Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Комплексная оценка функционального состояния часто болеющих детей и системный подход к их реализации

На правах рукописи

¿//0 М&сЛ

ФАРХУТДИНОВА ЛУИЗА ВАЛЕЕВНА

КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ И СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД К ИХ РЕАБИЛИТАЦИИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск 1999

Работа выполнена в ЦНИЛе Башкирского Государственного медицинского университета и Республиканской детской клинической больнице г.Уфы.

Научные консультанты:

доктор биол. наук, академик РАМН, профессор Ю.А. Владимиров доктор мед. наук, профессор Л.В. Кривохижина.

Официальные оппоненты:

доктор мед. наук, чпен-корр. РАМН, профессор В.И.Сергиенко доктор мед. наук, профессор С.Н. Теплова доктор мед. наук, профессор А.А Гобец.

Ведущее учреждение1 Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится «/ ^ 1г / года

в "СЮ часов на заседании диссертационного совета Д -084.04.01 при Челябинской Государственной медицинской академии по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 54

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Челябинской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан / ¡¡у*-'" ^ »У^ У 1999 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Л.В. КРИВОХИЖИНА

р?33 -3 о Р -/г/* п А'

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. В настоящее время понятием "часто болеющие дети" объединяют детей с различными хроническими болезнями или часто повторяющимися острыми заболеваниями. Основной контингент часто болеющих составляют дети, более 5-6 раз в год болеющие острыми респираторными инфеядиями верхних дыхательных путей (В А.Анохин и др., 1993, Ю.Е.Вельтищев, 1992-1996, Т.И.Келина и др., 1996, З.С.Макарова,1999, И.АТузанкина, О.А Синявская, 1993. N Albe-get al ,1996).

Одной из причин частой заболеваемости является сниженная сопротивляемость организма неблагоприятным факторам внешней среды, недостаточность качества его защитно-приспособительных реакций. Дети наиболее чувствительны к воздействию неблагоприятных факторов Это связано с рядом особенностей детского организма: незавершенностью формирования неспецифических барьесоз, незрелостью ферментных систем печени, низкой величиной клубочковой фильтрации почек, повышенной проницаемостью кожи, слизистых оболочек, гемэтоэниефалического барьера, незрелостью системного и местного иммунитета (З.С.Макарова и др.,1 Э90).

Заболеваемость, переносимость болезни, скорость и полнота выздоровления во многом зависят от реактивности организма, его адаптационных л компенсаторных возможностей (Л.ХГаркави и др. ,1996). Реакции организма на фактооы внешней среды обеспечиваются организованными определенным образом и соподчиненными между собой системами Благодаря функционированию множества «налза прямой и обратной связи все биологические структуры организма объединены в интегральное целое. Любая часть организма испытывает непрерывное влиян/е из множества источников и сама служит источником влияний на разные биолог чессие структуры. Дизрегуляция изолированных процессов может быть на всех /ровнях структурно-функциональной организации организма, начиная с внутриклеточного и кончая высшими системными отношениями (Г.Н Крыжановский,1996).

Следствием многостороннего постоянного взаимодействия биологических структур является согласование уровней их функциональной активности, которое определяется как функциональное состояние (Н.Н.Данилом.1992). Характер соотношений функций организма обуславливается сложной сулемой, о которой выделяются уровни социально-психологический, психопогичеспм, интегративных церебральных систем, периферических механизмов вегетатиамо-гуморапьного и моторного регулирования, органный и молекулярный уровни ' К В Судаков, 1996).

Нормальное состояние человека характеризуют оптимальные мультипараметрические соотношения гомеостатических показателей деятельности на этих уровнях.

По мнению ряда авторов, при срыве механизмов регуляции может нарушаться скоордимированность реакций организма на разных уровнях - целостного организма, системном, клеточном, молекулярном Системный подход в изучении функциональных состояний подразумевает всестороннюю характеристику организма с учетом результата деятельности в совокупности с состоянием регуляторного аппарата центральной нервной системы, динамическая подвижность которой определяет характер функционирования организма.

В настоящего время для диагностики функциональных состояний предложен ряд методов, в основе которых лежат разные принципы и подходы (Н.Н.Данилова,1992,

H.В.Дмитриееа,1995). Продолжающиеся исследования в области изучения стресса и адаптации, уточнение механизмов участия в них различных систем, обеспечивающих гомеосгаз, в частности, микроциркуляции и свободно-радикального окисления, определяют поиск новых объективных методов диагностики функциональных состояний.

Цель исследования: комплексное изучение функциональных состояний у часто болеющих детей в период клинической ремиссии и разработка патогенетических подходов к их реабилитации.

Задачи исследования

I. Прсвести комплексную оценку состояния здоровья у детей, подверженных частым острым респираторным заболеваниям верхних дыхательных путей на уровне целостного организма, системном и клеточно-молекулярном уровнях в период клинической ремиссии.

2. Исследовать влияние физиологических нагрузок для оценки адаптационных реакций у здоровых и у часто болеющих детей.

3. Изучить взаимосвязь показателей проведенных исследований; определить наиболее информативные признаки, характеризующие функциональные состояния.

4. Ранжировать варианты проявления реактивности у часто болеющих детей, классифицировать их функциональные состояния в период клинической ремиссии.

5. Апробировать в экспериментальных исследованиях и в модельных системах влияние лекарственных препаратов, используемых для лечения часто болеющих детей, на процессы генерации активных форм кислорода.

6. На основ« полученных данных разработать патогенетические способы коррекции нарушенных функций организма у часто болеющих детей.

Научная новизна работы. Проведенным исследованием решена проблема изучения реактивности часто болеющих детей в период клинической ремиссии с использованием нового методологического подхода, заключающегося в комплексной неспецифической оценке реактивности на разных уровнях: целостного организма, системном, клеточно-молекулярном.

Выявлено, что адаптационные реакции у детей, подверженных частым сстрым респираторным инфекциям, отличаются от реакций здоровых детей, что свидетельствует о недостаточности их защитно-приспособительных механизмов.

Разработан полипараметрический метод диагностики функциональных состояний, основанный на оценка деятельности центральной нервнэй системы, вегетативной нервной системы, церебральной гемодинамики с учетом состояния микроциркуляции и процессов генерации активных форм кислорода

На основании проведенного исследования выделены 4 класса функциональных состояний часто болеющих детей, требующих дифференцированной коррекции.

Разработаны критерии оценки функцисчального состояния, выявлены наиболее информативные признаки, его характеризующие - показатели реофафического индекса при фоновой реоэнцефалогрзфии и при функциональной нагругже, исходной фоновой активности и максимальной амплитуды электромиографии мышц орального полюса, характера и степени нарушений микроциркуляции, соотношений количества симпатикотонических и ваготонических признаков в исходном вегетативном тонусе и светосумма спонтанной и стимулированной пюминоп-зависимой хемилюминесценции цельной крови.

У часто блеющих детей а период клинический ремиссии установлено нарушение процессов генерации активных форм кислорода клетками крови выявлены 4 типа соотношения показателей спонтанной и стимулированной гасминол-завмсимой хемилюминесценции цельной крови, свидетельствующие о нарушении функционального резерва фагоцитирующих клеток, показано значение исследования процессов генерации активных форм кислорода в крови в диагностике функциональных состояний. Выявлена взаимосвязь характера и степени нарушений мшероциркуляции и процессов генерации активных форм кислорода в крови.

Исследовано влияние ряда лекарственных препаратов применяемых в реабилитации часто болеющих детей, на процессы генерации активных форм кислорода в модельной системе, в эксперименте in vitro и в эксперименте на животных, дана оценка их влияния на свободно-радикальные процессы.

Разработан патогенетический подход к реабилитации часто болеющих детей, включающий коррекцию нарушений деятельности центральной и вегетативной нервной систем, церебральной гемодинамики и микроциркуляции, влияние на процессы генерации активных форм кислорода, адаптогенное воздействие, иммунореабилитацию.

Практическая значимость. Исследование деятельности центральной нервной системы, вегетативной нервной системы, церебральной гемодинамики, изучение бульбарной микроциркуляции и состояния процессов генерации активных форм кислорода клетками крови позволяет оценить характер адаптационных реакций часто болеющих детей в период клинической ремиссии, определить класс функционального состояния и подобрать адекватные способы лечения.

Подбор лекарственных препаратов в зависимости от показателей люминол-зависимой хемилюминесценции цельной крови позволяет оказывать влияние на процессы генерации активных форм кислорода в крови у детей с различными типами нарушения кислород-зависимого метаболизма фагоцитирующих клеток.

Разработанные способы реабилитации часто болеющих детей, включающие коррекцию деятельности центральной нервной системы и вегетативной нервной системы, церебральной гемодинамики, микроциркуляции, влияние на процессы генерации активных форм кислорода клетками крови, адаптогенное воздействие и иммунореабилитгцию, способствует повышению реактивности детей, снижению частоты заболеваемости острыми респираторными инфекциями.

Внедрэние в практику. Разработанная схема диагностики функциональных состояний часто болеющих детей и его патогенетической коррекции апробирована и внедрена в практику Республиканской детской клинической больницы г.Уфы, Республиканского детского психоневрологического центра, городских клинических больниц №21, №22 г.Уфы, детских поликлиник г.Уфы Методы изучения влияния лекарственных препаратов на свободнорадикальные процессы применяются в ЦНИЛе БГМУ. Данные, полученные при выполнении исследования, включены в курс лекций по педиагрии и клинической фармакологии.

Положения, выносимые на защиту. 1. Реактивнссть детей, подверженных частым острым респираторным заболеваниям, находящи<ся в клинической ремиссии, отличается от реактивности здоровых детей и свидетельствует о нарушении защитно-приспособительных механизмов.

2. У часто болеющих детей в период клинической ремиссии выдегяются -4 класса

функциональных состояний, требующие дифференцированного ле-ения. 3 В характеристике функционального состояния существенное значение имеют процессы генерации активных форм кислорода в крови и состояние микроциркуляции.

4. Наиболее информативными признаками, характеризующими функциональные состояния, являются показатели реографического индекса фонового исследования и исследования с функциональной нагрузкой, исходной фонов:>й .активности и максимальной амплитуды электромиографии мышц орального полюса, показатели характера и степени нарушений микроциркуляции, соотношение количества' симлатикотонических и ваготонических признаков в исходном вегетативном тонусе, светосумма спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови 5 Коррекция нарушенных функций организма у часто болеющих детей, проводимая в период клинической ремиссии и включающая коррекцию нарушений деятельности центральной и вегетативной нервной систем, церебральной гемодинамики и микроциркуляции, влияние на процессы генерации активных форм кислорода клетками крови, адаптогенное воздействие и иммунореабилитацию, способствует снижению частоты заболеваемости острыми респираторными инфекциями.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XV Всероссийском сьеэде оториноларингологов (Санкт-Петербург, 19 Э5); научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии и аллергологии в Башкортостане» (Уфа,1996); научно-практической конференции 'Нозые технологии в педиатрии и детской хирургии (Уфа. 1997); Всероссийской -аучнс-практической конференции «Актуальные проблемы профессиональных заболеваний» (Москва,1997); 1 международном конгрессе «Сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине» (Санкт-Петербург,1997); Международной конференции «Клиническая фармакология -2Ь пет» (Москва, 1997), 7 Национальном конгрессе по болезни органов дыхания (Москва, 1997); Национальном конгрессе «Человек и пекарстм>. (Мзсква,1998); 8 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания 'Москва, 1998); 3 Всероссийской научно-практической конференции «Новые технопзгии в хирургии» (Уфа,1998); научно-практической конференции "Экология и здоровье женщин и детей в республике Башкортостан" (Уфа, 1998) конференции "Эколомя промышленных регионов на рубеже XXI века (Магнитогорск, 1999), Всеросси/ской конференции

"Экология -XXI век" (Уфа,1999), Национальной конференции с международным участием "Свободные радикалы и болезни человека" (Смоленск,1999).

Публикаци и. По теме диссертации работы опубликовано 33 печатный работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 304 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендации. Иллюстрирована 45 рисунками и 35 таблицами. Список литературы содержит 486 работ отечественных и 230 работ зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

(3 соответствии с поставленными целью и задачами в данной работе были выделены основные этапы исследования (Таблица 1).

Под наблюдением было 240 детей, болеющих острыми респираторными заболеадниями верхних дыхательных путей более 5 раз в год в возрасте 3-10 лет. Группу сравнения составили 60 здоровых детей того же возраста. Влияние лекарственных препаратов на свободно-радикальное окисление изучено в модельной системе, в цельной крови в эксперименте in vitro и на лабораторных животных.

Изучение функциональных состояний часто болеющих детей проводилось в сопоставлении с аналогичными исследованиями у здоровых. Исследования проводились на уровне целостного организма, системном, клеточно-молекулярном уровнях Для изучения реактивности на организменном и системном уровнях использовались функциональные нагрузки, на клеточно-молекулярном уровне - нагрузочные тесты.

На уровне; целостного организма проводили объективное обследование больных, изучали функциональное состояние центральной нервной системы методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) с функциональными нагрузками (гипервентиляция и фотостимуляция), активационные сдвиги в лимбической системе мозга методом электромиографии мышц орального полюса (ЭМГ). Для оценки высшей нервной деятельности, исследования памяти, динамики работоспособности, концентрации и устойчивости внимания, истощаемости, уровня и темпа мыслительных процессов проводили психологические исследования с использованием корректурной пробы (тест Бурдона), таблиц Шульте, методики Пьерона-Рузера, теста зрительной и слуховой памяти, метода классификации, исключения; при обследовании детей 4-6 лет использовали детский интеллектуальный тест, детей 7-10лет - методику для определения развития Э.Ф. Замбицивичене с оценкой и интерпретацией результатов по Л И Переслени.

Таблица 1.

Общая характеристика проведенного исследования

Этапы и задачи Объект мгрпаллпаикп Метод исследования

'Исследование реактивности детей на уровне целостного организма 240 часто болеющих детей и 60 здоровых детей Объективное обследование, электроэнцефалография, электромиография мышц орального полюса с функциональными нагрузками: исихолотчео-кио исследования, изучениэ деятельности иегетативной нернной системы.

Исследование реактивности детей на системном уровне 240 часто болеющих детей и 60 здоровых детеи Реоэнцефалография с фуь кцио-нальными нагрузками биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы, ммунопогическое исслклоЕзние крози.

Исследование реак-ТИ2Н0СТИ КЗ клетсччо-молекулярном уровне 240 часто болеющих у* 60 здоровых детей Исследование клеточного состав,-з fpCEH Л^МИНСЛ-ЗЗВИСЛМОИ спс^ггз^нсй и стимулированной хеыилюминаоцен-ции цельной крови.

Анализ соотношения показателей различных видов исследования при изучении функциональных состояний здоровых и больных детей 240 часто болеющих и 60 здоровых детей Сопоставление данных элежтрогнце-фапографии, зпектром/сгрэф^, рсоэнцефалографии. психологических исследований, показателе!! вегетативной нервной системы, микроциркуляции, иммунологического и общеклинического исследования кроеи, спонтанной и стимулированной хемилюминес-ценции крови с помощъю метод он математической статистики (корреляционный, факторный, дисперсионный и дискриминантный анализ, определение нормальности распределения анализируемых показателем, сравнение величин по критерию ;(2

Исследование влияния лекарственных препаратов, используемых для лечения часто болеющих детей, на процессы генерации активных форм кислорода Модельные системы, кровь доноров, 60 белых мышей линии ВА1_В/с, лекарственные препараты Регистрация хемилюмннесценции модельных систем, крови здоровых доноров в эксперимента in vitro и крови лабораторных животных.

Анализ отдаленных результатов лечения 240 часто болеющих детей Электроэнцефалография, электромиография, реоэнцефалография, психологические исследования, изучение деятельности вегетзтиан011 нервной системы, микроциркулнции, иммунологическое и общеклиническое исследование крови, люминол-з.звисимая хемилюминесценция крови.

Эмоционально-личностные особенности изучены с помощью клинического варианта методики М Люшера. Функциональное состояние вегетативной нервной системы оценивали на основании исследования исходного вегетативного тонуса и вегетативного обеспечения деятельности.

На системном уровне изучали состояние церебральной гемодинамики, микроциркуляцию, проводили иммунологическое исследование крови.

Состояние церебральной гемодинамики оценивали по данным реозн-цефалаграфии (РЭГ) при фоновом исследовании и с функциональными нагрузками (гипервентипяции и предъявление речевого материала для запоминания).

Биомифоскопию сосудов бульварной конъюнктивы изучали с помощью бинокулярного стереоскопического микроскопа с увеличением в 60 раз. Подсчет произЕодили при суммарном увеличении в 200 раз. Учитывали характер и скорость кровотока, сэстс'лниа сосудов, наличие периваскулярного отека, внутрисосудистой агрегации эритроцитов, рассчитывали артериоло-венулярный коэффициент (АВК) -соотношение диаметров артериол и венул. Степень нарушений оценивали в баллах по Л.Т. Малой. Проводили иммунологические исследования крови 1-И уровня.

Иа клеточно-молекупярном уровне анализировали клеточный состав крови -количество эритроцитов, лейкоцитов, в том числе лимфоцитов, исследовали их функциональную активность; изучали процессы генерации активных форм кислорода (АФК) клетками крови методом люминол-зависимой спонтанной и стимулированной хемиломине ;ценции (ХЛ) цельной крови.

Исследование люминол-зависимой хемилюминесценции (ХЛ) цельной крови проводили на приборе ХЛ-ООЗ. При изучении спонтанной хемилюминесценции 0,1мл крови еноси/ш в 2,0 мл физиологического раствора (рН=7,2 ед, при температуре 37°С), содержащего 0,1x10е М люминола (5-амино,2-3-дегидро-4-фталазиндион), помещали в камеру прибора и регистрировали в течение 10 минут. Регистрировали спонтанное свечение (СП), максимальную амплитуду (А тах), светосумму свечения (в). Полученные результаты выражали в условных единицах по отношению к эталону свечения СФХМ - 1 ГОСТ 9411-81, суммарный световой поток которого составляет 5,1x10^ квант/сек. При исследовании стимулированной ХЛ в качестве стимула использовали липополисэхарид лродигиозан.

Для исследования влияния лекарственных препаратов на процессы генерации активных форм кислорода проведены исследования в модельной системе цитрат-фосфат-пюминзл (КН2РО4- 20мМ, КС1 - 105мМ, рН 7,45, N8 лимоннокислый -45мМ,

люминол - 10-5М),, в цельной крови в эксперименте in vitro (гепаринизирс ванная цельная кровь здоровых доноров) и в эксперименте на животных (б<!лые! мыши линии BALB/c). "

В модельной системе и в цельной крови изучены следующие препараты: улучшающие мозговое кровообращение и сосудорасширяющие средстЕа - кааинтон, дибазол, трентап, зуфиллин; средства, влияющие на тканевой обмен - рибоксин, актовегин, эссенциале, витамины В,, Bs, В12, С, Е, никотиновая кислота; средства, стимулирующие функцию центральной нервной системы - пирац&там (ноотропил); аминокислоты - церебролизин, кислота глютаминовая; биогенный стимугятор -экстракт Алоэ жидкий; препараты других групп - декарис, аминокапронэаая кислота, экстракт элеутерококка жидкий; лекарственные травы - отвар листьев крапивы, шалфея, цветков ромашки, ноготков и чистотела Разведение препар.тга осуществляли так, чтобы необходимая рассчитанная доза находилась в 0,1 мл С цепью изучения влияния концентрации лекарственного препарата на процессы rei-орации активных форм кислорода проводили исследование с использованием 0.01 мл и 0,005 мл разведенного вещества (уменьшение дозы в 10 и 20 раз).

В эксперименте на животных исследованы кавинтон, актовегин, церебролизин, эссенциале, аминокапроновая кислота Препараты вводили в дозе, рассчитанной на массу животного, исходя из средних разовых и суточных доз, учитывали рекомендации по расчету количества лекарственных препаратов на поверхность, тела. Изучали хемилюминесценцию клеток крови, инкубированных с продигиозаном.

Полученные результаты обработаны с помощью пакета программ "Staiistica" для MS Windous-97. В расчете использовался критерий Фишера-Стьюдента.

Проведен корреляционный, факторный, дисперсионный, дискриминатный анализ полученных результатов, изучалось определение нормальности распределения анализируемых данных, проводилось сравнение абсолютных величин параметров разных классов по критерию у7.

При изучении анамнеза часто болеющих детей было выявлено, что у 63,3% обследованных имела место патология перинатального периода - недоношенность, внутриутробная гипотрофия, внутриутробная пневмония, затяжные роды, длительный безводный период, обвитие пуповины, низкая оценка по шкапе Апгар. Перинатальная энцефалопатия была установлена у 124 детей У 52 детей она была обусловлена асфиксией, у 4 детей - родовой травмой, в остальных случаях быпа связана с антенатальной патологией.

При изучении функционального состояния центральной нервной системы у 180 детей были выявлены различные отклонения от нормы. У 18 детей зарегистрирована пароксизмальная а-а<тивность с межполушарной асимметрией, у 12 детей - высокая амплитуда физиологических ритмов, у 5 детей не выявлено зональной дифференци-ровки ритмов, у 5 - дезорганизация основных ритмов в лобно-центральных и теменно-центральных отведениях с обеих сторон.

Патологические компоненты регистрировались у 18 детей: у 7 детей - медленная тета-активносгь, у 11 - условная зпиактивность в виде острых волн, пиков в центрально-височных и лобно-височных отведениях. После гипервентиляции и световой стимуляции у 10 детей с выявленной эпиактивностью и у троих с нормальной фоновой ЭЭГ появлялись дополнительные комплексы "пик-волна" на фоне высокоамплитудных медленных колебаний. У большинства детей наблюдалась дезорганизация физиологических ритмов, в основном за счет появления высокочастотных и низкоамплитудных колебаний, свидетельствовавших о процессах возбуждения. Показатели, свидетельствовавшие о преобладании процессов возбуждения, зарегистрированы у 146. детей, о преобладании процессов торможения - у 26 детей. У половины обслегдованных детей были признаки дисфункции срединно-стволовых образований, у 5 детей изменения биоэлектричекой активности мозга свидетельствовали об ирритативных нарушениях на уровне коры мозга.

С целью объективной оценки функционального состояния лимбических структур мозга была проведвна электромиография мышц орального полюса, биоэлектрическая активность которых отражает динамику эмоционального состояния и позволяет зарегистрировать его изменения в ответ на предъявляемую нагрузку и выявить наличие эмоционального напряжения. При обследовании здоровых детей были разработаны нэрмы показателей злектромиографии мышц орального полюса, выявлены нормальные параметры реакции на нагрузку.

В норме исходная фоновая активность составила 8,21+1,09 - 9,13±0,44 мкВ в разных возрасп-ых группах. Функциональная нагрузка вызывала некоторое повышение амплитуды (в среднем до 73,10±3,48 мкВ), которая затем постепенно снижалась и составила через 5 минут от начала исследования 40,5911,49 мкВ, через 20 минут -9,39±0,66 мкВ.

У часто болеющих детей исходная фоновая активность биопотенциалов мышц орального полюса была намного выше, чем у здоровых. При функциональной нагрузке амплитуда повышалась до значений, находящихся в пределах от 271,12 до 333,49 мкВ. Через 5 и 20 минут после начала нагрузки сохранялось повышение! биопотенциалов мышц орального полюса, свидетельствующее об эмоциональном напряжении. На рисунке 1 приведена типичная запись ЭМГ мышц орального полюса у часто встающего и у здорового ребенка

Психологическими исследованиями установлено, что часто болеющие д эти, так же, как и здоровые, характеризовались нормальным уровнем и темпом мыслительных процессов. Уровень интеллектуального развития и школьников и дошкольников в основном был высокий, выше среднего и средний. В то же время исследования, проведенные с помощью таблиц Ш/лые свидетельствовали о недостаточной психической устойчивости к выполнению заданий у половины обследованных детей.

Л " ь-

Рис. 1. Типичные кривые записи ЭМГ мышц орального полюса у часто болеющего ребенка обследованной группы (А) и у здорового ребенка(Б)

1 - Ао - исходная фоновая активность, 2 - Ах запись БЭА мышц орального полюса при функциональной нагрузке, 3 - Ах! - запись через 5 минут от начала нагрузки, 4 - Ах? - запись через 20 минут

Результаты исследования по методике Пьерона-Рузера свидетельствовали о быстрой истощземоспи нервной системы у всех обследованных. Анализ результатов цветового теста Лютера позволил установить, что при оценке социального уровня показатели не отличались от показателей у здоровых детей, биологический же уровень организации эмоций отличался значительно, имела место предрасположенность к психосоматическим расстройствам.

При изучении вегетативной нервной системы только у 13.3% обследованных отмечэна эРтония; у 57,5% детей было преобладание симпатикотонии в исходном вегетативном тонусе, у 20,8% детей - преобладание ваготонии, у 8,33% детей отмечалась выраженная дисфункция обоих отделов вегетативной нервной системы. При пэоведемим клиностатической и ортостатической проб у 81,67% детей показатели выходили за пределы нормы, свидетельствуя о нарушении вегетативного гомеостаза.

Поданным реоэнцефалографии у 69,61% обследованных наблюдался несколько повыиенный тонус сосудов (амплитуда от 0,132 до 0,142 ом), затруднение артериального притока, нарушение кровообращения на уровне мелких сосудов. У 9,31 % детей тонус сосудов был несколько снижен, отмечалась его лабильность, некоторое затруднение венозного оттока при не нарушенном артериальном притоке. Если у здоровых детей реакция церебральных сосудов на функциональные нагрузки носиг а разнонаправленный характер, чаще в сторону повышения тонуса сосудов, при этом показатели не выходили за пределы нормы, то у большей части обследованных детек: наблюдалось дальнейшее снижение амплитуды реографической волны (0,1 ЗОН),002 - 0,14310,002 ом) и увеличение времени артериального притока (а -0,134+0,017 - 0,171±0,008с). Обращало на себя внимание появление дополнительных волн на катэкроге, свидетельствующих о затруднении венозного оттока. Выраженные отличия в показателях реоэнцефалографии при нагрузке у здоровых и у часто болеющих детей позволили предположить наличие у большинства часто болеющих детей склонности к констрикгорным реакциям церебральных сосудов. Увеличение времени, необходимого для восстановления фоновой реоэнцефалограммы, свидетельствовало о недостаточных адаптационных возможностях сосудов мозга.

По данным биомикроскопии сосудов бупьбарной конъюнктивы у 85,58% часто болеощих детей выявлены нарушения микроциркуляции различной степени выраженности У всех детей имели место сосудистые нарушения. Из них у 24 сосудистые нарушения сочетались с внесосудистыми в виде периваскулярного отека. При этом просеет сосудов был сужен, АВК 0,45. Наблюдалось обеднение сосудистого

рисунка. У 110 детей были только сосудистые нарушения, в основном в виде неравномерности калибра, выраженной сетевидной структуры микрососудсв, меандрической извилистости капилляров, единичные или множественные артериоловенулярные анастомозы. У 38 детей были видны микроаневризмы, клубочки. АЕЖ - 0,6. У 44 детей были внутрисосудисгые нарушения в виде сладж-феномена, отмечалась неравномерность калибра сосудов, увеличение диаметра венул, их меандрическая извилистость, единичные аневризмы, клубочки. АВК - 0,30. Соотношение диаметра артериол и венул -1:3,1:4.

При иммунологическом исследовании крови отмечалось достоверное снижение количества Т-лимфоцитов в основном за счет хелпер-индукторов м в соответствии с этим - изменение имунорегупяторного индекса (1,03+0,09, 0,99±0,03, 1,0?±0,07 и 1,26+0,06 в различных возрастных группах). Значительное были снижены показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста. Отмечалось снижение иммуноглобулинов класса А у детей 3 лет. При исследовании клеточного состава крсви отмечалась лейкопения, более выраженная у детей 4-5 лет. Количество :>озинофмпов было значительно повышено в группах детей 4-5 и 6 лет.

Для выработки показателей нормы при изучении процессов генерации активных форм кислорода была изучена спонтанная и стимулированная люминол-зависимая хемилюминесценция крови здоровых детей. Величины значений показателей ХЛ крови распределились соответственно нормальному ожидаемому распреде лению - группа по данному признаку была статистически однородна, в связи с чем бь ли рассчитаны средние величины. Пределы колебаний и средние значения показатегей XJ1 цельной крови у здоровых детей различных возрастных групп приведены в таблице 2.

У часто болеющих детей значения показателей спонтанной и стимулированной люминол-зависимой хемилкзминесценции крови отличались от показателей у здоровых детей. Показатели светосуммы спонтанной ХЛ были ниже нормы («энее 40 усл. ед.) у 22,5% детей, в пределах от 40 до 100 усл.ед. - у 47,5%, более 100 усл. ед. - у 30% детей. Показатели светосуммы стимулированной ХЛ крови: от 1 до 100 усл.ед. - у 30,0% детей, от 100 до 200 усл.ед - у 15,83%, от 200 до 300 усл.ед. у 19,17%, от 300 до 600 усл.ед. - у 24,17%, более 600 уел ед. - у 10,83% детей.

В целом показатели спонтанной люминол-зависимой ХЛ цельной крови были ниже нормы у 22,5%, выше нормы - у 77,5% детей. Показатели стимулированной ХП у 65,0% были ниже нормы

Таблица 2.

Показатели .пюыинол-зависимой хемилюминесценции цельной крови у здоровых детей

Вид Пока- Стат. Значения показателей в возрастных группах (в усл.ед)

ХЛ за- пока-

тель затель 3 года 4-5 лет 6 лет 7-10 лет

п 13 15 15 17

ХЛ СП СП МГМг 1,50-3,50 1,50-3,40 1,40-3,40 1,40 - 3,50

М+т 2,20+0,02 2,16±0,04 2,73+0,01 2,41+0,03

Ашах мгм2 1,80-4,0 2,00-4,00 2,00 - 3,90 2,00-4,50

М±т 3,76+0,02 3,61±0,01 3,92±0,02 3,81+0,01

S ГИГМг 20,00-31,00 22,80-32,00 15,00-40,00 15,00- 5,00

М±т 32,44+0,06 30,52+0,01 33,08+1,01 32,55±1,02

ХЛст СП мгм2 12,00-20,00 12.00-18,00 12,00-20.00 12,00-20,00

М±т 17,26±0,05 13,93±0,01 16,13±0,01 15,97+0,02

Атах МГМ2 32,00-44,00 30,00^10,00 32,00-40,00 32,00-40,00

М+т 41,28+1,01 38,16+0,04 36,23±0,15 37,63+0,01

S м,м2 298,00-331,00 287,00-350,90 296,00-36500 295,00-314,00

М±т 1 314,28+2,01 318,16+2,84 330,23±2.15 307,63±1,31

Примечание: М;-М2 - пределы колебаний величин, М+т - средняя величина.

У часто болеющих детей все показатели как спонтанной, так и стимулированной ХЛ нз укладывались в границы нормального ожидаемого распределения, то есть, у клинически однородной группы часто болеющих детей были различные показатели кислород-зг.висимого метаболизма фагоцитирующих клеток. Отклонения показателей спонтанной и стимулированной ХЛ от нормы не во всех случаях были однонаправленными: повышенным значениям спонтанной ХЛ могли сопутствовать сниженные значения стимулированной ХЛ и наоборот. В связи с этим проанализировано соотношение показателей спонтанной и стимулированной ХЛ и соответствующих им кривых записи в каждом отдельном случае на основании чего можно было судить о функциональных резервах клеток, их способности к генерации активных форл* кислорода. Было получено 4 варианта соотношения показателей хемилюминесценции цельной крови, отличающихся от нормы (Рис 2)

2 4 6 8 10 мин 2 4 6 8 10 мин

А Б

2 4 6 8 10 мин 2 4 6 8 10 мин

В Г

Рис. 2. Варианты соотношения кривых записи ХЛ крови у часю болеющих детей: А - при сниженных значениях спонтанной и стимулированной ХП; Б - при повышенных значениях спонтанной и стимулированной ХЛ (варианты 1 и 2), В, Г - при повышенных значениях спонтанной Х/1 и сниженных значениях стимулированной ХЛ (варианты 3 и 4). 1 - спонтанная ХЛ, 2 - сгимулированная ХЛ.

В результате) проведенного исследования установлено, что реактивность часто болеющих детш отличалась от реактивности здоровых детей того же возраста на всех исследо/занных уровнях - целостностного организма, системном, клеточн о-молекулярном. На уровне целостностного организма данные исследования функционального состояния центральной нервной системы и вегетативной нервной системы свидетельствовали о нарушении вегетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности, повышенном эмоциональном напряжении, недостаточной психической устойчивости и быстрой исгощаемости нервной системы, повышенной активации биопотенциалов мозга, то есть, дезадаптивных процессах, дизрегуляции корковых структур и лимбических образований при функциональных нагрузках. Исследования на системном уровне свидетельствовали о нарушении церебральной гемодинамики, укагывая на преобладание констрикторных реакций сосудов мозга. У большинства детей были нарушения микроциркуляции различной степени выраженности. При исследовании системы иммунитета отмечалась недостаточность Т-лимфоцнтарного звена, сниженная функциональная активность фагоцитирующих клеток. Исследования на клеточно-молекулярном уровне позволили выявить нарушения процессов генерации активных форм кислорода клетками крови. В целом все эти данные указывали на нарушение баланса в деятельности систем, обеспечивающих защитно-приспособительные реакции, неадекватность адаптационных процессов, свидетельствовали о нарушенной реактивности организма, следствием чего может быть снижение резистентности к различным воздействиям, включая неблагоприятные факторы внешней среды.

Отклонения в деятельности функциональных систем имели разнонаправленный характер. Дети, подверженные частым острым респираторным инфекциям, различались менаду собой по характеру адаптационных реакций. Дальнейшим этапом исследования было определение наиболее значимых показателей, характеризующих функциональное состояние часто болеющих детей, изучение взаимовлияния этих показателей друг на друга и выделение различных вариантов функциональных состояний с целью возможности направленного влияния на нарушенные функции организма

Для этою была проведена математическая обработка результатов с помощью методов корреляционного, факторного и дисперсионного анализа. После изучения корреляций, взаимосвязи и взаимозависимости имеющихся показателей, выделения наиболее значимых для характеристики функциональных состояний, дальнейший анализ осуществляется по графическим образам состояния. Для этого вычислялись

средняя, средняя ошибка, дисперсия, стандартное отклонение, медиана, квэртели, доверительные средней и дисперсии, проводилось определение нормальности распределения анализируемых данных и сравнение абсолютных величин параметров классов функциональных состояний по критерию у2 Для оценки качества классификации осуществляли дискриминангный анализ с опрЕдегением уровня значимости и вероятности отнесения объекта к данному классу.

Для исходных 75 переменных, представляющих собой показатели проведенных исследований, методом факторного анализа были получены 14 ортогональных факторов, достоверно объясняющих статистические свойства этого множества. Статистически наиболее значимыми показателями, несущими ооиозную нагрузку, явились показатели светосуммы спонтанной и стимулированной ХЕ!милюминесценции цельной крови, Т-кпеточного звена иммунитета, НСТ-теста, реографического индекса при фоновом исследовании и при функциональной нагрузке, исходной фоновой активности и максимальной амплитуды электромиограммы при нагрузке, показатели характера и степени нарушений микроциркуляции, соотношение копичества симпатикотонических и ваготонических признаков в исходном вегетативном тонусе.

Между уровнями показателей реографического индекса, вн/грисосудистых нарушений микрсцирхуляции и светосуммы спонтанной и стимулированной ХЛ крови выявлена линейная зависимость. При дальнейшем исследовании был применен метод экспоненциальной возрастающей регрессии для анализа вероятных нелинейных зависимостей. Такая зависимость выявлена между уровнями значений светосуммы спонтанной и стимулированной ХЛ цельной крови и уровнями значений суммы нарушений микроциркуляции, количества симпатикотонических и ваготснических признаков в исходном вегетативном тонусе и показателей ЭЭГ. Наиболее значимую нагрузку и в этом случае несли показатели хемилюминесценции цельной кроаи (Рис.3).

Анализ показателей хемилюминесценции крови в группах детей с различным характером нарушений микроциркуляции показал, что у детей без нарушений микроциркуляции показатели хемилюминесценции крови несколько отличались от нормы - светосумма спонтанной хемилюминесценции была повышена, а стимулированной — снижена относительно нормы. Более выраженные отклонения, но такой же направленности, были у детей с нарушениями микроциркуляции сосудистого характера. В группе детей с внесосудистыми нарушениями микрсциркуляцли, когда имело место сужение калибра микрососудов, обусловленное спазмом и пи пери-васкулярным отеком, показатели хемилюминесценции были ниже нормы В группе

детей с внутр/I сосудистыми нарушениями микроциркуляции показатели хемилюминесценции крсаи отличались от показателей в других группах, свидетельствуя о

повышенной скорости генерации активных форм кислорода Сравнение абсолютных

- 1 величин показателей хемилюминесценции в этих группах методом % выявило

статистически значимые различия по критерию согласия.

■йвизанаии

аиимври

А Б

Рис.3. Соотношение уровней суммы нарушений микроциркуляции и

показателей спонтанной (А) и стимулированной (Б) ХЛ цельной крови. Показатели хемилюминесценции крови различались и у детей с разным исходным вегетативном тонусом. При нормотонии они были несколько ниже нормы. При преобладании в исходном вегетативном тонусе симпатикотшических признаков показатели ка< спонтанной, так и стимулированной хемилюминесценции значительно превышали норму. При преобладании ваготонических признаков показатели хемилюминесценции были снижены. У детей с вегетативной дисфункцией прослеживалась та же тенденция, что и в группах с симпатикотонией и ваготонией. При выраженной вегетативной дисфункции показатели спонтанной и стимулированной хемилюминесценции более значительно превышали норму. При анализе показателей хемилюминесценции крови и данных ЭЭГ статистически достоверные различия были выявлены в группах с преобладанием процессов возбуждения или торможения в центральной нераной системе при функциональных нагрузках.

Проведенное исследование свидетельствовало о том, что у часто болеющих детей показатели электроэнцефалографии, реоэнцефалографии, исходного вегетативного тонуса, характера и степени нарушений микроциркулкции и показатели спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови были взаимосвязаны, при этом нарушение процессов генерации активных форм кислорода сопровождало практически все выявленные патологические состояния. Эти взаимосвязи описывали вероятные патогенетические механизмы нарушения защитно-приспособительных реакций. Взаимосвязь показателей процессов генерации активных форм кислорода практически со всеми другими показателями, характеризующими функциональное состояние, подтверждает положение о том, что нарушение свободно-радикального окисления, в частности, скорости генерации активных форм кислорода клетками крови, является причиной формирования и патогенетическим компонентом развития многих патологических процессов.

Все выявленные у детей нарушения не были однотипными. Анализ результатов проведенного обследования выявил широкий диапазон межиндивидуальных различий. В связи с этим была произведена классификация полученных данных. В качестве классификационных признаков использованы перечисленные показатели, несущие наиболее значимую нагрузку и имевшие связи с другими параметрами. При кластерном анализе вся обследованная группа распределилась на 4 класса, различающиеся по данным признакам. Сравнение абсолютных величин исследованных параметров методом х2 показало, что для всех параметров, кроме Т-лимфоцитаэ, имелись статистически значимые различия по критерию согласия. Показатели содержания Т-лимфоцитов были однотипны у всех детей, но они учтены в классификации, так как имели значение при выборе лечебных воздействий. На основе медианы параметров каждого варианта были составлены типологические портреты классов функциональных состояний часто болеющих детей (Рис.4). В соответствии с этими классами были выделены 4 группы детей с характерным для каждой из них симптомохомплексом

У детей 1 группы было нормальное распределение ритмов ЭЭГ, что характерно для оптимального функционального состояния, однако при функциональных нагрузках появлялись признаки, свидетельствующие о преобладании тормозных процессов в центральной нервной системе. Отмечались повышенные значения исходной сыновой активности электромиографии мышц орального полюса при нормальной реакции на нагрузку. Результаты психологических исследований также свидетельствовали о нарушении функционального состояния центральной нервной системы - снижение

32,56 s, 18.25

S,

S; 310.3 S; 186,3

HCT 0.39 HCT 0.33

НСТсг 0.64 IICTCT 0.36

РИ, 1,77 РИ, 1.74

РИ; 1,65 PH: 1.42

А»' К,5Х А. 15.32

Aï 73,21 Av 88.56

К, 0 К, 0

Кобщ 0,15 Ксюш 4.55

Симп 1,74 Ohvii 1.23

Вагот 5.29 Вагот 5.32

S, 69,6.' S, 75.55

S; 200.5 S; 161.2

HCT 0,34 нет 0,34

HCT« 0,42 НСТсг 0.32

РИ, 1,53 РИ, 1.52

РИ; 1.47 id » л \ РИ; 1.32

Ад 24,0Г> \ ^/ШГЪч / А.) 52,36

Ах 129,:> Ах 189,1

Кэ 0 К;, 0

Кобщ 15.31, Кобш 18,04

Симп 9.69 Симп 10,79

Вагот 4,26 Вагог 8,13

Б

S, 169.4

S; 511.3

нет НСТсг 0.17 ~0~,46

РИ, 1,31

РИ; 1.23

А> 74.32

А\ 333.4

к, 2.54

Кобщ 8,63

Симп Вагот 14.23 12,31

Рис.4. Типологические портреты классов функциональных состояний часто

болеющих детей (построены на основе медианы параметров каждого класса).

А - здоровые дети, Б -1 класс, В - ?. класс, Г - 3 класс, Д - 4 класс. Обозначения: Б), 5г - саетосумма спонтанной и стимулированной люминол-зависимой хемилюминесценции цельной крови а /сл единицах, НСТ, НСТст - показатели спонтанного и стикупированного НСТ-теста в уел ед., РИ1 - реографический индекс при фоновом исследовании, РИ2 - реографический индекс при функциональной нагрузке, Ао исходная фоновая активность. ЭМГ, Ах- максимальная амплитуда ЭМГ, Кз - количество баллов внутрисосудистых нарушений микроциркуляции, Кобщ - общая сумма баллов нарушений микроциркуляции, Симп - количество симпатикотонических признаков в ИВГ, Вагот - количество иагоюнических признаков в ИВТ.

скорости выполнения гаданий, увеличение по сравнению с нормой, показателей концентрации внимания и перекяючеемости. В исходном вегетативном тонусе преобладали ваге тонические признаки. При фоновом исследовании показатели церебральной гемодинамики были в норме, при функциональных нагрузках сосудистый тонус повышался. Имелись нарушения микроциркуляции внесосудистого характера. Группа характеризовалась сниженными показателями хемилюминесценции крови, низкими значениями как спонтанного, так и стимулированного НСТ-теста.

У детей аторей группы бьли признаки дисфункции срединно-стволовых образований на ЭЭГ, при нагрузках - появление признаков преобладания процессов возбуждения в центральной нервной системе, высокие значения исходной фоновой активности на электрсмиограмме. Психологические исследования свидетельствовали о достаточной устойчивости к; выполнению заданий, показатели концентрации внимания также н пределах нормы. Отмечался повышенный тонус церебральных сосудов, функциональная нагрузка вызывала выраженное его повышение. В исходном вегетативном тонуса преобладание симпатикотонии. Нарушения микроциркуляции сосудистого характера. У всех детей были повышенные показатели спонтанной хемилюминесценции цельной крови и сниженные значения стимулированной, сниженные значения спонтанного и стимулированного НСТ-теста, повышенное процентное содержание лимфоцитов в лейкоформуле.

У детей 3 группы на ЭЭГ было нарушение распределения основных ритмов, при функциональных нагрузках - признаки процессов возбуждения в центральной нервной системе. Отмечалась повышенная Яхтовая активность биопотенциалов мышц

орального полюса, при нагрузке - резкое повышение амплитуды. Психологические исследования свидетельствовали о быстрой истощаемости, недостаточной устойчивости нервной системы, сниженной работоспособности. В исходном вегетативном тонусе - дисфункция обоих отделов вегетативной нервной системы. Со стороны церебральной гемодинамики - повышение сосудистого тонуса, асимметрия кровенаполнения, более выраженная, чем в других группах, затруднение венозного оттока. Функциональные нагрузки вызывали дальнейшее повышение тонуса церебральных сосудов. Нарушения микроцлркуляции сосудистого характера. Количественные показатели хемилюминесценции крови были аналогичны показателям во второй группе, однако кривая стимулированной хемилюминесценции характеризовалась крутым подъемом и быстрым (в течение 5-10 минут) снижением почти до изолинии, что свидетельствовело о низком функциональном резерве фагоцитирующих клеток. Показатели стимугироЕ энного НСТ-теста снижены не только относительно нормы, но и относительно показателей спонтанного НСТ-теста.

У детей 4 группы в показателях ЭЭГ - дезорганизация основных ритмов, характерная для неоптимального функционального состояния, у 36% детей регистрировались патологические компоненты. При функциональных нагрузках -дезорганизация физиологических ритмов в основном за счет появления высокочастотных и низкоамплитудных колебаний. Результаты психологических исследований свидетельствовали об увеличении, по сравнению с нормой, показателей концентрации внимания и переключаемое™, повышении скорости выполнения заданий при сниженных показателях эффективности работы, сниженной психической устойчивости. В исходном вегетативном тонус« - выраженная дисфункция обоих отделов вегетативной нервной системы с увеличением числа как симпатикотонических, так и ваготонических признаков. Нарушения церебральной гемодинамики в виде затруднения артериального притока и венозного оттока, при функциональных нагрузках - выраженная асимметрия кровенэполнения, нарушение венозного оттока. Внутрисосудистые нарушения микроциркуляции. Значительно повышенные показатели спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови, сниженное процентное содержание лимфоцитов, сниженные более, чем в других группах, показатели спонтанного и стимулированного НСТ-теста.

Проведенные исследования свидетельствовали о неоптимальном функциональном состоянии у часто болеющих детей, причем выделились 4 его

варианта. В связи с этими различиями необходим был дифференцированный подход к коррекции нарушенных функций организма.

Таким образом, при каждом варианте функционального состояния были выявлены характерные нарушения со стороны систем, обеспечивающих адаптационные реакции организма. Различия выявлялись как при фоновом исследовании, так и при предъявлении функциональных нагрузок. В связи с этими различиями необходим был дифференцированный подход к лечению.

Печение проводилось в период клинической ремиссии. Подбирались такие препараты, которые могли бы не только корригировать имеющиеся нарушения, но и имели адаггтогенные свойства, так как комплекс выявленных нарушений у всех детей свидетельствовал о нарушении механизмов адаптации.

Основными принципами лечения были: 1) коррекция выявленных нарушений,. 2) влияние на свободно-радикальные процессы, 3) адаптогенное воздействие, 4) иммунореабилитация. Так как в большинстве случаев изменения, выявленные у часто болеющих детей, были сопряжены с нарушением процессов генерации активных форм кислорода, необходимым компонентом лечения была коррекция данного процесса. В связи с этим было изучено влияние на процессы генерации активных форм кислорода лекарств, подобранных для лечения

Исследования проводились в модельной системе цитрат-фосфат-люминол, где генерировались процессы образования ежтивных форм кислорода, в цельной крови здоровых доноров а эксперименте in vitro и на лабораторных животных, получавших лекарственные препараты. В результате проведенного исследования было установлено, что все исследованные препараты оказывали влияние на процессы генерации активных форм кислорода В модельной системе цитрат-фосфат-люминол свойство ускорять свободно-радикальные процессы проявили витамины Вт, Вб, В12, эссенциале, пирацетам, церебролизмн, отвары чистотела, цветков ноготков, ромашки, листьев шалфея. Ингибировапи процессы генерации АФК аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, глютаминовая кислота, трентал, кавинтон, эуфиллин, дибазол, экстракт элеутерококка, отвар листьев крапивы. В цельной крови здоровых доноров в эксперименте m vitro ускоряли процессы генерации АФК актовегин, церебролизин, экстракт Алоэ, отвары чистотела, цветков ноготков, ромашки, листьев шалфея; остальные изученные препараты под аз ляли эти процессы. В эксперименте на животных было установлено угнетающее влияние на процессы генерации активных

форм кислорода в фагоцитирующих клетка* крови кэвинтона, эссенциале и аминокапроновой кислоты и ускоряющие генерацию АФК свойства актовегина.

В подборе лекарственных средств длч лечения часто болеющих детей учитывались показатели люминол-зависимой хемилюмичесценции цельной крови и показатели иммунограммы, так как кроме своего основного действия и влияния на свободно-радикальные процессы многие лекарственные вещества разных фармакологических групп в той ли иной мере обладают иммуноактивностью. Нами была применена экстраиммунная коррекция, когда улучшение иммунологических показателей достигалось не с помощью собственно иммунокорреп* рующей терапии, а применением неспецифических средств, направленных на улучшение общего состояния организма. Большое значение- в этом случае имело использование адаптогенов - лекарственных препаратов, создающих в организме состояние неспецифически повышенной сопротивляемости, а при дгительном приеме повышающих адаптационные возможности организма

Для лечения детей, относящихся к 1 кпассу функционального состояния (1 группа), подбирались препараты, влияющие на сосуды, снимающие спазм и периваскулярный отек, оказывающие стимулирующее воздействие на биоэлектрическую активность мозга, улучшающие состояние вегетативной нервной системы. Использовали препараты, стимулирующие процессы генерации АФК клетками крови. Был назначен эуфиллин, обладающий дэтдратирующими свойствами. Эуфиллин повышает активность Т-лимфоцитов, в небольших концентрациях стимулирует функцию полиморфноядерных нейтрофигюв, являясь конкурентным антагонистом аденозиновых рецепторов Одновременно с целью улучшения микроциркуляции, тканевого дыхания и стимуляции процессов генерации активньх форм кислорода, проводили курс актовегина. С целью активизации процессов в центральной нервной системе был применен пирацетам (ноогрспил), способный ускорять течение восстановления адаптивных процессов, не нарушая биоэлектрической активности мозга, учитывали и иммунокоррегирующее влияние ГАМК-ергичехжих препаратов. В завершение печения назначали левамизол (декарис), который повышает общую сопротивляемость организма, активирует Т-лимфоциты, макрофаги нейтрофилы.

Вторая группа детей с преимущественно сосудистыми нарушениями была разделена на 2 подгруппы. Лечение детей первой подгруппы (46 человек) проводилось медикаментозными средствами, детей второй подгруппы (40 человек) - методом иглорефяексотералии.

Основным средством п лечении детей 1 подгруппы бып кавинтон - препарат, вызывающий расширение сосудов мозга, усиление кровотока и улучшение снабжения мозга кислородом. Немаловажно для детей этой группы было и то, что кавинтон обладает вегетотропным эффектом. Вместе с кавинтоном назначали дибазол, который стимулирует продукцию антител и образование интерферона, усиливает фагоцитарную активность полиморфноядеркых нейтрофилов и ретикуло-эндотелиальной системы. Второй курс лечения состоял из внутримышечных инъекций церебролизина с целью стимуляции окислительных процессов в мозге и повышения его биоэлектрической активности. Третий курс — инъекции экстракта Алоэ, биогенного стимулятора с адаптогенным эффестом и выраженной способностью активировать свободно-радикальные процессы.

Показанием к применению иглорефлексотерапии у детей второй подгруппы был вегетативной дисбаланс, снижение показателей Т-системы иммунитета, аллергические реакции, нарушение церебральной гемодинамики и микроциркуляции. Было проведено 3 курса лечения с интервалом в 1 месяц.

У детей 3 группы в связи с вырггженностью сосудистых' нарушений лечение начинали с применения кавинтона в сочетании с рибоксином. Следующий курс лечения состоял уз пирацетама и цианкобапамина (Витамин В,2) в связи с его способностью индуцирооать образование интерферона л способствовать повышению резистентности к различного рода неблагоприятным воздействиям, включая инфекционные.

У детей 4 группы, учитывая очень высокие показатели хемилюминесценции цельной крови, свидетельствовавшие о резко повышенной скорости генерации активных форм кислорода в крови, лечение начинали с применения прямого антиоксиданта - витамина Е. В качеств сосудистого средства для нормализации церебральной гемодинамики и микроциркуляции у детей 4-6 лет применяли кавинтон, у детей 7-10 лет - трентал. Для нормализации метаболических процессов в мозге был применен пирацегам. После снижения показателей хемилюминесценции с целью улучшения микроциркуляции и процессов тканевого дыхания проводили курс актовегина в сочетании с эссенциало, улучшающим течение ферментативных реакций и микроциркуляцию. В конце лечения назначали экстракт элеутерококка, фармакологическая активность которого характеризуется стимулирующим действием на центральную нервную систему, расширением энергетических и функциональных возможностей организма, повышением толерантности к неблагоприятным условиям среды.

Результат лечения определялся на основании достижения 1) коррекции выявленных нарушений и 2) эффективности коррекции соотношения нарушенных функций организма, выражавшейся в адекватности реакции на функциональные нагрузки и повышении резистентности организма, приводящей к снижению частоты заболеваемости.

Исследования, проведенные после лечения у детей всех групп, свидетельствовали о его положительном эффекте, ооновые показатели ЭЭГ не претерпели изменений, однако при функциональных нагрузках выраженная дезорганизация физиологических ритмов оставалась только у 11 детей, у остальных было нормальное распределение физиологических ритмов, адекватное изменение амплитуды и частоты ЭЭГ-волн. По данным злектромиографии мышц орального полюса, исходная фоновая биоэлектрическая активность этих мышц снизилась, уменьшилась амплитуда ЭМГ при функциональней нагрузке.

Микроциркуляция бульварной конъюнктивы изменилась у всех детей. Сосудистые и внесосудистые нарушения компенсировались в той или иной степени. В целом нормализация была отмечена у 38,2% детей, попожительная динамика в состоянии микроциркуляции имела место у 48,5%. У детей с внутрисосудисгыми нарушениями было достигнуто лишь улучшение сосудистых показателей, внутрисосудистые нарушения оставались и после лечения.

Результат иммунокоррекции был примерно одинаков во всех группах. Применение сосудистых препаратов с иммунотропными свойствами позволило повысить содержание Т-лимфоцитов, как хелпер-индукторов так и супрессор-цитотоксических, улучшить функциональную активность фагоцитов, у детей с пониженным содержанием иммуноглобулина? класса А отмечено их повышение, количество иммуноглобулинов друтох классов практически не изменилось.

По данным реоэнцефалографии, у значительного большинства детей всех групп удалось добиться нормализации церебральной гемодинамики, в том числе и при функциональных нагрузках. Это выражалось в снижении сосудистого тонуса, уменьшении времени артериального притока, у.лучиемии кровообращения на уровне мелких сосудов, уменьшении асимметрии кровенаполнения (Рис.5)

Показатели спонтанной и стимулированной ХЛ цельной крови приблизились к норме во всех группах Динамика показателей ХЛ показана на рисунках 6-7.

1 ,8 т ) .6 1 ,4 1 .2 1 -0,8 0 ,6 0,4 -0.2 0

А-

ш

I

I

-А-

I

I

т.

-ч-

1 .8

-- 1 ,6 1 Л 1 ,2

-- 1 -- 0,8 0,6 0,4 - - 0,2 0

1 группа 2 группа ;; группа 4 группа ЗЕЗПд о лечения I тпп гч< лечения —норма

Рис. 5. Динамика показателей рЕюграфического индекса при функциональной нагрузке у детей четырех групп.

1 8 0 1 ВС! 1 4 С1 1 2« 1 о о 8 0 б 0 4 0 2 0 0

1 групп;

2 группа

цо печения норна

3 группа 4 группа ИТ".",'лг/1 после лечения

Рис 6. Динамика показателя светосуммы спонтанной люминол-зависимой ХЛ цельной г.рови у детей всех групп.

6 0 0 -г-.....

5 0 0 - -4 0 О 3 0 0 2 0 0 1 00 о

Рис. 7. Динамика показателя светосуммы стимулированной люминол-зависимой хемилюминесценции цельной крови.

Показатели и спонтанной, и стимулированной хемилюминесценции цельной крови приблизились к норме во всех группах. Более выраженной динамика была во 2 и 3 группах, в 4 группе показатели несколько превышали норму, но общим для всех случаев была нормализация соотношения показателей спонтанной и стимулированной хемилюминесценции крови, что свидетельствовало о наличии функционального резерва фагоцитирующих клеток.

При сравнении результатов лечения детей медикаментозными средствами и методом иглорефлексотералии, было отмечено, что как в той, так и в другой группе изменились и приблизились к норме показатели люминол-зависимой хемилюминесценции цельной крови, реоэнцефалографии, микроциркуляции, иммунологические показатели. Более значительное улучшение микроциркуляции было достигнуто при лечении медикаментозными средствами, а нормализация процессов генерации активных форм кислорода была (»пев выраженной при лечении методом иглорефлексотерапии. Изменение показателей хемилюминесценции крови при лечении методом иглорефлексотерапии свидетельствовало о том, что иглорефлексотерапия способствовала нормализации процессов свободно-радикального окисления, повышая функциональную активность фагоцитирующих клеток и вызывая развитие адекватного иммунного ответа.

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

Несмотря на некоторые различия э показателях отдельных исследований у детей разных групп, после лечения практичгски у веек детей функциональные нагрузки вызывали адекватную реакцию, которая по длительности не превышала реакцию здоровых детей.

Отдаленные результаты лечения свидетельствовали о том, что в большинстве случаев результаты были стойкими, клинический эффект - удовлетворительным. Отмечалось снижение частоты заболеваемости острыми респираторными инфекциями верхних дыхательных путей.

Для выбора оптимальной тактики реабилитации часто болеющих детей необходима объективная оценка функционального состояния. Возможность оценки адаптационных возможностей организма, столь важная для прогнозирования заболеваний, их неспецифической профилактики и терапии, становится все более реальной по мере развития представлений о механизмах неспецифических приспособитепьных реакций, в частности, о механизмах, изучаемых на клеточно-моле-хулярном уровне организации живых систем. В настоящее время накоплены сведения об участии процессов свободно-радикального окисления в биологическом механизме неспецифических реакций человека на неблагоприятные воздействия внешней среды. Известно, что ускорение свободно-радикальных реакций - окислительный стресс, является неспецифической основой многих заболеваний, но в то же время очевидно, что угнетение процессов генерации активных форм кислорода, обусловливающее низкую функциональную активность фагоцитирующих клеток, также может явиться одной из причин снижения сопротивляемости организма и стать неслецифической основой частой заболеваемости при воздействии неблагоприятных условий среды.

Новейшими исследованиями установлена роль свободных радикалов, в том числе ЫО-радикала в стрессорных реакциях и адаптационных ответах организма. Система генерации N0 рассматривается как новая стресс-лимитирующая система. Действие ее основано на способности N0 ограничивать активацию ключевых звеньев стресс-реакции и повышать мощность эндогенных защитных систем организма. Изученная нами хвмилюминесценция цельной крови, связанная с образованием реактивных метаболитов кислорода, косвенно отражает изменение содержания N0-радикалов, так как одна из форм активных форм кислорода - супероксидный анион-радикал в совокупности с аргинином при наличии ГЧО-синтаз приводит к образованию оксида азота В проведенных исследованиях установлена достоверная связь показателей хемилюминесценции крови и показателей функционального состояния

центральной нервной системы, церебральной гемодинамики, состояния микроциркуляции. Известно, что оксид азота — универсальный регулятор метаболизма, участвующий в регуляции тонуса кровеносных сосудов как антагонист адренэргической нервной системы, тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов. Путь образования оксида азота - из Ог с использованием донора электронов ЫАОРН при помощи М0-синтаз, может иметь место и в зарегистрированных нами процессах. В наших исследованиях иэбьлочная генерация АФК сочеталась с расширением калибра микрососудов или с открытием нефункционирующих капилляров, а сужение калибра микрососудов, связанное со спазмом или леризаскулярным отеком - с угнетением процессов генерации активных форм кислорода. Все это подтверждает значение процессов свободно-радикального окисления в формировании адекватных адаптационных реакций посредством влияния на микроциркуляцию, церебральную гемодинамику, функциональную активность центральной нервной системы и обусловливает необходимость изучения процессов генерации активных форм кислорода при оценке функционального состояния.

Учитывая значение перечисленных систем в формировании адаптационных реакций и основываясь на большом количестве исследований, проведенных нами по изучению свободно-радикальных процессов в формировании неспецифической резистентности организма, был разработан новый полипараметрический метод комплексной диагностики функциональных состояний с оценкой процессов генерации активных форм кислорода. Функциональное отстояние оценивается относительно ранее обоснованной модели нормального функционального состояния, определяемого как «уровень здоровья». Такой подход позволил выявить изменения функциональных состояний в количественном выражении. В основе данного метода положены принципы донозологической диагностики - определение функционального состояния организма и его адаптационных возможностей проводится в период, когда отсутствуют клинические признаки заболевания. Особенностью метода является и использование визуализированных графических образов анализа многомерных физиологических данных, что позволяет анализировать образы состояний как полипарэметрические синдромы с целью определения параметров, изменение которых вызывает нарушение функциональных состояний.

Проведенным исследованием подтверждено значение согласования уровней функциональной активности различных систем, определяемых как функциональное состояние, в обеспечении защитно-приспооэбительных реакций детского организма.

показана роль свободно-радикальных процессов в адаптационных реакциях;

разработан комплексный метод оцеккл функциональных состояний у детей и

патогенетические способы его нарушэнньх функций организма.

Выводы

1. В результате проведенного комплексного обследования детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями верхних дыхательных путей в период клинической ремиссии выявлено, что их реактивность отличается от реактивности здоровых детей как на уровне целсстностного организма, так и на системном и клеточно-молекулярном уровнях.

2. На уровне целостного организма у часто болеющих детей выявлено нарушение функционального состояния центральной нервной системы, выражающееся в дезорганизации основных ритмов электроэнцефалограммы, нарушении биоэлектрической активности мезга, нарушении когнитивных процессов, изменениях в эмоционально-волеаой сфере, появлении нервно-псхического напряжения; выявлены нарушения негетативной реактивности и вегетативного обеспечения деятельности.

3. На системном уровне у 82,08% часто болеющих детей выявлены нарушения церебральной гемодинамики, у 85,58Уо - нарушения бульбарной микроциркуляции различной степени выраженности как сосудистого, так и вне- и внутрисосудистого характера. Иммунологические нарушения характеризовались снижением количества Т-лимфоцитов, как общих, так хелпер-индукторов и супрессор-цитоток-сических, снижением показателей спонтанного и стимулированного НСТ-теста.

4. На клеточно-молекулярном уровне у большинства часто болеющих детей выявлено снижение количества лейкоцитов, относительный лимфоцитоз. У всех обследованных детей имело место нарушение кислород-зависимого метаболизма фагоцитирующих клеток крови. Ускорение процессов генерации активных форм кислорода было зарегистрировано у 77,50% детей, угнетение процессов генерации активных форм кислорода - у 22,60% детей; у всех обследованных отмечался недостаточный функциональный резорв фагоцитирующих клеток.

5. Выявлены взаимозависимость и взаимовлияние уровней показателей функционального состояния центральной нервной системы, вегетативной нервной системы, церебральной гемодинамики, микроциркуляции и люминол-эависимой

хемилюминесценции цельной крови. Линейная зависимость установлена между показателями церебральной гемодинг)михи, внутрисосудистых нарушений микроциркуляции и показателями хемилюминзсценции цельной крови; нелинейная зависимость - между показателями хемилюминесценции крови и уровнями значений внесосудистых и сосудистых нарушений микроциркуляции, количеством симпатикотонических и ваготонических признаков в исходном вегетативном тонусе и показателями электроэнцефалограммы Наиболее значимую нагрузку во всех случаях несли показатели люминол-зависимом хемилюминесценции цельной крови, свидетельствующие о процессах генерации активных форм кислорода в крови.

6. С помощью кластерного анализа выделено 4 класса функциональных состояний часто болеющих детей в период кпиничесчсй ремиссии с характерным для каждого из них симптомокомплексом нарушений. Статистически наиболее значимыми показателями, характеризующими состояние часто болеющих детей в период клинической ремиссии, явились показатели светосуммы спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови, показатели Т-клеточного звена иммунитета, НСТ-теста, ресграфического индекса при фоновом исследовании и при исследовании с функциональной нагрузкой исходной фоновой активности и максимальной амплитуды злеюромиографии мышц орального полюса при функциональной нагрузке, показатели характера и степени нарушений микроциркуляции, соотношение количества симпатикотонических и ваготонических признаков в исходном вегетативном тонусе.

7. Установлено значение процессов генерации активных форм кислорода в формировании адекватных адаптационных реакций посредством влияния на микроциркуляцию, церебральную гемодинамику, функциональную активность центральной нервной системы.

8. При исследовании в модельных системах, генерирующих активные формы кислорода, в эксперименте в цельной крови in vitro и в экспериментах на животных установлено, что лекарственные препараты, используемые для лечения часто болеющих детей, оказывают влияние на свободно-радикальные процессы, обладая способностью стимулировать или ингибировать генерацию активных форм кислорода.

9. Разработан новый патогенетический подход к реабилитации часто болеющих детей, заключающийся в дифференцированной коррекции состожия организма в зависимости от отнесения ребенка к одному из выявленных классов

функциональных состояний. Основными патогенетическими принципами лечения являются 1) коррекция выявленных нарушений, 2) влияние на свободно-радикальные процессы, 3) адагггогенно<э воздействие, 4) иммунореабипитация.

10.В результате проведенного лечения у всех детей достигнута положительная динамика иммунологических показателей, показателей электроэнцефалографии при функциональных нагрузках, снизилась исходная фоновая биоэлектрическая активность мышц орального полюса, у 79,17% детей достигнута нормализация церебральной гемодинамики, у остальных детей - ее улучшение, микроциркуляция бульбарной конъюнктивы нормализовалась или улучшилась у всех детей с внесосудистыми и сосудистыми нарушениями, показатели спонтанной и стимулированной хеми.пюминесценции цельной крови приблизились к норме, свидетельствуя об улучшении функционального резерва фагоцитирующих клеток.

11. Разработан новый полипараметрнческий метод диагностики функционального состояния детей, основанный на оценке деятельности центральной нервной системы, вегетативной нервной системы, церебральной гемодинамики и микроциркуляции с учетом характера процессов генерации активных форм кислорода клетками крови; использование визуализированных графических образов анализа многомерных физиологических данных позволяет анализировать образы состояний как полипараметрические синдромы и дает возможность осуществить выбор адекватных мер коррекции и контроль за их эффективностью.

Практические рекомендации

1. В комплекс обследования детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями верхних дыхательных гутей, необходимо включить исследование функционального состояния центральной нервной системы ' методами электроэнцефалографии и электромиографии мышц орального полюса, церебральной гемодинамики методом реоэнцефалографии, микроциркуляции сосудов бульбарной конъюнктивы, исходного вегетативного тонуса и люминол-зависимой хемилюминееценции цельной крови.

2. Для подбора адекватного лечения необходимо на основании изученных параметров отнесение обследуемого ребенка к одному из классов функциональных состояний:

при сниженных показателях спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цель,ной крови, внесосудистых нарушениях микроциркуляции, преобладании эаготонии в исходном вегетативном тонусе,

повышенном тонусе церебральных сосудов ребенок относится к 1 классу функционального состояния;

при повышенных значениях спонтанной хемилюминесценции крови и сниженных значениях стимулированной, сосудистых нарушениях микроциркуляции, выраженной симпатикотонии, повышении тонуса церебральных сосудов, ребенка относят ко 2 классу функционального состояния;

при повышенных показателях спонтанной хемилюминесценции крови и сниженных - стимулированной, значениях стимулированного НСТ-теста ниже значений спонтанного HCT, выраженных нарушениях церебральной гемодинамики с появлением признаков затруднения венозного оттока при функциональной нагрузке, сосудистых нарушениях микроциркуляции, дисфункции обоих отделов вегетативной нервной системы ребенка относят к

с

3 классу функционального состояния; - при повышенных показателях спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови, значительных нарушениях церебральной гемодинамики с признаками затруднения венозного оттока при фоновом исследовании и выраженной асимметрии кровенаполнения при исследовании с нагрузкой, внутрисосудистых нарушениях микроциркуляции ребенка относят к 4 классу функционального состояния.

3. Для лечения детей в период клинической ремиссии используются лекарственные препараты сосудистого действия, средства, влияющие на центральную нервную систему, витамины и адаптогены с учетов их иммунотропного действия и влияния на процессы генерации активных форм кислорода в возрастных дозировках. При отнесении ребенка к 1 классу функционального состояния в начале лечения назначается эуфиллин, затем - курс внутримышечных инъекций актовегина. Второй курс - лирацетам (ноотропил), третий курс - левамизол (декарис). При отнесении ребенка ко 2 классу возможно лечение медикаметозными средствами (1 курс -кавинтон и дибазол, 2 курс - внутримышечные инъекции церебролизина, 3 курс -инъекции экстракта Апоэ) или методом иглорефлексотерапга - 3 курса по 10 сеансов с использованием точек Т20, GI11, GI10, Е36, F2, RP6, VB20 и точку иммунокоррекции Е11. При отнесении ребенка к 3 классу назначается кавинтон в сочетании с рибоксином, затем - пирацетам и цианкобапамин (витамин В,2). При отнесении ребенка к 4 классу лечение начинается с применения прямого

антиоксиданта - витамина Е, затем - кевинтон у детей 4-6 лет или трентал у детей 7-10 лет, пирацетам, актовегин в сочетании с эссенциале, экстракт элеутерококка.

4. При наличии гипертрофии носоглоточной миндалины, аденоидита, экссудативного среднего отита, рекомендуется наряду с общепринятыми методами (продувание слуховых труб, пневмомассаж бара(5анных перепонок, физиотерапевтические процедуры), включать в комплекс лечения промывание полости носа и носоглотки отварами трав, обладающими противовоспалительными, дезинфицирующими свойствами с учетом их влияния на свободно-радикальные процессы (отвары чистотела, ромашки, шалфея, ноготков). Для эндоназального электрофореза используется 5% аминокапроновая кислота, обладающая противовирусным эффектом и способностью стимулировать иммунологические механизмы защиты.

5. Контрольное обследование детей включает иммунологическое исследование, изучение люминол-зависимой спонтанной и стимулированной хемилюминесценции цельной крови и микроциркуляции сосудов бульбарной конъюнктивы. При необходимости проводится коррекция микроциркуляторных нарушений сосудистыми препаратами с учетом их влияния на процессы генерации активных форм кислорода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОЕ1АННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фархутдинова Л.В., Фархутдинов P.P., Савельев А.Б. Хемилюминесценция крови у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями верхних дыхательных путей II Материалы XV Всероссийского съезда оториноларингологов - С-Пб.,1995,-С.217-222.

2. Фархутдинова Л.В., Савельев А.Б. Состояние свободно-радикального окисления у детей, часто болеющих респираторными заболеваниями верхних дыхательных путей II Проблемы пульмонологии и аллергологии в Башкортостане,- Уфа,1996,-С.58-59.

3. Фархутдинова Л.В., Савельев А.Б Состояние свободно радикального окисления у детей, болеющих респираторными заболеваниями верхних дыхательных путей // Новости отоларингологии и логопатологии.-1996.-Инф.вып.-С.110.

4. Медведев Ю.А., Арефьева H.A., Фархутдинова Л.В., Ярмухамедова А.Г., Машко П.Н. Микотическая инфекция и ангифучгальный иммунитет при оторино-ларингологической патологии - Уфа,1996.-72с.

5. Farkhutdinova L.V., Savelyev A.B. Luminoldependent houl blood ohemiluminescence in a children with the reduced resistance of organism to unfavou rabie environment factors // 2nd Intermational Conference Clinical Chemiluminescence, Berlin. April 27-30.-1996-P.26A.

6. Фархутдинова Л.В., Савельев А.Б., Фатгахова P.A. Особенности генерации активных форм кислорода у детей с. расуррентными вирусными инфекциями верхних дыхательных путей II Новые технологии 8 педиатрии и детской хирургии.-Уфа,1997.-С.58-59.

7. Фархутдинова Л.В., Фаттахова P.A. Состояние сосудов бульбарной конъюнктивы у часто болеющих детей II Новые технологии в педиатрии и детской хирургии.-Уфа, 1997.-С.143.

8. Фархутдинова Л.В., Давлетов Р.Г. Значение изучения хемилюминесценции промывных вод в диагностике и лечении гнойных заболеваний верхнечелюстных пазух у детей II Новые технологии в пед/,атрии и детской хирургии.-Уфа, 1997.-С.279.

9. Фархутдинова Л.В., Фаттахова P.A. Состояний иммунитета, свободно-радикального окисления и микроциркуляции у детей, рожденных женщинами, работавшими в условиях вредного производства // Актуальные проблемы профессиональных заболеваний.-Москва, 1997-С113-115.

10.Фархутдинова П.В., Фаттахова P.A. Люминол-зависимое сверхслабое свечение цельной крови у детей с пониженной сопротивляемостью организма действию негативных факторов среды Н Сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине-1 международный конгресс.-С Пб.,1997.-С.300-301.

11. Фархутдинова Л.В., Фаттахова Р.А Состояние микроциркуляции и свободно-радикального окисления у часто болеющих детей II 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-Москва, 1997 -С.262.

12. Фархутдинова Л.В., Давлетов Р.Г. Особенности генерации активных форм кислорода клетками верхнечелюстных пазух при различном характере течения воспалительного процесса II 7 Нациснальный конгресс по болезням органов дыхания.-Москва,1997.-С 339.

13. Фархутдинова Л. В., Давлетов Р.Г". Клиника-экспериментальное обоснование применения лекарств с про- и антиоксид антными свойствами в лечении гнойных воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух I Клиническая фармакология-25 лет I Материалы Международной конф. -Москва,1997.-С.86.

14.Фархутдинова Л.В., Савельев Л Б. Коррекция свободно радикального окисления при лечении детей с рекуррентными вирусными инфекциями верхних дыхательных путей//Клиническая фармакология - 2i> лет.-Тез. докл. международной конф,-Москва,1997.-С.87.

15.Давлетов Р.Г., Фархутдинова П.В., Оархутдинов PP. Способ оценки характера течения воспалительного процесса при воспалительных заболеваниях верхнечелюстных пазух// Авторское свидетельство 96117141 от 19.05.97 Патент 2104546 от 10.02.S3.

16. Фархутдинова Л.З., Давлетов Р.Г., Фаэхугдиное PP. Местное лечение острых гнойных заболеваний верхнечелюстных пазух у детей в зависимости от особенностей генерации активных форм кислорода клетками, находящимися в промывных водах // Эфферентная терапия.-1998.-том 4,№1 .-С.34-38.

17. Фархутдинова Л.В., Савельев АБ., Хайруллина P.M. Особенности иммунологической реактивности у часто болеющих детей в условиях воздействия экотоксикантов // Здравоохранение Башкортостана.-1997.-№6.-С.24-31.

18.Садыкова Т А., Палева H.A., Замалоэа U.A., Фархутдинова Л.В., Алсаликова Д.У., Фархутдинова А.М. Патологическое значение лямблиоза в детском возрасте // Актуальные вопросы инфекционной патологии / Уфа,1 S98.-C. 110-112.

19.Фархутдинов P.P., Баимбетов Ф.Л., Фархутдинова Л.В. Новые подходы к оценке влияния лекарственных препаратов на прюцессы свободно-радикального окисления II Национальный конгресс "Человек vi лекарство".-М., 1998.-С.532.

20. Фархутдинова Л.В., Фзттахова P.A. Состояние микроциркуляции и скорости генерации АФК клетками крови у детей с острыми заболеваниями' респираторной системы II 8 Национальный конгресс по болезням органов дыхания - Москва,1998,-С.300.

21.Фархутдинова Л.В., Давлетов Р.Г. Влияние лекарственных препаратов на функциональную активность клеток слизистой оболочки верхнечелюстных пазух И 8 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.-Москва, 1998 -С.376.

22.Давлетт Р.Г., Сэдыков Ф Г., Фархутдинова Л.В. Новые методы изучения влияния лекарственных препаратов на п£юц<х:сы свободно-радикального окисления в

клетках гайморовых пазух II 3 Всероссийская научно-практическая конференция "Новые технологии в хирургии* ,Уфа,1998.-С.40-41.

23.Давлетов Р.Г., Корнилаев В.Г., Фархутдинова Л.В. Новые подходы к диагностике и лечению различных форм гайморитов у детей II 3 Всероссийская научно, практическая конференция 'Новые технологии в хирургии*.-Уфа,1998.-С.210-211.

24.Ивлева H.A., Замалова В.А., Фархутдинова П.В., Дружинина H.A. Особенности эпидемиологии хронических болезней органов пищеварения у детей в условиях экологического неблагополучия // Экология и здоровье женщин и детей в Республике Башкортостан.-Уфа,1998,-часть 1 .-С.101 -104.

25. Фархутдинова Л.В., Замалова В. А., Фаттахова РА Исследование функционального состояния часто болеющих детей, проживающих в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды // Экология и здоровье женщин и детей в Республике Башкортостан.-Уфа, 1998,-часть"! .-С. 104-110.

26.Хайретдинова Т.Б., Файзуллина Р.М, Фархутдинова Л.В., Хагикова Ф.Х.. Эффективность применения эракоцда в профилактике заболеваний у детей в условиях воздействия экотоксикантов Н Экология и здоровье женщин и детей в Республике Башкортостан.-Уфа, 1998,-часть 1 .-С. 119-123.

27. Фархутдинова Л.В., Фархутдинов Р.Р Патогенетические подходы к реабилитации часто болеющих детей// Реабилитология в медицине и слорте.-Москва,1998.-С.114-115.

28. Фархутдинова Л.В. Состояние микроциркупяции и процессов генерации активных форм кислорода у детей, подверженных частым острым респираторным заболеваниям II Здравоохранение Башкортсхггана.-1999.-№2.-С.37-44.

29. Фархутдинова Л.В. Системный анализ функционального состояния у часто болеющих детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия II Всероссийская конференция "Экология, медицина - XXI век".-Уфа,1999.-С.67-76.

30.Фархутдинова Л.В. Состояние процессов генерации АФЕК клетками крови и микроциркуляции у детей с заболеваниями респираторного тракта II Свободные радикалы и болезни человека.-Смоленск, 1999.-С. 162.

31. Фархутдинова Л.В., Лиховских В.А. Системный анализ полипараметрических синдромов у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия, и комплексный подход к их реабилитации II Экология промышленных регионов на рубеже XXI века-Магнитогорск,1999. -С 6-67.