Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: распространенность, факторы риска, фармакологические аспекты

На правах рукописи

МАНУКЯН Сусанна Гургеновна

КОМОРБИДНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

14.00.39-Ревматологпя

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Государственном учреждении Институт ревматологии Российской академии медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Белов Борис Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ананьева Лидия Петр овна

доктор медицинских наук, профессор Чичагова Наталья Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Росздрава».

Защита состоится и марта 2008 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.001.018.01 при ГУ Институт ревматологии РАМН по адресу: 115152, Москва, Каширское шоссе, д.34 «А».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Института ревматологии РАМН (115152, Москва, Каширское шоссе, д.34 «А»).

Автореферат разослан «о£/ » ОрЬ&^ОЬиЛ' 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Й.С. Дыдыкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Распространенность ревматических заболеваний (РЗ), склонность к хронизации и прогрессированию приводят к снижению качества жизни больных. Несмотря на то, что прогноз РЗ на фоне агрессивной терапии улучшается, негативное воздействие коморбидных состояний на заболеваемость и смертность остается весьма существенным [M.Wasko, 2004]. При этом основная роль отводится, кардиоваскулярной патологии, инфекционным осложнениям, поражению желудочно-кишечного тракта, малигнизации.

Значимость проблемы инфекционной патологии при РЗ обусловлена двумя факторами. С одной стороны, инфекционный агент может играть роль триггерного механизма, запускающего иммунопатологические процессы. С другой - наличие аутоиммунного воспаления требует применения препаратов с иммуносупрессивным действием, что способствует развитию коморбидных инфекций (КИ) разнообразной локализации, существенно затрудняя курацию таких пациентов.

По данным многих авторов, инфекционные осложнения влияют на исход системной красной волчанки (СКВ) на всех этапах болезни [M.Urowitz et al., 2000]. Выделен ряд факторов риска развития КИ при СКВ, имеющих отношение как к самому заболеванию (активность, длительность, число обострений, люпус-нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень СРБ), так и к его лечению [пульс-терапия глюкокортикоидами (ГК), применение цитостатических препаратов и т.д.] [D.GIadman et al., 2002; V.Noel et al., 2001].

КИ у больных ревматоидным артритом (РА) развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и являются второй по частоте (после активности болезни) причиной смерти этих пациентов [F.Wolfe, 1994]. По результатам когортного исследования, основными предикторами развития КИ при РА являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора (РФ), ускорение СОЭ, а также ГК - терапия [C.Edwards et al., 2003].

Одним из значимых КИ, осложняющих течение РЗ, являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП). У больных РА значительная часть смертельных исходов является следствием инфекции мочеполовой и дыхательной систем [O.Mutru et al, 1985; P.Reilly et al., 1990].

Проблема РЗ является одной из наиболее значимых в мире не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, т.к. на их лечение расходуются огромные средства, существенно превышающие стоимость лечения других хронических заболеваний [В.Коваленко и соавт., 2002]. Особое значение фармакоэкономические исследования имеют для разработки стандартов лечения серьезных, широко распространенных заболеваний, способных вызвать утрату трудоспособности, инвалидизацию, что приводит к значительному увеличению расходов на медико-социальные мероприятия и разнообразные выплаты. В этой связи становится понятной актуальность проведения фармакоэкономических исследований при лечении больных с аутоиммунными РЗ, осложненными вторичными инфекциями.

Проблема КИ у больных РЗ не имеет должного освещения в современной отечественной литературе. До настоящего времени российские ревматологи не располагают какими-либо популяционными данными о частоте и распространенности КИ при РЗ. Отсутствуют сообщения об отечественных исследованиях, посвященных факторам риска развития КИ у больных РЗ. В России имеются единичные работы по анализу экономических затрат на больных РЗ, но подобные данные при наличии у них КИ также отсутствуют.

Цель исследования

Оценка распространенности, факторов риска и фармакоэкономической значимости КИ у стационарного контингента больных воспалительными РЗ.

Задачи исследования

1. На основании ретроспективного и проспективного исследований определить частоту и характер КИ у стационарных больных воспалительными РЗ.

2. Выявить и оценить значимость факторов риска развития КИ при РА и СКВ.

3. Оценить стоимость диагностики и лечения больных РА с ИМП методом анализа прямых затрат и стоимости болезни.

Научная новизна

Впервые в России в ходе ретроспективного исследования определена частота и локализация КИ среди госпитального контингента

больных РЗ, находящихся на лечении в условиях крупного профильного стационара.

Впервые рассмотрена значимость факторов риска развития КИ у больных РА и СКВ.

Впервые выполнена фармакоэкономическая оценка роли КИ у больных РА методом анализа стоимости болезни.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности включения в клиническую практику ревматолога сведений о факторах риска развития КИ при РА и СКВ, в том числе о необходимости комплексного подхода к оценке состояния больного при наличии факторов риска. Использование методов фармакоэкономического анализа позволяет оценить реальные затраты на лечение больных РА с ИМП.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота коморбидных инфекций у стационарных пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями составляет 9,7%. Наиболее часто коморбидные инфекции встречаются у больных СКВ (28,4%) и РА (13,2%).

2. При курации больных РА и СКВ, в том числе у больных РА с ИМП следует обращать внимание на наличие факторов риска, при которых вероятность развития коморбидных инфекций повышается.

3. Развитие инфекций мочевыводящих путей у больных РА ведет к увеличению стоимости стационарного лечения, и своевременная диагностика и терапия инфекции позволяет проводить адекватное патогенетическое лечение основной патологии, а также приводит к меньшим экономическим затратам.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику отделений ГУ Институт ревматологии РАМН, Основные положения диссертации используются при чтении лекции курсантам ФППО ММА им. И.М.Сеченова, а также в рамках областных семинаров для ревматологов и терапевтов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ (3 статьи, 10 тезисов).

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на: IV Съезде ревматологов (Казань, 2005); V Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005); I съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); Областных врачебных конференциях (Тула, 2006; Петрозаводск, 2006; Красноярск, 2007); научно-практической конференции «Многообразие артритов: диагностика и лечение» (Москва, 2007); заседании ревматологической секции Московского научного терапевтического общества (ИР РАМН, 2007). Первичная экспертиза диссертационной работы проведена на заседании Ученого совета ГУ Института ревматологии РАМН 13 ноября 2007г., протокол № 22.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 130 источников (29 отечественных и 101 зарубежный).

Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 11 рисунками и 1 клиническим примером.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материал и методы исследования

С целью определения частоты встречаемости КИ при РЗ нами проведено ретроспективное исследование архивного материала стационарного контингента больных, находившихся на лечении в ГУ Институт ревматологии РАМН ИР в течение 2004г. (4284 истории болезни). Для дальнейшего изучения были отобраны истории болезни 415 (9,7%) больных с воспалительными РЗ, имевших в анамнезе или на

момент госпитализации вторичные инфекционные осложнения со стороны различных органов и систем. Анализ материала проводили по полу, возрасту, нозологическим формам, локализации инфекций.

Для оценки значимости факторов риска развития КИ из 415 вышеуказанных пациентов выделены группы больных РА (203 чел.) и СКВ (131 чел.). В группы контроля (по 50 чел. в каждой) включены больные РА и СКВ, не имевшие КИ. При анализе учитывали пол, возраст, длительность заболевания, степень активности РЗ, функциональный статус, проводимую терапию.

С целью определения частоты КИ также проведено анкетирование 100 пациентов с воспалительными РЗ, находившихся на стационарном лечении в ГУ Институт ревматологии РАМН в сентябре-декабре 2005г. При этом анализировали встречаемость КИ до начала развития РЗ и на фоне ревматической патологии.

Для оценки значимости ИМП при РА нами проведен анализ историй болезни 7517 больных РЗ, находившихся на лечении в ГУ Институт ревматологии РАМН в течение 2004 г., а также в ревматологическом отделении Тульской областной больницы в 20032005гг. При этом выявлен 2601 случай РА, в том числе 125 — с сопутствующими ИМП. Группу контроля составили 50 больных РА без ИМП.

Для уточнения частоты встречаемости ИМП выполнено 1-летнее проспективное исследование, включавшее 50 больных РА. На исходном этапе все больные находились на стационарном лечении в клинике ГУ Институт ревматологии РАМН. Дальнейшее наблюдение осуществляли в амбулаторных условиях или методом телефонного опроса (при отсутствии обращаемости).

Сравнительный фармакоэкономический анализ прямых медицинских затрат проводили в двух группах больных. В основную группу вошли 35 больных РА с ИМП, в контрольную - 35 пациентов, страдавших РА без симптомов инфекций указанной локализации. В расчет прямых медицинских затрат включали стоимость следующих услуг: содержание пациента в лечебном учреждении (койко-день, оплата рабочего времени врачей и среднего медицинского персонала, медикаменты), лабораторные и инструментальные обследования, лечебные мероприятия, диагностические процедуры, медикаментозное лечение, профессиональные медицинские услуги (оплата за врачебные консультации). Расчеты выполняли на основании утвержденного Минздравом России и РАМН реестра на платные медицинские услуги для ГУ Институт ревматологии РАМН от 09.01.06 г. и действующего до

15.08.2006 года. Анализ стоимости лекарственной терапии проводили с учетом дозировки, кратности приема и курсовой дозы препарата. Стоимость лекарственных препаратов рассчитывали по прейскуранту оптовых цен дистрибьюторской аптечной компании "Протек". Общую стоимость лекарственной терапии определяли одновременно для всех больных по состоянию на 25.07.0бг.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 для Windows. Оценку параметров выполняли с помощью критериев Пирсона, точного критерия Фишера, Мак-Немара, Манна-Уитни и показателя отношения шансов (ОШ) с вычислением 95%-ного доверительного интервала (ДИ). Для всех критериев величину уровня статистической значимости принимали равной 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты ретроспективного исследования по распространенности

КИ у больных РЗ

С целью уточнения частоты встречаемости КИ нами проведен ретроспективный анализ историй болезни стационарных больных за однолетний период (2004г.). Из 4284 госпитализированных больных КИ выявлены у 415 (9,7%). Исследуемую группу составили 385 женщин и 30 мужчин, средний возраст 46±14,8 лет.

Таблица 1.

Распределение КИ у стационарного контингента больных РЗ

Нозология < Ои СКВ та ССД ЮРА S С 2 ее и < ПАФС ПсА S i СЗСТ всего

Всего больных, абс. 1540 461 91 212 516 9 18 280 30 123 1 8 16 4284

Всего случаев КИ,абс. 203 131 26 20 12 3 3 5 5 4 1 1 1 415

% 13,2 28,4 28,6 9,4 2,3 33,3 16,7 1,8 16,7 3,3 100 12,5 6,25 9,7

Согласно данным табл. 1, частота КИ при многих РЗ превышала среднюю по всей группе больных в целом, однако статистически значимые различия отмечены лишь для РА (р<0,00001), СКВ (р<0,00001) и БШ (р<0,00001). В исследуемой группе превалировали лица в возрасте 41 года и старше (59%, р<0,0001). Примечательно достоверное нарастание числа КИ у пациентов, страдавших РЗ более 10 лет (55,3%,

29%

Рис.1. Локализация КИ при РЗ, п=530

В целом у 415 больных зарегистрировано 530 эпизодов инфекционных заболеваний (как острых случаев, так и обострений хронических форм).

Структура КИ представлена на рис.1, из которого видно значимое преобладание ИДП (р<0,0001), ИМП (р<0,0001) и ИКМТ (р<0,0001) над инфекциями других локализаций. Наиболее частой локализацией КИ оказались ИДП, которые значимо чаще встречались у больных РА (р=0,04), СКВ (р<0,0001) и БШ (р=0,028). В структуре ИДП преобладали инфекции нижних дыхательных путей - пневмонии (р=0,0168), которые чаще встречались при РА и СКВ, по сравнению с другими РЗ (75% и 25%, соответственно, р<0,00001). Встречаемость бронхитов была достоверно более высокой у больных РА (33,9%, р<0,00001), по сравнению с каждым РЗ в отдельности. Инфекции мочевых путей (ИМП) преобладали у больных РА (45,2%, р=0,027) и СКВ (32,9%, р<0,001). В структуре инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ) лидировал фурункулез (40%, р=0,0013), который также достоверно чаще встречался у больных РА (42,5%, р=0,017). Из 28 больных с вторичными инфекционными осложнениями костей и суставов (ИКС) диагноз гнойного артрита подтвержден у 8 пациентов, остеомиелита - у 5. В 7 случаях диагностированы инфекционные поражения глаз, и в 5 - инфекции желудочно-кишечного тракта.

Таким образом, полученные нами результаты наглядно демонстрируют высокую частоту КИ при РЗ с преимущественным поражением дыхательной и мочеполовой систем, а также кожи и мягких тканей, что согласуется с данными многих зарубежных авторов [Cervera R. et al., 1999; Gladman D. et al., 2002, Bosch X. et aL, 2006].

Частота встречаемости коморбидных инфекций у больных ревматическими заболеваниями по данным анкетирования

На вопросы анкет ответили 100 больных, в том числе 92 женщины и 8 мужчин.

Таблица 2.

Локализация инфекций до (А) и на фоне (В) основной патологии у больных РЗ,

абс., (%)

Инфекции, локализация А В 95% ДИ *Р

ИДП 47 (47) 64 (64) -0,24; -0,1 0,0001

ИМП 17(17) 29 (29) -0,18;-0,06 0,0015

ИКМТ 5(5) 6(6) -0,03; 0,01 1,0000

ИКС KD 2(2) -0,03; 0,01 1,0000

ИЖКТ 1 (1) 1(1) -0,02; 0,02 -

Конъюнктивит 1 (1) 3(3) -0,05; 0,01 0,479

Арахноидит 1(1) - 0,97; 1,01 -

Вирусная инфекция 60 (60) 74 (74) -0,21;-0,07 0,0005

Туберкулез KD 1 (1) -0,02; 0,02 -

Грибковые 7(7) 13 (13) -0,1;-0,01 0,412

Генерализованный сепсис 1 (И 2(2) -0,03; 0,01 1,0000

Примечание. *Критерий Мак-Немара

Преобладали пациенты с РА и СКВ (55% и 21%, соответственно). Примечательно увеличение частоты КИ на фоне развития аутоиммунного РЗ. Так, если у 74 (74%) больных зафиксировано наличие, по меньшей мере, 1 случая инфекции до развития РЗ, то на фоне основного заболевания КИ наблюдались у 91 больного (91 %) (р=0,0016). При этом достоверно чаще развивались ИДП (р<0,0001), ИМП (р=0,0015) и вирусные осложнения (р=0,0005) (табл.2).

Таким образом, наличие РЗ существенно повышает восприимчивость больных к бактериальным и вирусным инфекциям различной локализации. Данные анкетирования совпадают с результатами, представленными выше, подтверждая преимущественное вовлечение в инфекционный процесс дыхательной и мочеполовой систем

у больных РЗ. Учитывая ряд ограничений, касающихся госпитализации пациентов с острыми формами инфекций в ГУ Институт ревматологии РАМН, можно предположить, что среди амбулаторного контингента больных РЗ частота КИ будет более высокой.

Коморбидные инфекции при ревматоидном артрите

Из 415 больных РЗ с КИ 203 (48,9%) пациента страдали РА. Группу сравнения составили 50 больных РА с отсутствием инфекций.

В исследуемой группе больных с КИ длительность РА была значимо большей (11,85 ±10,02 лет и 7,9±6,1 лет, соответственно, р=0,003). В группе сравнения преобладали пациенты с внесуставными симптомами (р=0,001) (табл.3).

Сопоставление исследуемой группы с группой сравнения показало, что течение основной патологии осложнялось вторичными инфекциями независимо от возрастного периода. В то же время выявлена значимая взаимосвязь частоты развития КИ и длительности РА. В группах больных РА с КИ достоверно преобладали лица с длительностью основного заболевания 10 лет и более (53,7% и 28%, соответственно, р=0,019).

Таблица 3.

Клиническая характеристика больных РА с КИ и группы сравнения

Показатели РА с КИ, п=203 Группа сравнения, п=50 Р

ж 189 (93) 43 (86) 0,11

м 14(7) 7(14) 0.11

Возраст, лет (М±сг) 52,9±12,9 56.62±10.36 0,059

Длительность болезни, лет (М±а) 11,93±9,10 7,9±6,1 0,003

Серопозитивность по РФ 163 (80.3) 40 (80) 1,00

Без системных проявлений 121 (59,6) 17(34) 0,001

Внесуставные проявления 82 (40,4) 33 (66) 0,001

ФН I 47 (23.2) 9(18) 0,45

11 130 (64) 35 (70) 0,43

III 26(12,8) 6(12) 0,85

Активность I 36(17.7) 12(24) 0,34

II 128 (63) 29 (58) 0,51

III 39(19,2) 9(18) 0,87

Установлено, что риск развития КИ достоверно повышался при длительности основного заболевания, составлявшей 10 лет и более (ОШ 2,71, 95% ДИ 1,33-5,56, р=0,004), и применении ГК в составе комбинированной терапии (ОШ 2,83, 95% ДИ 1,41-5,66, р=0,002).

Анализ частоты встречаемости основных клинических характеристик РА в зависимости от возраста пациентов и длительности заболевания позволил выявить следующее. При РА вероятность развития КИ на фоне комбинированной ГК терапии (ОШ 2,84, 95% ДИ 1,37-5,88, р=0,004) или лечения метотрексатом без ГК (ОШ 4,47, 95% ДИ 1,0319,3, р=0,031) достоверно повышалась только у больных в возрасте 41 года и старше. Аналогичная закономерность касательно ГК терапии наблюдалась и у больных с длительностью патологии до 10 лет (ОШ 3,14, 95% ДИ 1,31-7,59, р=0,008). По другим параметрам достоверных различий не получено.

Таким образом, в исследуемой группе больных РА с КИ преобладали пациенты старше 40 лет, длительностью болезни более 10 лет, получавшие ГК в составе комбинированной терапии или лечение метотрексатом. Факторами риска развития КИ при РА явились длительный анамнез заболевания (более 10 лет) и ГК терапия.

Коморбидные инфекции при системной красной волчанке

На втором месте по частоте встречаемости КИ (33,5%) оказались больные СКВ. У этих пациентов получены достоверные различия по таким показатели, как длительность патологии (р=0,004), воспалительная активность П+Ш степени (р=0,006), наличие люпус-нефрита (р<0,0001) (табл.4).

У больных СКВ с КИ, в отличие от группы сравнения, вторичные инфекции наблюдались значимо чаще в возрастной категории до 40 лет (60% и 48%, соответственно, 95% ДИ 0,1-0,5, р=0,001) и при длительности заболевания более 5 лет (79,4% и 60%,соответственно, 95% ДИ 0,1-0,4, р=0,01), что, вероятно, объясняется более тяжелым течением болезни, требующим проведения в большинстве случаев интенсивного лечения ГК и цитостатическими препаратами в высоких дозах.

Клиническая характеристика больных СКВ с КИ и группы сравнения

Показатели СКВ сКИ, п=131,% Группа сравнения, п=50,% Р

Ж 118 (90,1) 43 (86) 0,44

М 13 (9,9) 7(14) 0,33

Возраст, лет (М±а) 36,7±11,7 36,59±13,14 0,956

Длительность, лет (М±а) 12,2±8,44 8,21 ±7,7 0,004

Люпус-нефрит 65 (49,6) 9 (18) 0,0001

Течение острое 24(18,3) 8(16) 0,75

подострое 32 (24,4) 10(20) 0,57

хроническое 75 (57,3) 32 (64) 0,39

Активность I 54 (41,2) 32 (64) 0,006

II 57(43,5) 14(28) 0,05

III 20(15,3) 4(8) 0,21

II +III 77 (58,8) 18(36) 0,006

Сравнительный анализ показал, что риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ значимо возрастал при наличии люпус-нефрита (ОШ 4,63, 95% ДИ 1,97-11,17, р<0,0001), воспалительной активности II-III ст. (ОШ 2,53, 95% ДИ 1,23-5,27, р=0,01) и длительности заболевания более 10 лет (ОШ 2,1, 95% ДИ 1,01-4,37, р=0,031). Вероятность развития КИ значимо увеличивалась на фоне ГК терапии (ОШ 21,16, 95% ДИ 2,5-470,79, р<0,0005) и комплексной терапии ГК с цитостатиками (ОШ 6,67, 95% ДИ 3,03-14,78, р<0,0001), а именно ГК с циклофосфаном (ОШ 9,1, 95% ДИ 3,91-21,67, р<0,0001) и ГК с азатиоприном (ОШ 4,88, 95% ДИ 1,93-12,88, р<0,0003), что не противоречит данным о сходном эффекте указанных препаратов (Duffy К. et al., 1991).

Учитывая возможное влияние возраста и длительности заболевания на развитие инфекционных осложнений, нами отдельно рассмотрены факторы риска КИ в зависимости от указанных позиций. В отношении больных СКВ с КИ до 40 лет выявлено, что факторами риска явились такие показатели, как люпус-нефрит (ОШ 5,3, 95% ДИ 1,6418,19, р=0,003), высокая активность (II-III ст.) патологии (ОШ 3,21, 95% ДИ 1,14-9,17, р=0,02) и комбинированная терапия ГК и азатиоприном (ОШ 3,23, 95% ДИ 0,92-12,4, р=0,04).

Риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ старше 40 лет значимо возрастал на фоне проведения комбинированной терапии ГК и цитостатиками (ОШ 14,48, 95% ДИ 3,94-56,75, р<0,0001), а именно ГК и циклофосфаном (OLLI 10,0, 95% ДИ 2,95-35,71, р<0,0001).

У пациентов с длительностью СКВ до 10 лет факторами риска развития КИ явились наличие люпус-нефрита (ОШ 4,95, 95% ДИ 1,7214,8, р=0,002), высокая (II+III) степень активности основной патологии (ОШ 3,5, 95% ДИ 1,33-9,34, р=0,009), ГК терапия (ОШ 8,55, 95% ДИ 0,83-10,32, р=0,08), а также терапия ГК и цитостатическими препаратами (ОШ 5,1, 95% ДИ 1,83-14,47, р<0,0001).

Риск возникновения вторичных инфекций у больных СКВ с длительностью патологии более 10 лет значимо возрастал на фоне терапии ГК в сочетании с циклофосфаном (ОШ 3,43, 95% ДИ 1,01-11,85, р=0,05) или азатиоприном (ОШ 5,57, 95% ДИ 1,32-27,05, р=0,01).

Таким образом, факторами риска развития инфекций при СКВ явились наличие люпус-нефрита, воспалительная активность патологии II-III степени, длительность заболевания более 5 лет, комплексная терапия ГК и цитостатическими препаратами.

Коморбидные инфекции при других ревматических заболеваниях

Согласно данным табл.5 подавляющее большинство составили больные с ИДП (41,4%) и ИМП (30,6%). ИКМТ достоверно преобладали при ССД, по сравнению с любой взятой в отдельности иной патологией (И случаев, 45,8%, р<0,0001). ИКСС (4,5%) были диагностированы только у больных ССД и ЮРА (по 2 случая каждый). Инфекции со стороны органов зрения отсутствовали.

Частота и локализация КИ при РЗ, абс., (%)

«

Нозология С ЕС С Е- S и Н S § 8 S

S S § ^ 1 m ж S

БШ, п=26 20 (43,5) 15(44) 5 (20,8) 0 2 42 (37,8)

ССД, п=20 10(21,7) 7 (20,6) 11 (45,8) 2 0 30 (27)

ЮРА, п=12 5(10,9) 3 (8,8) 4(16,7) 2 0 14(12,6)

ПМ\ДМ, п=6 2 (4,3) 2 (5,9) 1 (4,2) 0 0 5 (4,5)

АС, п=5 3 (6,5) 5 (14,7) 0 0 0 8 (7,2)

ПАФС, п=5 1 (2,2) 2 (5,9) 1 (4,2) 0 0 4 (3,6)

ПсА, п=4 1 (2,2) 0 1 (4,2) 0 0 2(1,8)

'Прочие, п=3 4 (8,7) 0 1 (4,2) 1 0 6 (5,4)

Всего п=81 (19,5%) 46(41,4) 34 (30,6) 24 (21,6) 5(4,5) 2(1,8) 111

Примечание. 'РП-1, НВ-1, СЗСТ-1

Таким образом, у 19,5% больных воспалительными РЗ наблюдались КИ с вовлечением различных органов и систем.

Инфекции мочевых путей у больных ревматоидным артритом

Как указывалось выше, в условиях стационара ИМП верифицированы у 125 (4,8%) больных РА. Пациенты РА с ИМП в большинстве случаев были представлены женщинами (115 чел., 92%), имели серопозитивную по РФ форму (91 чел., 72,8%). Следует отметить, что пациенты РА с ИМП значимо отличались от группы сравнения по таким клиническим параметрам, как длительность заболевания (р=0,01) и воспалительная активность III степени (р=0,009).

Пиелонефрит (92 чел., 73,6%) встречался в три раза чаще, по сравнению с циститом (33 чел., 26,4%). У 35 (38%) больных РА с ИМП на момент госпитализации отмечалось обострение пиелонефрита.

У больных РА риск развития ИМП достоверно нарастал при длительности заболевания более 10 лет (ОШ 2,22, 95% ДИ 1,05-4,76, р=0,03) высокой (III степень) активности воспалительного процесса (ОШ 3,04,и 95% ДИ 1,28-7,39, р<0,009) на фоне ГК как в составе комбинированной терапии (ОШ 2,19 при 95% ДИ 1,05-4,57, р=0,04), так и ГК терапии без цитостатических препаратов (ОШ 5,13 при 95% ДИ 1,10-32,91, р=0,034) Таким образом, наши результаты совпали с литературными данными, свидетельствующими о высоком риске развития вторичных инфекционных осложнений у больных РА с длительным анамнезом, находящихся на ГК терапии (Doran M. et al., 2002).

Мы проанализировали влияние факторов риска на развитие ИМП у больных РА в зависимости от возраста и длительности болезни.

В группе пациентов РА старше 40 лет ИМП достоверно чаще встречались при III степени активности процесса (ОШ 3,3, 95% ДИ 1,328,54, р=0,008), комбинированной ГК терапии (ОШ 2,07, 95% ДИ 0,964,49, р=0,04) и монотерапии метотрексатом без ГК (ОШ 5,36, 95% ДИ 1,13-4,78, р=0,03). В отношении пациентов РА с ИМП моложе 40 лет, а также длительностью патологии более 10 лет достоверно значимых различий по факторам риска не наблюдалось.

Таким образом, высокая воспалительная активность, ГК терапия и длительный анамнез явились предиктором развития и/или активации инфекции мочеполовой сферы у больных РА. При детальном рассмотрении анкет было выявлено, что антибактериальная терапия проводилась 17 больным (8 случаев цистита и 9- пиелонефрита в стадии ремиссии) при отсутствии признаков активности инфекционного процесса. Данный факт (необоснованное назначение антибактериальной терапии) еще раз доказывает необходимость определенной тактики ведения больных РЗ с наличием в анамнезе хронических очагов инфекций.

Частота встречаемости инфекции мочевых путей у больных ревматоидным артритом по данным проспективного исследования

С целью определения частоты встречаемости ИМП при РА проведено 1-летнее (январь 2005г. - январь 2006г.) проспективное исследование. Клиническую группу составили 50 больных РА (49 женщин и 1 мужчина) в возрасте 18-76 лет. Длительность заболевания варьировала от 1 года до 34 лет. Преобладали больные с серопозитивной по РФ формой (86%), воспалительной активностью II-III степени (86%) и ФН суставов II-III степени (64%).

В течение всего периода наблюдения зарегистрировано 42 амбулаторных посещения и 13 случаев стационарного лечения. За это время диагностированы 17 (34%) эпизодов ИМП (цистит-14 случаев, пиелонефрит-3). На момент включения в исследование диагноз цистита установлен в 5 случаях (1-острый, 4-обострение хронического процесса), обострение хронического пиелонефрита - в 2. За период наблюдения обострение хронических ИМП зафиксировано в 10 случаях (цистит -9, пиелонефрит-1).

Отсутствие достоверных различий между исследуемыми группами не позволило оценить влияние известных факторов риска на развитие ИМП, что, вероятно, обусловлено малым сроком и количеством наблюдений за больными.

Таким образом, на основании однолетнего проспективного исследования частота встречаемости ИМП у больных РА составила 34%. По всей вероятности, фактическая частота ИМП при РА может быть большей, учитывая низкую обращаемость при данной инфекции в амбулаторных условиях, трудности с проведением диагностических мероприятий, самостоятельный прием антибиотиков, социальные проблемы и трудности, связанные с функциональной тяжестью больных РА.

Фармакоэкономическая оценка значимости инфекций мочевыводящих путей у больных ревматоидным артритом

Расчет прямых медицинских затрат в стационаре проводили на группе из 35 больных РА с ИМП. В качестве контроля служили 35 больных РА, получивших аналогичное медицинское обслуживание по основному заболеванию в ГУ Институт Ревматологии РАМН.

При длительности госпитализации больного РА с ИМП от 11 до 36 дней (в среднем 20,7±6,1 дней) прямые медицинские затраты на стационарном этапе лечения составили 107450 рублей на 1 пациента. Длительность госпитализации одного больного РА без ИМП колебалась от 6 до 46 дней (в среднем 18,7±7,58 дней), прямые затраты равнялись 77166 рублям, то есть на 28% меньше, по сравнению с основной группой. При сопоставлении долей затрат по отдельным компонентам достоверных различий не получено.

Как видно из таблицы 6, в обеих группах наиболее частыми медицинскими услугами оказались лабораторно-инструментальная диагностика и лекарственная терапия. Меньшая доля затрат была связана с консультациями специалистов, физиотерапевтическими процедурами и лечебными манипуляциями.

Сравнительный анализ стоимости медицинских услуг на 1 больного, рубли, (%)

РА с ИМП, п=35 Контрольная группа, п=35 *Р

Консультации специалистов 7189(6.7) 5417(7) 1,00

Лабораторно-инструментальная диагностика 40544(37,7) 24253 (31,4) 0,631

Физиопроцедуры 11379(10.6) 9206 (11.9) 1,00

Лечебные манипуляции 5599 (5,2) 5058 (6,6) 1,00

Лекарственная терапия 23243(21,6) 16616(21,5) 0,540

Содержание пациента в лечебном учреждении 19496 (18) 17618 (22,8) 1,00

Итого 107450 77166

Примечание. *Критерий Манна-Уитни

Таблица 7.

Стоимость лекарственных препаратов в исследуемых группах больных, рубли

(%)

Расходы лекарственных препаратов РА с ИМП, п=35 Контрольная группа, *Р

НПВП 2084(8,8) 888 (5,3) 0,894

гк 1811 (7,8) 2550 (15,3) 1,00

БМАРП 3611 (15,5) 3155 (18,9) 1,00

Сердечно-сосудистые препараты 3689 (15,8) 5389 (32,4) 0,464

Антиостеопоретические препараты 1151 (4,9) 192(1,2) 1,00

Гастропротекторы 368 (1,9) 2933 (17,7) 1,00

Прочие 4310 (18,5) 1509 (9,1) 0,117

Антибактериальные препараты 6219 (26,8) 0 <0,0001

Всего 23243 16616

Примечание. ^Критерий Манна-Уитни

Затраты на лечение в основной группе (табл.7) превышали таковые в контроле на 6219 руб. (26,8%) за счет антибактериальных препаратов (р<0,0001). Расходы на антиревматические средства составили 7506 руб. (32%) в основной и 6593 руб. (39,5%) в контрольной группах. Стоимость других препаратов (сердечно-сосудистые,

антиостеопоретические, гастропротекторы и пр.) равнялась 15737 руб. и 10023 руб., соответственно.

Таким образом, больные РА с ИМП чаще нуждались в таких медицинских услугах, как лабораторно-инструментальная диагностика и лекарственная терапия, и реже - в консультациях специалистов, физиотерапевтических процедурах и лечебных манипуляциях, Затраты на антиревматические средства в исследуемой группе были несколько меньшими. Это, вероятно, обусловлено определенными ограничениями в назначении некоторых базисных лекарственных средств (в частности, цитотоксиков) при наличии сопутствующей инфекции. Больные РА с ИМП нуждались в несколько более длительном пребывании в стационаре, что было связано с необходимостью лечения КИ перед назначением (или возобновлением) базисной терапии и, соответственно, повышало прямые медицинские затраты.

ВЫВОДЫ

1. На основании ретроспективных данных частота коморбидных инфекций у стационарных пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями составила 9,7% с преимущественным поражением органов дыхания (44%), мочевыводящих путей (29,2%), кожи и мягких тканей (18,9%). Наиболее часто коморбидные инфекции встречались у больных СКВ (28,4%) и РА (13,2%).

2. Анализ ретроспективных данных показал, что факторами риска развития коморбидных инфекций при РА явились длительность патологии более 10 лет (р=0,004) и глюкокортикоидная терапия (р=0,002).

3. Согласно ретроспективным данным, в качестве факторов риска коморбидных инфекций у больных СКВ фигурировали: люпус-нефрит (р<0,0001), длительность заболевания более 10 лет (р=0,031), комбинированная глюкокортикоидная и цитостатическая терапия (р<0,0001).

4. Длительность болезни более 10 лет (р=0,0036), высокая активность процесса (р=0,009) и глюкокортикоидная терапия

(р=0,035), по ретроспективным данным, явились факторами риска развития инфекций мочевыводящих путей при РА.

5. Развитие инфекций мочевыводящих путей у больных РА ведет к увеличению стоимости стационарного лечения за счет дополнительных затрат на лабораторно-инструментальные обследования (37,7%) и антибактериальную терапию (26,8%, р<0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При курации больных РА и СКВ следует обращать внимание на наличие факторов риска, при которых вероятность развития коморбидных инфекций повышается.

2. Тяжесть исходов инфекционных осложнений у больных РА и СКВ с факторами риска диктует необходимость ранней диагностики коморбидных инфекций и их рациональной терапии.

3. Своевременная диагностика и терапия инфекции мочевыводящих путей при РА позволяет проводить адекватное патогенетическое лечение основной патологии, а также приводит к меньшим экономическим затратам.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Распространенность коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях. /Тезисы докладов/ Республиканская конференция «Актуальные вопросы ревматологии», 27-28 октября, 2005, Алматы; с.53 (С.Г.Манукян, Б.С.Белов)

2. Частота встречаемости коморбидных инфекций при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. /Тезисы докладов/ V Северо-западная конференция по ревматологии, 1516 сентября, 2005, Санкт-Петербург; с.72 (С.Г.Манукян, Б.С.Белов)

3. Частота вторичных инфекций дыхательных путей у пациентов с ревматическими заболеваниями. /Тезисы докладов/ V Северозападная конференция по ревматологии, 15-16 сентября, 2005, Санкт-Петербург; с. 116 (М.В.Широбокова, С.Г.Манукян, Б.С.Белов)

4. Частота коморбидных инфекций у госпитального контингента больных ревматическими заболеваниями. /Тезисы докладов/ VII Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии», 2005, Москва; с.23 (С.Г.Манукян, М.В.Широбокова, Б.С.Белов)

5. Инфекции мочевыводящих путей у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. /Тезисы докладов/ Актуальные вопросы ревматологии: материалы VI СевероЗападной конференции ревматологов, 2006, Петрозаводск; с. 119120. (С.Г.Манукян, Б.С.Белов М.В.Полянская, В.Н.Сороцкая)

6. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях. /Тезисы докладов/ Вестник Южно-Казахстанской Медицинской Академии, №1 (27), 2006, Чимкент; с. 17 (Б.С.Белов, Р.М.Балабанова, С.Г.Манукян, М.В.Полянская, Э.Н.Оттева, В.Н.Сороцкая, И.М.Марусенко, Н.Л.Прокопьева)

7. Коморбидные инфекции у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. /Тезисы докладов/ XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 2006, Москва, с. 67 (Б.С.Белов, С.Г. Манукян, М.В.Полянская)

8. Коморбидные инфекции у больных ревматическими заболеваниями. /Тезисы докладов/ I съезд ревматологов Урала «Новое в ревматологии», 19-21 апреля, 2006, Тюмень; с.41 (С.Г.Манукян, М.В.Полянская, Б.С.Белов)

9. Коморбидные инфекции у больных ревматоидным артритом. /Научно-практическая ревматология, №2, 2006; с.77. (Б.С.Белов, Р.М.Балабанова, С.Г.Манукян, М.В.Полянская, Э.Н.Оттева,

B.Н.Сороцкая, И.М. Марусенко, Н.Л.Прокопьева)

10. Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях: современное состояние проблемы. /Научно-практическая ревматология, №3, 2006; с.62-66 (Б.С. Белов, P.M. Балабанова,

C.Г. Манукян, М.В. Полянская)

11. Частота пневмоний у пациентов с ревматическими заболеваниями. /Тезисы докладов/ I съезд ревматологов Урала «Новое в ревматологии», 19-21 апреля, 2006, Тюмень; с.58 (М.В.Полянская, С.Г.Манукян Б.С.Белов)

12. Инфекции мочевыводящих путей у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой. /Сборник научных трудов, посвященных 140-летию Тульской областной больницы. 2007, Тула; с.292-94 (С.Г.Манукян, Б.С.Белов, Р.М.Балабанова, Е.В.Кузнецова, В.Н.Сороцкая)

13. Факторы риска развития коморбидных инфекций при ревматоидном артрите и системной красной волчанке. /Медицинский Вестник Эребуни, №1 (33), 2008; с.84-93 (С.Г. Манукян, Б.С. Белов, P.M. Балабанова, М.В. Полянская)

МАНУКЯН Сусанна Гургеновна

КОМОРБИДНЫЕ ИНФЕКЦИИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ФАКТОРЫ РИСКА, ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тираж 50 экз. Отпечатано в ООО "Ашот Валян" Республика Армения, г.Бреван, ул. Исаакяна 22

№ - 2 5 6 5

/ П W

2007523361

Распространенность ревматических заболеваний (РЗ), склонность к хронизации и прогрессированию приводят к снижению качества жизни больных. Несмотря на то, что прогноз РЗ на фоне агрессивной терапии улучшается, негативное воздействие коморбидных состояний на заболеваемость и смертность остается весьма существенным [M.Wasko, 2004]. При этом основная роль отводится, кардиоваскулярной патологии, инфекциониым осложнениям, поражению желудочно-кишечного тракта, малигнизации.

Значимость проблемы инфекционной патологии при РЗ обусловлена двумя факторами. С одной стороны, инфекционный агент может играть роль триггерного механизма, запускающего иммунопатологические процессы. С другой - наличие аутоиммунного воспаления требует применения препаратов с иммуносупрессивным действием, что способствует развитию коморбидных инфекций (КИ) разнообразной локализации, существенно затрудняя курацию таких пациентов.

По данным многих авторов, инфекционные осложнения влияют на исход системной красной волчанки (СКВ) на всех этапах болезни [M.Urowitz et al., 2000]. Выделен ряд факторов риска развития КИ при СКВ, имеющих отношение как к самому заболеванию (активность, длительность, число обострений, люпус-нефрит, анемия, лейкопения, высокий уровень СРБ), так и к его лечению (пульс-терапия глюкокортикоидами (ГК), применение цитостатических препаратов и т.д.) [D.Gladman et al., 2002; V.Noel et al., 2001].

КИ у больных ревматоидным артритом (РА) развиваются в 1,5 раза чаще, чем в популяции, и являются второй по частоте (после активности болезни) причиной смерти этих пациентов [F.Wolfe, 1994]. По результатам когортного исследования, основными предикторами развития КИ при РА являются хронические заболевания легких, лейкопения, внесуставные проявления болезни, наличие ревматоидного фактора (РФ), ускорение СОЭ, а также ГК терапия-[C.Edwards et al., 2003].

Одними из значимых КИ, осложняющих течение РЗ, являются инфекции мочевыводящих путей (ИМП). У больных РА значительная часть смертельных исходов является следствием инфекции мочеполовой и дыхательной систем [O.Mutru et al, 1985; P.Reilly et al., 1990].

Проблема РЗ является одной из наиболее значимых в мире не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, т.к. на их лечение расходуются огромные средства, существенно превышающие стоимость лечения других хронических заболеваний [В.Коваленко и соавт., 2002]. Особое значение фармакоэкономические исследования имеют для разработки стандартов лечения серьезных, широко распространенных заболеваний, способных вызвать утрату трудоспособности, инвалидизацию, что приводит к значительному увеличению расходов на медико-социальные мероприятия и', разнообразные выплаты. В этой связи становится понятной актуальность проведения фармакоэкономических исследований при лечении больных с аутоиммунными РЗ; осложненными вторичными инфекциями.

Проблема КИ у больных РЗ не имеет должного освещения в современной отечественной литературе. До настоящего времени российские ревматологи не располагают какими-либо популяционными данными о частоте и распространенности КИ при РЗ. Отсутствуют сообщения об отечественных исследованиях, посвященных факторам риска развития КИ у больных РЗ. В России имеются единичные работы по анализу экономических затрат на больных РЗ, но подобные данные при наличии у них КИ также отсутствуют.

Цель исследования

Оценка распространенности, факторов риска и фармакоэкономической значимости КИ у стационарного контингента больных воспалительными РЗ.

Задачи исследования

1. На основании ретроспективного и проспективного исследований определить частоту и характер КИ у стационарных больных воспалительными РЗ.

2. Выявить и оцеиить значимость факторов риска развития КИ при РА и

СКВ.

3. Оценить стоимость диагностики и лечения больных РА с ИМП методом анализа прямых затрат и стоимости болезни.

Научная новизна

Впервые в России в ходе ретроспективного исследования определена частота и локализация КИ среди госпитального контингента больных РЗ, находящихся на лечении в условиях крупного профильного стационара.

Впервые рассмотрена значимость факторов риска развития КИ у больных РА и СКВ.

Впервые выполнена фармакоэкономическая оценка роли КИ у больных РА методом анализа стоимости болезни.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности включения в клиническую практику ревматолога сведений о факторах риска развития КИ при РА и СКВ, в том числе о необходимости комплексного подхода к оценке состояния больного при наличии факторов риска. Использование методов фармакоэкономического анализа позволяет оценить реальные затраты на лечение больных РА с ИМП.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на: IV Съезде ревматологов (Казань, 2005); V Северо-Западной конференции по ревматологии (Санкт-Петербург, 2005); I съезде ревматологов Урала (Тюмень, 2006); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); Областных врачебных конференциях (Тула, 2006; Петрозаводск, 2006; Красноярск, 2007); научно-практической конференции «Многообразие артритов: диагностика и лечение» (Москва, 2007); заседании ревматологической секции Московского научного терапевтического общества (PIP РАМН, 2007). Первичная экспертиза диссертационной работы проведена на заседании Ученого совета ГУ Института ревматологии РАМН 13 ноября 2007г., протокол № 22.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ (3 статьи, 10 тезисов).

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику отделений ГУ Институт ревматологии РАМН, Основные положения диссертации используются при чтении лекции курсантам ФПТТО ММА им. И.М.Сеченова, а также в рамках областных семинаров для ревматологов и терапевтов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 130 источников (29 отечественных и 101 зарубежный).

выводы

1. На основании ретроспективных данных частота коморбидных инфекций у стационарных пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями составила 9,7% с преимущественным поражением органов дыхания (44%), мочевыводящих путей (29,2%), кожи и мягких тканей (18,9%). Наиболее часто коморбидньте инфекции встречались у больных СКВ (28,4%) и РА (13,2%).

2. Анализ ретроспективных данных показал, что факторами риска развития коморбидных инфекций при РА явились длительность патологии более 10 лет (р=0,004) и глюкокортикоидная терапия (р=0,002).

3. Согласно ретроспективным данным, в качестве факторов риска коморбидных инфекций у больных СКВ фигурировали: люпус-нефрит (р<0,0001), длительность заболевания более 10 лет (р=0,031), комбинированная глюкокортикоидная и цитостатическая терапия (р<0,0001).

4. Длительность болезни более 10 лет (р=0,0036), высокая активность процесса (р=0,009) и глюкокортикоидная терапия (р-0,035), по ретроспективным данным, явились факторами риска инфекций мочевыводящих путей при РА.

5. Развитие инфекций мочевыводящих путей у больных РА ведет к увеличению стоимости стационарного лечения за счет дополнительных затрат на лабораторно-инструментальные обследования (37,7%) и антибактериальную терапию (26,8%, р<0,0001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При курации больных РА и СКВ следует обращать внимание на наличие факторов риска, при которых вероятность развития коморбидных инфекций повышается.

2. Тяжесть исходов инфекционных осложнений у больных РА и СКВ с факторами риска диктует необходимость ранней диагностики коморбидных инфекций и их рациональной терапии.

3. Своевременная диагностика и терапия инфекции мочевыводящих путей при РА позволяет проводить адекватное патогенетическое лечение основной патологии и уменьшить экономические затраты.