе.

Сниженная активность Г-S-T в плаценте сочетается с высоким сопротивлением кровотоку ее тканей и сопровождается усилением притока оксигенированной крови к плоду по вене пуповины.

Изучена встречаемость различных вариантов аллелей генов GST, кодирующих синтез глутатионзависимых ферментов в плацентах беременных с невынашиванием, и впервые обнаружено, что невынашивание беременности сочетается с высокой частотой встречаемость так называемых функционально ослабленных сочетаний аллелей этих генов.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.

При угрозе прерывания беременности комплекс обследования целесообразно дополнить расширенной допплерометрией мелких артерий бассейна маточной артерии, а также допплерометрией венозных сосудов плода.

Учитывая выявленную обратную корреляцию между степенью повышения индексов сопротивления в маточных артериях и длиной цервикального канала, беременных с выявленными изменениями допплерометрических показателей целесообразно относить к группе риска по невынашиванию.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

3. Низкая активность Г-S-T в плаценте при невынашивании беременности обусловлена сочетаним функционально ослабленных аллелей GST Р1.

АПРОБАЦИЯ И ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Работа выполнена в лаборатории физиологии и патофизиологии плода ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель д.м.н. Павлова Н.Г.). Изучение артериального и венозного кровообращения в функциональной системе мать-плацента-плод у пациенток обследованных групп произведено автором самостоятельно.

Результаты исследований доложены на межлабораторном заседании ГУНИИАГ имени Д.О.Отта РАМН, на Международной конференции "Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health" в г.Смоленск (2003), на 1-ом Невском Радиологическом Форуме (С-Петербург, 2003). По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в реферируемых изданиях и 7 тезисов.

Определение активности ферментов глутатионзависимой антиокси-дантной системы в хорионах и плацентах проводилось в лаборатории перинатальной биохимии ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель д.б.н., проф. Арутюнян A.B.).

Определение полиморфных вариантов генотипа генов GST PI, GST TI и GST Ml выполнены в лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний человека ГУ НИИ АГ имени Д.О.Отта РАМН (руководитель д.м.н. проф. Баранов B.C.).

Анализ полученных результатов проведен автором самостоятельно.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы, содержащего 183 отечественных и 116 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Комплексная оценка гемодинамической и детоксицирующей функции плаценты при невынашивании беременности"

ВЫВОДЫ

2. При угрожающем прерывании беременности нарушается маточно-плацентарный кровоток, что проявляется более высоким по сравнению с физиологическим сопротивлением кровотоку как в маточных артериях, так и в артериях миометрия. Наиболее высокие значения параметров сосудистого сопротивления наблюдались у пациенток, беременность у которых прервалась досрочно. Выявлена обратная корреляционная связь между длиной церви-кального канала и значениями индексов сосудистого сопротивления (СДО, ИР, ПИ) в маточных, аркуатных и радиальных артериях.

3. На ранних этапах беременности при угрозе ее прерывания в сосудах плодов о-плацентарной циркуляции выявлены компенсаторно-приспособительные гемодинамические реакции, направленные на обеспечение адекватного кровоснабжения плода в условиях развивающейся плацентарной недостаточности, которые выражаются: а) в раннем по сравнению с физиологической беременностью появлении диастолического компонента кровотока в артерии пуповины (с 11/12 недель) б) более низких (на 45 %), по сравнению с физиологическими, значениях индекса пульсации (ИП) в вене пуповины с 13 по 16 недели беременности

4. Во второй половине беременности при угрозе ее прерывания в сосудах плодово-плацентарной циркуляции выявлены патологические гемодинамические реакции, свидетельствующие о нарушении притока оксигениро-ванной крови к сердцу и головному мозгу плода, а также о затруднении оттока крови от верхней и нижней половин туловища плода, которые заключаются: а) в более высоких по сравнению с физиологическими значениями пульсационного индекса (ПИ на 20% с 21 недели) и систоло-диастолического отношения (СДО на 15% с 25 недели) в артерии пуповины б) в более низких по сравнению с физиологическими абсолютных значениях всех скоростей кровотока и более высоких индексах (в 27-30 недель), характеризующих сосудистое сопротивление в систолическую и диастоличе-скую фазы сердечного цикла (на 8% СДОВ, на 30% CAO, на 35% ПИВ), в венозном протоке в) в более низких по сравнению с физиологическими значениях максимальной систолической и диастолической скорости кровотока в фазу сокращения желудочков сердца плода (на более чем 50% А и на 50-60% В), а также средней скорости кровотока (на 90% М), высоких значениях индекса преднагрузки (на 35-60% ИПВ) в нижней полой вене г) в более низких по сравнению с физиологическими значениях всех скоростей кровотока, высоких индексах преднагрузки (на 80% ИПВ), длительной (после 32 недель) регистрации ретроградного кровотока в яремных венах

5. При угрозе прерывания беременности в плаценте изменяется активность ферментов глутатионзависимой антиоксидантной системы, что приводит к нарушению динамического равновесия процессов биосинтеза (ГП) и деградации восстановленного глутатиона (ГР) а) активность глутатионпероксидазы остается стабильно высокой на протяжении всей беременности и превышает таковую при физиологической беременности в I и III триместрах в 1,5-2 раза б) активность глутатионредуктазы сопоставима с активностью этого фермента при физиологической беременности на всем ее протяжении в) активность глутатион-8-трансферазы остается стабильно низкой на протяжении всей беременности, во II и III триместрах составляет 40-50% от физиологических значений

6. Выявлена корреляционная зависимость между показателями активности Г-S-T — прямая с аллелем А и обратная с аллелем С гена GST Р1, свидетельствующая о снижении активности Г-S-T в плаценте при наличии функционально ослабленного генотипа GST Р1 гена.

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ

1. При угрозе прерывания беременности спектр допплерометриче-ского обследования сосудов целесообразно дополнить исследованиями венозного звена циркуляции плода.

146

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Парцалис, Георгий Константинович

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества / Ж.И.Абрамова, Г.И. Оксенгендлер. Л.: Наука, 1985. - 230 с.

2. Аганезова Н.В. Диагностика органической истмико-цервикальной недостаточности вне беременности с использованием регистрации тономоторной реакции мускулатуры матки на растяжение: Автореф.дис. .канд.мед.наук. -СПб., 1996.-22 с.

3. Агеева М.И. Ультразвуковое исследование сосудов в акушерстве // Ультразвуковая диагностика (практическое руководство). Допплерография / Под. ред. В.В. Митькова. М.:ВИДАР, 1999.- С.292-361.

4. Айламазян Э.К. Акушерство / Э.К.Айламазян. С.-Пб.: Специальная литература, 1997-496 с.

5. Айламазян Э.К. Антенатальная диагностика и коррекция нарушений развития плода / Э.К.Айламазян // Рос.Медицинские вести. -1998. - Т.З. - №2.-С.75-77.

6. Алипов В.И. Концепция антиоксидантной недостаточности патогенеза позднего токсикоза беременности / В.И.Алипов, В.В.Абрамченко,

7. B,П.Баскаков и др. Состояние и пути совершенствования специализированной акушерско-гинекологической помощи: Матер.научн.конф. - Л., 1983.1. C. 7-9.

8. Алипов В.И. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии / В.И.Алипов, Т.Д. Головачев // Акуш.и гин. - 1983. - № 1. - С.38-41.

9. Анастаьева В.Г. Синдром задержки внутриутробного развития плода: Руководство для врачей и студентов медицинских ВУЗов / Под.ред. проф. Н.В.Анастасьевой Новосибирск, 1996.- 162с.

10. П.Аржанова О.Н. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение: Учебное пособие / О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, Т.Г.Ковалева и др. СПб.: Изд-во Н-Л, 2000. - 22с.

11. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. / Ф.Ариас -М.: Медицина, 1989. 655 с.

12. И.Асымбекова Г.У. Ретроспективная оценка диагностических критерив хронической гипоксии и гипотрофии плода / Г.У.Асымбекова, С.В.Павлович,

13. A.А.Тохиян / Актуальные проблемы перинатологии: Сборник тезисов докладов научной конференции, янв. 1995 / Под.ред. Ю.В.Цвелева. СПб, 1995. -С. 25-26.

14. Атянина Т.Ф. О роли тиоловых групировок в механизме образования и диссоциации тканевых липопротеиновых комплексов. Автореф. Дис. . канд. биол. наук. Л., 1972. - 23с.

15. Баканская В.В. Влияние аскорбиновой кислоты на напряжение кислорода в тканях крыс при острой гипоксии / В.В.Баканская // Фармакология и токсикология . - 1974. - Т. 37. №6. - С. 723-724.

16. Барабой В.А. Перекисное окисление и стресс / В.А.Барабой, И.И.Брехман,

17. B.Г.Голотин и др. СПб.: Наука, 1992. - 142 с.

18. Баранов B.C. Геном человека и гены предрасположенности. (Введение в предиктивную медицину). / В.С.Баранов, Е.В.Баранова, Т.Э.Иващенко и др. -Интермедика. СПб. 2000. - 271 с.

19. Барашнев Ю.И. Перинатальная медицина и инвалидность с детства / Ю.И. Барашнев//Акуш. и гин. 1991. -№1. С.12-18.

20. Баркова С.Н. Допплеровское исследование гемодинамики в венах плода. / С.Н.Баркова, М.В.Медведев // Ультразвуковая диагностика. 1998г. № 1. С.24-34.

21. Башмакова М.А. Урогенитальный хламидиоз у женщин и его последствия/ Башмакова М.А., Савичева A.M. / Ред.Э.К.Айламазян. — Н. Новгород: Изд-воНГМА, 1998.-182 с.

22. Беккер С.М. Патологи беременности / С.М.Беккер. М.,Медицина, 1975.

23. Березовский В.М. Химия витаминов / В.М.Березовский М.: Пищевая промышленность, 1973. - 632 с.

24. Беспалова О.Н. Оценка роли генетических факторов в привычном невынашивании беременности ранних сроков: Автореф. . канд.мед.наук. СПб., 2001.-25 с.

25. Беспалова О.Н. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков / О.Н.Беспалова, О.Н.Аржанова, Т.Э.Иващенко и др. // Журн. Акушерства и женских болезней. 2001. - Т. 2.-С. 8-13.

26. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов /М.В.Биленко М.: Медицина, 1989. - 368 с.

27. Бондарь Т.Н. Восстановление органических гидроперекисей глутатионпе-роксидазой и глутатион-8-трансферазой: влияние структуры субстрата / Т.Н.Бондарь, В.З.Ланкин, В.Л.Антоновский / Докл. АН СССР. 1989. - Т. 304, №1.-С. 217-220.

28. Борг Д. Свободные радикалы в биологии: пер. с англ./ Под ред. У. Прай-ора.-М., 1979, 174 стр.

29. Булиенко С.Д. Недонашивание и перенашивание беременности / С.Д.Булиенко, Г.К.Степанковская, П.И.Фогель. Киев: Здоровья, 1982. - 174 с.

30. Бурлакова Е.Б. Роль липидов в процессе передачи информации в клетке /Е.Б.Бурлакова. Биохимия липидов и их роль в обмене веществ - М. — 1981. - С. 96-99

31. Бурлакова Е.Б. Кинетические особенности токоферолов, как антиоксидан-тов. / Е.Б.Бурлакова, С.А.Крашакова, Н.Г. Храпова. Черноголовка, 1992. -56 с.

32. Бурлев В.А. Свободнорадикальное окисление в системе мать-плацента-плод при акушерской патологии: Автореф.дисс. . докт.мед.наук. М., -1992.-50 с.

33. Бурлев В.А. Сравнение функциональной активности лимфоцитов и уровня перекисного окисления у беременных с привычным невынашиванием на фоне терапии / В.А.Бурлев, С.Н.Манукова, Э.И.Высоколян и др. // Вопр.охр. мат.и дет. 1987. - № 8. - С.49-51.

34. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны в патологии клетки / Ю.А.Владимиров М., 1979. 17 с.

35. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю.А.Владимиров // Биофизика. 1987. Т.32, № 5. - С. 830-844.

36. Владимиров Ю.А. Структурная организация мембран. Биологические мембраны / Ю.А.Владимиров, А.Ф.Поглазов. М., - 1973. - С.7-47

37. Владимирова Н.Ю. Роль генитальной и вирусной инфекции в привычном невынашивании беременности / Н.Ю.Владимирова, Е.П.Когут, Е.Б.Нагови-цина // Акуш. и гин. 1997. - №6. - С.23-25

38. Власова С.Н. Активность глутатионзависимых ферментов эритроцитов при хронических заболеваниях печени у детей. / С.Н.Власова, Е.И.Шабуни-на, И.А.Переслегина // Лаб. дело. 1990. - № 8. - стр. 19-22.

39. Власова Т.А. Особенности течения беременности, родов и неонатального периода при заболеваниях щитовидной железы у жительниц Карелии: Автореф.дисс .канд.мед.наук. СПб., 1999. - 23 с.

40. Власова Т.А. Особенности течения беременности и родов у женщин с заболеваниями щитовидной железы / Т.А.Власова, Л.Н.Сазонова, Л.А.Криницина // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии:

41. Матер. II съезда Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов / Под ред. В.Н.Серова. М.: Academia, 1997. - С. 138-139.

42. Воскресенский О.Н. Антиоксидантная система, онтогенез и старение / О.Н.Воскресенский, И.А.Жутаев, В.Н.Бобырев и др. // Вопр.мед.химии. -1982. Т. XXVIII, № 1. - С. 14-27.

43. Воскресенский О.Н. Ангиопротекторы / О.Н.Воскресенский, В.А.Туманов- Киев:Здоров'я, 1982. 120 с.

44. Воскресенский C.JI. Допплерометрическая характеристика изменений кровотока в маточных артериях в ответ на схватки во время беременности и родов/ С.Л.Воскресенский // Ультразвук, диагн. акуш. гин. педиат. 1993. №4. С. 10-15.

45. Гармашева Н.Л. Плацентарное кровообращение / Н.Л.Гармашева Л., Медицина, 1967. - 243 с.

46. Гармашева Н.Л. Введение в перинатальную медицину / Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова. М. Медицина. 1978. - 292 с.

47. Гармашева Н.Л. Патогенез повреждающего действия гипероксии в период раннего онтогенеза / Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова // Акуш. и гин. -1990. -№7.-С.6-10.

48. Гармашева Н.Л. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова Л.:Медицина, 1985.- 160с.

49. Глобин В.А. Биохимия, патохимия и фармакология обменных и биоэнергетических процессов в организме / В.А.Глобин, Г.А.Узбеков // Тр. Рязан. Мед. инс-та, 1968. Т. 34. С. 24-32.

50. Говорка Э. Плацента человека / Э. Говорка.- Варшава: Польск.Гос.Мед. Изд-во, 1970.-467 с.

51. Гончарова Л.Л. Сравнительное изучение действия шума разной интенсивности на некоторые компоненты антиоксидантной системы клетки / Л.Л.Гончарова, Е.Н.Кодыскина, И.Н.Макарова и др. / Антиоксиданты и адаптация. Л., 1984. - С. 22-24.

52. Гордиенко Е.В. Эпидемиология преждевременных родов при генитальных инфекциях / Е.В.Гордиенко, А.В.Руденко // IX съезд акушеров-гинекологов УССР: Тез.докл. Киев, 1991. - С.51-52

53. Григорян Г.А. Прогнозирование возникновения гестозов и синдрома задержки развития плода во 2-м триместре беременности методом допплеро-метрии: Автореф. Дисс. .канд.мед.наук. -М., 1990. 26 с.

54. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений / Г.Л.Громыко // Журн.акуш. и жен.болезней. 1997. - №1. - С.49-54

55. Гукасов В.М. Влияние гормонов на процесс ПОЛ биологических мембран / В.М.Гукасов, В.К.Федоров // Роль изменений структуры мембран в клеточной патологии: Труды 2 Моск.мед.института им. Н.И.Пирогова / под ред. проф. Ю.А.Владимирова. М., -1977. - С.8-52

56. Демидов Б.С. Допплерометрия во II триместре беременности / Демидов Б.С. // Акуш. и Гин. 1993. - № 6. - С. 14-18.

57. Демидов В.Н. Ультразвуковая плацентография / В.Н. Демидов // Акуш. и гин.-1981.-№11.-С. 55-57

58. Допплерография в акушерстве / под ред Медведева М.В., Курьяка А., Юдиной Е.В. 1-е изд. -М.:РАВУЗДПГ, Реальное время, 1999. 160 е.; ил.394

59. Дубинина Е.Е. Характеристика внеклеточной супероксиддисмутазы / Е.Е.Дубинина // Вопр. мед. химии. 1995. - Т. 41, вып. 6. - С. 8-12.

60. Дудкина М.В. Изменение показателей перекисного окисления липидов в единой системе "мать-плод" при нормальном и патологическом течении беременности и родов / Гомеостаз. Его механизмы и коррекция / М.В.Дудкина, С.Ю.Ключников М., - 1987. - С. 16-19

61. Игнатко И.В. Современные возможности и клиническое значение исследования внутриплацентарного кровотока / И.В.Игнатко, А.Н.Стрижаков // Акуш. и гинекол.- 1997. №1. С.23-26.

62. Иловайская С.Ф. Особенности течения беременности у женщин с гипоплазией матки и пути профилактики невынашивания беременности / С.Ф.Иловайская, В.М.Стругацкий, И.В.Прошина. Невынашивание и недонашивание: Сб.научн.тр. МОНИИАГ. - М., 1984. - С.63

63. Квиллиген Е.Дж. Патологические причины преждевременных родов / Е.Дж. Квиллиген // Преждевременные роды: Пер. с англ. / Под ред. М.Г.Эльдера М.: Медицина, 1984. - С.61-72

64. Кевурков H.H. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / Н.Н.Кевурков, Ю.И.Шилов, С.В.Ширшев. Екатеринбург.: Наука, 1993. -172 с.

65. Ковганко П.А. Клинико-диагностическое значение морфофункционально-го исследования фетоплацентарного комплекса у женщин с хронической внутриутробной гипоксией плода:Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва 1999.-30с.

66. Коган И.Ю. Становление венозного кровообращения в фетоплацентарной системе нормально развивающейся беременности. / Автореф. Дисс. . канд.мед.наук. С-Пб., 1999. 19с.

67. Кожевников Ю.Н. О перекисном окислении липидов в норме и патологии / Ю.Н.Кожевников // Вопр.мед.химии. 1985. -Т.31, № 5. - С.2-7

68. Колесников С.И. Свободнорадикальные реакции при физиологической и патологической беременности у человека / С.И.Колесников, В.Ю.Куликов, Л.И.Колесникова. Свободнорадикальное окисление в норме и патологии. -М.,- 1976.-С. 83-85.

69. Колесниченко Л.С.Глутатионтрансферазы / Л.С.Колесниченко, В.И.Ку-линский // Успехи соврем, биологии. 1989. - Т. 107, вып. 2. — С. 179-194.

70. Костюшов ЕВ. Антиоксиданты универсальный компонент медикаментозной профилактики и терапии акушерской патологии / Е.В.Костюшов, В.В.Абрамченко, В.В.Петраш и др. // Мат-лы III съезда акуш.-гинек. Узбекистана. - Ташкент, - 1990. - С.71-72

71. Кошелева Н.Г. Невынашивание беременности / Н.Г.Кошелева // Мир медицины. 1998. - №11-12. - С.43-46.

72. Кошелева Н.Г. Профилактика перинатальной заболеваемости и смертности / Н.Г. Кошелева. М.: Медицина, 1979. - 109 с.

73. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом патогенеза / Н.Г.Кошелева // Вестник Российской Ассоциации акуппо и гинекол. 1996. - № 3. С.45-51.

74. Кошелева Н.Г. Современные представления о причинах недонашивания беременности / Н.Г.Кошелева // Вопр.охр.мат.и дет. -1979. № 1. - С.65-68

75. Кошелева Н.Г. Новые подходы к профилактике и лечению невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом /

76. Н.Г.Кошелева, М.А.Башмакова, Г.Л.Громыко и др. // Проблемы беременности высокого риска: Мат.междунар.семинара, М., 15-19 ноября, 1999 г. / Под ред. В.И.Кулакова; РАМН НЦ акуш.,гин.и перинатол., Росийск.ассоц.гестоза. -М., 1999. с. 174-176

77. Кузьминых Т.У. Свободнорадикальное окисление и иммуноморфологиче-ские изменения в плаценте и внеплацентарных оболочках при преждевременных родах. Автореф. дис. . .канд. мед. наук. СПб., 1994. - 24 с.

78. Куликова Е.П. Медицинские и социальные Факторы риска преждевременных родов / Е.П.Куликова, Л.Е.Мурашко // Вопр.охр.мат.и дет. -1988. № 6. - С.46-50.

79. Кулинский В.И. Биологическая роль глутатиона / В.И.Кулинский, Л.С.Колесниченко // Успехи соврем, биологии. 1990. - Т. 110, вып.1. - С. 20-33.

80. Ланкин В.З. Ферментативная регуляция перекисного окисления липидов в биомембранах: роль фосфолипазы А2 и глутатионтарнсферазы / В.З.Ланкин, А.К.Тихадзе, Ю.Г.Осис // Докл. АН СССР. 1985. - Т. 281, вып. 1. - С. 204207.

81. Лебеденко B.C. Перекисное окисление липидов при плацентарной недос-таточнрсти и гипотрофии плода / В.С.Лебеденко. IX съезд акуш.-гинек. УССР: Тез.докл. - Киев, - 1991. - с.67

82. Логинов А.Б. Влияние диффузного нетоксическог зоба на течение и исход беременности. Автореф. дис. . .канд. мед. наук. СПб., 2002. - 21 с.

83. Макарова И.Н. Исследование состояния антиоксидантной системы и энергетического обмена у крыс при ожирении и гипокинезии / И.Н.Макарова,

84. В.С.Иванова, Н.Н.Киселева // Антиоксиданты и адаптация. Л., 1984. - С. 35-38.

85. Максимов Г.П. Современные аспекты системного подхода к профилактике и лечению преждевременных родов: Автореф. . канл.мед.наук. Киев, 1988.-50 с.

86. Мамедалиева Н.М. Состояние фетоплацентарной системы у беременных, страдающих привычным невынашиванием, на фоне комлексной терапии с применением метаболической коррекции / Н.М.Мамедалиева, В.А.Бурлев,

87. B.Ф.Ситников и др. // Акуш.и гинек. -.1991. № 7. — с.22-26

88. Мартыншин М.Я. Патология шейки матки в этиологии и патогенезе прерывания поздних сроков беременности / М.Я.Мартыншин, В.В.Абрамченко, А.Я.Монастыренко. Угрожающие преждевременные роды. - 1980. - С.47-58

89. Мартынюк В.Б. Индекс окислительной активности биологического материала / В.Б.Мартынюк, С.Н.Ковальчук, М.Ф.Тымочко и др. // Лаб. дело. -1991. № 3. - С.19-23.

90. Медицинские лабораторные технологии. Справочник / Под. Ред. А.И.Карпищенко. СПб.: Интермедика, 1999. - Т. 2. - С. 23-24. (100) Ю2.Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З.Меерсон. - М.: Наука, 1981.-260с.

91. Меерсон Ф.З. Патогенех и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З.Меерсон. М.: Медицина, 1984. -272 с.

92. Мельниченко Г.А. Заболевания щитовидной железы и беременность/ Г.А.Мельниченко, Л.Е.Мурашко, Н.И.Клименченко и др.// РМЖ. 1999. -Т.7, №3. - С. 120-124

93. Мережинский М.Ф. Роль системы глутатион — АК в обеспечении биологической защиты организма / М.Ф. Мережинский. Здравоохранение Белару-сии., 1961. -№9.-С. 21-24

94. Юб.Милованов А.П. Функциональная морфология и механизмы регуляции маточно-плацентарного кровообращения / А.П.Милованов // Вестник Росс, ассоц. Акуш-гин.- 1997.- №3. С. 109-113.

95. Милованов А.П. Основные патогенетические механизмы хронической плацентарной недостаточности / А.П.Милованов, Е.И.Фокин, Е.В.Рогова //Архив патологии. 1995. Том 57.- №4.-С. 11-15.

96. Михайленко Е.Т., Кривенко Л.И., Лунгол В.Н. Изменения в системе мать-плацента-плод при угрозе преждевременных родов. / Е.Т.Михайленко, Л.И.Кривенко, В.Н.Лунгол //Вопр.охр.мат.и дет., 1991. - № 4. -С.71-74

97. Моин В.М. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в эритроцитах / В.М.Моин // Лаб. дело. 1986. - №12. - стр. 724-727.

98. Мурашко Л.Е. Осложнения беременности при заболеваниях щитовидной железы // Л.Е.Мурашко, Е.И.Хазова, И.И.Клименченко / Проблемы беременности высокого риска: Мат.междуннар.семинара, М., 15-19 ноября 1999г./

99. Под ред. В.И.Кулакова; РАМН НЦ акуш. гин. и перинатол. Рос-сийск.ассоц.гестоза. -М., 1999. - С.136-137

100. Мхитарян В.К., Агаджанов М.И., Геворкян Д.М. Ферментативные механизмы антирадикальной защиты клетки при экстремальных состояниях / В.К.Мхитарян, М.И.Агаджанов, Д.М.Геворкян // Вест. Акад. наук СССР. 1982. До 9. С. 15-19

101. Наградова Н.К., Гусева М.К., Прасолова И.Д. SH-группы и особенности структуры глицеральдегид 3-фосфатдегидрогеназы из скелетных мышц крысы / Н.К.Наградова, М.К.Гусева, И.Д.Прасолова // Биохимия, 1973. - Т. 38, вып.1. -С. 143-146.

102. Пб.Назыров А.Т., Чен А.Н. Введение в клиническую биохимию плаценты. Алма-Ата, 1984. -^ 140 с.

103. Невынашивание беременности: Межвузовский сб. Петрозаводск, 1989. - 98 с.

104. Негреску Е.В. Антиоксиданты, перекисное окисление липидов и рецеп-торзависимое увеличение концентрации Са2+ в тромбоцитах человека / Е.В.Негреску, А.В.Лебедев, Г.Н.Балденков // Вопр. мед. химии. 1992. - №1. -С. 6-39.

105. Недоношенность: Пер. с англ. / Под ред. В.Виктора, Э.К.Вуда. М.: Медицина, 1991. -367 с.

106. Павлов O.B. Особенности секреции провоспалительных цитокинов тканью ворсинчатого хориона при невынашивании беременности /О.В.Павлов, С.А.Сельков, Д.В.Лалаян и др. // Бюл. Экспер. Биол. и медицины. 2003. - Т. 135.-№4. -С. 441-444.

107. Павлов О.В. Секреция фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-1 плацентарными макрофагами in vitro при различных исходах беременности / О.В.Павлов, С.А.Сельков, А.В.Селютин и др. // Бюл. Экспер. Биол. и медицины. 1999. Т. 128. - №7. - С. 97-100.

108. Павлова Н.Г. Становление плодово-плацентарного кровообращения при сахарном диабете I типа / Н.Г.Павлова, О.Е.Талантова, Н.Н.Константинова // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. №2. С. 10-16.

109. Павлова Р.Н. Окислительно-восстановительное состояние крови и активность моноаминоксидазы / Р.Н.Павлова, В.С.Сорокина, А.Г.Шлейкин и др. // Антиоксиданты и адаптация. Л., 1984. - С. 53-56.

110. Пестрикова Т.Ю. Диагностика невынашивания беременности путем определения антиокислительной активности сыворотки крови / Т.Ю.Пестрикова, В.Ф.Григорьев // Акуш.и гин. 1990. - № 3. - С.37-39

111. Петрович Ю.А. Глютатионпероксидазы в системе антиоксидантной защиты мембран / Ю.А.Петрович, Д.В.Гуткин // Патол.физиолог. и эксперим. терапия.-1981.-№5.-С. 76-78.

112. Петухов В.И. Активные формы кислорода в прогрессировании хронического миелолейкоза: перспективы применения натуральных антиоксидантов / Петухов В.И. // Терапевтический архив. 2000., №8., Т.72. - С.64-67.

113. Поллард Дж. Справочник по вычислительным методам статистики / Пер. с англ. / Дж. Поллард. М.: Финансы и статистика, 1982. - 344 с.

114. Полянин A.A. Венозное кровообращение плода при нормально протекающей и осложненной беременности / А.А.Полянин, И.Ю.Коган. СПб.: ИД "Река-Л", 2002,158 с.

115. Прогнозирование и профилактика перинатальной патологии при недонашивании беременности / Рязанцева С.М., Протасов Д.М., Козлова К.К., и др. // Сб.научн.тр. МОНИИ АГ. М., 1985.- 131 с.

116. Прокопенко В.М. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная активность в тканях паценты при преждевременных родах / В.М.Прокопенко, А.В.Арутюнян, Е.В.Фролова // Бюл.экспер.биол.и мед.-1997. Т.124.- №12. -С.632-634.

117. Прохорова B.C. Особенности развития функций центральной нервной системы у плодов при многоплодной беременности. Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 2002. - 31 с.

118. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности / В.Е.Радзинский, П.Я.Смалько. Киев: Наук.думка, 1987.-120 с.

119. Расулов A.C. О наличии SH-групп и гистидина в активном центре глу-таминсинтетазы хлореллы / А.С.Расулов, З.Г.Евстигнеева, В.Л.Кретович // Биохимия. 1978.-Т. 43, вып. 6. - С. 1090-1096.

120. Рзакулиева Л.М. Самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки ( патогенез, диагностика, лечение). Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М.: Б.и. 1991. -20 С.

121. Рунион Р. Справочник по непараметрической статистике: Современный подход / Пер. с англ./ Рунион Р. М.: Финансы и статистика, 1982. - 198 с.

122. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М.Савельева, М.В.Федорова, П.А.Клименко и др. М.: Медицина, 1991. - 276 с.

123. Савицкий Г.А. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки / Г.А.Савицкий, А.Г.Савицкий. СПБ.: "ЭЛБИ", 2003.

124. Савичева A.M. Акушерские и микробиологические аспекты патогенеза и диагностики генитального хламидиоза: Автореф.дис. .д-ра мед.наук. Л., 1991.-35 с.

125. Свободные радикалы и некоторые методы их изучения / Афанасьева A.B., Федорова М.Т., Татарьянц Ю.Д. и др. // Итоги науки и техники: Сер.Биофизика. М.: ВИНИТИ, 1989.-Т. XXIV., стр. 128-130.

126. Сельков С.А. Цитокиновая сеть и макрофаги плаценты в регуляции родовой деятельности / С.А.Сельков, О.В.Павлов, А.В.Селютин // Бюл. Экспер. Биол. и медицины. 2000. Т. 129. - №6. - С. 604-609.

127. Серов В.Н. Руководство по практическому акушерству / В.Н.Серов,

128. A.Н.Стрижаков, С.А.Маркин. М.: ООО МИА, 1997. - 424 с.

129. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности / В.М.Сидельникова М.: Медицина, 1986. - 175 с.

130. Сидельникова В.М. Роль инфекции в невынашивании беременности /

131. B.М.Сидельникова, С.И.Слепцова, А.В.Чаклин // Акуш. и гин. 1994. -№4. - С.-14-20

132. Сиротин И.Н. Регуляция дыхания и физиологические присобления дыхательной функции при гипоксии / И.Н.Сиротин // Физиол. журнал СССР. -1971.,Т 53,№ 12.-С. 1788-1792.

133. Ситникова О.Г. Состояние липидного обмена при невынашивании беременности// Автореф.дисс. . канд.мел.наук. Челябинск, 1989. -23 с.

134. Слепцова С.И. Эпидемиологическое изучение условий возникновения невынашивания беременности / С.И.Слепцова, В.М.Сидельникова, Н.Ф.Логинова // Акуш.и гин. 1989. - № 1. - С.38-40.

135. Слободин К.В. Биохимические критерии диагностики угрозы прерывания беременности и оценки эффективности лечения / К.В.Слободин, Н.А.Лазарева, В.А.Кузнецова // Клин.лаб. диагн. 1998., № 8., С. 16.

136. Соколовская Т.М. О биохимическом механизме отека легких, вызванного двуокисью азота". Автореф. дис. . канд. биол. наук. Л., 1973. - 18 с.

137. Соколовский В.В. Окслительно-восстановительные реакции в биохимическом механизме неспецифической реакции организма на действие экстремальных факторов внешней среды / В.В.Соколовский // Антиоксиданты и адаптация. Л., 1984 - С. 5-19.

138. Соколовский В.В. Тиолдисульфидное соотношение крови, как показатель состояния неспецифической резистентности организма Учебное пособие / В.В.Соколовский. - СПб.: МАЛО, 1996. - 29с.

139. Соколовский B.B. Тиоловые антиоксиданты в моллекулярных механизмах неспецифической реакции организма на экстремальные воздействия/ В.В.Соколовский // Вопр. мед. химии. —1988. Т.34, вып.6. - С. 2-11.

140. Соколовский В.В. Унитиоловый тест в исследованиях моллекулярных механизмах гелиобиологических связей / В.В.Соколовский, Э.С.Горшков // Флюктуации состояния биологических систем. JL, 1986. - С. 18-27.

141. Соколовский В.В. Раздельное определение содержания аскорбиновой, дегидроаскорбиновой, дикетогулоновой кислот в сыворотке крови / В.В.Соколовский, Л.В.Лебедева, Т.Б.Лиэлуп // Лаб. дело. 1974. - № 3. - С. 160-162.

142. Соколовский В.В. Унитиоловый тест в исследованиях молекулярных механизмов гелиобиологических связей / В.В.Соколовский, В.Г.Макаров, Р.Н.Павлова и др. // Проблемы космической биологии. Л.: Наука, 1989. - Т. 65.-С. 200-210.

143. Сотникова Н.Ю. Иммунологические аспекты невынашивания / Н.Ю.Сотникова / Невынашивание и недонашивание М.,1984. - С 37-42

144. Стрижакова М.А. Клинико-морфологическое обоснование допплеромет-рического исследования кровотока в маточных артериях при физиологической и осложненной беременности. // Автореф. дисс. .канд.мед.наук. М., 1992.

145. Талантова O.E. Становление плацентарной гемодинамики при сахарном диабете I типа у матери и его значение для развития головного мозга плода. //Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 2003. - 24 с.

146. Тарусов Б.А. Биоантиокислители и регуляция окислительных процессов в клетке / Б.А.Тарусов. М., 1972., 192 с.

147. Тетруашвили Н.К., Сидельникова B.M., Верясов В.Н. роль системы ци-токинов в патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов/ Тет-руашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н.// Вестн. Росс. асс. акушеров-гинекологов. 1999. №3. - С. 37-45.

148. Тиунов J1.A. Некоторые вопросы моллекулярной токсикологии / Л.А.Тиунов // Вестник АМН СССР. 1991. - № 1. - С. 8-12.

149. Товстановская В.А. Клиническое значение обмена фосфолипидови состояние фетоплацентарного комплекса при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах: Автореф.дисс.канд.мед.наук Киев, 1986 - 20 с.

150. Топарская В.Н. Физиология и патология углеводного, липидного и белкового обмена / В.Н.Топарская. М.: Медицина, 1970. - 248 с.

151. Торчинский Ю.М. Сера в белках / Ю.М.Торчинский. М.: Наука, 1977. -302 с.

152. Трансвагинальный цветовой допплер: Бесплодие, Вспомогательная репродукция, Акушерство. Под ред. Куряка А., Михайлова A.B., Купешич С. С.-Пб. Издательство "Петрополис".2001. 294 с.

153. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях / В.Ю.Урбах. М.: Медицина, 1975. - 295 с.

154. Утевский A.M. Некоторые нейрохимические аспекты обмена катехола-минов / А.М.Утевский // Успехи нейрохимии. Л., 1974. - С. 165-172.

155. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность / М.В.Федорова // Акушерство и гинекология 1997.- №5. - С.40-43

156. Федорова М.В. Состояние плаценты у женщин с угрозой прерывания беременности / М.В.Федорова, В.Н.Дуб // Вопр.охр.мат. и детства. 1983. -№ 2. - С.59-61

157. Федорова М.В., Калашникова Е.П. Плацента и ее роль при беременности / М.В.Федорова, Е.П.Калашникова. М.:Медицина, 1986. - 256с.

158. Физер Л., Физер М. Органическая химия. Углубленный курс / Л.Физер, М.Физер. М.: Химия, 1966. - 434с.

159. Фоменко Б.А. Влияние условий внутриутробного развития на формирование перинатальной патологии ЦНС у недоношенных детей: Автореф. . канд.мед.наук. С.-Пб., 1995 - 19 с.

160. Фролова О.Г. Фактры риска перинатальной патологии / О.Г.Фролова, Е.И.Николаева, Г.С.Мурзабекова // Перинатальная охрана плода: Сб.трудов. Алма-Ата, 1989. - С. 19-22

161. Храпова Н.Г. Кинетические характеристики токоферолов, как регуляторов ПОЛ / Н.Г.Храпова // Липиды: структура, биосинтез, превращения и функции.-М., 1977.-С. 157-170.

162. Цирельников М.И. Гистофизиология плаценты человека / М.И.Цирельников. Новосибирск: Наука, 1980. - 184 с.

163. Чернуха С.А. Особенности липидной пероксидации и антиокислительной активности амниотической жидкости при родоразрешении женщин с маловесными плодами / С.А.Чернуха, Л.М.Комиссарова, В.А.Бурлев //Акуш. и гинек. — 1986. № 12.-С.31.

164. Шестаков В.А. Применение биохемолюминесценции в медицине: Научный обзор / В.А.Шестаков, М.П.Шерстнев // Под ред. В.С.Савельева. М.:ВНИИМИ, 1977. С.99.

165. Шлыгин Г.К. Участие глутатиона в регуляции секреторной функции желудка / Шлыгин Г.К., Василевская Л.С., Мартинчин А.Н.// Вопросы питания. 1987. №6. С. 31-33.

166. Шульман Дж.Д. Наследственные болезни при беременности: Пер.с англ./ Дж.Д.Шульман, Дж.Л.Симпсон. М: Медицина. - 1985. - С. 487-488.

167. Яворовская О.М. Анэуплоидия, невынашивание беременности и патология гениталий / О.М.Яворовская // Тезисы докладов 2 Всесоюзного съезда медицинских генетиков. Алма-Ата, 1990. - С. 11-14

168. Ярославский В.К. Состояние плода и функция плаценты у женщин с виру сно-микоплазменной инфекцией / В.К.Ярославский, В.В.Малярчук, Е.Ю.Макеев и др. // Акуш.и гин. 1989. - №9. - С.50-52

169. Abbot R.E., Schachter D. Topography and functious of sulfhydryl groups of the humane erythrocyte glucose transport mechanism / R.E.Abbot, D.Schachter // Mol. and Cell. Biochem. 1988. - Vol. 82, N1-2. - P. 85-90.

170. Adachi T. Quantitative analysis of extracellular-superoxide dismutase in serum and urine by ELISA with monoclonal antibody / T.Adachi, H.Ohta, H.Yamada et al. // Clin. Chim. Acta. 1992. - Vol. 212. - P. 89-102.

171. Alcazar J.L. Assessment of fetal circulation in patients with retrochorionic hematoma during the first trimester of pregnancy / J.L.Alcazar // Prenat. Neonat. Med. 1998. -Vol. 3. - P. 458-463.

172. Alcazar J.L. Uteroplacental circulation in patients with first-trimester threatened abortion / J.L.Alcazar, M.L.Ruiz-Perez // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73. - P. 130-155.

173. Anderson R. A biological role of ascorbate in selective neutralization of extracellular rhagocytederived oxidants / R.Anderson, P.T.Lukey // Third. Conf. of vitamin C. N.Y. Academy of Science, 1987. - Vol. 498. - P. 229-248.

174. Arduini D. Fetal Cardiac Function / D.Arduini, G.Rizzo, C.Romanini // N.Y.; L.: Parthenon Publ., Gr., 1995.

175. Arduini D. The development of abnormal heart rate patterns after absent end diastolic velocity in umbilical artery: analysis of risk factors / D.Arduini, G.Rizzo, C.Romanini//Amer. J. Obstet. Gynaecol. 1993. V. 168. P.43-50.

176. Baergen R. Immunological studies on human placenta / R.Baergen, K.Benirschke, T.R.Ulich // Arch. Pathol. Lab. Med. 1994. - Vol. 118. - P. 5255.

177. Barthowa J. Isolation and properties of lactate dehidrogenase from germinating pea plants / J.Barthowa, J.Borvak, S.Leblova // Phitochemistry. 1976. - Vol. 15, N 1.-P. 75-77.

178. Batelli M.G. Ensimic conversion of rat liver xantine oxidase from dehydrogenase (D-form) to oxidase (O-form) / M.G.Batelli // FEBS Letters. 1980. -Vol. 113, N1.-P. 47-51.

179. Bekyarova G., Kozarev I. Protective effect of alfa tocopherolon erythrocytes flexibility and aggregation after thermal trauma / G.Bekyarova, I.Kozarev // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989. - P. 136.

180. Beyer R.E. The participation of coenzyme Q in free radical production and antioxidation / R.E.Beyer // Free Radical Biol, and Med. 1990. - Vol. 8. - P. 545-565.

181. Brabin D.J. Epidemiology of infection in pregnancy / Brabin D.J. // Rev.Inf.Dis. 1985. - Vol. 7, №5. - P.791-795

182. Burlakova E.B. Mechanisms of antioxidant effect on cellular metabolism. The interrelation / E.B.Burlakova // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989. - P. 133.

183. Carne T. Studies of phosphoglyceromutase from chicken brast musle: number and reactivity of sulfhydryl groups / T.Carne, D.Mc-Kay, T.Flynn // Can. J. Bio-hem. 1976. - Vol. 54, N 4. - P. 307-320.

184. Chang-Chong W. Carbonic anhydrase of the cotton plant / W.Chang-Chong // Phytochemistry. 1975.-Vol. 14,N1.-P. 119-121.

185. De Vorge G.R., Herenstein J. Ductus venosus index: a method for avaluating right ventricular preload in the second-trimester fetus / G.R.De Vorge, J.Herenstein // Ultrasound Obstet. Gynaecol. 1993. V. 3. N 5. P. 338-342.

186. Delambre C. Effect de l,oxydenos hyperbare sur l,activite des lactate des hy-drogenases du serum sanguim et d,organs de in souris in vivo et in vitro / C.Delambre, C.Lambre, J.A.Tomash // Compt. Rend. Acad. Sei. 1975. - Vol. 282,N9.-P. 879-883.

187. Derache Ph., Mitjavila Si., Spula G., Derache R. Radicaux libres, lypoperoxi-dation ot toxicile / Ph.Derache, Si.Mitjavila, G.Spula et all. // Ann. Nutr. Alim. -1980. Vol. 34, N 34. - P. 599-624.

188. Eaton J.W. Catalases and peroxidases and glutathione and hydrogen peroxide: Mysteries of the bestiary / J.W.Eaton // J. Lab. and Clin. Med. 1991. - Vol. 118. -P. 3-4.

189. Elder M.G. Preterm labor / M.G.Elder, G.Hendriks. Butterworths, 1981. -304 p.

190. Etsuo N. Interaction of Ascorbate and a-Tokopherol / N.Etsuo // Third. Conf. of vitamin C. -N.Y. Academy of Science, 1987. Vol. 498. - P. 186-200.

191. Fairhurst S. Cytosol-dependent control of lipid peroxidation / S.Fairhurst, A.Horton // Biohem. Soc. Trans. 1982. - Vol. 10, N 4. - P. 235-236.

192. Faulk W.P. Immunological studies on human placenta / W.P.Faulk, A.Carfonara, M.Jeannet // Immunology of Reproduction.: Proceed, of the 2 Int.Symp. Varna, Bulgaria, Sophia, 1973. -P.405-409

193. Forman H.J. Oxidant radical production and lung injury / H.J.Forman // Oxygen radicals: Systemic Events and Disease Processes. Basel: Karger, 1990. - P. 71-96.

194. Foster M.W. Study of lipids in human amnion and chorion / M.W.Foster // Amer.J.Obstetr.Gynecol. -1984. -Vol. 149, № 6.-p 670-673

195. Goldstein J. The glutathione status of cells / J.Goldstein, M.Braverman, C.Salafia et al. //Am. J. Pathol. 1988. - Vol. 133. 0 P. 648-659.

196. Gudmundsson S. Die venose Dopplersonographie in der perinatalen Medizin // Doppler ultrasound in the fetal examination from basics to state of the art./ S.Gudmundsson // International Simposium and Workshop. 1992

197. Hadley C.B. Risk factors for preterm premature rupture of the fetal membranes / C.B.Hadley, D.M.Main, S.G.Gabble // Amer.J.Perinatal. 1990. - Vol.7, N 4. - P.346-350

198. Hassan F. Effect of riboflavin deficiency on the metabolism of the red blood cell / F.Hassan , D.Thurnham // Int. J. Vitam. and Nutr. Res. 1977. - Vol. 47. -P. 349-355.

199. Hecher K., Campbell S., Shnijders R. Nikolaides K. Referens ranges for fetal venosus and intracardiac blood flow parameters / K.Hecher, S.Campbell, R.Shnijders et all. // Ultrasound Obstet. Gynaecol. 1994. V. 4. P. 34-48.

200. Heikkila R.E., Manzino L. Ascorbic acid, redox cycling, lipid peroxidation, and the binding of Dopamine receptor antagonists / R.E.Heikkila, L.Manzino // Third. Conf. of vitamin C. N.Y. Academy of Science, 1987. - Vol. 498. - P. 6377.

201. Hirayama K. Effects of oxidative stress on interorgan metabolism of glutathione / K.Hirayama, A.Yasutake, M.Inoue // Medical, Biochemical and Chemical Aspects of Free Radicals. Amsterdam: Elsevier, 1989. - P. 559-562.

202. Hirvonen A. Xenobiotic metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortions / A.Hirvonen, J.A.Taylor, A.Wilcox et al // Epideimiology.-1996.-7:206-208.

203. Hopkins F.G. The relation of glutathione to cell respiration with special reference to hepatic tissue / F.G.Hopkins, K.A.Elliott // Proc. Royal Soc. B. 1931. -Vol. 109.-P. 58-88.

204. Hubel C.A. Lipid peroxidation and altered vascular function on vitamin E-deficient rats / Hubel C.A., Griggs K.C., McLaughlin M.K.// Amer. J. Physiol. -1989. Vol. 256, N 6, Pt 2. - P. H1539-H1545.

205. Huisman T.W. Changes in vena cava blood flow velocity and diameter during breathing movements in the human fetus / T.W.Huisman, A.Van den Eijnde., P.A.Stewart, J.W.Wladimiroff// Ultrasound Obstet. Gynaecol. 1993. V. 3. N 1. P. 26-30.

206. Ichikawa H. Changes of vitamin E on acute gastric mucosal lesion induced by ischemiareperfusion in rats / H.Ichikawa, T.Yosikawa, Y.Naito et al. // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989. - P. 39.

207. Iwasa H., Aono T. and Fukuzawa K. Prospective effect vit E on fetal distress induced by ischemia of the uteroplacental system in pregnant rats // Free radical biol. med. 1990. - VoL 8, № 4. - P 393-400

208. Jaffe R. Investigation of abnormal first-trimester gestations by color Doppler imaging / R. Jaffe // J. Clin. Ultrasound. 1993. - Vol. 21. - P. 521-526.

209. Jaffe R. The development of abnormal heart rate patterns after absent end diastolic velocity in umbilical artery: analysis of risk factors / RJaffe, A.Dorgan, J.S.Abramovicz //Amer. J.Roentgenol. 1995. - Vol. 164, N5.-P. 1255-1258.

210. Jaffe R. The assessment of normal early pregnancy by transvaginal color Doppler ultrasonograph! / R.Jaffe, A.Dorgan, // Amer. J.Roentgenol. 1994 - Vol. 160,N1.-P. 955-963.

211. Jaffe R. First trimester utero-placental circulation: maternal-fetal infraction / Jaffe R. // J. Perinatal. Med.- 1998. Vol. 26. - P. 168-174.

212. Jaffe R. Color Doppler imaging in the assessment of uteroplacental blood flow in abnormal first trimester intrauterine pregnancyes: and attempt to define etiologic mechanism / RJaffe, S.L.Warsof // J. Ultrasound. Med. 1992. - Vol.1..-P. 41-44.

213. Jauniaux E. Ultrasonografic investigation of placental morphologic characteristics and size during the second trimester of pregnancy / E Jauniaux, B.Ramsay, Campbell S. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 170. - P. 130-137.

214. Jauniaux E. Investigations of placental circulations by color Doppler ultrasound / EJauniaux, DJurcovic, S.Campbell // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1991. -Vol. 164.-P. 486-488.

215. Jauniaux E. In vivo investigations of anatomy and physiology of early human placental circulations / E.Jauniaux, DJurcovic, S.Campbell // Ultrasound. Obstet gynecol. 1991.-P. 435445

216. Kagan V.E. Natural and synthetic antioxidants. Structure and reactiviti in biomembranes / V.E.Kagan // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989. - P. 44-45.

217. Kanofsky J.R. Quenching of singlet oxygen by human plasma / J.R.Kanofsky // Photochem. And Photobiol. 1990. - Vol. 51. - P. 299-303.

218. Kanzaki T. Characteristic abnormal blood flow patterns of the inferior vena cava in fetal arrhythmias / T.Kanzaki, M.Murakami, H.Kobayashi at al. // J. Matern. Fetal. Invest. 1991. V. 1. N 1. P. 35-39.

219. Karpov R.S. Free radicals, reactions, normalization with the help of ionol and tocopherol / R.S.Karpov, N.V.Kanskaya, A.T.Teplaykov et al. // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989. - P. 46-47.

220. Kiserud T. Ductus venosus blood velocity and the umbilical circulation in the severe growth-retarded fetus / T.Kiserud, S.H.Eik-Nes, H.G.K.Blaas et al. // Ultrasound Obstet. Gynaecol. 1994. V. 4. N.2.,P. 109-114.

221. Kiserud T. Effect of NO, phenylephrine and hypoxemia on ductus venosus diameter in fetal sheep / T.Kiserud, T.Ozaki, H.Nishina // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. V.279. P. 1166-1171.

222. Kossover N.C. The glutathione status of cells / N.C.Kossover, E.M.Kossover // Int. Rev. Cytol. 1978. - Vol. 54, N 1. - P. 109-160.

223. Kuijak A. The assessment of normal early pregnancy by transvaginal color Doppler ultrasonographi / A.Kurjak, G.Crevenkovic, A.Salihagic et al. // J. Clin. Ultrasound. 1993. - Vol. 21. - P. 3-8.

224. Kurjak A. Doppler assessment of intervillous blood flow in normal and abnormal early pregnancy / A.Kurjak, S.Kupesic // Obstet. Gynecol. 1997. - Vol. 89. - P. 252-256.

225. Kurjak A. Parallel Doppler assessment of yolk sac and intervillous circulation in normal pregnancy and missed abortion / A.Kurjak, S.Kupesic // Placenta. -1998.-Vol. 19.-P. 619-623.

226. Kurjak A. The study of morphology and circulation of early embryo by three-dimensional ultrasound and power Doppler / A.Kurjak, S.Kupesic, I.Banovic et al. //J. Perinat. Med.- 1999.-Vol. 17.-P. 145-157.

227. Kurjak A. Recent advances in prenatal sonography / A.Kurjak, S.Kupesic, G.C.Di Renzo et all. // Prenat. Neonat. Med. 1998. - Vol. 3. - P. 19-207.

228. Kurjak A., Predanic M., Kupesic S. Transvaginal color Doppler in the study of early normal pregnancies and pregnancies associated with uterine fibroids / Kurjak A., M.Predanic, S Kupesic //J. Matem Fetal. Invest. 1992. - Vol. 3, -P.81-85.

229. Kurjak A. Subchorionic hematomas in early pregnancy: clinical outcome and blood flow patterns / A.Kurjak, H.Schulman, S.Kupesic et al. // J. Matern. Fetal. Med. 1996.-Vol. 5.-P. 41-44.

230. Kuijak A. Assessment of the fetomatemal circulation in threatened abortion by transvaginal color Doppler / A.Kurjak, D.Zudenigo, M.Predanic et all. // Fetal. Diagn. Ther. 1994. - Vol. 9. - P. 341-247.

231. Kurjak A., Zudenigo D., Predanic M., Kupesic S. Recent advances in Doppler study of early fetomatemal circulation / A.Kuijak, D.Zudenigo, M.Predanic et al // J. Perinat. Med. 1994. - Vol. 22. - P. 419-439.

232. Landy H.J. The "vanishing twin": Ultrasonographic assesment of fetal disap-perance in the first trimester / Landy H.J., Weyner S., Corson S.L. // Am. J. Obst. Gynecol. 1986.- V. 155. -P. 14-19.

233. Lands W.E.M. Biochemistry of arachidonic acid metabolism / W.E.M.Lands. Boston: Nijhoff, 1985.

234. Le Bel C.P. Perturbations in cerebral oxygen radical formation and membrane order following vitamin E deficiency/ C.P.Le Bel, I.N.Odunze, J.D.Adams et al. // Biochem. And Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 163, N 2. - P. 860-866.

235. Ledger W.J. Infection and premature labor / W.J.Ledger // Amer.J.Perinatol.- 1989. Vol.6, N.2- P.223-228.

236. Lunec J.Oxygen radicals: their role in disease processes / J.Lunec, H.Griffits // Anal. Proc. 1990. - Vol.27, N 8. -P.212-213.

237. Marclund S.L. Extracellular superoxide dismutase in human tissues and human cell lines / S.L.Marclund // J. Clin. Invest. 1984. - Vol. 74. - P. 1398-1403.

238. McCord J.M. Free radicals and inflammation protection of synovial fluid by superoxyde dismutase / J.M.McCord // Science. 1984. - Vol. 185, - N 3. - P. 529-531.

239. McCord J.M. Superoxide dismutase. An enzymatic function for erytrocuprein (hemocuprein) / J.M.McCord, I.Fridovich // J. Biol. Chem. 1969. - Vol. 244. - P. 6049-6055.

240. Meyster A. Glutathione / A.Meyster, M.E.Anderson // Ann. Rev. Biohem. -1983. Vol. 52, N 3. - P. 711-760.

241. Michiels C. Use on the inhibition of enzymatic antioxidant systems in order to evaluate their physiological importance / C.Michiels, J.Remacle // Eur. J. Biochem.- 1988.-Vol. 177.-P, 435-441.

242. Mills G.C. Hemoglobin catabolism. I. Glutathion peroxidase, an erytrocyte enzyme which protects hemoglobin from oxidative breakdown / G.C.Mills // J.Biol. Chem. 1957. - Vol. 229. - P. 189-197.

243. Minkov I.B. a-Tocopherol eliminates uncoupling of oxidative phosphorilation caused by fatty acids in intact rat liver mitochondria / I.B.Minkov, V.I.Kirova, V.B.Kagan // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989.-P. 78.

244. Mitchell M.D. Spontaneous resolution of fetal cystic hygroma and hydrops in Turner syndrome / M.D.Mitchell, D.J.Duddley, S.S.Edwin // Obstet. Gynecol. -1989.-V.73.-P. 862-865.

245. Mitchell M.D. The prostaglandins / M.D.Mitchell, S.S.Edwin, R.Romero // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1990. - Vol. 41. - P. 35-39.

246. Morre J. Role of ascorbate in biomembrane energetics / J.Morre, F.Grane, I.Sun et al. // Third. Conf. of vitamin C. N.Y. Academy of Science, 1987. - Vol. 498.-P. 153-172.

247. Mukai K. Kinetic stady of the reaction of vitamin C with vitamin E radicals (to copheroxyls) in solution / K.Mukai, M.Nishimura, K.Ishizu et al. // Biohem. and Biophis. Acta. Gen. Subj. 1989. - Vol. 991, N 2.- P. 276-279.

248. Nath J. Polymorphonuclear leycocytes / J.Nath, J.Gallin // Third. Conf. of vitamin C. -N.Y. Academy of Science, 1987. Vol. 498. - P. 216-229.

249. Nomiyama M. Antenatal dyagnosis of velamentous umbilical cord insertion and vasa previa with color Doppler imaging / M.Nomiyama, Y.Toyota, H.Kawano // Ultrasound Obstet. Gynecol. 1998. - V. 12. - P. 426-429.

250. Oepkes D. Fetal ductus venosus blood flow velocities before and after trans-sion in red cell alloimmunized pregnancies / D.Oepkes, F.P.Vandenbussche, F.Van Bel et al. // Obstet. Gynecol. 1993. V. 82. P.237-241.

251. Papiernik E. Predictionof the preterm baby / E.Papiernik // Clin.Obstet.Gynecol. 1984. - Vol.120, N 1.-P.315-336.

252. Pentyuk A.A. Vitamin E deficiency cau-ses the reducnion of lipidprotein interactions in the membranes of liver and lung microsomes in rats / A.A.Pentyuk, O.A. Yakovleva // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). -Sofia, 1989.-P. 85.

253. Poot M. Oxidants and antioxidants in proliferative senescence / M.Poot // Munan. Res. 1991. - Vol. 256. - P. 177-189.

254. Qanungo S. Ontogenetic profile of some antioxidants and lipid peroxidation in humen placental and fetal tissues. / S.Qanungo, M.Mukheijea // Mol. Cell. Bio-chem.-2000.-Vol. 193.-P. 265-275.

255. Reed K.L. Doppler studies of vena cava flows in human fetuses; insights into normal and abnormal cardiac physiology /K.L.Reed, C.P.Appeleton, C.F.Anderson // Circulation 1990. - Vol. 81 -P. 498-505.

256. Rizzo G. Early fetal circulation in pregnancyes complicated by retroplacental hematoma / G.Rizzo, A.Cappony, M.Soregaroli et all. // J.Clin. Ultrasound. -1995.-Vol. 23.- P. 525-529.

257. Rizzo G. Inferior vena cava blood flow velocity waveforms in appropriate and small for gestational age fetuses / G.Rizzo, D.Arduini, C.Romanini // Amer. J. Obstet. Gynaecol. 1992. V. 166. N 4. P.1271-1280.

258. Rizzo G. Umbilical vein pulsations: A physiologic finding in early gestation / G.Rizzo, D.Arduini, C.Romanini // Am.J.Obstet.Gynecol. 1992.- Vol. 167. - P. 675-677

259. Rizzo G. Inferior vena cava velocities in appropriate and small for gestational age fetuses / G.Rizzo, N.La Marca, L.Caforio et all. // J. Matern. Fetal. Invest. 1991. V. 1. N 2. P. 133.

260. Rudollph R. Influence of glutathione on the enzymes containing custeine or cystine / R.Rudollph, S.I.Fuch // Hoppe-Scylers, Phisiol. Chem. 1983. - Bd 364, N 7.-S. 813-820.

261. Rudolph A.M. Hepatic and ductus venosus blood flows during fetal life / A.M.Rudolph // Hepatology. 1983.- Vol. 3. - P. 254-258.

262. Sambrook J. Molecular cloning. A laboratory manual. / J.Sambrook, E.F.Fritsch, T.Maniatis. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

263. Sevanian A. Serum urate as an antioxidant for ascorbic acid / A.Sevanian, K.J.A.Davies, P.Hochstein // Amer. J. Klin. Nutr. 1991. - Vol. 54. - P. S 1129-S1134.

264. Sies H. Oxidative stress From basic research to clinical application / H.Sies //Amer. J. Med.-1991.-Vol. 91, Suppl.3C.-P. S31-S38.

265. Stabile I. Ultrasound assesment in complications of first trimester pregnancy / LStabile, S.Campbell, J.G.Grudzinkas // Lancet. 1987. - V. 2. - P. 1237-1239.

266. Stabile I. Doppler ultrasonographic evaluation of abnormal pregnancyes in the first trimester / LStabile, J.Grudzinkas, S.Campbell // J.Clin. Ultrasound. 1990. -Vol. 18.-P. 497-501.

267. Subramanian N. Histamine degradative potential of ascorbic acid: considerations and evaluation / N.Subramanian // Agents and ACTIONS. 1978. - Vol. 6, n 5.-P. 484-487.

268. Thomas M.J. Urate causes the human polymorphonucclear leukocyte to secrete superoxide / M.J.Thomas // Free Radical Biol. And Med. 1992. - Vol. 12. -P. 89-91.

269. Tomasi A. Liver ascorbate during oxidative stress / A.Tomasi, E.Albano, A.Bini et all. // Int. Conf. Regul. Free Radical React. (Biomed. Aspects). Sofia, 1989.-P. 118.

270. Udupi V. Thiol compounds as protective agents in erythrocyte under oxidative stress / V.Udupi, C.Rice-Evans // Free Radical Res. Commun. 1992. - Vol. 16. -P. 315-323.

271. Ulrich F. Uptake of ascorbic acid by leukocytes / F.Ulrich // Third conf. on vitamin C. N.Y. academy of Sciences, 1987. - Vol. 498. - P.200-216.

272. Walsh S.W. Deficient glutathione peroxidase activity in preeclampsia is associated with increased placental production of tromboxane and lipid peroxides / S.W.Walsh, Y.Wang // Amer.J. Obstet.Gynecol. 1993. Vol.169. -P.1456-1461.

273. Wang Y. Antioxidant activities and mRNK expression of superoxide dismu-tase, catalase and glutathione peroxidase in normal amd preeclamptic placentas / Y.Wang, S.W.Walsh // J. Soc. Gynecol. Investig. 2000. - Vol.3. - P. 179-184.

274. Wendel A. Enzymes acting against reactive oxygen / A.Wendel / Enzymes -Tools and Targets. Basel: Karger, 1988. - P. 161-167.1. CI76

275. Williams T.J. Synthesis of plasma membrane-associated and secretory immunoglobulin in diploid lymphocytes / T.J.Williams, P.J.Jose // J.Exp.Med. 1981. -Vol.135.-P.136-149.

276. Wykle R. Studies of lisophospholipase D of rat liver and other tissues / R.Wykle, W.Kraemer, I.Schremmers // Arch. Biochem. and Biophis. 1977. Vol. 184, N 1. --P. 149-155.

277. Youshioka T. Lipid peroxidation in maternal and cord blood and protective mechanism against activated oxygen toxicity in the blood / T.Youshioka, K.Kawada, T.Shimada et all. // Amer. J.Obstet. Ginecol. 1979. - Vol. 135. -P.368-371.

278. Yu V.X. Prematurity / V.X.Yu, E.K.Wood. Edinburgh. - 1987.-292 p.