Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Динамика когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне

На правах рукописи

ДУДАРОВА МАДИНА АБОЕВНА

ДИНАМИКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В КАРОТИДНОМ БАССЕЙНЕ

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 У.т 2910

Москва-2010

004604967

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

ЛЕВИН Олег Семенович

КАДЫКОВ Альберт Серафимович

Доктор медицинских наук, КОТОВ

профессор Сергей Викторович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет.

Защита диссертации состоится иСО^Л 2010г. в /О часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.071.02 при ГОУ ДПО РМАПО (123995, г. Москва, ул. Баррикадная 2/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан «У » 2010г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, КИЦАК

профессор Василий Яковлевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

Инсульт - одна из ведущих причин инвалидности в странах Европы и США. В России живет более миллиона лиц, перенесших инсульт, при этом ежегодно происходит более 450 ООО новых случаев инсульта (Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2003). Традиционно в клинике инсульта основное внимание уделяют очаговому неврологическому дефициту, связанному с физической инвалидизацией, прежде всего параличам. Тем не менее, важное влияние на бытовую, социальную и профессиональную адаптацию оказывают когнитивные расстройства, которые выявляются у 4070% больных, перенесших инсульт (Дамулин И.В., 2006; Непоп Н. и соавт., 2001). Когнитивные нарушения не только нарушают социальную адаптацию больных, но и повышают риск повторного инсульта (\-Iadureira Б. и соавт., 2001; Ргепаре М. и соавт., 1997; Та1егшсЫ Т.К. и соавт., 1992).

Традиционно основное внимание у пациентов, перенесших инсульт, уделяют таким выраженным формам когнитивного дефицита, как деменция или тяжелая афазия. Между тем, гораздо чаще встречаются более легкие и умеренные формы когнитивного дефицита, раннее выявление которых и принятие соответствующих лечебных мер может способствовать предупреждению дальнейшего нарастания когнитивного дефицита и улучшению прогноза восстановления.

Хотя многие авторы отмечают восстановление когнитивных функций в первые месяцы после инсульта, однако динамика когнитивных нарушений и факторы, влияющие на нее, остаются недостаточно изученными, что предопределяет актуальность настоящей работы. Остаются неясными связь когнитивных нарушений с нейровизуализационными изменениями, а также степень влияния когнитивных расстройств на повседневную активность пациентов и прогноз восстановления. Недостаточно изученным остается лечение постинсультных когнитивных нарушений, на сегодняшний день не

существует средств, эффективность которых была доказана в длительных исследованиях.

Цель исследования

Исследовать динамику когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах и их влияние на функциональный исход инсульта.

Задачи исследования 1. Определить частоту и профиль когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

2. Оценить динамику когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

3. Выявить факторы, влияющие на выраженность когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне.

4. Оценить взаимосвязь когнитивных и аффективных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне.

5. Изучить влияние когнитивных нарушений на повседневную активность и качество жизни у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

6. Исследовать влияние мемантина на когнитивные функции у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в позднем восстановительном периоде.

Связь с планом НИР Работа выполняется в рамках НИР кафедры неврологии РМАПО и на базе 3-х неврологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина.

Научная новизна

1. В результате комплексной оценки нейропсихологических функций у больных с легким и среднетяжелым ишемическим инсультом в каротидном

бассейне показана гетерогенность профиля постинсультных когнитивных нарушений.

2. Установлена связь между когнитивными нарушениями, повседневной активностью и качеством жизни у больных перенесших ишемический инсульт в каротидном бассейне.

3. Показано, что высокая частота когнитивных нарушений у больных, перенесших ишемический инсульт в каротидном бассейне, может быть связана с субклиническим поражением головного мозга, выявляющимся при КТ и МРТ в виде диффузного поражения белого вещества, инфарктов в немых зонах мозга и церебральной атрофии.

4. Постинсультные когнитивные нарушения являются предиктором неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияют на повседневную активность и качество жизни больных.

5. Показано, что мемантин улучшает качество жизни пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями, уменьшая выраженность нейродинамических, регуляторных и операциональных когнитивных нарушений, а также уменьшая выраженность аффективных расстройств.

Практическая значимость Разработаны скрининговые нейролсихологические тесты, позволяющие выявлять когнитивный дефицит у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах. Показана важность оценки когнитивных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом, как в конце острого периода, так и в раннем восстановительном периоде, как фактора, влияющего на функциональный исход ишемического инсульта. Показана целесообразность применения мемантина у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в восстановительном периоде.

Личный вклад соискателя Автор лично проводила отбор больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне. Автор осуществляла нейропсихологическое

обследование больных в остром периоде, через 1, 3 и б месяцев после инсульта. Проводила клиническое исследование с количественной оценкой двигательных, когнитивных, аффективных, нарушений в остром периоде, через 1, 3 и 6 месяцев после инсульта.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры неврологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», а также в работу 3-х неврологических отделений ГКБ им. С.П. Боткина.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр неврологии и рефлексологии и мануальной терапии ГОУ ДПО РМАПО 17 февраля 20 Юг, стендовые доклады были представлены на V Международном конгрессе по сосудистой деменции (Будапешт, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них в центральных рецензируемых изданиях - 2.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 137 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 39 работ отечественных авторов и 230 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками, 24 таблицами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. К концу острого периода легкого и среднетяжелого ишемического инсульта в каротидном бассейне когнитивные нарушения выявляются у 77% больных, а к концу раннего восстановительного - у 48% больных, при этом деменция выявляется соответственно у 15% и 8% больных.

2. На развитие постинсультных когнитивных нарушений влияет локализация очага поражения, выраженность сопутствующих микроваскулярных изменений головного мозга (распространенность лейкоареоза, численность

лакунарных очагов), степень выраженности церебральной атрофии (по данным КТ и МРТ), наличие артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, возраст больных.

3. Постинсультные когнитивные нарушения являются предиктором неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияют на повседневную активность и качество жизни больных.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных больных. Работа проводилась на кафедре неврологии РМАПО, на клинической базе 3-х неврологических отделений ГКБ им С.П. Боткина. Обследовано 75 больных (45 мужчин и 30 женщин) с ишемическим инсультом в каротидном бассейне. Возраст больных колебался от 40 до 83 лет (в среднем 63,3±10,6). Средний уровень образования обследованных больных составил 12,8±2,7. Диагноз ишемического инсульта в каротидном бассейне был основан на соответствующей клинической картине и подтвержден с помощью КТ или МРТ. У 70 больных (93%) были выявлены сопутствующие (фоновые) заболевания: артериальная гипертензия - у 65 (86%) больных, сердечная недостаточность - у 46 (61%), ишемическая болезнь сердца - у 55 (73%), в том числе инфаркт миокарда в анамнезе - у 9 (12%), постоянная форма мерцательной аритмии - у 7 (9%), сахарный диабет - у 8 (11%) больных.

В исследование не были включены пациенты с тяжелым неврологическим дефицитом (гемиплегия, тяжелая афазия, нарушения зрения), который затруднил бы выполнение нейропсихологических тестов.

Инсульт в бассейне правой каротидной артерии отмечен у 33 (44%) больных, в бассейне левой каротидной артерии - у 42 (56%). У 15 (20%) больных ишемический очаг выявлен в доминантном полушарии, у 60 (80%) больных - в недоминантном полушарии.

Состояние больных оценивалось в остром периоде, через 1, 3 и 6 месяцев после перенесенного ишемического инсульта. Через 1 месяц после инсульта осмотрено 75 больных, из них через 3 месяца - 64 (85%) больных, средний возраст составил 61,8±8,9, через 6 месяцев - 52 больных (69%), средний возраст составил 61,9±10,9.

Методы исследования Клинико-неврологическое исследование с количественной оценкой неврологических симптомов проводилось с помощью шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institute of Health Stroke Scale -NIHSS, 1989).

Исследование когнитивных функций. Общая оценка когнитивных функций производилась при помощи Краткой шкалы психического статуса (Kokmen, 1987). Исследование зрительно-пространственных функций проводилось с помощью теста «рисование часов» (Shulman, 2000); исследование речи - с помощью теста на свободные и направленные ассоциации (Глозман Ж.М., 2001). Для оценки внимания применялся тест «кодирование» из Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intelligence Scale - WAIS), адаптированной ЛПНИ им. В. М. Бехтерева (Панасюк А.Ю., 1983). Для оценки памяти использовались:

- Тест на слухоречевую память (запоминание 5 слов) (Nasreddine, 2004).

- Тест на зрительную память (запоминание 12 изображений) (Erzigkeit, 1997).

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью:

- Шкалы депрессии PHQ-9 (Pfeffer, 1982).

- Шкалы апатии (Starkstein et al., 2002).

Оценка повседневной активности и инвалидтации: Повседневная активность и степень бытовой независимости пациента оценивались с помощью индекса Бартел (Mahoney & Barthel, 1965). Для оценки инвалидизации применялась модифицированная шкала Ренкина (Rankin, 1957).

Исследование качества жизни проводилось с помощью Европейского опросника качества жизни (EQ-5D) (S. Walker, R Rosser, 1990).

Инструментальные методы обследования

- Ультразвуковое исследование магистральных артерий головы. Наличие стенозирующего поражения сонных и позвоночных артерий определялось с помощью ультразвукового дуплексного сканирования на аппарате Simens Omnia.

- KT/ MPT головного мозга проводилось всем больным в течение первых 3 суток после инсульта. KT проводилось на спиральном томографе 4-го поколения Hi Spead-Dx/I фирмы GEMS. MPT проводилось на томографе Signa Contour/I фирмы GEMS с магнитным полем 0.5 Т. Определялись количество очагов, их локализация и размеры очагов; выраженность лейкоареоза и церебральной атрофии оценивалась с помощью визуальной рейтинговой шкалы (Fazecas и соавт., 1993).

Обследование больных в остром периоде инсульта также включало: ЭКГ, R-графия органов грудной клетки, общий анализ крови, холестерин, протромбиновый индекс, сахар крови, АЛТ, ACT, креатинин, общий анализ мочи.

В остром периоде всем пациентам проведено лечение, которое включало: гипотензивную терапию, пентоксифиллин 5мл на 200 мл физиологического раствора в/в капельно, мексидол 2 мл в/в струйно, аспирин в дозе 50-100 мг, статины при наличии гиперхолестеринемии, коррекцию сахарного диабета и в раннем восстановительном периоде: гипотензивную терапию, аспирин в дозе 50-100 мг, статины при наличии гиперхолестеринемии, коррекцию сахарного диабета, пирацетам 400 мг, по 1 таблетке 3 раза в день, винпоцетин 5 мг, по 1 таблетке 3 раза в день.

Оценка эффективности и безопасности применения мемантина у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в позднем восстановительном периоде. Проведено открытое 6-месячное сравнительное клиническое исследование эффективности мемантина в

позднем восстановительном периоде. Препарат был назначен 25 пациентам с постинсультными когнитивными нарушениями спустя 6 месяцев после инсульта. Средний возраст больных составил 62,4±12,1 года. Мемантин применялся в дозе 10 мг/сут в течение 6 месяцев.

Больные продолжали принимать гипотензивные препараты и антиагреганты, которые назначались с целью профилактики повторного инсульта. Оценка эффективности проводилась с помощью шкалы общего клинического впечатления и комплексного нейропсихологического исследования. Оценка по шкалам, оценивающим когнитивные и аффективные нарушения и качество жизни, проводилась в момент включения в исследование, далее через 3 и 6 месяцев приема препарата.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного пакета 81айзйса 6.0. При этом рассчитывались относительные величины, средние величины, ошибки репрезентативности относительных и средних величин, достоверность различия сравниваемых показателей; устанавливался уровень значимости полученных результатов с использованием критерия согласия Х2, критерия и, рангового корреляционного анализа (по Спирмену), непараметрического критерия знаков.

Результаты исследования Характеристика больных в остром периоде и через 1 месяц после инсульта

У 55 (73%) больных в остром периоде был выявлен легкий гемипарез, у 20 (27%) больных - умеренный гемипарез. Расстройство чувствительности по типу гемигипестезии отмечено у 61 (81%) больных. Нарушения речи были выявлены у 33 (44%) больных, из них у 24 (32%) больных по типу дизартрии и у 9 (12%) больных - легкая моторная или динамическая афазия. Оценка по шкале МШБ колебалась от 2 до 7 баллов, средний показатель составил 4,4±1,1 баллов. В первые сутки инсульта уровень АД был выше по сравнению с привычным для пациентов уровнем у 71 (99%) больных.

Систолическое АД (САД) в среднем составило 186,1±26,5 мм рт ст, диастолическое АД (ДАД) 102,1±10,2 мм рт ст. Показатель шкалы NIHSS в первые сутки инсульта слабо коррелировал с уровнем систолического АД (г=0,31, р<0,5) и диастолического АД (г=0,28, р<0,5).

При проведении КТ или МРТ очаговое поражение головного мозга, соответствующее клинической картине ишемического инсульта, было выявлено у всех больных. Подкорковая локализация очага наблюдалась у 44 (59%) больных, в лобной доле очаг выявлен у 6 (8%) больных, в теменной доле - у 12 (16%) больных, в височной доле - у 13 (17%) больных. У 20 (26%) больных были выявлены ранее существовавшие очаги, из них у 11 (55%) больных - очаги мелких размеров, у 7 (35%) больных - средних размеров, у 2 (10%) больных - крупных размеров.

У 23 (31%) больных выявлены мелкие (лакунарные) очаги диаметром 3 -15 мм, у 32 (43%) больных выявлены очаги средних размеров диаметром 1530 мм, у 20 (26%) больных выявлены более крупные очаги диаметром более 30 мм.

Лейкоареоз был выявлен у 46 (61%) больных в виде зон снижения плотности на КТ или повышения интенсивности сигнала на МРТ в Т2-взвешенных изображениях. У 31 (68%) больных выявлен легкий перивентрикулярный и/или пунктирный субкортикальный лейкоареоз шириной менее 10 мм, у 13 (28%) - умеренный, пятнистый, частично сливающийся субкортикальный лейкоареоз шириной более 10 мм, у 2 (4%) больных выявлен выраженный, сливающийся субкортикальный лейкоареоз шириной более 20 мм.

Наружная церебральная атрофия выявлена у 64 (85%) больных. Из них у 50 (78%) больных была отмечена атрофия легкой степени выраженности, у 12 (19%) больных - умеренная атрофия, у 2 (3%) больных - выраженная атрофия.

Расширение желудочковой системы выявлено у 73 (97%) больных. Из них у 38 (50%) больных отмечено расширение желудочковой системы легкой

степени выраженности, у 33 (44%) больных - умеренное расширение и у 2 (3%) больных - выраженное.

У 20 (27%) больных выявлена патология позвоночных артерий. У 35 (47%) больных стеноз сонных артерий отсутствовал, у 20 (27%) больных выявлен легкий стеноз наружных или внутренних сонных артерий (сужение просвета до 30 % диаметра сосуда), у 12 (16%) больных - умеренный стеноз внутренних сонных артерий (сужение просвета от 30% до 70% диаметра сосуда), у 8 (10%) больных - выраженный стеноз внутренних сонных артерий (сужение просвета более 70% диаметра сосуда).

К концу 1 месяца после инсульта по результатам нейропсихологического исследования когнитивные нарушения различной степени выраженности по отношению к возрастным нормативам выявлены у 58 (77%) пациентов. Средняя оценка когнитивных функций по шкале Кокмена в целом по группе составила 33,2 ±4,3 балла. У 17 (23%) больных когнитивные функции были в пределах возрастной нормы или отклонялись не более чем на одно стандартное отклонение от возрастной нормы, оценка по шкале Кокмена колебалась от 36 до 38 баллов и в среднем составила 37,5±1,5 балла. Умеренные когнитивные нарушения были диагностированы у 47 (62%) больных. Оценка по шкале Кокмена колебалась от 29 до 37 баллов и в среднем составила 34,0±3,1балла. Выраженные когнитивные нарушения через 1 месяц были выявлены у 11 (15%) больных. Оценка по шкале Кокмена у этих больных колебалась от 22 до 28 баллов и в среднем составила 25,6±3,5 балла. У 19 (25%) больных выявлен гиппокампальный тип нарушения памяти (с дефектом опосредованного запоминания и узнавания), у 52 (69%) больных - лобный тип (с дефектом воспроизведения, но более сохранным узнаванием и опосредованным запоминанием). У большинства больных были выявлены преимущественно нейродинамические и регуляторные нарушения.

К концу 1 месяца после инсульта у больных с ишемическим очагом в доминантном полушарии отмечено снижение речевой активности при

сравнении с больными с очагом в недоминантном полушарии. По данным опроса больных и его родственников предынсультные когнитивные нарушения в виде жалоб на снижение памяти, затруднения в зрительно-пространственной ориентации, ослабления внимания и снижения счета выявлены у 19 (25%) больных.

С помощью шкалы депрессии PHQ-9 депрессивная симптоматика через 1 месяц после инсульта была выявлена у 44 (59%) больных. Оценка депрессивной симптоматики через 1 месяц негативно коррелировала только с оценкой теста «рисование часов» (г=-0,31, р<0,05). Симптомы апатии были выявлены у 43 (57%) больных к концу 1 месяца после инсульта. Оценка по шкале апатии через 1 месяц негативно коррелировала с показателем теста «рисование часов» через 1 месяц (г=-0,36, р<0,05), с показателем отсроченного воспроизведения в тесте на зрительную память (г=-0,31, р<0,05), с непосредственным воспроизведением 5 слов (г=0,32, р<0,05).

Характеристика больных через 3 месяца после инсульта В целом по группе оценка по шкале NIHSS через 3 месяца снизилась на 2,5 (57%) балла по сравнению с показателем через 1 месяц и в среднем составила 1,9±0,7 балла.

Через 3 месяца после инсульта оценка по шкале Кокмена по сравнению с 1-м месяцем улучшилась у 23 (49%) больных, в целом по группе увеличилась на 1,6 балла и в среднем составила 34,8±2,1 балла. К концу 3 месяца признаки деменции наблюдались у 7 (9%) пациентов (оценка по шкале Кокмена в этой группе пациентов колебалась от 25-28 баллов, в среднем составила 27,1 ±2,6 баллов), а умеренные когнитивные нарушения - у 24 (32%) пациентов (оценка по шкале Кокмена колебалась от 30 до 38 баллов и в среднем составила 34,5±2,5 балла).

Улучшение отмечено у 4 (36%) больных с исходно выраженными когнитивными нарушениями до уровня умеренных когнитивных нарушений, у 23 (49%) больных с умеренными когнитивными нарушениями до возрастной нормы.

Характеристика больных через 6 месяцев после инсульта

В целом по группе показатель шкалы МИББ снизился на 0,5 (26%) балла по сравнению с показателем через 3 месяца и в среднем составил 1,4±0,7 балла. К концу 6 месяца после инсульта когнитивные нарушения различной степени выраженности выявлены у 25 (48%) пациентов. Оценка по шкале Кокмена по сравнению с 3-м месяцем улучшилась у 6 (25%) больных, в целом по группе увеличилась на 1,4 балла и составила 36,2 ±1,8 балла. Положительная динамика когнитивных функций нашла выражение в изменении численного состава 3 основных групп, выделенных по результатам нейропсихологического исследования (рисунок 1).

К концу 6 месяца среди 7 пациентов с деменцией у 1 (9%) больного отмечалось улучшение когнитивных функций до уровня умеренных когнитивных нарушений, у 6 (55%) больных - без динамики. Среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями у 6 (13%) больных отмечалось улучшение когнитивных функций до возрастной нормы, у 18 (38%) больных когнитивные функции были без динамики.

Рисунок 1. Динамика численности пациентов с различной степенью

выраженности когнитивных нарушений

К концу 6 месяца признаки легкой деменции наблюдались у 6 (8%) пациентов (оценка по шкале Кокмена в этой группе пациентов колебалась от 25-28 баллов, в среднем составила 27,1 ±2,6 баллов), а умеренные когнитивные нарушения - у 19 (25%) пациентов (оценка по шкале Кокмена колебалась от 30 до 38 баллов и в среднем составила 34,5±2,5 балла).

Улучшение отмечалось более чем у половины больных с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией, при этом 33 (70%) пациента, у которых на 1-м месяце были диагностированы умеренные когнитивные нарушения, вернулись к концу 6 месяца в возрастную норму, и только у 5 (45%) пациентов, у которых к концу 1 месяца можно было диагностировать деменцию, состояние улучшилось до уровня умеренных когнитивных нарушений. Динамика показателей нейропсихологических тестов в целом по группе отражена в таблице 1.

Таблица 1. Динамика показателей нейропсихологических тестов через 1, _3 и 6 месяцев_ _

Нейропсихологические тесты Время, прошедшее от момента инсульта

1 месяц М±о 3 месяца М±а 6 месяцев М±а

Шкала Кокмена, баллы 33,2 ±4,3 34,8±2,1* 36,2 ±1,8**

Речевая активность Семантические ассоциации Фонетические ассоциации Грамматические ассоциации 14,9 ±5,8 9,1 ±4,4 14,5 ±6,5 16,6 ±6,2* 9,4 ±4,1* 15,1 ±5,5* 17,1 ±5,8** 9,8 ±4,7 15,5 ±6,0**

Внимание Тест «кодирование», баллы Тест «повторение цифр в прямом порядке», баллы Тест «повторение цифр в обратном порядке», баллы 29,5 ±10,0 6,3 ±1,1 4,1 ±1,0 32,6 ±9,7* 6,5 ±1,0* 4,3 ±1,1* 35,5 ±9,4** 6,6 ±1,1 4,5 ±1,2**

Память Зрительная память, баллы Непосредственное воспроизведение Отсроченное воспроизведение Узнавание Тест на «запоминание 5 слов», баллы Непосредственное воспроизведение Отсроченное воспроизведение 6.8 ±1,7 5.5 ±1,5 9.9 ±2,8 4.6 ±0,5 2,6 ±1,6 7,3 ±1,7 6,2 ±1,6* 10,2 ±2,4* 4,7 ±0,5 3,1 ±1,2* 7,7 ±1,9** 6,7 ±1,7** 10,6 ±1,9** 4,7 ±0,6 3,3 ±1,3**

Зрительно-пространственные функции: Тест «рисования часов», баллы 8,9 ±1,6 9,3 ±1,3* 9,5 ±1,1**

*- различия по сравнению с 1-м месяцем статистически достоверны (р<0,05)

"""-различия по сравнению с 3-м месяцем статистически достоверны (р<0,05)

В период от 3 до 6 месяцев процесс улучшения нейропсихологических функций продолжался, но проходил более избирательно, чем в первые 3 месяца, затрагивая только нейродинамические и регуляторные функции.

Динамика общей выраженности когнитивных нарушений по шкале Кокмена зависела от выраженности когнитивных нарушений в остром периоде инсульта, но не зависела от оценки по шкале инсульта, уровня АД в остром периоде, нейровизуализационных изменений и выраженности аффективных расстройств. С помощью шкалы депрессии (РНО-9) депрессивная симптоматика через 6 месяцев после инсульта была выявлена у 24 (46%) больных. Уменьшилось число больных с умеренными и легкими симптомами депрессии на 10% и 6% соответственно. Средняя оценка по шкале депрессии через 6 месяцев была достоверно ниже оценки по шкале депрессии через 1 месяц после инсульта (р<0,05). Распределение больных по степени выраженности депрессивной симптоматики через 6 месяцев представлено в рисунке 2.

Рисунок 2. Распределение больных по степени выраженности депрессивной симптоматики через 6 месяцев

нет депрессии в легкая □ умеренная □ выраженная I

Выраженность депрессивных расстройств через 6 месяцев у больных коррелировали с оценкой по шкале МЩЭ через 6 месяцев после инсульта (г=0,28, р<0,5).

С помощью шкалы апатии через 6 месяцев после инсульта апатия была выявлена у 29 (55%) больных. Оценка по шкале апатии варьировала от 2 до 31 баллов, средняя оценка была достоверно ниже оценки по шкале апатии через 1 месяц после инсульта (р<0,05) и составила 11,8±6,3.

Рисунок 3. Распределение больных по степени выраженности апатии через 6 месяцев

|р нет апатии а легкая апатия а умеренная апатия □ выраженная апатия

Выраженность апатии через 6 месяцев коррелировала с возрастом (г=0,29, | р<0,05). У больных с ИБС и сердечной недостаточностью симптомы апатии были чаще и более выражены (в среднем соответственно 13,1±6,4, 13,0±6,4 балла, р<0,05), чем у больных, не страдающих ИБС и сердечной недостаточностью (в среднем соответственно 8,0±3,9, 9,5±5,5 балла, р<0,05).

Факторы, влияющие на выраженность когнитивных нарушений Связь когнитивных нарушений с нейровизуализаъ^ионными данными. У больных с левосторонней локализацией ишемического очага через 6 месяцев после инсульта выявлен более низкий показатель шкалы Кокмена (р<0,05) и большее число ложных узнаваний в тесте на зрительную память (р<0,05), чем у больных с правосторонней локализацией ишемического очага. У больных с подкорковой локализацией ишемического очага выявлено большее число ложных узнаваний в тесте на зрительную память через 3 месяца после инсульта, чем у больных с корковой локализацией ишемического очага (р<0,05).

Распространенность лейкоареоза негативно коррелировала с оценкой по шкале Кокмена (г=-0,30, р<0,05), с показателями тестов на грамматическую речевую активность (г=-0,35, р<0,05), на непосредственное и отсроченное воспроизведение 5 слов (соответственно г=-0,33, г=-0,26, р<0,05); «кодирование» (г=-0,25, р<0,05) и с показателем узнавания в тесте на зрительную память (г=0,50, р<0,05) через 6 месяца после инсульта.

Количество лакунарных очагов негативно коррелировало с показателями тестов на семантические и фонетические ассоциации (соответственно г=-0,54, г=-0,28, р<0,05).

Степень выраженности наружной церебральной атрофии коррелировала с показателями тестов «кодирование» (г=-0,47, р<0,05), непосредственного воспроизведения 5 слов (г=-0,35, р<0,05), на фонетическую речевую активность (г=-0,29, р<0,05). Степень выраженности атрофии лобной доли коррелировала с показателем теста «кодирование» (г=0,33, р<0,05). Степень выраженности атрофии височной доли коррелировала с оценкой по шкале Кокмена через 6 месяцев после инсульта (г=-0,30, р<0,05), с показателями тестов на семантическую и фонетическую речевую активность через 1 месяц (соответственно г=-0,30, г=-0,23, р<0,05) и через 6 месяцев (соответственно г=-0,28, г=-0,29, р<0,05), с показателем теста «повторение цифр в прямом и обратном порядке» (соответственно г=-0,25, г=-0,23, р<0,05), с отсроченным воспроизведением 5 слов (г=-0,23, р<0,05). Показатели выраженности атрофии теменной доли коррелировали с показателями тестов «повторение цифр в обратном порядке» через 3 месяца (1=-0,58, р<0,05), на речевую активность (названия растений) через 6 месяцев после инсульта (г=-0,32, р<0,05).

Степень расширения желудочковой системы коррелировала с показателем теста на речевую активность (глаголы) через 6 месяцев после инсульта (г=-0,29, р<0,05).

Аффективные расстройства. Оценка по шкале депрессии (РН(}-9) через 6 месяцев негативно коррелировала с показателем шкалы Кокмена (г=-0,29, р<0,05) и оценкой теста на грамматическую речевую активность (г=-0,33, р<0,05). Оценка по шкале апатии к концу 6 месяца негативно коррелировала с показателем теста «рисование часов» (г=-0,36, р<0,05), с оценкой теста на речевую активность (названия растений) (г=-0,39, р<0,05), с показателями отсроченного воспроизведения (г=-0,29, р<0,05) и узнавания в тесте на зрительную память (г=-0,29, р<0,05).

Демографические факторы. Важнейшим фактором, влияющим на выраженность когнитивных нарушений, был возраст. Средний возраст пациентов с деменцией (65,0±11,5 лет) был выше, чем у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (61,8±10,6 лет, р<0,05) и без когнитивных нарушений (60,1±11,2 лет, р<0,05). Уровень образования коррелировал с оценкой шкалы Кокмена (г=0,28, р<0,05) и с показателем теста на фонетические ассоциации (1=0,31, р<0,05).

Фоновые заболевания. У больных с ИБС отмечались более низкие показатели шкалы Кокмена через 1 месяц и через 6 месяцев после инсульта, а также показатели тестов на семантическую речевую активность, на отсроченное воспроизведение 5 слов через 6 месяцев после инсульта, чем у больных, не страдающих ИБС (р<0,05). У больных, страдающих, сердечной недостаточностью показатель шкалы Кокмена и оценка теста на семантическую речевую активность через 6 месяцев после инсульта, были ниже, чем у больных, не страдающих сердечной недостаточностью (р<0,05). У больных, страдающих, стойкой АГ более 5 лет, отмечались более низкие показатели отсроченного воспроизведения в тесте на зрительную память через 6 месяцев, чем у больных, не страдающих АГ (р<0,05).

Влияние когнитивных нарушений на функциональный исход инсульта, качество жизни и степень инвалидизации больных. По показателям модифицированной шкалы Ренкина через 6 месяцев после инсульта пациенты были разделены на 2 группы - без нарушений или с легкими нарушениями жизнедеятельности (оценка 0-1 балл) 36 (69%) больных, с умеренными нарушениями жизнедеятельности (оценка 2-3 балла) 16 (31%) больных. Выявлена связь оценки по шкале Ренкина с уровнем ДАД в первые сутки (г=-0,32, р<0,05), с оценкой по шкале МШБ через 6 месяцев после инсульта (г=0,49, р<0,05), но не выявлена связь с оценкой по шкале КПШв в первые сутки и через 1 месяц после инсульта.

Оценка по шкале Ренкина к концу 6 месяца коррелировала: с показателем шкалы Кокмена через 1 месяц (г=-0,28, р<0,05) и 6 месяцев после инсульта

(г=-0,44, р<0,05), с показателями тестов «рисование часов» (г=-0,35, р<0,05), на речевую активность (названия растений, слова на букву «л», глаголы) (соответственно г=-0,46, г=-0,44, г=-0,41, р<0,05), «кодирование» (г=-0,43, р<0,05), непосредственного воспроизведения и узнавания в тесте на зрительную память (соответственно г=0,29, г=-0,44, р<0,05). Таким образом, когнитивные нарушения можно рассматривать как предиктор неблагоприятного исхода инсульта.

Выявлена связь показателя индекса Бартел через 6 месяцев после инсульта с оценкой по шкале Кокмена через 1 месяц (г=0,27, р<0,05) и 6 месяцев после инсульта (г=-0,39, р<0,05), с показателем узнавания в тесте на зрительную память через 1 месяц (г=0,29, р<0,05), 3 месяца (г=0,44, р<0,05) и 6 месяцев после инсульта (г=0,31, р<0,05), с показателем теста «рисование часов» через 6 месяцев после инсульта (г=0,37, р<0,05).

Более высокая оценка качества жизни по визуальной шкале ЕС>-50 выявлена у пациентов, имеющих более высокий показатель индекса Бартел (г=0,36, р<0,05) и более низкую оценку по шкале Ренкина (г=-0,44, р<0,05).

Общая оценка визуальной шкалы качества жизни Е(3-50 коррелировала с результатами некоторых нейропсихологических тестов: с показателем теста на речевую активность (названия растений, глаголы) (соответственно г=0,29, г=0,31, р<0,05); мобильность по шкале качества жизни ЕС>-5В с оценкой теста на «повторение цифр в прямом порядке» (г=0,32, р<0,05), уровень самообслуживания по шкале качества жизни Е0-5Б с оценкой теста «рисование часов» (г=-0,39, р<0,05).

Оценка эффективности мемантина у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в позднем восстановительном периоде

ишемического инсульта По шкале общего клинического впечатления на фоне приема мемантина у 1 (5%) пациента отмечено ухудшение, у 5 (20%) - отсутствие динамики, у 9 (35%) - минимальное улучшение, у 6 (25%) - выраженное улучшение, у 4 (15%) - значительное улучшение.

Общая оценка когнитивных функций по шкале Кокмена у пациентов, принимавших мемантин достоверно увеличилась к концу 3 месяца, и достигнутое улучшение сохранялось к концу 6 месяца исследования (таблица 2). Аналогичная динамика отмечена в тесте «кодирование». Отмечено также достоверное улучшение показателей выполнения тестов на семантическую и грамматическую речевую активность, теста на зрительную память и выполнения теста «рисование часов» (р<0,05). Однако не выявлено достоверного улучшения выполнения теста на фонетическую речевую активность.

Таблица 2. Динамика результатов нейропснхологических тестов у больных в позднем восстановительном периоде инсульта на фоне _терапии мемантином в течение 6 месяцев_

Оцениваемые функции/тесты Результаты тестов (М±8)

Исходные Через 3 мес Через 6 мес

Шкала Кокмена, баллы 36,2±1,8 37,1±1,6* 37,2±1,3*

Внимание Тест «кодирование», баллы 35,5 ±9,4 38,1±9,7* 41,9±11,4*

Память Зрительная память, баллы 6,7 ±1,7 7,3±1,8 8,7±1,9*

Речь (количество ассоциаций в 1 мин) Семантические ассоциации Фонетические ассоциации Грамматические ассоциации 17,1 ±5,8 9,8 ±4,7 15,5 ±6,0 18,2±5,1 11,1±3,5 18,2±5,1 20,9±5,9* 11,7±4,7 21,1±7,9*

Зрительно-пространственные функции Тест рисования часов, баллы 9,5 ±1,1 9,7±1,8 9,9±1,1*

*- различия с исходным уровнем статистически достоверны (р<0,05)

На фоне применения мемантина к концу исследования отмечены умеренное, но статистически достоверное уменьшение оценки по шкале депрессии (РН<3-9), а также улучшение показателя качества жизни (р<0,05).

Заключение

В исследовании показана высокая частота постинсультных когнитивных нарушений даже у пациентов с относительно легким ишемическим инсультом в каротидном бассейне. Кроме того отмечена гетерогенность профиля и динамичность постинсультных когнитивных нарушений, а также их связь с дополнительным субклиническим поражением головного мозга,

выявляющимся при КТ и МРТ в виде диффузного поражения белого вещества, инфарктов в немых зонах мозга и церебральной атрофии. На выраженность постинсультных когнитивных нарушений оказывали также влияние возраст, уровень образования, наличие аффективных расстройств, фоновых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность. Когнитивные нарушения оказались важным предиктором функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияли на качество жизни больных, тогда как улучшение состояния когнитивных функций повышало их качество жизни.

Выводы

1. К концу острого периода легкого и среднетяжелого ишемического инсульта в каротидном бассейне когнитивные нарушения выявляются у 77% больных, а к концу раннего восстановительного - у 48% больных, при этом деменция выявляется соответственно у 15% и 8% больных.

2. На развитие постинсультных когнитивных нарушений влияет локализация очага поражения, выраженность сопутствующих микроваскулярных изменений головного мозга (распространенность лейкоареоза, численность лакунарных очагов), степень выраженности церебральной атрофии (по данным КТ и МРТ), наличие артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, возраст больных.

3. В раннем восстановительном периоде клинически значимое улучшение когнитивных функций наблюдается у 41% пациентов, причем более быстрое восстановление наблюдается в первые 3 месяца; если в первые 3 месяца после инсульта улучшались все группы когнитивных функций, то в последующие 3 месяца только нейродинамические и регуляторные функции.

4. Постинсультные когнитивные нарушения являются предиктором неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияют на повседневную активность и качество жизни больных.

5. Аффективные расстройства в виде депрессивной симптоматики и апатии выявляются у большинства больных, перенесших легкий и среднетяжелый

ишемический инсульт; выраженность аффективных расстройств негативно коррелирует со степенью когнитивной дисфункции, качеством жизни больных и функциональным исходом заболевания; симптомы апатии были более тесно связаны с когнитивными нарушениями, чем симптомы депрессии.

6. Динамика общей выраженности когнитивных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне преимущественно зависит от исходной выраженности когнитивных нарушений, преимущественно зрительно-пространственных и мнестических, но не зависит от подтипа инсульта, оценки по шкале инсульта в остром периоде и выраженности аффективных расстройств.

7. Мемантин улучшает качество жизни пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями, уменьшая выраженность нейродинамических, регуляторных и операциональных когнитивных нарушений, а также уменьшая выраженность аффективных расстройств.

Практические рекомендации

1. Всем больным с ишемическим инсультом в остром и раннем восстановительном периодах необходимо проведение нейропсихологическое тестирование с целью выявления когнитивных нарушений.

2. Ранее выявление и коррекция когнитивных нарушений может способствовать улучшению исхода инсульта и качества жизни больных.

3. Выявление и адекватная коррекция сопутствующей сердечно-сосудистой патологии может способствовать предупреждению и ослаблению развившегося когнитивного дефицита у больных с ишемическим инсультом.

4. При нейровизуализационном обследовании больных с ишемическим инсультом важно учитывать сопутствующую патологию: лейкоареоз, лакунарные очаги и церебральную атрофию.

5. Применение мемантина у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в восстановительном периоде улучшает нейродинамические, регуляторные и операциональные когнитивные функции и улучшает качество жизни больных.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Левин О. С., Юнищенко Н.А., Дударова М.А./ Эффективность акатинола мемантина при умеренно выраженном когнитивном расстройстве// Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. №7,2009, стр. 36- 42.

2. Левин О. С., Усолыцева Н.И., Дударова М.А./ Когнитивные нарушения в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта// Российский медицинский журнал. №4 2009, стр. 20-24.

3. Усольцева Н.И., Дударова М.А., Левин О. С./ Cognitive impairment as functional outcome predictor in patients with ischemic stroke// Journal of the neurologicalsciences, Vol. 283,2009, P. 320.

4. Левин О. С., Усольцева Н.И., Дударова М.А./Контроль артериального давления в остром периоде инсульта// Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов. № 1 2010, стр 28-34.

Список сокращений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

БА - болезнь Альцгеймера

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

САД - систолическое артериальное давление

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

NIHSS - шкала инсульта национального института здоровья

Заказ № 259. Объем 1п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш». г.Москва, ул.Палиха 2а.тел.250-92-06 www.postator.ru

Инсульт — одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем [3, 25]. Ведущей причиной инвалидности в странах Европы и США остается мозговой инсульт. В России живет более миллиона лиц, перенесших инсульт, при этом ежегодно происходит более 450 ООО новых случаев инсульта [8]. Инсульт служит не только одной из основных причин смерти (наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями), но и часто является причиной инвалидизации больных. Реабилитация больных с инсультом является очень важной медицинской и социальной проблемой. К труду возвращается только 20,2% работавших больных, а полная профессиональная реабилитация достигается лишь в 8% случаев. Реабилитационный потенциал наиболее велик, по данным независимых исследований, в первые полгода заболевания - острый и ранний восстановительный период инсульта [7, 56].

Традиционно в клинике инсульта основное внимание уделяют очаговому

•С. I > 1 неврологическому дефициту, связанному с физической инвалидизацией, прежде всего параличам. Между тем психические, и, прежде всего когнитивные, расстройства, возникающие у значительного числа пациентов после инсульта, оказывают на бытовую, социальную и профессиональную адаптацию едва ли не больший эффект, чем моторный дефицит.

Когнитивные нарушения возникают у 40-70 % больных, перенесших инсульт, в среднем у половины пациентов. Они могут быть представлены широким спектром по степени тяжести: от легких до выраженных когнитивных расстройств [154, 221]. Постинсультные когнитивные нарушения могут иметь гетерогенную природу. Их возникновение может быть связано с локализацией очага поражения в стратегической зоне мозга, наличием множественных инфарктов мозга, диффузного поражения белого вещества и/или дегенеративным процессом [11, 221, 248].

Основные факторы, определяющие риск развития когнитивных нарушений у больных с инсультом: пожилой возраст, низкий уровень образования, когнитивные нарушения до инсульта, артериальная гипертензия, сахарный диабет, кардиальная патология, эпилепсия, сепсис, повторный инсульт, дополнительные повреждения головного мозга по данным нейровизуализации [12, 14, 129, 166, 170].

Хотя многие авторы отмечают восстановление когнитивных функций в первые месяцы после инсульта, однако динамика когнитивных нарушений и факторы, влияющие на нее, остаются недостаточно изученными, что предопределяет актуальность настоящей работы. Остаются неясными связь когнитивных нарушений с нейровизуализационными изменениями, а также степень влияния когнитивных расстройств на повседневную активность пациентов, качество их жизни и прогноз восстановления. Недостаточно изученным остается лечение постинсультных когнитивных нарушений, на сегодняшний день не существует средств, эффективность которых была доказана в длительных исследованиях.

Цель исследования:

Исследовать динамику когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах и их влияние на функциональный исход инсульта.

Задачи исследования:

1. Определить частоту и профиль когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

2. Оценить динамику когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

3. Выявить факторы, влияющие на выраженность когнитивных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне.

4. Оценить взаимосвязь когнитивных и аффективных нарушений у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне.

5. Изучить влияние когнитивных нарушений на повседневную активность и качество жизни у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

6. Исследовать влияние мемантина на когнитивные функции у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в позднем восстановительном периоде.

Научная новизна В результате комплексной оценки нейропсихологических функций у больных с легким и среднетяжелым ишемическим инсультом в каротидном бассейне показана гетерогенность профиля постинсультных когнитивных нарушений. Установлена связь между когнитивными нарушениями, повседневной активностью и качеством жизни у больных перенесших ишемический инсульт в каротидном бассейне.

Показано, что высокая частота когнитивных нарушений у больных, перенесших ишемический инсульт в каротидном бассейне, может быть связана с субклиническим поражением головного мозга, выявляющимся при КТ и МРТ в виде диффузного поражения белого вещества, инфарктов в немых зонах мозга и церебральной атрофии.

Постинсультные когнитивные нарушения являются предиктором неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияют на повседневную активность и качество жизни больных.

Показано, что мемантин улучшает качество жизни пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями, уменьшая выраженность нейродинамических, регуляторных и операциональных когнитивных нарушений, а также уменьшая выраженность аффективных расстройств.

Практическая значимость

Разработаны скрининговые нейропсихологические тесты, позволяющие выявлять когнитивный дефицит у больных с ишемическим инсультом в каротидном бассейне в остром и раннем восстановительном периодах.

Показана важность оценки когнитивных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом, как в конце острого периода, так и в раннем восстановительном периоде, как фактора, влияющего на функциональный исход ишемического инсульта. Показана целесообразность применения мемантина у больных с постинсультными когнитивными нарушениями в восстановительном периоде. 9

109 Выводы

1. К концу острого периода легкого и среднетяжелого ишемического инсульта в каротидном бассейне когнитивные нарушения выявляются у 77% больных, а к концу раннего восстановительного - у 48% больных, при этом деменция выявляется соответственно у 15% и 8% больных.

2. На развитие постинсультных когнитивных нарушений влияет локализация очага поражения, выраженность сопутствующих микроваскулярных изменений головного мозга (распространенность лейкоареоза, численность лакунарных очагов), степень выраженности церебральной атрофии (по данным КТ и МРТ), наличие артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, возраст больных.

3. В раннем восстановительном периоде клинически значимое улучшение когнитивных функций наблюдается у 41% пациентов, причем более быстрое восстановление наблюдается в первые 3 месяца; если в первые 3 месяца после инсульта улучшались все группы когнитивных функций, то в последующие 3 месяца только нейродинамические и регуляторные функции.

4. Постинсультные когнитивные нарушения являются предиктором неблагоприятного функционального исхода ишемического инсульта и негативно влияют на повседневную активность и качество жизни больных.

5. Аффективные расстройства в виде депрессивной симптоматики и апатии выявляются у большинства больных, перенесших легкий и среднетяжелый ишемический инсульт; выраженность аффективных расстройств негативно коррелирует со степенью когнитивной дисфункции, качеством жизни больных и функциональным исходом заболевания; симптомы апатии были более тесно связаны с когнитивными нарушениями, чем симптомы депрессии.

6. Динамика общей выраженности когнитивных нарушений у пациентов с ишемическим инсультом в каротидном бассейне преимущественно зависит от исходной выраженности когнитивных нарушений, преимущественно зрительно-пространственных и мнестических, но не зависит от подтипа инсульта, оценки по шкале инсульта в остром периоде, выраженности аффективных расстройств.

7. Мемантин улучшает качество жизни пациентов с постинсультными когнитивными нарушениями, уменьшая выраженность нейродинамических, регуляторных и операциональных когнитивных нарушений, а также уменьшая выраженность аффективных расстройств.