Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Комбинированное применение антиконвульсантов и антибиотиков в эксперименте

Ч'тг

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИСКСЛ ФЕДЕРАЦИИ БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

""Д Лп по I

•-•.'• На правах рукописи

и ;; -- а ¿.^'и

НЕКТАРОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

УДК 615.213.33

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИКОНВУЛЬСАНТОВ И АНТИБИОТИКОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ

14.00.25 - фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учено? степени кандидата биологических наук

Уфа -тт

У)

'з /,

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте.

Научный руководитель - доктор биологических наук,

профессор Колла В.Э.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Д.Н.Лазарева доктор медицинских наук, профессор Р.А.Гараев

Ведущая организация:

Институт фармакологии РАН

Зашита состоится у/Ыл, 1993 г. в_часов

на заседании специализированного совета К 084.35.02 при Башкирском государственном медицинском институте (450000, г. ЗМе, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Башкирского государственного медицинского института.

Автореферат разослан " ^ 1993 г.

УченыР секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук, профессор Э.Г.Давлетов

ХА РА!ГТЕП'СПЩ РАБОТУ

^^/"-ДУг-ос^ь темц, Актибиотая по частоте использования эани-ыот особое-место даже среди очень мироко применяемых препаратов, го обстоятельство, а также чиоло клинических ситуа^й, при «ото-ых антибиотики назначается на фоне лечения самыми разнообразными репаратами, обусловливает больпуто частоту кяишчзсм значимых заимодействие. Применение антибиотиков при эпилепсии возможно и овольно часто, так кис больные эпилепсией, употребляющие нроти-оэпилептичеекие препарата на протяжении многих лет, а иногда и сей аизни, могут болеть и другими болезнями. Кроме того, значительный процент возникновения и обострения эпилепсия связен о оот-и хроническими инфекциями, требущими систематического лече-ия, а также с различными органическими поражениями головного мсз-а (Болдырев А.И., 1990; Гремев С,А., 1987; Пагодам К.Н., 1966} .'арлов В.А. и др., 1984). 8 связи о зтим возникает необходимость >еэ отмены антиконвульоанта назначать другие лекарственные /1ре-:арати, в том числе антибиотики.

Комбинация антиконвулъсантов о антибиотиками имеет сеоеЯ юнечаой цель» получение максимального лечебного эффекта, однако, т исключает и развитие нежелательных видов взаимодействия, имеющих клинические'последствия, Согласно литературным данным (Нава-'йн С.П., Вереяаиская В.В., 19й5), нежелательные побочные эффекты (оэнинающие кик результат неблагоприятного последствия яоибига->о ванной терапии, составляя? от ? до 22 ^ от общего числа побсч-яяс резкпи'!, виаиваеш« стшт лвиаротеенныин препаратам.

Знание »зикмодейстеия ямеврзтявннкх препаратоз

I правильно разработанная тактика лечений, основанная на хоро-зей ориентации крвча отнооител. но проводшльс курсов лечения; ра-дисиплып« и несомгеогиггтх комбинации аитикзнпульсянтов с енти-йишшш, яеляетзя оановоп прсфвдктики я тгредуттрездениЯ ослоа-

нешФ вр{> проседешн яоибгащроащэдой терапии при эпилепсии, Поэтому пройдекз вга^одаЧствия аптикошульеантоп с антибиотиками весь на кнг/алънп, Огрс.ииче::ность евсдоякй о взаимодействии антикон-вульсантоп с сВ-тебио токая* побудила нас пвовести изучение влияния бгпэяшкгтсрамш нэтризеой соли, тетрациклина гидрохлорида, ле~ зопадетяиа, сярептогмвдак» сульфата и гентамицина сульфата на действие некоторых интихокяряьсинюа (фенобарбитала, бензошша, гек-сеглдша, нарбемазепипа п хлор&кова) в эксперименте.

Диссертадао.шсп работа выполнена. в соответствии с планом «¡гучно-ясслвдоеачойьскгпс работ Пьр.:с::огэ фармзцеЕткчвскогр ккотянута по кокшжкоюР прэгреике ** 24, Номер государственной регистрации 01840062758.

Цель, гс.сле.тодашя. Экспергс.йитглыюе обоснован*,ю ьозкоа-ностн кокбшкровшзюго пркмшекш гсследозагашх содтачоиауяьосн-тов и антибиотиков.

1. Изучение влияния анпйиотиков на токсичность, га&роток-сичкость ■ аитекснвульсантсв.

2. Изучение влияния актабкотикоя на противосудорсокую активность антикэявуяьсантой при равных моделях судорог, •

3. Опенка шквшия кокбинггрованилю применения антибиотиков и антяхонвужьсантов «а дптеыюоъъ -дейм-ыщ последних.

4. Изучение влияния пнгтЗиотеков на эффект аитаконвульойнтоа при их длительном »ведении.

Научая новизна | работа..'Лпучено влияние антибиотиков кь токсичность и .протизосудорожную активность актиконвульсантов при совместном применении в эксперименте. Наибольшие изменения в действии энтахснвуяьсантов наблюдали при комбинировании их о ле-Еомицетином. Установлено усиление противосудорожного эффекта

г:ри ао!.!?!:!;щ:овагном припенз'пр! фенобарбитала, беаэоиала к кар-5амазепича о лзвомкце-кшои, а т^яе фенобарбитала с тзтрэцишш-иом и гентамицином. Установлено яовыгениэ токсигаости фенобарбитала, бензона^а и карбамазепина в комбинация с тевомтеткнсм. Не наблюдали изменения протчвосудорожной активности и токе тягости антияонвульсантов в комбинации с бегаилпеницилямном.

Практическая значимость работы. Проведснте исследования дали возможность выявить влияние антибиотиков на действие анти-котгаульсантов. Бензилленициллина натриевая соль не оказала влияния на прогивосудорожное деНствиэ и токсичность исследог^лных антиконвульсантов, Установлено, что такие антибиотики, как лево-шдетш, тетрациклина гидроялорид, гептгмицжа сульфат могут повивать противоаудорйлную активность, а левомицетин и токсичность некоторых ангиноивульевнгов, что необходимо учитывать при их совместном применения в клинике.

Апробация •работы. По материалам диссертации опубликовано 12 работ. Основные положения диссертационной работа долокенм на итоговых конференциях профессорско-преподавательского соотава Пермского фармацевтического института в 1983-88 годах? на У1 Всесоюзном съезде; фармакологов (Ташкент, 1988); на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 70~леут декрета о национализации аптэк (КуАбдаев, 1988); из объединенной научной конференции молодых уивиглг специалистов и студентов "Медицинская науку ~ практическому здравоохранения" (Махачкала, 1990); на республиканской ронферецции "Естественные науки в регазнии экологических проблем народного хозяйства" (Пермский госунаверснтят, Пермь, 1991); на конференции "Биологически активные соединения, сиь :ез и использование" (Пенза, 1992^.

Полокятая, еьшосиунй на защиту.

1. Ко^.инировг-иное примечание янтяконвульоавтов с антибиотиками г- ооаро;,' спите приводит, в ря,*"з-случаев, к уоалониз) про-тивосудороано* активности антикокзульсантов, а именно: фенобарбитала, беьаонала, гексамидина в комбинации о левомицетеном, тетрациклина гкдрохяордцом и гентадашна сульфатом, а таете* карбаыа-оспина с левомицетинм.

2. Коьбинированное применение Фенобарбитала, бензонала, гексамидина и карбамазепика с лсвомипетином к фенобарбитала с ген тамицином приводит к усилений противосудороашого действия антикон вульсантов в хроническом опыте,

3. Длительность действия антиконеульсантов увеличивалась при-' комбинации фенобарбитала,- карбсмазетша. с левомицеткном и карбамазепина с тетрациклином.

4. Комбинированоое применение антиконзульсантоэ с антибиот* нами приводит к повышению техейчяоетй'ен-укнонбульсантов только

в комбинации с левомицетинок". .

4 >

' Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 120 страницах мвшинописноГо текста и' состоит из введения, обзора литература, описания иечюДоь й материалов исследования, собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 225 источников,- из которых 91 зарубежный.

СОДЕРЖАНИЕ PABOlU

Материалы и методы исследования. Объектами исследования слуткили лекарственные препараты, иирско применяемое в медицинской прак-гахе, - антнконяульсакты: фенобарбитал, бекзонал, гек~ санидин, карбамаяепин, хлоракоп к антибиотики: бензилпеннциллиш »натриевая соль, тетрациклина гидрохлзрид, левомиаетан, генгами-шиа сульфат и стрептомицина сулыгат.

б

Изучали злияние антибиотиков на токсичность, нейротоксич-вть, протчвссудорожкзго активность ачгкконвульсантоз в остром и эпическом опытах.

Эксперименты проведены на 7261 белых беспродннх ыытэс оего пола массой 16-24 г.к 20 белых крысах массой 200 г. Анти-изулъсанты вводили внутрибрк-икнно и перорально в крахуаль-й слизи в разные сроки до начале тестирования: внутрибрювигаше ъекции фенобарбитала осуществляли за I ч, бензонала - еа 2 ч, рбамазепина - за 30 ьин, хлерокона - за 15 мин; пзроргльно вео-¡ли Фенобарбитал, карбамаяепин н хлорекон яа 2 ч, беизочал -l 3 ч, гексамидин - за 5 ч, Антибиотики во всех опытах вводили ¡утрибртопинно в водных растворах или 2 % крахмально» слизи (ле-;м;»цетан) в-дозах, равних 1/10 ЛДб0 (Ксяшбски Т. и др., 19591, именно! бензшэтенкциялкна натриевая соль - 200 кг/кг, тетра-iклина гидрохлорвд - 30 мг/кг, левокшцзтин - 100 мг/кг, стрепт! • щина сульфат - 70 мг/яг, гентамицина зульфат - 40 мг/кг. йгъек-1й антибиотиков осуществляли за 1ч, бенэидпеккциллина "натриевую зяь - за 30 мин до тестирования, учитывая, что в это время кон-гнтрация антибиотика в крови приближается к максимально« при анном пути введения.

Острую токсичность исследовали по методу' Г.Н.Пертнна С1959) ри пероральком и внучркбрютинном введении антскснвульсантов а омбинации о антибиотиками,

Исследования иейротснсичности проводили по методу враца-шегося стержня ( Dunhan н.г/., кiyp. т .S., 1957^ при персральнон ведении антиконвульсантоЕ в комбинации с антибиотиками.

Противосудорожную активность исследовали на различных су-орожлда моделях в езтро.: опыте. Тест максимального влзктротока 1ШЮ иипольэовагй в параметра*, нрецжжешых К.С.Раевским (IG6Í*.

Исвясаоышзя проводили При впугркбрияпиок к ясрораяъном ППДКК-пил антиконвульсентов и комбинации с антибиотиками с определением ПД^п аь щкоивульсантор одних и в комбинации, с антибиотики.!!

Коразслопые судороги вызывали чнутрибршикньм введэнизм коразолч в доой 100 мг/кг на пккэ действия ангинонву.кьсантов. И< следования проводили при пероральном введении антккснвуяьсантов с определенном з^у одних антиконгульсантов и в комбинации с ан \биотикбми» АнтккораэоловаЯ эффект оценивали такзез по тесту внутривенного титрования I % раствором коразола по методике M.orlof и соавт. (1949). Антиконвульсачты'вводили опытным животным внут рябрдаинно в дозе яДдд по кораэоловому тесту. Протизосудорожный эффект оценивали по количеству коразола в мг/кг (j'Kjoq'1! вьгаыв» ишему судороги и гибель животных. * • ■

Тиосеыикарб&виднме судороги вызывали подкокньм введением конвуяьсантс в дозе 15 мг/кг за час до пика действия антгеонвул санта. Исследования проводили при перорачьном введении антикон-вульсантов. Вычисляли SJI^.q одного аптиясивульсанта и в комбинации с антибиотиком,

Тремориновый тест проводи!'/« при порсральнои ЕЕадекии феко барбитала с вычислением антиконвульсанта одного и в комби:; ции с антибиотиками. Тремор бызеейли туэрибрепшинш* х'еедеиием треморина в дозе 12 мг/кг на пике действия фенобарбитала 'Калла ' В.З., Обвинцева Л.М., 1973).

Продолжительность протизосудерожпого действия автиконвул сайтов в комбинации с антибиотика:.;»! изучали по HE7FI при персрал ком ведении антикоивульсантов-в двух вариантах: I) рассчитывал "Д-q ангкхонЕульиантов в комбинации с антибиотик'ли в течение 3-8 часов опыта; 2) определяли величину IT/^q - время, в течение которого сохраняется протигосудорояныЯ оффект у 50 % мшей при

Предварительном пероральком введении антикоквульсанта э дозе ЭДод' >го действия по 11РШ ГГермане С.К. и др., 197Ш,

Проведэга исследования противосудорожной активноетй акггйоН-эуяьсантов в комбинации с алтпбиотиками по Ж?Ш в хроническом опыте: после 10-дневного перорашгого введения антикоквульсанта и 5-дневдаго введения антибиотика. Об изменении протявосудорожной активности антиконвульсантов при совместном применений о йятибкотиками судили по величинам З,!^ изучавши: комбинаций в сравнении с ЗДд^ одних антикоивуль^антов.

Проведены фармаяокинетические исследования динамики экскреции Аэнобарбитала при совместном применении с левомицетином и тетрациклином гидрохлорвдом. После 5-днебного внуфиброшинкого введения антибиотиков (левомкцетана в дозе 100' мг/кг, тетрациклина гидрохлорида - 30 мг/кг) белы?* крмсан массой 200 граммов перорально вводили 4 нг фенобарбитала и определяли динамику выведения &яти-конвульсанта с мочой, что позволило судить об экскреции (фенобарбитала при раздольном и комбинированном'о антибиотиками введении.

Зк'опершентакьние данные обрабатывали статистически и еы-чйсляли средние эффективные (ЗДг^), не>'ро'гбксические (ТД^) и летальные 'доза, а такав ареднш продолжительность действия . Статистическую обработку правйдийи по-методу Яит'чфильда я Уйлнексоиа (Беленький М.Д., 1953). Условную- ¡троту фактологического дойотвик Ш&Д) етяаляяи путем деления средней летальной дозы ка средняя эффективную- (ДЦ^/Э^), ващитный индекс ш:и индекс иейрбтеко'йпеского действия анчисляли путем деления средйай нгйротбйсичесибй дозы на сведшею эфЦштизную дозу (ТЛ^/ЗД*^.

И2УЛЬ1Ш ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ СБСЩЩйЕ

"сслодогения острой токсичности антиконнульсантоо в комбк-№Уе;зг с интрйиоталпщ понасали (см. адЗл, что бенэияпеницил-т,ютратг.йсл1Н1, стрептомицин и гвнташщин в дозе 1/10 ДД^д на глызпяж сшт.'чгл^'-она достоверно острую токсичность Яекобарби-ччда, бекгонаяа, гексгайздина, карбамаэепша к хяоракона по.срав-неяш с токсичность» одного анткконвуяьсанта как при перорольном, так при внутрибивинном его введении, Левошщэткн в дозе 1/10 JiS.r.Q повисел остру» токсичность некоторых анткконвульсантов, Qje» дпяя .-»стальная доаа jyigQ фейобарйгебза сяшия&сь в paiä, бзн-яокаяп - в 1,6 рапа, кар-бакозепша ~ 5 1,8 раза при вчутри5рж?н~ jio:s введет® антг-ко1щ?дьсянта в с Л8вош«зтг?ггои пэ

сразнагегз с ДСгд едкого шгагонзульсанга. При пороральпоп шш RS'ßsKcsf^jrbesHm ь кокбшас яег-смйцзтино:« статпзтичйск» достоверно измздзшевь взл1г»ыа тельяо карбк'лазйгаша: JlügQ rapdß^asvfiKffl в номинации с аятабшшк»; соотапяка 400 w/i-.r, одного 8зр0£,(гзепк«а - 550 мг/кг..

Результата кел^дег^нм изйро*ск<ит?пих свойств щшкок-ц/льспнтов р с клти^иогмк^-г;; по нетедже вращающегося

стергл-ш гфодэтссздоки в табдыт 2. «¡ослсдовапкя покаяалк, via пр;: ■ порор&яъкеш взедонкз "ктикинвульсснтов бедашшешшш/ин, отреп-тоядин к генга:.:жти( в г,со;:слепой дозо 1/Г0 ДГЦ', но наменял:: егЗ-тктлчсски достоверно гзолгаглы '1,;Ъ;п Секобарб»:?ала. бензонапа, гекзгиидика, кг^Га^спшг и клонена ерр.г.пеннэ с 17%д одного ент:;г.ои5ульс£2гта. Тэтрац;п.:л;ш статасго^ески достоазрно снижал №-тсчкну Tü^q фенабгр&гггзла с 6nf?. мг/кг до 44,9 кгД'С, то есть в 1,4 раса, ¿шшяртт в дозе I/JO Jpj^j снис.ш с tutкотнчссни достоверно веягсшну ТДсд фешбарботе?» в 1,5 psw. и гексампрчга -в 1,37 раза по- сревиентез с. ТД^. одного ангданвуяьоянта.

Таблица I

"Острая токсичность актиконБулъсантов и их комбинаций с антнбиотлка^ при внутрибрмшнноа и пероральном введении антикошзульсанта бельм мышам

А

актиконвульеанга (мг/пг)

пНТЛйЛОТИК фенобарбитала ■ оензонала ; гексй-мидина •карбаыазепина ; хлоракова

з/б I п/'о в/б - ! и/о ! п/о 1 ! в/б ! п/о ! в/б ! п/о

ЛЖГУиЛ*- ;беэ аткб;»тш;а) 108 95-123 175 148-205 340 268-401 ' 330 292-373 520 443-303 187 157-223 550 440-687 650 586-722 10С0 794-1260

гйпгЛЯГШНЦЦГиЯЛ;«* -- //а НО •31-133 160 134-185 370 301-455 350 305-401 490 ' 415-578 195 165-226 550 423-715 790 658-943 990 653-1148

гедроллорид 125 104-150 160 131-135 26 £¿409 315 2В1-353 470 398-554 „Щ 16^-232 550 437-717 730 650-935 850 716-1032

Л" '77х 65-91 145 123-163 205" 151-260 32) 225-347 457 284-544 102» 76-137 400* 333-480 600 504-714 860 716-1032

;-»' Г " 1 ^ т 107 89-123 155 135-178 340 293-325 320 288-355 490 430-558 180 142-228 . 450 346-535 720 550-875 920 779-1085

Гс.ьтаьшцкна с/л цат 90 72-1X3 165 135-201 ' 280 226-347 315 265-375 490 415-578 145 115-183 450 346-585 610 513-726 900 698-1161

Па;цс«ание: л - значения, статистически достоверно отличающиеся от антикоквудьсанта при р ^ 0,05; _ ■

з/'б - внутрибрышинное введение; ^ "п/о - пероральное введение. '

Таблица 2

КгПротокоичность актаконЕульсантов и их комбинаций с антибиотиками прч перорШ1Ьном Еведекш антакоквульеа.-гтов бельм мышам по методика вращавшегося стержя

!

Антибиотик

ХЦзд антиксквуяьеанта, мг/кг

¡¿екобао- !бенионала ! гексглшдинг ! капбаьа- • хлоракапг ?октзла ! _ ! !зепкна »

Контроль (без антибиотика) 65.2 50,2^4,6 151,4 .115.0-199,3 401,5 334,2-529,8 70,0 53,4-91,7 1100,0 785,7-1540,0

Бензилпенициллин /¿-•со ль 56,0 45,2-69,4 ' 122,6 „ 92,6-162,3 ■ 339,4 256,4-449,3 81,7 51,4-109,7 1120 ..0 794,3-1579,2

Тетрациклина гидрохлоркд 44.9х 37,1-54,3 130,7 103,2-165,7 412.4 306;4-555,2 34,9 65,1-110,8 835,1 628,0-1109,0

Яотемицетин 43 Д* . 33,9-04.6 133,9 103,9-172,6 285,5* 222,7-373,6 60,7 46,6-79,3 . 1000,1 ' 703,5-1421,6

Стрептомицина сульфат 52 7 1 39,7-70,0 122,1' 95,9-155.4 330,3 254,0-429,4 74 2 ¿4,2-101,6 842,5 643,2-1103,7

Гентамицада сульфат 50,8 42,8-60,3 122,3 94,1-159,0 307,5 237,4-399,2 86,3 6^,0-11!.. I 867,7 672.. л-±120,4

Пр!а,".ечг.нив: . - значение, статистически достоверно отличающееся от величины хи^ одного антиконвульсанта при р < 0,05.

п

¡Гротивосудсрокн&я. активность ан^икочвульсантов- и их комби-й 0 антибиотиками изучена на бе лих минах в условиях острого а по ТШШ и представлена рг рисунке I, где контролем является Я ты*? за единицу дгЬфект знтиконрудьсннга беь антибиотика. Как залц исследования гротиросудсротдер действие ни одного анти-ульсанта не изменилось в комбинации с бензилпенкииллином и птомицином, Гэнтэмицин я тетрациклин статистически достоверно рали лротивосудорокное действие фенобарбитала, бензонала и амидина и не изменяли активности карбамазепина и хлоракона при ральном введении антикоквулъоанта. Наибольшее влияние на про-зудорожное действие антиконвульсантов по ИЯШ оказал левоми-н: наблюдали усиление противосудорожной активности фенобарби-в 1,43 раза, бензонала - в 1,42 раза, гексамидина - в 1,65 и карбамазепина - в 1,43 раза. Так, ЭДзд гексамидина в комби-л с левомиретином составила 63,4 мг/кг, а в контроле - ЭДдд го антиконвульоанта равнялась 106,1 мг/кг.

Результата исследования протизссудсрсяной активности анти-ршсантов и их комбинаций о антибиотиками по коразоловому тес-традставленше на рисунке 2, показали, что бекзнлпешшнллкн, зептомицнн не изменили противосудорожное действие антпконвудь-зв: фенобарбитала, бензонала, гексамидина и хлоракона, В копоти с тетрациклином, гентамицином и левомицетином статистпчэс-ютоверно снизилась величина ДЕдф фенобарбитала и бензонала йвненю о ЭДэд одного внткконвульсанта. Карбамазепин и его шации с антибиотиками такие были исследовани по тесту ксразо-■ судорог. Определить ЗД50 карбамазепина не удалось, тги как гносительно неэффективен при суд с .чзгах« вызываемых кэр&аолоы Та?'рер Дк.'Х., 19вЗ; мсЬеоп Масйстаы н.ь.» 19864 •о, карбамазепин снижал топические судороги у животных, а

Огчои'Ячдл 1и1мл» Ьчслма^н* &и>ммл пни* Ул

Рис. I. Противосудгрожное действие антяконвульсянтрн в комбинации с антибиотике)!« по на пике действия при перорадьнок рвзденки ьнтиконвуйьсвнта белым минам«

Контроль - зМвкт антаюивуяьсанта вез антибиотика принят за единицу. Комйичаиии аитйкоивуиьсантов с: 2 - бечзилпеницялаича кагриевоЧ солью, 2 - тетрациклина гихрохло-риаом, з - левоыицетит», 4 - стрептотглотнв сулъЛятом, 5 - гейтамииина сульфатом, * - значения, статистически достоверные по сравнению с контролем при р^0,05.

ктпю.'.ь Пщркм • Гегсл^и^т хм>шло-н

Рис. 2. Иротивмудорслшое действие анткконллльсанто»'в коийияаиии с антибиотиками в отношении коразоловвх судорог »¿¡я лгрораиьнок введении янтиконвульсаита бездм ым&ан'.

Контроль - эМект аятиквдвульсантв без антибиотика принят за единчиу. Кеиви¡Ы/Ш? антитонвульсантоз с: I - бензшпенетилина нзтри^воя солып, 2 - тетрациклина гадроШ)*' ркзоы, 3 - леводацетиком. 4 -сгрептоы/иипа сульфатом, 5 - геитаииикна суль.-атом'. * - знт ния, отатиеппески достоверные по сравнение с контролен Яри р^0,05.

шнические судороги продолжались длительное время.

Исследования по тесту внутривенного титрования кораэолом лазали, что антибиотики: тетрациклин, ловомицетин, стрептомицин гентамицин несколько повышают коразола, ' антитгоявулЬсаняп

нобарбитал, бекэоиал, карбамазепкъа и хлоракон повшати лсталь-ю дозу коразола в 2,7-5,4 раза по сравнения a VIjqq коразола интакшых: животннх, равно» 40,6 мг/кг. При введении кснбийапиЙ гиконвульсантов с антибиотиками ДДдос коРазола воррссле. в 1,3 ja на itoHe предварительного еведения фенобарбитала с тетрацикли-ц в 1,3-1,8 раза - ча rfone карбамаре'чига, йенобарбитсла и 13 о нала с яевомицетином; в 1,5 раза - на фоне введзивя &но->битаяа с гентамицином.

Исследования противосудорожноК активности по тесту типе <v арбазидных судорог показали, что антибиотики в дозе Г/IÓ Дд^ влияли на действие аитакоквульсантоЕ,

Исследование действия .фенобарбитала и его комбинация с ан-иотикаыи по тремориновому тесту показало, что сш фея'обярби-обладает противотреморнкм действием лииь в дозе 3í¡gQ«.73,0 <г. Комбинированное примените фенобарбитала с леЕотшеткнсм, штомициком и гентаницкном вызвало статистически достоверное шшение антиконвульсанта в 1,3-1,4 раза по сравнению с • , одного йснобарбитаяа.

Продолжительность противосудороиюго действия антикзняуль-ов э комбинации с антибиотиками изучали по НОТ при пероралъ-введении антиконвульсантог в двух вариантах.

3 первой серии определяли изменение величины ЭД-g фенобар^" яа в комбинации с антибиотиками по ИШ пр^ероряльном' éiie-1 антиконвульсанта бельм мнгпам в течение 8 часов наблюдения. 1С следования показали (см. рис. ЗАД, что левомицетш, ген-

кг/кг

40

30

20

4 » £ - * ~

- —.Г."...........

* * * * * *

мг/кг

50

40

30

Рис. 3. Изменение противосудорсгсшо»"активности ?ено5арбитела (А) и карбамазе-

тяш СБ) в комбинации с антибиотиками во времени по ЖЭШ при пероральном введении антико:;-пудьсанта белым кшам.

-— - контроль - один антиконвульсант;--------комбинат«? ~с тетрациклином;

---------- комбинации с лезомкиэтшнж; ...............~ комбинация я таятамипином:

А - зт&ления, статистически'-достоверно отаппгаликеся от контроля при тр.^; 51,05.

Гп

тшлицин и тетрациклин удлиняют противосудорошюе действие фенобарбитала, 'статистически достоверно сникая,величину ЭД-д фенобарбитала по сравнен!» с ЗД^ одного антиконвульсанта в интервале опыта от 3 до 8 часов н&блздения. Анялогичноз удлинение протаво-судорожного действия иод влиянием антибиотиков наблэдаи; у беь-зонала. Бензилпеняциллин и стрептомицин не изменяли величины 3%, фенобарбитала и бензонала в течение опыта. Не наблюдали подобного удлинения противосудорожного действия гексамидипа в комбинации антибиотиками. Длительность проткэосудорошого действия карбамэаепина изменялась только в комбинации с левомицетинсм: статистически достоверно легомидатш екзывол удлинение действия антиконвульсанта в течение 6 часов опыта < см. рис. ЗС.

Во второй серии длительность протквосудорожного действия антиконвульсантов в комбинации с ентибиотикаии оценивали по величине ©цд - времени, в течение которого сохранялся протггаосу--дородный эффект у 50 % мышей при введен!«! антаконвульсанта т. дозе ЗДдд по тазш. Яти результаты представлен« з таблице 3, из которой видно, что левомицетин и тетрациклин увеличивал« продолжительность пропгаоеудороиного действия актиконвульсактов. С;тя-тистачески достоверно левоиицетин удлинял нротивосудорожпоо деЯ-

а

стше фенобарбитала, на 35 1, и кярбемаяепииа - на 43 % гетрэпяч-лин удлинял действие только карбгшазепина на <16 % по сравнен! ю с продолжительностью действия одних антиконзулъсантоп. Средняя продолжительность противосудорожного действия карбямаэепша при его пероральном введении составила 6,3 часа, а в комбчиадаи с левоммтетинои и тетрациклином - 9.•! часа. Пргг^см 100 % надаиту' животных от электросудорог после предварительного введении кар-бемазепина в дозе 70 кг/кг 0*Дрд) наблюдали в течение 4 чазоп опыта, в то время, как после введения кпрбамазепша в комбигаинч

Таблица 3

Сюедняя продолжительность протизосудорожного дейстсдя СТЗзд' по энтикоквульсантов и их яокйкнацкй с антибиотиками при пзроральком введении актикояцульелнтов мышам в -озе ЭДп0

! 1Э5П антиконвульсанта (в часах)

Антибиотик !—г--------■------

__■ {фенобарбитала!, б.еигонауш ! ррксамидика I карба.гавепкиа ?хлэ^акона

Контроль (бес антибиотика) ¿3,0 2?., 7-3? ,2 24,6 £3,0-26,2 15,5 14,1-17,1 6,3 5,3-7,5 3,7 2,9-4,5

Бе нпилп енкдаллан натриевая соль 31,0 26,9-35,5 24,9 23,5-26,4 16,С 14,4-17,8 6Д 5,2-7,2 3,8 . 3,0-4,9

Тетрациклина гвдвохлорид 35,3 31,3-42,2 25,3 24,9-27,7 17,2 14,9-19,8 о 8,3-10,7 , 4>4 ' 3,4-5,6

Девоьяцетин 39,0* 26,9141,3 25,3 ,25,6-25,0 18,0 15,7-20,7 9 4К В,51Ю,4 5,8 4,5-7,5

Стрептомицина сульфат 31,9 27,5-37,1 24,9 23,5-26,4 17,0 14,9-19,4 6,2 5,2-7,5 4,0 3,2-5,1

Ге>;тамицина сульфат О 27,3-38,0 25,9 20,8-32,2 17,5 15,5-19,6 7,5 6,5-8,6 . 4,2 3,4-5,1

"Примечание: - значения, статистически .достоверно отличающиеся от величины ТЕ^п одного антиконвульсанта при р 0,05.

î ;

i ?з1рэцашетом 100 3 защита ашвэтл' от судорог длилась б тапэз, а я комбинация о лтеоигиотянои. - В часов. Tasist образом, девоии-?»9TîtH. а такие тс^ашалил и гентамггате гозиваля удлинение прото-?осуяорог,ного денствия шшжонеульоаитов при соеиесткон применениям

Проведение pncue-rw УКЧД и пажитного индекса одних ентипон-е-ульсянтов и в нсмбктии с антибиотикам при изучен m» протяго-судорокного де"стэия по разным тестям в остром оштз пок&гяло, тго псрорэльное веедвиив антикон^ульсантоз не рызвало ут/еиькзнигг ШЩ и защитного индекса ни в одной хомбгащкп антиконеульегштя с антибиотиком,

Прозекевы тп:г?е йсслсдош«га прэтйзоеудсрзганс» яктги»вта еитжйжгуяьскнтоз n вомйподдеп с cfrnttfeormtist по ТОЗЗ в ярояя-

с!г"г^ поел«? Ю-гнеиього перор'глккго рпздсния пнт'-.тсонг-уль-ct'.tîtcî i* б-дис-гкого сведения o?m'.6swRPt3. Зтп ксследоганхя пока-

прог'гссудзрсглого дг"е!:вш актигсомв; ггиттпэ э :-'.с'.-.';г.;:лг;,:т1 с лег.емпхугт'.н-ол <; гоптемк^изл (см. гп.бд, 1), -.^'у.-г-госудоро:йрл ша^кпот:. фс-с'^гр^'лзла стл'л-тст'-л'ссхк достоверно !К»тгчягль з с jcscawaswt з 1,4-1»!% 1:д прп-

cr.vта, *- ';смС;'.п:?.ц:п с гснглигц;ь;с:--: ~ n '[,3-1,4 рг.пг. ьггн-кг^нссгг:. бегсэнлла, ;т

оеп^н-ч ст"': !:стн,5"ск'Л г.сслзпсрко nrtMC/:::^ r "¿м^'л'глггн s kwrrcwm в i pasa соотзбтзттспк, л и ^"vrirs'î с

РГM-n-'inr^-'C:? олг vr?jRrnr.??c& у кгройк^зе^тге!.

исоледопайгя по д-т-пмпни

пся лет>гï':тг:г.^тт"тïз. и пот^гп'клчпа по-

Ksr&iîi, -ггэ сгорость метаболизма ¿екобарбятояа при cczvcctfc:-' sw-, с 'имеет тевдевдюо к замедлеигго, о чем сви-детгл! envyst Сояьэтоо количество енп!Яояг«уяьс8нта я моче omirent •;рпс, |:скод?чятегооя биотра1*е<| оругщик, по сравнения с контролем.

Таблица 4

{Гротивосудорожкая активность антиконвульсангов и их комбинация с антибиотиками по ТМЗЕ! е хроническом опыте

Актиконвульсант ЗД50 "штиконвульсента (иг/кг1*

! контроль ! без антибиотика} в комбинации с ......... ..........I..... лсвомицеткном } гентомишно

Фенобарбитал 44,7 29,5* 31,7й

35,6-56,1 22,8-38,1 24,6-40,9

Бензоиал 60,3 41,4* 47,4

49,4-72,5 32,5-52,7 36,0-62,4

Гексамидин 89,6 52,6" 60,0

69,8-114,8 38,6-71,0 50,8-90,9

Карбамазепин 59,8 зз, е55 42,4*

46,9-76,2 29,8-50,4' 32,1-54,9

Примечание: й - значения, статистически достоверно отличи внеся от величины ЗД^ одного антапонвуяь сайта при р<0,05.

Ташзд образом» проведенное экспериментальное исследован 25 комбинаций антиконвульсантов и антибиотиков показано, что применение антибиотиков совместно с пр о ти в осудорохз1Шй средет ми сказало различное влияние на эффект антржшзуяьезантев, их токсичность и длительность действия в зависимоеот природа табкоада. Так, комбинации еитиконвульсантов с натриевой1 соль беизилпенициялина не показали изменения их активности» то ко к* тости и длительности действия ни в ойаои опыте. Зто мокко обт нить тем, что анткбиотиг быстро выводится из организма, ферм« тативные системы макросом печени не принимают суцептизншпр ; стия в нроцапсЕ'х бнотрансфорнации пенициллина и с®,» антибиот!

iv.;«mnyt па м'чсрсосмплыгнс ф^р^ст;,! п^чч::;;, уч^т»1--вуш!»к> р мста&дагзке антаяонвульсаята? - с одной сторон»» а с другой - йензилпеницпллин практически не проникает через гедатоэпце-ёалическкй барьер и не оказывает1 центрального действия, токсическое действие на централизую нервную систем антлбиокгя проявляет в больших дозах, поэтов в исследозанной дозе '1/10 Д!!^ бенэилпенициллина натриевая соль не изменяла эффективности изу-ченннх автиконвульсантоэ.

Наибольшее число изменений в действии антиконвульсантов отмечено при их комбинации о тетрациклина гидрохлоридом, гентамици-на сульфатом v особенно левомицетином.

Наблюдаемое нами изменение токсичности антиконвульсантов под влиянием левошцетина после однократного применения препаратов подтверждается данными ряда авторов. Например: Heicho J.,Fray н., (IP8P, asadegan a. at ai. (19801 сообщали о пролонгировании сготеорксго действия барбитуратов у т.шжей, или' Adassa Н*Н. at ai. (19771 наблюдали пролонгиросоние иснтобарбкталового пггхоэа у собьк я- кооек под влиянием лепомкцегпка. Одноиратнзе ьве,ш>.к по~ вотшагана утзел!Гпггало шщеятраш® неизменного дгЛегпша в крогя у чсаовека, что прг.зодпяо к проявлению тохздг-кскпх свойств вкгп-конгульсапта { CHiJatetwen Ь., Skowtea £..1^591. ¡'зданрние действия происходит з результате влияния яевокюкгст на мэтеболпг.н препаратов. Иптнб1"ро:)ание легсшквтаил?-процессов бнотраисфсрна-ции деварсгвеярюс тзссгз кйбдвдаетея я посла единичной дозы ан~ табиотжа (Станковскоя W.M», 1984; Копр J.K. ct Л., 19701. В остро:? спите лета.гл^еткч к его активный метаболит, на, даяеняя п:г.гросо?':алы.'ой кстщэктрании цятохрома Р-45С- л П'?»--,ни »дашс« я крус ( a dan а н.й., IS941, уменшют связывание лскарстоешт ае-ROCTB с колскухо« «втохрока Р—150. Кроме того, мтгаиуЯ и-гтаболст лггомкнетина является антагонистом хгатохрома ( Кагрвгь .т.,

Heelttna з„, 1982) , Поэтому левомицетин ингибярует фермент блап деря необратимо*^' связыванию,его метаболитов с молекулой ситохр на, причем шгибярованне избирательно для цитохрома Р-450, инду цируемого йенобарбитаяом (Snegaroff 4, et al.,1989),

В ироническом опыте, также кок и при однократном введении препаратов, левомицетин статистически достоверно повышая против суд'орохиуо активность антиконвульсантов в 1,43-1,69 раза, то ее снизил величину ЗДзд фенобарбитала, карбамазепина, бензонала и гексймйдина в комбинации, по сравнении с одного антиконвуль сайта. Найдодаемсе усиление противосудорозшой активности фенобарбитала под влиянием антибиотика в хроническом опыте подтвера дается MHHínjecKJaai данизот Коцр J.K. et «1^1978^: при длител! ком прда.еьет!ии лзвощщетана на (f-оне антинонвульсантко« терапии 0'шзчаш уменьшение клиренса фенобарбитала на 40,4 % и дкфенщи - ка 60,5 что связывали с ингиб^ованиэм левопкцетином мета-балке иа антиксивуяьсаятов. Урипенке активности препаратов в xpi тявсяш едате мояна объяснить кзызнением активности кикросома них ферментов, печен« род влиянием лэвомицеткна, а именно иигиб роеашел байтового синтеза (Grogran в. et al.,1972} Eetlley Р. 1т«у е.,1579).

•. Проведения работа позволяет оценить возможность примень тткСизгтов lia фона прю'знетш антиконвульсантов и о те ^рать н более безопаске комбинации,

вывода

I, Эксперимента» юе исследование 25 комбинаций антиког

вульсантоБ с антибиотика!» показ ato повышение противосудормкнс

- - '

екткзшути антиконвульсантои в 12 комбинациях по тесту макои-малънтч} nneETpOwOíc. и с 6 комбинациях по Коразоловому теоту.

2. Установлено достоверное (р<;0,05) усиление протизосудо-:юго действия по тесту максимального' электрошока фенобарбитала, зоната., гексачвдина и карбаказепина, в комбинации' с левомкцетк-

з остром и хроническом опытах; Фенобарбитала» бензоиэ.та, гзя-адина в комбинации с тетрациклином и тйнтгшицином, '^еяобарби-

а и бензонала только при внутркбргдцтисм введении в комбинации

<

стрептомицином в острой опыте.

3. Установлено достовернее (р<0,0о) усиление протигосудо-:ко% активности по корвзологску тесту фенобарбитала и бёнзона-э комбинации с тетрациклином, яевоммцетявсы н генгашцинои в гром опыта.

4. Изменений протавосудсроясной активности антиконвульсантов зензилпенкциллинеч по всея тестам, также "как и анткксНзульсен-з с антибиотиками по тгаогмикарбозидно?^ тосту Ы. установлено.

5. Установлено увеличение длительности дз!»стагм ав-дпеоггг/л-тов по тесту максимального элсктрссгояа з комбинациях фенобар-тала и карбемазеппна с хевешцетинем и карбЕМйзепяиа о тетра-клинси.

6. Установлено поютенке токсичности антякснаульсаитза (#еиа~ рбитала,' бензонала, кзрбамааеяина) при внзгчрйбржаквкоз введения комбинации с лепомицзганом. При пероральпом вэгдзшм пошзекга. 1ксичн0сти отмечено только в комбинации кярбгз.'-Езет.ниа с лвйо:.-::-¡тиком. В комбинациях с другими антибиотиками вменения токекч-)сти антиконвульсантов но установлено.

7. Перорэльноз введение енткконвульсяитоэ на зкзваяе уйснь-ШЩ СТД^/?!^ и занятного 'индекса ни з од-

7Я хог-гбинэтпм пнттаснвульсанта о антибиотиком. ■

ПРА1ШШЗЖ РЕКЛ11ЩЦАНЙП

î, Комбинации актшонзульсантов с бензилпенициллина натр] сояья, как наиболее терапевтически безопасные, могут быть penoi доааны длн клинического применения.

2. Комбинации антиконвульсектов с тетрациклина гидрохлор ген-щмвдина сульфатом и левомицетикоы проявили повышение проти дорожой активности, а с яевоунцетчног ■ и токсичности некоторых тикоявульсантов, что необходимо учитывать при применении указа комбинаций.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАНИИ РАБОТ

I, Манаелевская Э.В,, Нсктярова Т.А., Нефедова А.Н., Kcî Й,Б. Изменение эффектов коразола и фенобарбитала при курсов ot однократном введении препаратов бекЛдаенициллина // Перепеки р^зрития исследований ш естественным наукам на Западном Урал< рыете репени? toi'съезда КПСС.-Пермь,-1981,-С. 85-86.

?.. Магщаяешзкая Э.В., Еектарова Т,А. Влияние стрептовдц; судороззюо соЯртаи» хдргзаъь и протчзооудорокшо свойства йен битапа и хлорное! // {«кскышй йарманояегкчеоких к хнмиотера: ■ <гич£?иих срадота и? про,вухтов орггдачзского синтеза л природк вещее то. -nepiiii.-IfS2.-C, 15-18.

3. Ыанг:елевскйя 9.В., Колла В,3., Нектарова Т.А. Влияни номняойщних антибиотиков m противооудорозеные свойства я ос токсичность фаноб&рб«тала // йзисканка, кзучэнио дайотвия и е синтетических й природных 1иояопкэоки активных веществ.-Пер!/ 1963.-С, 94-S7.

4. нектарова Т. А,« Иашелевскан Я .В. Влияние антибиотк грогвБоеудороянуп активность и острую токсичность (^.НОбарбИТ! бензонала // Изыскание, изучение действия и анализ оинтетичес

i rrpvponm-rx 6mncrmtas.t ашшш се~еотв.«Пё-р!я>,-19В4.-С. 19-ЙЗ» 5. Ксктарова T.A.» Mstt;»c::sscwm З.В, Елпжй аитвбйбтакэв на догмодудорвздуа ситяйность и tozcimoon карббкззегея» ¿i зскорй-зна // Игнсйзииз, иэучениз дейотвкя я ангякз скйт8тяч55«пя я tipil-?днш: биологически аптииж яе^сто.-Пер:.«».-1965-.-С; 7-12.

о. Ниго-рсв-г Т.А., йя}г?«к®сгл.ч.Я.В.« Сазвсоэ B.C« .£¿zih::3 ,!Г.;бх0тя80з на кгягйеиаз проЯ'Л:гсу;цсроппэ;* глгоьпсста слТ'.г.гслэуяь-ИПОЕ по ТООТу ПСРП32-.ОГН2 H УК5ССХГ.??р02ЭДГ.!!ЗЗГ С^ДОрЗР // 'Г~р~ таслспг-гесжш п 0г.о;1~г"ацззт;южг.э cancura Кзучшяя »

¡"итэтачесджс еогд;;:;?:'::;1 с вельэ поизтгз ксгтт йсйгрстз»жя п?с-::а-2Т03.-Пермь,-IS05.~C. 18-24.

7. йектарава T.A.« 1?а|жояс2огпя З.В, В&ашйэ 2нк;о'я«гг;св tía f3?n?w?aop0®ÇK> гяшгов» twrosopt« ййТ5п:сиа7Льсаг~эв tipa cosxs-

'¿¡!OM Пр^МсНОНПЛ // §3|Й.;аК15ЛОГЯЯ И liûyw!0-r«l»rt£0ît;i? iip-nv-'VU '"О'Э. ояя. У1 Боесово.сгсяда $оржкохогоэr ^íteseim-ISGS.-С» £72.

3, Нехтарзпа Т.Д. Влйянгэ исяотегк* аня;вмэ?тс га г-еть дгйотэп гнтг.кзярульсот'ов кря сехкза'яая! э г:шз~

гггентэ // yncKKî, иогветсейп

О-ютп декрета о кяяонзайзедвн еятехг ТзьдекЛк- í^Kítsc3.-K:c3. С, £07.

9. Ноат?рооа Т.Д. Шпдогаз антавтегакюв па ос?р?»и ■готакг.яоааь . ггротк^соудорог^э активность mçjm торах ^тгдэтгауя'се.ито'э ггрк «ее» ••.отася примекеияв в еяепаркяеитз // HbsiánaspesaSBOó пркьюпегав ктеш5Н!^иьсаитоз о датяггз ^архаояогптсвжаа» српдстБа'гт.-Порз.»

ç®?,- с. cö-co.

10. Кгятарсэа Т.Д. Влкднйа ан7;гЗкотг^аз tri првтгзвотргкзргзув 1ктаэность 'ТснсбЕ.рй:п'ага при оогшзстксм гтрг^зпекгн в эксперименте.// l'es .дохл .объединенной кауч.глнЪ.етяедия учстих спзпкалйстоа, стучится "Мадгарзиная на^та - пргзейгеттазку одргзоо^ргнет^"!'axa«i-: ала.-1990.-С. 403-404.

П. Йе8?*|зеа Вгаздяг 5?а прот*&сс$%срорф1

йкк;знзат8» в краянчглком опара // Еитеетаекяаа

Б резенщ? аколйгичзг.та лреЙлеи народного хозяйства: Натериакн р< Кайф* « Пермь.-1031.-С, 186-189,

12. Некгероэг. Т.А, Влияние некоторых антибиотиков на против! оудорогчуи активность Санашиив., гецашщыт ц К&рбамазвпшт в х] шмю опыте // Бездогичйски активе соедкяения, синтез и ист аовллив: Теа.докя.-Пенз*.-1&92.-С. 110-Ш.

8- тютагь 36. П.93. а»к. гз?

Тцрш? вО Ока, .

2ЭЩЩ