Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-фармакокинетическая оптимизация противосудорожной терапии у детей

российская академия медицинских наук

ордена ленина и ордена трудового красного знамени научно-исследовательский институт педиатрии

—ГГЪ-П-

5 ¡. ';■ На правах рукописи

ШАМАНСУРОВ Шаанвар Шамуратович

КЛИНИКО-ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКАЯ ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ ТЕРАПИИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 — Педиатрия 14.00.13 — Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1994

ил

Работа выполнена в Ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии РАМН.

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,_

профессор |Л. О. Бадалян | доктор медицинских наук О. И. Маслова доктор медицинских наук Л. Д. Мочалова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Л. В. Калинина доктор медицинских наук, профессор В. К. Таточенко доктор медицинских наук, профессор Ю. А. Якунин

Ведущая организация: Московская Медицинская Академия им. И. М. Сеченова

Защита диссертации состоится «<?'?» 1994 г.

в . . . . часов на заседании диссертационного совета Д 001.24.01 в Научно-исследовательском институте педиатрии РАМН по адресу: Москва, 117296, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ педиатрии РАМН.

Автореферат разослан « . . . 1994 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Р. Н. Рылеева

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработка алгоритмов для диагностики эпилептических пароксизмов у детей по данным клиники и ЭЭГ обследования способствует адекватному подбору эффективного антиконвульсанта в начале лечения, что тлеет особое значение для уменьшения числа пациентов, резистентных: к терапии.

Определение концентрации аятиконвульсантов в крови у детей с эпилептическими пароксизмами и компьютерное моделирование индивидуальной фармакокинетики позволило внедрить в педиатрическую практику методы выбора адекватной дозы и кратности приема антиконвульсантов.

При лечении детей с эпилептическими припадками следует учитывать, что клиническая эффективность глоферала и паглю-ферала выше "чистого" фенобарбитала при приблизительно одинаковых средних дозах препаратов.

Определено, что у детей в возрасте 11 - 14 лет доза препаратов-производных вальпроевой кислоты (депакина или конвулекса) должна быть уменьшена на 40% по сравнению с дозами для детей возрастной группы от 1 до 10 лет.

Установлено, что диакарб в два раза укорачивает время периода полувыведения паглюферала и способствует увеличению показателя максимальной концентрации антиконвульсанта в 2 раза.

Показано, что при политерапии необходимо увеличение на 30% суточной дозы препаратов фенобарбиталовой группы (фенобарбитал, глюферал,' паглюферал, бензонал), производных ди-бензазепкна ( финлепсин. тегретол) и вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс).

Доказана, целесообразность использования показателей интегральной оптимальности в оценке эффективности лротивосу-дорозсной терапии у детей с эпилептическими пароксизмами.

Разработаны алгоритмы для диагностики и оптимизации схема введения препаратов при эпилептических пароксизмах у детей в динамике, что способствует повышению эффективности проводимого лечения и снижению риска возникновения побочного действия антиконвульсантов.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Разработанный метод обследования Сольных, определение концентрации противосудорожных препаратов,, а также оптимизация схемы введения антиконвульсантов путем математического моделирования индивидуальной фармакоюшетики у детей с эпилептическими пароксизмами используются в психоневрологическом отделении и поликлинике НИИ педиатрии РАМН, в Городской детской консультативной неврологической поликлинике г. Москвы, в Детской психиатрической больнице 6 г. Москвы, в Городской многопрофильной детской больнице г. Ташкента.

Материалы диссертации по оптимизации антиконвульсивной терапии у детей с эпилепсией и эпилептическими пароксизмами используются в учебном курсе для студентов на. кафедре нервных болезней Ташкентского медицинского института; для врачей циклов усовершенствования и специализации кафедры неврологии ТашйУВ, а также в программ? подготовки врачей стажеров, клинических ординаторов и аспирантов НИИ педиатрии Российской АМН.

Основные полохения диссертации обсуждены на конференции

" Детская неврологическая швалидизация, пути преодоления " (г.Самара 1993); На конференции " Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии " (г. Киров 1993); на 2 - международной научно-практической конференции (г.Дубна 1993); На Международном конгрессе " Новые технологии в реабилитации детского церебрального паралича" (г.Донецк 1994гО; На Международном симпозиуме " Физиолого-биохимические основы жизнедеятельности мозга " посвященном юбилею академика Российской академии наук и Российской академии медицинских наук Бехтеревой Н.П. (г.Санкт-Петербург 1994г.).

Разработанные методы оптимизации антиконвулъсивной терапии при лечении эпилепсии и эпилептических припадков у детей рекомендуется внедрить в детских неврологических стационарах и поликлиниках, в детских психоневрологических диспансерах.

Структура диссертации: диссертационная работа изложена на страницах машинописного текста, состоит из 6 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 110 отчественных и 214 иностранных источников. Работа иллюстрирована 52 таблицами и рисунками.

Содержание работы.

Материал, методы и объем собственных исследований.

Настоящая работа построена на анализе данных комплексного клинико-фармакокинетического исследования 124 детей, страдавших эпилептическими припадками различного характера,

1 - парциальные приступи ; 2 - генерализованные приступы;

3 - полиморфные приступы;

Рис.1 Распределение больных по типу приступов.

находившихся на обследовании и лечении в психоневрологическом отделении Института педиатрия РАМН и Городской детской консультативной неврологической поликлинике г.Москвы в период 1991 - 1994 гг.

Все больные разделены на 3 группы по типу приступов. 92 больных мы распределили на 1 и 2 группы по типу и характеру эпилептических пароксизмов в соответствии с Классификацией эпилептических приступов (1981). По этой классификации нарушение сознания является основным критерием, по которому пароксизмы по типу делятся на парциальные и генерализованные.

6.9%

29.2%

Ш

Рис.2 Распределение количества исследований по антиконвульсивным препаратам.

В нашей работе мы сочли нужным выделить отдельно треть» группу больных в 32 ребенка с полиморфными пароксизмами, что характеризовалось следующими признаками: трансформацией эпилептических приступов или сочетанием пароксизмов различных типов и характера в течение периода наблюдения.

Всего по количественному определению концентрации анти-конвульсантов в крови у обследованных детей проведено 636 исследования. Распределение исследований, проведенных по количественному определению концентрации препарата, показано на рисунке 2.

У 15 пациентов, получавших полнтерагою, исследовано два

210??

Д КонЕулскс

|ГЩ] Депакин ЦЦ Тефетол Щ Фшишсгш

Бенэотал М Пашкферзл ^ Глюферал Ц Фенобарбитал

препарата одновременно из одной пробы.

В качестве дополнительного обследования использовались все методы, применяемые в неврологической клинике, как с целью уточнения диагноза, гак и для контроля динамики синдромов в возрастном аспекте: ЭЭГ, КТМ, МРТ, УЗЯ исследования, рентгенография, осмотру специалистов, рутинные и специальные исследования крови и мочи (многие исследования проведены в динамике).

В разработанной схема формализованного компьютерного описания истории болезни детально изучались сведения по данным анамнеза, клинического неврологического обследования, ЭЭГ, лабораторного исследования.

Клиническую эффективность антиконвульсивной терапии оценивали нижеследующим образом.

Удовлетворительным результатом лечения считали урежение эпилептических приступов на ?5 - 100% и положительную динамику в психо-эмоциональной сфере.

Незначительным результатом проводимой терапии считали урехение эпилептических приступов на 50 - 75%, и также положительную динамику в психо-эмоциональной сфере.

Отсутствием эффекта считали урежение эпилептических приступов менее, чем на 50% . .

Изучение клиники и динамики эпилептических пароксизмов на фоне лечения, при катамнезе наблюдения за обследуемыми детьми с полным и не полным прекращением приступов, имело важное практическое значение для разработки отдельных аспектов врачебной тактики терапии эпилепсии.

Лекарственный мониторинг антиконвульсантов в крови в

нашей работе осуществлен посредством определения содержания препаратов обращеннофазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией (тегретола, финлепсина), ионоэксклюзивной жидкостной хроматографией (конвулекса, депакина) и с помощью поляризационного флуороилмуноанализа (фенобарбитал, глюфе-рал, бензонал, лаглюферал).

Параметры индивидуальной фармахокинетики антиконвуль-сантов вычисляли после однократного приема ( фенобарбитал ) и в условиях стабилизации уровня препарата ( карбамазепин, производные вальпроевой кислоты ) в крови.

Фармакокинетика противосудорожных средств у детей с эпилептическими пароксизмами была аппроксимирована линейной одночастевой моделью, характеризуемой биэкспоненциальным уравнением.

В качестве основной характеристики фармакокинетической оптимальности схемы дозирования вычисляли интегральную опти-. мальность, равную отношению величины площади под кривой, зависимости концентрации от времени на протяжении суточного цикла дозирования к площади прямоугольника, ограничивающегося терапевтическим диапазоном.

Для математической обработки полученных результатов совместно с Л.Д. Мочаловой, В.В.Киликовскям, Д.В. Афониным был разработан комплекс программ, включающих базу данных (формализованная история болезни ), вычисление параметров индивидуальной фармакокинетики и ее математического моделирования, оценку критериев оптимизации выбора дозы и схемы введения, определение уровня достоверности различий исследуемых параметров у больных сравниваемых групп, корреляционно-

го и регрессионного анализа, построение прогностических алгоритмов эффективности применеи;:л антиконвульсантов, а также для графического изображения фармакокинетического профиля противосудорожных препаратов в крови.

Результаты исследования и их обсуждение.

Повышение эффективности лечения детей с эпилептическими пароксизмами остается одной из наиболее актуальных проблем неврологии, поскольку эпилепсия, как хроническое заболевание занимает одно из основных мест в структуре патологии нервной системы у детей. Это определяет необходимость разработки вопроса о подборе наиболее эффективных и адекватных терапевтических доз антиконвульсивных препаратов при медикаментозных методах лечения эпилептических приступов у детей. Развитие методов лекарственного мониторинга позволило установить, что у больных противосудорогная терапия дает желаемый эффект только в тех случаях, когда концентрация лекарственного препарата в крови находится в пределах определенного терапевтического диапазона.

В настоящей работе 75 детей с различными типами эпилептических пароксизмов получали препараты фенобарбитал ( СБ ), глюферал, паглюферал, бензонал. 31 бальной получали препараты финлепсин или тегретол { ДБЗ ) и 33 пациента, принимали производные вальпроевой кис юты - деаакая или конвулекс (ВК) таблица 1.

Сопоставление особенностей клинической картины'приступа (частота и длитедькостъ, распределение приступов в цикле

Габлгца 1. Клиническая характеристика приступов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФБ ДБЗ вк

ХАРАКТЕРИСТИКА

N = 75 % 31 % 33 %

Частота редкие 46 61.0 14 44.0 13 39.0

средние а 11.0 7 23.0 3 9.0

частые г 3.0 3 10.0 6 18.0

оч.Част. 19 25.0 7 23.0 11 33.0

Длитель до 1 мин 15 20.0 9 29.0 11 33.0

1 - 5мин 38 51.0 18 58.0 15 45.0

- ность бол 5мин 18 24.0 3 10.0 7 22.0

медикам. 4 5.0 1 3.0 - —

Время бодрств. 45 60.0 18 58.0 16 48.0

сон 10 13.0 7 23.0 4 12.0

суток сон-бодр 20 27.0 6 19.0 13 39.0

Характер ФБ ДБЗ ВК

Тонический 15 20.0 . 5 16.0 2 6.0

Тонико- -клонич. 27 36.0 9 29.0 6 18.0

Акинетический 3 4.0 1 3.0 2 6.0

Миоклонический 3 4. 0 б 19.0 4 12.0

Абсанс типичный 4 5.0 1 3.0 7 21.0

Абсанс атипичный 14 19.0 7 23.0 9 27.0

Моторный 8 11.0 - -

Психомоторный 1 1.0 2 6.0 3 9.0

сон-бодрствование, типа и характера пароксизмов, а такте учет предрасполагающих факторов) и данных элекгроэнцефалог-рафического обследования способствовало подбору адекватного антиконвульсивного препарата.

Показатели электрознцефалографических кривых в пределах

возрастной нормы выявлены у 29% (36) наблюдаемых пациентов в начале обследования.

" Эпилептическая активность" зарегистрирована у 71% (88) больных. Наиболее часто определялась распространенная эпилептическая активность - генерализованные синхронные, обычно симметричные разряды пиков, острых волн, лолшшк волн и лик-волн / выявлены у 82% (72) больных /. У 54% (47) из них наблюдались пароксизмы генерализованных синхронных разрядов пик-волн частотой 2 - 4 в секунду. Фокальная патологическая активность в височной или лобно-височной области выявлена у 1В'А (16) больных. Катамнестические ЭЭГ иследования

0%

Дохода

1-3 лег

Свыше Злег

Рис. 3 Распределение детей по длительности заболевания.

проводились для объективизации эффективности и оценки динамики эпилептического процесса на фоне антиконвульсивной терапии.

Отмечено преобладание детей с длительность» заболевания от года до 3 лет и выше, на фоне противосудорожной терапии ( рисунок 3 ).

Выявлено: раннее начало приступов в возрасте 1-3 лет у детей с полиморфными и генерализованными пароксизмами; утяжеление и изменение характера приступов в группе больных с полиморфными приступами; а также поздно начатое лечение; задержка моторного, речевого и психического развития в клинической картине приводят к снижению эффективности антиконвульсивной терапии.

Б клинической картине патология речевого развития у детей с полиморфными припадками наблюдалась в 34% случаев, у пациентов с генерализованными и парциальными припадками она . не превышала 17%. Взаимосвязь развития речи и психики в течении эпилептических пароксизмов занимает особое место. У пациентов с парциальными я генерализованными приступами развитие психики было нормальным у 89% и 77% детей соответственно, а у пациентов с полиморфными пароксизмами только в 50% случаев, что утяжэляэт течение эпилептических приступов у детей этой группы»

Для описания фармакокинатики антиконвульсанто«- (препаратов фенобарбиталовой группы, производных дл^н^азепина и вальпроевой кислоты) необходимо располагать величинами объема распределения, константы абсорбции и константы элиминации. Вазно обратить внимание на то, что, для определения

индивидуальных параметров фармакокинетики, лекарственный мониторинг надо осуществлять таким образом, чтобы все измерения содержания препарата в крови были выполнены в период мезду последним приемом препарата и до приема его следующей дозы. То есть для вычисления индивидуальных параметров фармакокинетики целесообразно проводить четырехкратное измерение содержания препарата в крови.

Многолетний клинический опыт применения фенобарбитала и его комбинированных препаратов ( глюферала и паглюферала) в лечении эпилепсии показал превалирование эффективности про-тивосудорозсной терапии последних. В нашем исследовании впервые проанализированы особенности фармакокинетики фенобарбитала " чистого" и в комбинированных препаратах (таблица 2).

Сравнение значений параметров фармакокинетики показали, что меньший объем распределения и замедление клиренса у детей получавших гдюферал и лаглюфзрал, способствовали повышению концентрации фенобарбитала при приблизительно одинаковых средних значениях доз (мг на кг массы тела ), которое и приводило к повышению клинического эффекта противосудорожной терапии у детей проводимыми комбинированными препаратами.

Соединение фенобарбитала с бензойной группой не только повлияло на фармакоданамическиЯ эффект бензонала (отсутствие снотворного действия), но также и на фармакоккнетаческие свойства: ускорение, приблизительно в два раза, времени периода полувыведения преларята до сравнению с фенобарбиталом, глюфералом и паглюфералом. Вследствие этого суточная доза бензонала (мг на кг массы тела) в три раза выше других пре-

Таблица 2.

Средние значения параметров фармакскинетики препаратов фенобарбиталовой группы у детей с эпилептическими пароксизмами.

Параметры фар-мако кине тики ФЕНОБАР -- БИТАЛ N - 15 М ± и ГЛЮФЕРАЛ N - 11 М ± m ПАГЛЮФЕРАЛ И - 40 М ± m БЕНЗОНАЛ Н - 9 М ± ю

*Ка 1.79+0.49? 0.71±0.149 1.14±0.144 1.32+0.330

Та05 0.87±0.195 1.44±0.296 1.2310.185 1.05+0.325

эТиах 4.32+0.750 5.74±0.625 5.05+0.561 3.90+0.822

«=Сп?.ах 9.11+1.784 20.29±8.816 18.66i2.610 26.9U5.650

♦Ке 0.02t0.004 0.02+0.005 0.03+0.003 0.04+0.006

*Те05 32.05+3.581 31.56±5.541 28.95±2.822 18.09±2.681

*V 0.64t0.103 0.21±0.724 ' 0.27+0.043 0.38±0.092

*CLT 0.33±0.034 0.12±0.029 0.15+0.01? 0.33+0.070

Age 7.26±1.039 6.09 ±0.899 6.57+0.486 ЗЛЫ. 306

Я 26.80±3.276 24.00+3.255 24.40±1.560 25.88+4.276

SA 0.94t0.079 0.86t0.033 0.89±0.038 0.93+0.101

»Доза 2.65±0.325 2.00*0.242 2.50+0.219 7.04±0.857

* Фенобарбитал и Глюферал, Паглюферал -

- Ка, Сшах - р < 0.05 ; V, С1Т - р < 0.001

# Фенобарбитал и Бензокал -

- Стах, Ке, Те05, Доза - р < 0.05 $ Глюферал и Бензонал -

- Ка,Ттах,Ке,Те05 - р< 0.05; СЬТ.Доза - р< 0.001 ф Паглюферал и Бензонал -

- Те05 - р < 0.05 ; С1/Г, Доза - р < 0.001 ;

паратов фенобарбиталовой группы (фенобарбитал, глюферал, паглюферал).

В оценке средних значений параметров фармакокинетики

финлепсина и тегретола, а также депакина и конвулекса существенных различий не было найдено. Это дало возможность в дальнейшем рассматривать их не изолированно, а как препараты, производные дибензазепина и вальпроевой кислоты.

Сопоставление и оценка средних величин фармакоюшега-Неских параметров препаратов: фенобарбитала, глюферала, пат-люферала, бензонала, производных вальпроевой кислоты существенных различий у мальчиков и девочек не выявили. Однако, для производных дибензазепина, среднее значение константы элиминации на одну треть меньше у мальчиков. Следовательно, у девочек период полувыведения короче и препараты, производные дибензазепина, элиминируются быстрее, чем у мальчиков.

Анализ выявленных изменений величин параметров фармако-кинетики между детьми разного возраста у пациентов получавших препараты феиобарбиталовой группы и производные дибензазепина: ускорение всасывания лекарства и уменьшение времени достижения максимальной концентрации, объема распределения и клиренса, а также тенденция к удлинению среднего значения периода полувыведения, убеждает нас в том, что для повышения эффективности проводимой терапии у детей с эпилептическими пароксизмами в клиническую практику необходимо активное внедрение методов мониторинга противосудороагаых средств.

Обнаруженные изменения значений параметров фармакокине-тики ( ускорение всасывания препарата, укорочение времени достижения максимальной концентрации, замедление клиренса ) у детей, получавших производные вальпроевой кислоты в возрасте 11 - 14 лет, могут быть связаны с пубертатным периодом

развития. Необходимо также отметить, что в даттной возрастной груше, принимаемая доза препарата производного вальпроевой кислоты (мг/кг в сутки) на 40% меньше, чем у детей возрастной группы 1-6 лет и 7 - 10 лет.

Нами впервые проведено сопоставление величин параметров фармакокинетики у детей с различными типами припадков. При сравнении средних величин параметров фармакокинетики у детей с различными типами пароксизмов в группе больных, получавших препараты фенобарбиталового ряда, нем удалось выявить тенденции к ускорению константы элиминации, способствующие укорочению времени периода полувыведения у пациентов с полиморфными приступами. Отмечено также, что у больных с полиморфными пароксизмами замедляется процесс абсорбции и удлиняется время достижения максимальной' концентрации на фоне лечения производными дибензазепина и вальпроевой кислоты. Полученные в настоящей работе данные позволили установить, что увеличение суточной дозы антиконвульсантов у детей с полиморфными приступами в значительной степени связано с политерапией. Определение концентрации антиконзульсантов при поли-терапни дает возможность выявить и оценить взаимодействие препаратов.

По нашим данным, величина фармакокянетического параметра периода полувыведения у детей, получавших препараты фено-барбиталозой группы при сочетании с другими антиконвульсивными средствами ускоряет время элиминации. Этим объясняется целесообразность увеличения суточной дозы препаратов фено-барбиталовой группы на одну треть ( при политералии ).

Выявлены особенности величин параметров фармакокинетики

Таблица 3.

Фармакокинетические параметры паглюферала у детей (при сочетании терапии с диакарбом).

Пара ПР0ТИ В 0 С УД0Р0XНА Я ТЕРАПИЯ

метры

фар- БЕЗ ДИАКАРБА С ДИАКАРБОМ

иако

гаше К - 30 N - 10

тики Mia - Мах М * ш Mia - Мах М ± ш

Ка 0.13 - 3.60 1.31*0.173 0.26 - 1.94 0.65*0.190

Та05 0.19 - 5.09 1.09*0.229 0.35 - 2.64 1.64±0.240

Tlnax 1.09 -18.03 4.66*0.691 2.14 - 9.09 6.21+0.800

Сюах 1.01 -56.12 15.38+2.810 13.03 -65.92 28.52+5.233

Ке 0.000- 0.10 0.03*0.004 0.02 - 0.07 0.03*0.004

Те05 6.57 -89.06 31.95±3.563 9.42 -26.28 19.92*1.810

V 0,05 - 1.13 0.31+0.054 0.04 - 0.37 0.14+0.031

ат 0.02 - 0.50 0.17+0.021 0.03 - 0.17 0.09*0.017

Age 3.00 -14.00 6.80*0.545 2.00 -10.00 5.90+1.079

W 12.00 -50.00 25.43il.890 10.00 -34.00 21.30*2.494

SA 0.5? - 1.48 0.92±0.045 0,48 - 1.16 0.81*0.071

Доза 0.62 - 5.77 2.24+0.226 1.85 - 7.37 3.27+0.500

*Ка, Те05, V, CLT, Доза - р < 0.05; оСтах - р< 0.-025

при политерапии у больных, получавших препараты, производные дабензазепкна к вадьпроевой кислоты : замедление процесса абсорбции, удлинение времени достижения максимальной концентрации и изменение элиминации, в отличие от детей, леченных ионотерапией. Нами определено, что при политерапии, суточная доза препаратов производных дибензаэепина и вальпроевой кислоты превышалась на 30%. Следует подчеркнуть, что выявленные

различия в фармакогашетических параметрах подтверждают повышение на одну треть суточной дозы в трех нами определяемых антиконвульсантах при политерапии, в отличие от ионотерапии.

Диуретические средства достаточно часто применяются в комплексной терапии у детей с эпилептическими приступами.

Данные, впервые полученные в настоящей работе, позволили установить уменьшение (приблизительно в два раза) среднего значения времени периода полувыведения, объема распределения и клиренса паглюферала при комплексной терапии в сочетании с диакарбом. Это способствует повышению показателя максимальной концентрации в 2 раза, в отличие от пациентов, терапия которых не комбинировалась с мочегонным препаратом.• Это происходит несмотря на укорочение времени периода полувыведения. Необходимо отметить, что средний показатель интегральной оптимальности у детей, не получающих в комплексе диакарб, равнялся 46.25 ± 8.427., а у больных, принимавших в комплексе мочегонный препарат, был приблизительно в два раза выше 80.83 ± 12.79%. Повыпение показателя интегральной оптимальности также ваты для правильной оценки и интерпретации клинической ремиссии эпилептических приступов при проведении комплексной терапии с неизмененной дозой антнконвульсанта.

Приведенные выше данные позволяют сделать заключение, что параметры фармакокинетики антиконвульсайтов у детей с эпилептическими пароксизмами отличаются значительной вариабельностью, причем величина межиндивидуальной вариабельности настолько велика, что не представляется возможным предсказать значение того или иного показателя .фармакокинетики на основе возраста, веса, площади поверхности тела, пола.

типа приступа.

Отсутствие корреляционных зависимостей между константами абсорбции и элиминации и возрастом, весом, площадью поверхности тела говорит о том, что без лекарственного мониторинга определение индивидуальных особенностей фармакокине-тики антикоквульсантов у детей с эпилептическими приступами не представляется возможным. В тоже время четырехкратное измерение антиконвульсанта позволяет полностью описать его .фармакокинетику и выбрать такую оптимальную схему введения, при которой концентрация препарата будет находиться в пределах терапевтического диапазона максимально возможную часть интервала дозирования (рисунок 4). Именно такой режим фарма-кокинетики необходим для получения желаемого противосудорож-ного эффекта, а именно - купирования приступов.

В данной работе оптимальную дозу и кратность введения антиконвульсанта подбирали методом переменных направлений посредством динамического программирования. Основным критерием оптимальности было требование максимизировать время пребывания-концентрации в терапевтическом диапазоне при ог-- раничении, чтобы уровень не превышал верхней границы терапевтического диапазона.

Оптимальная схема перорального приема антиконвульсанта выбиралась на основе математического моделирования индивидуальной фармакокинетики по данным четырехкратного определения уровня концентрации в крови, с последующим вычислением константы абсорбции, константы элиминации и объема .распределения. Адекватность математической модели была верифицирована путем сопоставления концентраций препарата в крови, измерен-

Карта оптимизации схемы в-ведгння препарата

ЯРБ.

Дата обследования

Фамилия имя пациента Возраст (год) Масса (кг) Диагноз

21 мая 1833 г. Терапевт диапазон

Интегральная I

оптимальность |

до :

ПОСЛЕ:

Бо/.ьная 4

45.0 Злилепсня

0.00 100.00

Н.Э.

Максимальн концеи Кининальн концен Введенная доза Кратность введения Рекомендуемый преп Кратность введения Рекомендуемая доза

10 - 40 мкг/мл 33.11 21 .86 нг/сат 25.00 1

Паглкх?>ерал Н_1 1

мг/сат 12.00

62.а

-50.00

10.00 о.а

I I I

„I. I_и

I 1

J_1_

I I

I

I

I

I .

I 1 I

I I

Ч—I—Ь

12 3 4 5 6 7 До Оптимизации ДЕНЬ

62.а

40.00

10.00 о.а

1 1 1 1 1 1

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1

"X ■ 1 N4)4. 1 1 1 » 1 1 1 * 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ■ 1

) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

12-34567 После Оптимизации ДЕНЬ

РисМ Клртл ОПТНПИЗдцнн.

ной на 10 - 20 сутки призма по схеме и вычисленной (путем моделирования индивидуальной фармакокинетики). У 28 детей, получавших паглюферал, финлепсин и депакин расхождение между вычисленными и измеренными концентрациями оказалось небольшим (в пределах от 2 до А мкг/мл). Это позволяет использовать математическое моделирование индивидуальной фармакокинетики в терапии эпилептических пароксизмов у детей.

По краткости приема препаратов фенобарбиталовой группы, .производных дибензазепина и вальпроевой кислоты, после математической оптимизации схемы введения у детей с эпилептическими приступами видно уменьшение колзгчества больных с частотой однократного и двухкратного приема и увеличение числа пациентов с трехкратным приемом.

Фармакокинетическая оптимизация схемы введения препаратов фенобарбнталовой группы способствовала увеличению количества принимаемого антиконвульсанта у 36 детей, не изменена доза у 23 больных, уменьшена - у 13 пациентов, проведена замена - у двух детей на другое пр'огивосудорохное средство и отмена у одного ребенка. Оптимизация схемы введения путем математического моделирования препаратов производных дибензазепина способствовала увеличению количества принимаемого антиконвульсанта у 21 ребенка, не изменена доза у 9 больных и уменьшена только у одного пациента. Анализ распределения больных, принимавших препараты вальпроевой кислоты, после оптимизации показывает, что клиническая компенсация эпилептических приступов мохет быть и при приеме антиконвульсанта в меньших дозах. У 1?. из 33 брльных принимаемая доза препарата после оптимизации была уменьшена, поэтому количество

пациентов, принимающих препарат в дозе до 10 мг на кг массы в сутки возросло втрое. Необходимо отметить, что после оптимизации схемы введения препаратов производных вальпроеной кислоты ни у одного ребенка с эпилептическими пароксизмами доза не превышала 40 мг на кг массы в сутки.

Оптимизация схемы введения противосудорожных средств у детей с эпилептическими приступами позволяет значительно увеличить время пребывания концентрации в терапевтическом диапазоне, а в ряде случаев помогает правильному подбору антиконвульсанта.

Если придерживаться схемы введения по общепринятым ре- ■ комендациям, то концентрация антиконвульсанта может быть как ниже минимальной границы эффективности, так и выше терапевтического диапазона.

Купирование приступов при использовании метода подбора оптимальной схемы путем математического моделирования, с учетом индивидуальных особенностей фармакокияетикн, является конечной целью терапии. При отсутствии клинического эффекта, когда показатель интегральной оптимальности препарата равен 100%, целесообразно заменить его на другой препарат, иного производного и смену производить постепенно. Дальнейший подбор (дополнительное назначение другого антиконвульсанта или замена) зависит от степени урехения приступов и от динамики клинических и ЭЭГ-показателей в катамнезе.

Здесь же необходимо сказать об ЭЭГ-контроле противосу-дорожной терапии. В литературе высказываются соображения, что медикаментозная терапия больным эпилепсией должна назначаться в такой дозе, которая бы не только купировала клшш-

ческие варианты приступов, но и подавляла полностью парок-сизмалькые изменения на ЭЗГ. Мы разделяем точку зрения тех исследователей, которые считают, что можно ограничиться купированием только клинических пароксизмов, ибо " лечить надо не электроэнцефалограмму, а больного ". Рядом отечественных авторов было проведено исследование по определению оптимальных доз антиконвульсантов при клшшко-электроэнцефалографическом контроле. Выяснилось, что, если основной целью явля-.лось стремление полностью снять на ЭЭГ пароксизмальную активность, то это часто приводило к интоксикации и ухудшению клинических и ЭЭГ-показателей. Если же вводились дозы антиконвульсантов, которые купировали приступы, а пароксизмаль-ная активность на ЭЭГ сохранялась, то наступала ремиссия приступов, в процессе которой постепенно исчезали и пароксизмы на ЭЭГ.

Целью нашего исследования являлся подбор оптимальной схемы противосудороиой терашш, которая позволяет получить контроль над приступами, а не над тароксизмальной активностью, регистрируемой на ЭЗГ.

В настоящей работе впервые проведен анализ динамики клинических' (по степени урежения приступов ) изменений ы ЭЭГ-показателей у детей с эпилептическими приступа),ш при катамнестическом наблюдении на фоне оптимизации аятиконвуль-сизной терапии» На основании изменений клинико-ЭЭГ-показате-лей на фоне противосудорохной терапии, динамика течения намн были подразделена на положительную, стабильную, ■ ремиттиру-юдузо и отрицательную..

Положительной динамикой считали, когда после начала

адекватного лечения, при катамнестическом наблюдении в течение 2-лет имеются положительные изменения ЭЭГ-показателей, при клиническом отсутствии приступов.

Стабильной динамикой считали - после начала адекватного лечения (при клиническом отсутствии приступов или возможности отдельных пароксизмов, спровоцированы нарушением режима лечения, переутомлением, интеркуренгнышг заболеваниями) когда в течение двух лет, при повторных наблюдениях, ЭЭГ показатели были стабильными.

Ремиттирующая динамика - когда после начала адекватного лечения, в течение двух лет при повторных катаынестических -наблюдениях, ЭЭГ-показатели в сравнительном плане могут быть или отрицательными или положительными и возможны отдельные абортивные приступы, также спровоцированные нарушением режима лечения, переутомлением, интеркуренгными заболеваниями или при отсутствии видимых причин.

Отрицательной динамикой мы считали - если в течение двух лет после начала оптимального лечения наблюдаются приступы или полиморфизм пароксизмов, а также нарастают негативные изменения в эмоционально-психической сфере, регистрируемые в мекприступном периоде, а при повторных исследованиях ЭЭГ могут наблюдаться более грубые изменения и смена ведущего эпилептического очага ( доминирующий становится второстепенным и наоборот).

Выявлено увеличение числа детей со стабильной динамикой на 48% у больных получавших препараты фенобарбиталового ряда и уменьшение в два раза отрицательной динамики клинико-ЭЭГ-показателей. Увеличение пациентов на 27% и 60% со стабильной

4 3 2 1

Рис. 5 Клинико-ЭЗГ-показатели в динамики наблюдения у детей, получавших препараты фенобарбиталовой группы.

4 3' 2 1

1 - Положительная; 2 - Стабильная; 3 - Рекитгарующая; 4 - Отрицательная; Рис. 6 Клинико-ЭЭГ-показатели в динамике наблюдения у детей, получавших производные дибензазепина.

100*} № 6СК 4GJ£

4

3 2 1

1 - Положительная; 2 - Стабильная; 3 - Ремиттиругщая; 4 - Отрицательная; Рис. 7 Клинико-ЭЭГ-показатели в динамике наблюдения у детей, получавших производные вальпроевой кислоты.

динамикой наблюдалось у детей принимавших препараты производные дибензазешгна и вальпроевой кислоты . Количество ре-мнттирующего течения уменьшилось на 13% и БОЯ соответственно у детей принимавших препараты фенобарбиталовой группы а производные вальпроевоЯ кислоты. Отрицательного течения в кли-яико-ЗЭГ-показателях в динамике, после оптсмязацпя терапии у детей получавсих препараты производные дибензазешгна и вальпроевоЯ кислоты выявлено не было ( рисунки 5,6,7).

Следует подчеркнуть, что увеличение стабильного я уменьшение рехигтирувдего а отрицательного показателя, после оптимизации схемы введения, подтверждает правильность подбора и выбора адекватной дозы путец математического моделирования фарыакокинетлкн антиконэульсанта.

Таблица 4.

Интегральная оптимальность и клиническая эффективность антиконвульсивных препаратов у детей (%%)

П Р Б П А -Р А Т Ы ОПТИМАЛЬНОСТЬ КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ

ДО ОПТИМИЗАЦИИ ПОСЛЕ ОПТИМИЗАЦИИ ПРИРОСТ %

ДО ОПТИ--МИЗАВДИ ПОСЛЕ ОПТИМИЗАЦИЙ

удов. незн. удов. незн.

Фенобарб. 25.8+11.1 96.9 + 1.3 8 12 18.6 1.3 57

Глюферал 51.5+14.6 90.9 + 9.1 5.3 9.3 13.3 1.3 60

Паглюфер. 54.9+ 7.4 97.2 + 2.5 13.3 40 49 13.3 67

Бензонал 78.7+14.1 100.0+ 0.0 2.6 9.3 8 4 66

Финлепсин 64.8+ 7.3 98.8 ± 0.6 38.7 41.9 74.2 6.4 48

Тегретол 53.5+17.6 88.2 +11.8 6.5 12.9 16.2 3.2 60

Конвулекс 82.lt 7.5 100.0± 0.0 9.1 21.2 18.2 12.1 50

Депакин 49.8+ 8.9 97.1 + 0.8 42.4 27.3 60.6 9.1 30

При сопоставлении показателя интегральной оптимальности и клинической эффективности, до и после подбора схемы введения антиконвульсанта, выбранной путем математического моделирования (таблица 4), показаны положительные изменения в структуре клинического эффекта ( увеличение количества больных с удовлетворительными результатами).

Следует подчеркнуть, что положительный прирост в структуре клинического эффекта после оптимизации схемы введения антиконвульсантов, как показано в таблице 4 составляет от ЗОЯ до 67% в.сторону больных с удовлетворительными результатами.

Таким образом, для получения удовлетворительного результата от проводимой терапии, необходим адекватный подбор противосудорожного средства и оптимизация схемы введения препаратов, что позволяет значительно увеличить время пребывания концентрации в терапевтическом диапазоне. Подразделение динамики по клинике эпилептических приступов и ЭЭГ-пока-зателей на положительную, стабильную, ремиттирухицую и отрицательную, помогает правильно ориентироваться в оценке клинической эффективности при проводимой оптимальной схеме антиконвульсивной терапии, а также коррекции и контроле ее при динамическом наблюдении за больными.

- 34 -ВЫВОДЫ

1. При эпилептических приступах у детей наиболее часто применяется фенобарбитал, фармакокинетическое изучение которого свидетельствует о его большей клинической эффективности при применении в комбинированных препаратах ( глюферал, паг-люферал ). Ери проведении политерапии суточная доза препарата должна быть увеличена до 30% , а при назначении в комбинации с диакарбом повышена вдвое.

2. Разработанная нами фармакокинетическая оптимизация схемы ( дозы и кратности) введения препаратов фенобарбитало-еоЯ группы у детей с эпилептическими пароксизмами увеличивает время сохранения концентрации в терапевтическом диапазоне, что на 55% повышает клинический эффект проводимой антиконвульсивной терапии.

3. Параметры фармакокинетики антиконвульсивных препаратов дибензазепина ( финлепсина и тегретола ) являются идентичными, при этом их метаболизм оказывается более высоким у девочек. При проведении политерапии суточная доза препаратов дибензазепина должна увеличиваться на 30%. Показатели фармакокинетики 'препаратов этой группы различны при генерализованных и полиморфных приступах.

4. Фармакокинетика препаратов вальпрозвой кислоты (де-пакин, конвулэкс ) у детей в возрасте 11-14 лет характеризуется уменьшением в два раза объема.распределения, что позволяет на 40% уменьшить суточную дозу препаратов по сравнению с дозой для детей 1-10 .лет. При политерашш препаратами этой группы время достижения их максимальной концентра-

ции возрастает в три раза.

5. Проведение регрессионного анализа зависимости между антропометрическими характеристиками и дозой для каждого антиконвульсанта (фенобарбитала, глюферала, паглюферала, бензонала, финлепсина, тегретола, депакина, конвулекса) позволяет выводить уравнение для подбора оптимальной суточной дозы препарата в мг на кг массы.

6. Высокая вариабельность у детей основных показателей фармакокинетики антиконвульсантов ( константа абсорбции, объем распределения и константа элиминации ) не зависят от антропометрических данных, а также от характера и типа приступов, в связи с чем для подбора оптимальной дозы препаратов требуется проведение индивидуального лекарственого мониторинга.

7. У детей с эпилептическими приступами выбор оптимальной схемы введения препарата с учетом индивидуальных особенностей фармакокинетики позволяет у 70% больных изменить ранее рекомендованную дозу и кратность приема антиконвульсанта, что способствует значительному увеличению времени сохранения концентрации препарата в терапевтическом диапазоне при его меньшем количестве, повышает клинический эффект и предотвращает Побочное действие антиконвульсанта.

8. Оптимизация схемы введения противосудорожных препаратов, проведенная путем математического моделирования фармакокинетики, у половины детей приводит к положительной динамике заболевания и электроэнцефалографических данных, что подверждает правильность подбора и расчета адекватной дозы.

9. При клинике - ф армакскин е т ¡гч е с к о й оптимизации противо-

судорожной терапии у детей показатели интегральной оптимальности и клинической эффективности (купирование приступов с улучшением психомоторного и речевого статуса детей) выше при лечении препаратами фенобарбиталового ряда (62% наблюдений) и несколько ниже при приеме производных дибензазешша (54%) и вальпроата (40£).

10. Разработанный нами алгоритм клинико-функционального обследования пациентов с эпилептическими пароксизмами (парциальные, генерализованные и полиморфные приступы) способствует клинико-фармакокинетической оптимизации противосудо-рожной терапии тремя группами антиконвульсантов, что приводит к значительному повышению эффективности лечения заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1. У детей с эпилептическими припадками рекомендованный нами алгоритм диагностики, позволяет по-данным клиники, ЭЭГ обследования и по показателям фармакокинетики подобрать адекватный и эффективный антиконвульсант в начале лечения, что способствует снижению числа пациентов с резистентной формой терапии.

2. Целесообразно определение концентрации антиконвульсантов в крови у детей с эпилептическими пароксизмами и компьютерное моделирование индивидуальной фармакокинетики, что способствует повышению эффективности противосудорожной терапии.

3. У детей при антиконвульсивной терапии препаратами фенобарбиталовой группы предпочтительнее использование глюфе-

рала и паглюферала, чем " чистого " фенобарбитала, так как клиническая эффективность этих препаратов при приблизительно равных средних дозах оказывается более высокой.

4. Использование диакарба с паглюфералом у детей с эпилептическими приступами способствует увеличению показателей максимальной концентрации антиконвульсанта в два раза.

5. Рекомендовано уменьшение дозы препаратов производных вальпроевой кислоты (.депакин, конвулекс ) у детей в возрасте 11 - 14 лет на 40% , по сравнению с дозой принимаемой пациентами возрастной группы 1-10 лет.

6. У детей с эпилептическими пароксизмами при полите- ■ рапии необходимо увеличение на 30% суточной дозы препаратов фенобарбиталовой группы (фенобарбитал, глюферал, паглюферал, бензокал), производных дибензазепина ( финлепсин, тегретол) и вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс) при сочетании их с другими антиконвульсивными препаратами.

7. Целесообразно использование фармакокинетического показателя - интегральной оптимальности - в качестве объективного критерия в оценке эффективности противосудорожной терапии у детей с эпилептическими пароксизмами.

- 38 -

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Фармакотерапевтические аспекты реабилитации детей с эпилепсией. // Тезисы конф. "Детская неврологическая инвали-дизация. Пути преодоления". - Самара. 1993. - с. 324 - 326. (соавт. Л.Д.Мочалова, А.Б.Дзгоев).

2. Влияние диакарба на дозу и кратность паглюферала у детей с судорожными приступами. // Там же - с. 194 - 195. (соавт. Л.Д.Мочалова, В.И.Шелковский).

3. Количественная оценка фенобарбитала у детей с судорожными приступа),га. // Сборник научных трудов "Вопросы акушерства и педиатрии". - Бишкек. 1993. с. 194. (соавт. О.И.Маслова, Л.Д.Мочалова, В.И.Шелковский)

4. Сочетанное применение диакарба и паглюферала у детей с судорожными приступами. // Тезисы, докл. 2-научн. конф. "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии". - Киров. 1993. с. 277, (соавт. А.К.Бакаева, Я.Нурматов, Д.В.Афонин, Л.В.Радостева)

5. Фармакокинетическая эффективность фенобарбитала у детей с эпилепсией. // Матер. 2-Межд. научно - практ. конф. Нетрадиционные методы лечения в педиатрии". - Дубна. 1993. с. 169. (соавт. И.Е.Смирнов).

6. Повышение эффективности противосудорожной терапии у детей с эпилепсией. // Депонированная рукопись. Д-23397.

1993. стр. 13.

7. Фармакотерапевтические аспекты антиконвульсивной терапии у детей. // Сборник статей. "Актуальные проблемы регионального здравоохранения". - Ташкент. 1994. с. 34 - 36. (соавт. Л.Д.Мочалова, ■ О.И.Маслова, В.В.Киликовский, A.B. Дзгоев).

8. Оценка дозы антиконвульсанта у детей с церебральным параличем. // Тезисы, докл. Межд. конгресс."Новые технологии в реабилитации детского церебрального паралича

- Донецк. 1994. с 217 (соавт.О.И.Маслова, Л.И.Кузенкова).

9. Pharmacokinetic - optimization of the Carbamazepin group in epileptic children. // The international sym- posi-ura "Physiological and biochemical basis of brain activity

- St.Petersburg. 1994. p. 76. ( L.D.Mochalova, 0.I.Maslova).

10. Доза и кратность депакина при терапии эпилепсии у детей.- // Тезисы докл. 3-научн. конф. "Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии". - Киров.

1994. с 223. (соавт.О.И.Маслова, Н.В.Андреенко).

11. Депакин и конвулекс в моно- и политерапии эпилепсии у детей. // Там же с. 218. (соавг. А.Г.Кучеренко, Н.В.Фрейдкова).

12. Оптимизация дозы финлепсина у детей с эпилепсией. // Матер. З-Межд. научно-практ.конф. Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей Москва - Дубна. 1994. с. 209. (соавт.И.Е.Смирнов).

13. Повышение эффективности применения депакина у детей с эпилепсией. // Там же с. 191. (соавт. О.И.Маслова ).