Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Влияние антиконвульсивной терапии на функцию щитовидной железы при эпилепсии

П 4 4 "I Я5

Ь • ' ^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕШНИ МЕДИЦИНСШ УНИВЕРСИТЕТ имени Н.И.ПИРОГСЗА

На правах рукописи

ШЮТНЖОЗА 15рига Владиафсага

УДК 616.953:616-008.9

ВЛИЯНИЕ (ШТЯКОНВиЛЬСйНТНОИ ТЕРАПИИ НА ОННКЦИ0 ЦИТОВНДНОП 2ЕЛЕЗ« ПРИ ЭПИЛЕПСИИ

14.00.13 - нервкиэ йслезни 14.00.03 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

йосква 1992

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете им. Н.И.Пирогова.

Научные рукодители:

лауреат Государственной премии. академик РШ и РАО, профессор Л.О.Бадалян,

доктор медицинских наук, профессор А.С.Гнетов

Официальные аппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Р.Старкова, доктор медицинских наук, профессор Якунин

Ведущее учреждение КИИ педиатрии РАШ

Защита диссертации состоится «....»......... 1932 г.

в «....» часов-на заседании специализированного совета (Д.064-14.03) при Российском государственном медицинском университете км. Н.И.Пирогова СИосква, ул. Островитянова, д.1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «.,..».................1932 г.

Учяьй секретарь спяраипзфозанного сое ста дсетср ыадвдкнских наук,

грофессор П.Х.йиеэщ

, оссиГ»скля I—г^-ь.-.

ОБЗЙ иттЕРпсша РАБОТ,

Актуальность работа. Эпилепсия является одним из наиболее вирохз распространенных заболеваний нервной системы. Частота эпилепсии в популяции варьирует от 0,352 до 5,32 (Loisen et al., 193?. Osuntokun et al. 1537). У детей заболеваемость эпилепсией и судорожными синдрснани вызе, чему взрослых (Jall on et al. 1987). В настоящее время достигнуты значительные успехи в медикаментозной коррекции судорояных пароксизмов. Вместе с теп, длительная антонзульсантная терапия вызывает побочные проявления, нередко оказывание значительное влияние на онтогенетическое развитие ребенка. Вазнейгаии аспектам проблема эпилепсии на современном этапе является своевременная оценка эффективности медикаментозной терапии, выявление и предупреадение побо<дах проявлений антиконвульсантов (Л.О.Бадалян, 1970. В.ft.Карлов. 1S84, Т.И.Геладзе, 1997. О.Вайнтруй. 1389, Flcardl et al., 1983, Dasmr, Davie, 1987, Herranz et all., 1988). Значительное влияние в работах последних лет уделяется изучении влияния антиконвульсантов на нейроэндокриннув систему (П.Й.Теим, 1988, FIchsel H., st al. 1978, Kruse,1982, Bonuceile. et al., 1985, Joffe, et al..1986, Isojarvl et al., 1988). Одкиа из частых побочных эффектов является развитие у больных эпилепсией при длительном применении антиконвульсантов субклинического гипотериоза. Данный факт является очевидным и доказан болыгинствсм авторов во многих исследованиях (Llevendahl R., et al., 1978, Bensen, et al.. 1983, Larkin. et al., 1989). Вместе с тем, до настоящего времени недостаточно ясный остается вопрос о мехакизазх, детеркинирипдах развитие суйклгасетесксго гипоткриоза у больных эпилепсией на фоне антиконвульсантной терапии, характера влияния различных антиконвульсантов на функциональное состояние щитовидной железы на различных сроках применения, взаимосвязи изменений тиресид-ного статуса с особенностям нейропсихологического развита детей. Следует такгэ отметить, что оценка функционального состояния цитозидной аелезы проводится исключительно на основании исследования сывороточной концентрации тиреодных гормонов. Отсутствие дополнительных коиглексинх исследований, 9 частности 53И ситовидной келезы, не позволяет з полной мэре судить о возможных повреждениях щитовидной сзлвзн.

Цвли и задачи исследования. Изучение дифференцированного влияния различных антикоквульсантов (карбамазепина, дифенина, конвулекса, папитерапии) на структурно-функциональное состояние щитовидной железы. Уточнение механизмов, детерминирующих развитие и взаимосвязь возможных изменений с особенностями нейропсихологического развития.

В соответствии с поставленной целью в конкретные задачи исследования входило:

1) изучение сравнительного влияния различных антиконвульсантов (карбамазепина, даренииа, конвулекса, полигералии) на фуктргокалькое состояние читовидной велезы детей, страдающих эпилепсией;

2) определение возможной взаимосвязи изменений тиреодного статуса И больных эпилепсией длительно принимающих антиконвульсантные препараты с патогенезом и особенностями течения эпилепсии;

3) изучение возмокной корреляционной зависимости изменений функционального состояния щитовидной «¡елезы с особенностями нейропсихологического развития детей, страдающих эпилепсией, длительно принимающих противосудоровнуи терапию; а такяе с дозой различных антиконвульсантных препаратов и длительностью лечения;

4) уточнение характера структурных изменений щитовидной железы детей больных эпилепсией длительно приникающих ангиконзульсанты по данным ультразвукового сканирования.

Научная новизна. Впервые на больной группе детей (123 пациента) больных эпилепсией, проведено комплексное исследование функционального состояния щитовидной велезы, включающее определение уровня в крови тиреоидных гормонов (Т4, СТ4, ТЗ, СТЗ, ТТЛ и ультразвуковое исследование щитовидной велезы.

Результаты проведенного исследования уточняют и дополняют современные представления о влиянии антиконвульсантов на структурно-функциональные изменения щитовидной нелезы при эпилепсии у детей подросткового возраста. Отмечено, что антикоквулъсантная терапия вызывает в высоком проценте случаев увеличение размеров щитовидной велезы, снинение зхогенности паренхимы на фоне субклинического гипотиреоза.

Выявлена корреляционная взаимосвязь между сникением сывороточной концентрации тиреоидных гормонов и увеличением щитовидкой велезы.

Показано, что независимо от типа антиконвульсантной терапии наблюдается изменение нейропсихологического развития ребенка, страдагзего эпилепсией - снинение субтестовых показателей 5, 8 при исследовании по методу Бекслера, что свидетельствует о снияекии способности определять предметы или понятия по их существенным признакам или относить их к определенной категории, снижение способности логического мышления.

Выявлена корреляционная взаимосвязь изменений структуры интеллекта больных эпилепсией с низкой сывороточной концентрацией тироксина, что свидетельствует о том, что в развитии изменений интеллекта больных эпилепсией вакнул роль играет относительная недостаточность тироксина.

Практическая ценность. В результате проведенных исследований больных эпилепсией длительно получзгщх антиконзульсанты выявлена диагностическая ценность комплексного исследования структурно-функциональных особенностей щитовидной гелезы. При исследовании сывороточной концентрации тиреоидных гормонов наиболее информативным тестом для выявления субклинического гипотиреоза является определение уровня СТ4. Рекомендуется проведение ЯЗИ щитовидной «елезы детей, страдавцих эпилепсией, получапцих антиконвульсанты, с целью выявления характера структурных изменений и решения вопроса о целесообразности дальнейаего эндокринологического исследования.

Наличие у детей больных эпилепсией на гтротивосудорояноы лечении нарушений нейропсихологических функций, свидетельствует о целесообразности включения в комплекс терапии препаратов, улучвапцих метаболические процессы в мозге (сосудистые, макрознергетические соединения).

Апробация работы. Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований РШ им. Н.И.Пирогова. Материалы работы долояена и обсуздены на совместной конференции кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГИУ им. Н.И.Пирогова, кафедры ЗВД01ФИН0Л0ГИИ ЦОЛИЫВ C20.0s.92).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 работы.

- б -

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на страницах ыаиинописного текста (исключая рисунки, таблицы и список литературы). Состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав с излогениеы собственных результатов исследования, обсувдения, заключения, выводов. Работа иллюстрирована таблицами, и рисунками. Библиография вклича-

ет источников, из них - отечественных и зарубежных

азторов.

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителя» -заведующему кафедрой нервных болезней педиатрического факультета РГМУ им. Н.И.Пирогова, лауреату Государственной прении, академику РА1ГН, профессору Л.Ц.Бадаляну, заведующему кафедрой эндокринологии ЦОЛИНВ, профессору Й.С.Йметову за предоставление темы научного коследова!!кя и руководство работой. Автор благодарит такге сотрудников кафедры нервных Селезней педиатрического факультета РГМУ им. Н.И.Пирогова и кафедры эндокринологии ЦОЛИУБ за консультативна и методическую пемоць.

СОДЕРыШЕ РПБОТи

Обцаз характеристика обследованной группа.

За период с 1933 по 1932 гг. нами обследовано 123 больных в возрасте от? до 15 лет (65 мальчиков, 58 девочек) страдакщих различима форнаки эпилепсии. Обследование прозодклось в стадаокзрных условиях ка базе кафедры нервных болезней педиатрического факультета РГМУ им. Н.И.Пирогова (зав. кафедрий - лауреат Государственной прении, академик РО и РйО, профессор Л.О.Бадалян), в неврологических отделениях ДИБ N1 г.Уосквы (главный врач - заслукенный срач РФ, канд.кед.наук К.Й.Корншин), в 6 отделении ДПБ Мб г.Москвы (главный врач Коневникова В.В, ) и акбулаторно в консультативной неврологической шшвшннике г.Москвы (зав. отделением Е.Б.Нессель).

По характеру приступов больные были разделены в соответствии с классификацией эпилептических- состояний, разработанной мендународной Лигой по борьбе с эпилепсией в 1381 году. Пациенты с нарушением функции щитовидной велезы, печени или почек не были вклЕчены в обследованную группу. Распределите больных в зависимости от возраста и пола предоставлено в таблице К 1.

Таблица N 1.

Распределение больных в зависимости от возраста и пола, типа применяемой антиконвцльсантной терапии.

Возрастные группы Пол

7-9 10-12 13-15

мальчики девочки

лет лет лет

ОРН А 13 6 12 13

саг 10 16 5 15 18

им. 5 12 7 13 11

Политерапия 12 22 9 25 18

Всего 33 63 27 65 58

Как следует из табл., основной контингент наблвдаемых больных составили дети в возрасте 10 - 12 лет - 51,22 пациентов. Число больных в возрасте 7-10 лет - 26.8% от общего количества обследованных; в возрасте 13 - 15 лет - 21,952. У больвинства пациентов наблвдапись первичные и вторичные генерализованные судорошые пароксизмы. Частота пароксизмов среди обследованных пациентов варьировала (таблица N 2).

Таблица N 2

Распределение больных в зависююсти от частота пароксизмов, типа применяемого антиконвувьсанта.

Антиконвульсант Частота пароксизмов

Частив (1 раз в месяц и чаще ) Редкие (реже 1 раза в месяц) Отсутствие пароксизмов С1 год и болев)

ОРН 1 1 23 свг 6 4 21 им. 1 2 21 Политерапия 13 22 2

Для уточнения вопроса о влиянии типа антиконвулъсанта и продолжительности терапии, больные были разделены на группы (табл. КЗ). Наибольвее количество больных наблюдалось на фоне комбинированной терапии, вштащей одновременный прием нескольких антиконзульсантов: карбамазепина, дифенина, фенобарбитала, бензонала. С целью получения объективной информации о возможном дифференцированном влиянии различных антиконвульсантов ка функциональное состояние щитовидкой келезы у детей больных эпилепсией, были выделены группы в зависимости от паи применяемого препарата. Эффект монотерапии при лечении больных, страдающих эпилепсией анализировался в трех группах: карбаиазепин применялся у 31 пациента; дифенин - у 25 пациентов; конвцлекс - у 24 больных эпилепсией. Суточная доза препарата варьировала в пределах допустимых физиологических доз. С цельи выявления динамики изменений функции щитовидной келезы исследование проводилось на различных этапах лечений. С этой цельв больные были разделены на три группы: с длительностью лечения до 6 месяцев; до 1 года; свыше 1 года. Распределение больных эпилепсией в зависимости от длительности применяемой терапии представлено в табл. 3.

Таблица N 3

Распределение больных эпилепсией в зависимости от длительности пришшеыой эпгиконзульсаппгой терапии

Антиконвульсант Продолжительность терапии

до 6 нес до 1 года сввьпсе 1 года всего

СРН 0 9 15 25

свг 6 5 20 31

ОД. 8 6 10 24

Политерапия 35 4 4 43

Следует отметить, что среди больных, которые наблюдались на ранних этапах терапии, обследовались пациенты с различными сроками лечения -от 1 недели до 0 месяцев, Тачге варьировали сроки поздней терапии, отдельные пациенты принимали антиконьульсанты до 5 лет. Часть пациентов обследовалась многократно, в динамике, с привлечением комплексных методов обследования.

!Ш щитовидной яелезы /п=30/ и исследование нейропсихологического статуса проводилось больным, у которых сывороточная концентрата тиреоидных гормонов значительно отличалась от нормативных показателей.

С целы! выявления дифференцированного влияния антиконвульсантов га нейропсихологическое развитие и возможной взаимосвязи с функциональны!! состоянием щитовидной велезы, обследовано 29 детей в возрасте от 8 до 15 лет, страдающих эпилепсией и получающих различные антиконзульсанты в монотерапии. Для выявления возмояной взаимосвязи с типом антикснвульсанта, больные были разделены на три группы в зависимости от применяемого препарата /CBZ п^Ю; DPH п=10; UflL п=8/. Все пациента страдали генерализованными судорогаки.

Контрольную группу составили 20 здоровых детей, в возрасте от 7 до 13 лет,

Методы исследования. В работе на каждого больного заполнялась специальная карта обследования, в которой отмечались паспортная часть, развернутый клинический диагноз, анакнестические данные /беременность, роды, состояние при роядении и в периоде ранней адаптации, ранее психомоторнсе развитие, перенесенные заболевания, семейный анамнез, анамнез заболевания/, неврологический статус, динамика заболевания; гфоме этого, диагноз устанавливался на основании данных инструментального исследования: ЭхоЭГ, ЭЗГ, рентгенография черепа, осмотра глазного дна, по показаниям проводилась компьютерная томография головного мозга, ультразвуковое сканирование щитовидной велезы. Для оценки нейропсихологического развития использовалась унифицированная екала Векслера /HISC/, больные консультированы психологом.

Для исследования гормонального профиля системы гипофизгипоталамус-щитовидная велеза определялась сывороточная концентрация Т4, СТ4, ТЗ, СТ4, ТТГ. Забор крови производился из локтевой вены, натощак, с 8 до 10 часов утра. У всех пациентов пароксизмы отсутствовали как минимум в течение 2-х недель. Количественное определение сывороточной концентрации гормонов с целью дифференциальной диагностики заболеваний щитовидной нелезы проводилось тест-набором фирмы ймерлайт, в котором использован конкурентный имыунометрический метод, основанный на усиленной лининисценции /Whitehead Т.Р., et а1.,.983/.

Пальпация и определение степени увеличения размеров щитовидной железы проводилось в соответствии с общепринятой в СССР, видоизмененной «вейцарской классификацией по пяти степеням увеличения щитовидной «елезы /К.А.Ваковский. 1982/. Оценивалась возможность клинического проявления дисфункции щитовидной келезы.

Эхолокация щитовидной келезы выполнялась на УЗ сканере Бисметика АИ 420, в реальном маситабе времени. Использовался датчик частотой 10 МГц, с водяным мешком, вагом 0,5 см.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась ка персональной ЭВМ 1ВМ-АТ с использованием пакета статистического анализа данных 51а1вгар11. Данные обрабатывались посредством вычисления средних арифметических показателей /М/ по группам и подгруппа» обследованных и средних квадратичных отклонений от средних арифметических показателей, медианы, моды, стандартной оиибки, дисперсии, коэффициента наклона. Учитывая, что распределение вариант большинства показателей по группам не подчинялось законам нормального распределения, для Оценки достоверности различий в уровнях соответствующих показателей в разных группах применялись непараметрические критерии оценки достоверности различий -критерий согласия "ХИ-кзадрат", критерий Бшжоксона. дисперсионный анализ. Проведен анализ взаимной зависимости признаков с вычислением матричной корреляции Брайвайса-Пирсона, кроме того вычислялся совокупный коэффициент корреляции, который учитывает совместное влияние нескольких факторов на изучаемый признак.

Результате исследований и кх обсугдекие

Результаты обобщенных исследований сывороточной концентрации тирео-идных гормонов больных эпилепсией на терапии антиконвульсантами представлены в таблице N 4. Из таблицы следует, что при всех видах применяемой терапии наблюдалось достоверное снинение средних величин Т4, СТ4. Статистически значимых различий между отдельным группами больных, принимавших разные антиконвульсанты не выявлено. Близкие результаты по изменения уровней в крови Т4, СТ4 у детей получены Р1сЬ5е1 Н., е1 а1,/1978/. При обследовании взрослых пациентов боль-иинством авторов показано снижение уровней Т4, СТ4.

- Il -

Таблица К 4

Снвороточтаа концентрация ттреоадих гср*ллгаз Йогышз згаиопсией при длительном лечении ант: ¡кошцлъ carrais»

ÍETüKSS'btat: П ¡H:Í/I CU !!C!b/l И nsn'i CT3 sian/i ПГ BÏÏ/tl

íspíaiaaeasj J : Л 11.7» 5.5« MS.I-ÍS.D I2.M.J«» (3,87-13,1) U!(í,5i 5,11+1,64 (1,13-IU) (i,51-1,75) 1.7»3,!» (i,35-3,37)

¡!(Ш1 1 : 23 (SÍ.l-lJ.17) (l,»-7¡,3) 1,5.8,3 (8,35-2,2) Ш.) (5,33-7,53) (1,51-7,3)

ItïïICJtIC Il : >1 33,2(3,7« (5i.i-iJ.l7) 17.Jil.ti (IM-Is.l! !,5»U 5.J+U (4,35-2,25) (1,12-3,03) (1,53-3,27)

JîilIfMniJ j , 1! 73*lS,3t» 11,5*2,4*« <42.7 -131,7) (3,7-11,3) 2,37)3,3« 5.3»U (i,27-!,571 (i,11-7,15) t.lií.í (i,31-2,¡51

(ШШЬ J : 21 U5»l5,i (11,3-127,1) 15,4+2,7 Ill,l-l3.3) W (1,1-5,37) S.ÍUI.l (1,3-7,23) 1,¡3»3,S (l,37-i,43)

i - jitmepssm раз««! et :?ашпв с îîstjsîm, ; ( I,i!» - ; < I,(il

3 сравнении с изменением уровня Т4, сывороточная концентрация ТЗ при приеме RPR, 'JAL достоверно не изменялась и варьировала в пределах контрольных ветчин, хотя и имела тенденция к нипнеЯ гракше кормы; терапии C3Z уровень ТЗ умеренно снижался, а ка политерапии умеренно повышался. Уровень в крови СТЗ при приеме всех вариантов терапии варьировал в пределах контрольных величин. Данные литературы по изучении уровня ТЗ и СТЗ антикснвульсантной терапии противоречивы. Однако, большинство исследователей отмечает их снинение. Уровень в крови ТТГ при применении CBZ, OP'rl, UAL умеренно повышался, при приеме политерапии варыгровал в пределах нерш. Следует отметить, что несмотря ка статистически достоверное изменение сред»« величин сывороточноЯ концентрации тиреоидных гормонов в крови /Fi chsel H. et al.,1975,1978; Lievendahl К. et al.,1973,I960; Aanderud et al.,1981; Bentsen et àl., 1983; Ericsson et al., Lar.kln et al.,1963; ïsojarui et al..1989/ уровень TIT варьировал в пределах нормальных величин, хотя наблюдалась

стойкая тенденция к отмеченным ранее изменениям. Изучение изменений

сывороточной концентрации тиреоидных гормонов в зависимости от

длительности применяемой антиконвульсантной терапии ухе на ранних

сроках лечения /до 6 месяцев/ выявило снинениг уровне Т4, Ст4.

Сравнение групп больных, страдающих эпилепсией, с длительностью

антиконвульсантной терапии до 6 месяцев, до года, свыше года не выявило

кекду ними статистически достоверных различий. Это свидетельствует о

том, что изменение сывороточной концентрации тиреоидных гормонов,

возниквее на ранних сроках антиконвульсантной терапии в дальнейшем при

не.

уведаченки длительности антиконвульсантной терапии прогрессирует. Однако, несмотря на вырагенные изменен;« сыворатной концентрации тиреоидных гормонов, ни у одного из Сольных не наблюдалось клинических проявлений гипотиреоза. Данные изменения 1агк)п К. еЬ а1.,19В9, ИетепйаЫ К. е1 а1. ,1380/ рассматривают как субклишмеский или "биохимический" гипотиреоз.

Изучение корреляционных взаимосвязей возраста пациентов, возраста дебита эпилепсии, возраста начала регулярной терапии, частоты пароксизмов, длительности пршенекия и суточной дозы антиконвульсанта и сывороточных концентраций тиреоидных гормонов прсводилссь с вычислением частного и совокупного коэффициента корреляции. Биявлена вьрагенкая обратная корреляционная зависимость меиду уровнем в крови СТ4 и: возрастом дебита заболевания /г - - 0.58/; частотой пароксизмов /г = - 0,74/ длительностью применения ЕРИ /г - -0,51/. Высокие коэффициенты корреляции демонстрирует тагае теснуз связь сывороточного содержания СТ- и: всзраста начала регулярной теракт /г - 0.53/; суточной дозой ВРН /г - 0.72/; возрастом пациента 'г - 0,47/. Выраненная корреляционная взаимосвязь выявлена некду концентрацией ь сывсроткг СТ4 и совместным действием перечисленных факторов /К - 0,56/, Вкравеннаа корреляционная взаимосвязь выявлена кекду концентрацией в крови СГЗ и: возрастом дебита заболевания /г - 0,49/; частотой пароксизмов /г - 0,63/; и сроками применения 0РК /г - 0,57/. Обратная корреляционная связь с высоким коэффициентом обнаружена кенду СТЗ и; возрастом начала регулярной терапии /г = - 0,74/: суточной дозой СРП /г = - 0,73/, возраста.' пациентов /т - - 0.44/. Высокий совокупный

коэффициент корреляции отрывает связь кешду совместным дгЛстси^н перечисленных {актеров и уровнем в крови СТЗ /И = 0.57/. Кроме того, обнаружена выкяеьные корреляционные взаимосвязи между перечисленными Ф'ктора.^ /с учетом одновременного их действия/ и содерганиеи в сыворотке ТТГ /?. - 0,69/; ТЗ/К = 0,66/; 14 /к = 0,47/.

Умеренная корреляционная связь выявлена менду возрастом дебита згболеЕ-знил, «естотой пароксизмов, возрастом начала регулярно?, терапии, дл:тельностьв применения СВ2, суточной дозой и уровнем в крови 74 /Р = 0,417/; ТЗ /Р = 0,437/; СТ4 /й = 0,423/. Умеренная корреляционная взаимосвязь выявлена такая мэяду содержанием б крови и совместным действием вышеперечисленных фактороз /Я - 0,466/. Корреляционные взаиыоотневения концентрации в сыворотке ТТГ и воздействием факторов характеризуется как умеренные /К = 0,4/.

Ууеренйгч коэффициент корреляции демонстрирует тесноту связи длительности применения Ь'Л1 с содержанием в крови Т4 /г = -0,45/ и ТЗ/г = 0,54/. Следовательно, сузестзует обратная связь средней степени выраженности кехду длительностью применения и сывороточной концентрацией Т4, т.е. при увеличении срока лечения содергание в крови Т4 снижается. Уровень Тз компенсаторно повышается или находится в пределах ¡горни. Е то и время существует прямая связь средней степени вырахенности меяду возрастом дебета заболевания, частотой пароксизмов, возрастом начала регулярной терапии. суточной дозой, длительность!? лечения I"11 и содеряанием в крови 74 /Я - 0/56/; а также совместным действием перечисленных факторов и сывороточным содержанием ТЗ /?. - 0,273.'': СТ4 /Я г 0,4/; СТЗ /Г; ; 0,52/. Не сГ'пзру::еко коррвлацга; с содеузак^ек в кроеи ТТГ.

Использование критерия достоверности Еилкоксепа, критерия согласия X1 и коррелядагюго анализа позволяет утверждать, что СТ4 наиболее :с;-нгизн:а скрллкнг-тгст па гипотиргоидизм г популяции с эпилепсией, На:ти дан!й.'е согласуется г Ссг.тсЬег ii.fi., Л а1. 1987. Диссперсксный анализ ггазвол'м сравнить эффект антиконзульсантного Бездействия на содерюние в крови СТ4. Отклонение медианы от среднего полоаека демонстрирует, что функция распределения является несимметричной. На несимметричность когет оказывать влияние лтячое унемлЕНиг сывороточного содержания СТ4, о степени отклонения говорит соответствующий коэффициент наклона. В группе больных эпилепсией

длительно принииавсш DPH он составил 1,56; на политераши - 1,67; на терапии C3Z - 1,16; на UfiL - 0,81. Следовательно, воздействие политерапии, DPH, CBZ при их длительном применении с целью купирования судорог на функциональное состояний гатозкднсй аглвзы более внрззено, чем эффект UñL. Несмотря ка снивекие сывороточных концентраций тиреоидкых гормонов, обращает на себя внимание, что пациенты, приникавшие антиконвульсанты, остаются клинически зутиреоидньш. Уровень ТТГ поЕызался в группе больных эпилепсией на терапии DPK, CBZ, UfiL; но при этом оставался в эутиреоидных пределах. Следовательно, использование базальнэго сызороточного ТТГ как скрининг-теста при антикоквульсантнсм лечении эпилепсии не явлгется достаточно информативным. Кап более эффективный скрининг-тест на гипотиреоидизм в этой группе пациентов, мовет бить использован сывороточный уровень СТ4,

УЗ сканирование щитовидной келезы показало /табл.5/, что ионотерапия независимо от типа антикаквульсакта при длитепысм применении /более 6 месяцев/ вызывает увеличение размеров щитовидной железы. Примечательно, что более вкраяенное увеличение /II степени/ отмечено при приеме CBZ и DPH. Прием UfiL вызывал увеличение размеров щитовидной келезы преимущественно I степени.

Таблица К 5

Результаты У31! ЕртоеидноЯ шелззы у больных зпилапягей ка терапии ачтихошульсйнтош!

1зшзш]пизт S-зв 1»з?агл 1и?ги Cjmau цазг (ншшсть Зипчше рззирн tüíissae <шш (пин jííara ишшдосша amnujn- мигцн.-г lemu iiiirta-(«j.l tr) tir/£ä!l iuiiGt тгра- - шн sa-

ín bis ! I! ;;su¿í

( r) crasas tme¡a pistij-asä cis-28

5?! 19 1-Й 1,3 - 11 555 - 1755 0,5-8 2ÜZ Sil ¡!2

иг 19 8-15 9,23- 15 Ш - (39 1-3 23Z HZ Ш

iE 19 8-13 1,23- И 252 - ЭСЗ 9,25 - 2,5 Sai! 5S2 5

Характерной особенности, отпеченной нани при лечении СИ. и DPH. яшоеь Бняваление диффузного сняяения эхогенности паренхизи идетсвииюй еедези. При терапии СВ7 потаение эхогенности установлено у 402 пациентов, при лечении DPH у 2СХ, в то ве (¡реая терапия UflL не вызывала снкгекия эхогенности. Следует ответить, что большинство обследованных пациентов находились в препубертатном и пубертатное возрасте, когда в результате относительной физиологической недостаточности !зитовидной велезы, колебания половых гормонов и Других факторов возникает предрасположенность к увеличении размеров щитовидной келезы. При эпилепсии изменения по данным УЗИ были довольно значительны, однако они не сопровождались признаками патологии ситовидной келезы. Не исключено, что различное по своей интенсивности влияние DPH, CBZ, UAL на эхогенность косвенно отражает раэлячнув степень влияния антиконвульсантов на структуру нитевидной «елезы.

Резюмируя выпе изложенные данные следует отметить, что антиконвульсантная терапия, независимо от типа, дозы, длительности применения вызывает изменения в содержании тиреоидных гормонов /Larkin К., et al.,1937; Ericsson et al.,1984; Dentsen et al.,1981; Lieuendahl K.. et al.,1978/, спосабствуа возшшовению патологически устойчивого состояния с относительной тиреоидной недостаточностью. Изменение в содержании свободного и обцего Т4 не сопровождается сраженным увеличением уровня в крови ТТГ, как это теоретически можно было отдать по механизму обратной связи. Клинические признаки гипот!фроза, даже при длительном применении антиконвульсантов, отсутствовали. Однако, размерь китовидной велезы по результатам УЗН были значительно увеличены, у 202 больных наблвдалось снижение эхогенности, что дало основание относить даннув группу пациентов к "группе риска" по разбитию гипотиреоза. Отсутствие у большинства больных клинического гипотиреоза указывает на то, что в процессе длительной антиконвульсантной терапии, способстсвукчей стойкому снижении уровня ттосксина, происходит адаптационная перестройка метаболических процессов; что создает возможность "защиты" больного от возможного резкого емтаения резервов ситовидной железы и развития клинического гипотиреоза. Обнаружение данных механизмов должно явиться предметом специального исследования.

В развитии зоба монет играть ванную роль изменение реактивности щитовидной железы, ее чувствительности к действиЕ ТТГ /Barthier С..

Leoarchaud-Bezand Т., 1978/. Не искличено, что и при эпилепсии, когда обменные процессы в результате заболевания и длительной антиконвуль-сантной терапии значительно изменены, также кокет изменяться чувствительность щитовидной велезы к действия ТТГ. В основе изменения чувствительности щитовидной келеза к действию ТТГ лешт изменение концентрации йода в железе. В поисках механизмов, определявших увеличение размеров щитовидной железы при эпилепсии в пубертате, необходимо изучение эффектов антиконвульсантов на половые гормоны. Эстрогены в значительной мере влияат на метаболизм щитовидной велезы; единичные исслздования, проведенные при эпилепсии, показывай, что антиконзульсанты, влияя на активность кикросомальных ферментов печени в значительной степени изменяют уровень стероидных половых гормонов. Однако, специальных исследований по влиянии антиконзульсантоз на уровень половых гормонов в пубертате не проводилось.

Оценка нейропсихологического состояния по шале Векслера не выявила достоверных отклонений от средних величин по 0И1, НИП, БИЛ /табл. 6/. Хотя при индивидуальном анализе каадого суйтестового показателя прослеживается тенденция к пшению в субтесте 5,8. Установлено, что независимо от типа антиконвульсантной терапии наблюдались изменения отдельных параметров шкалы Векслера, что свидетельствует о наличии у больных нарушений логического мышления и способности определять предметы и понятия по их существенный признакам, относить их к определенной категории. Корреляционный анализ выявил взаимосвязь изменений по шкале Векслера с сывороточным уровнем Т4, кроме того, предполагается, что CBZ и DPH влияет на систему и гипоталамус - гипофиз /Theodoropoulos S., et al, 1380; Реггу З.С., 1979; Purks МЛ. et al. 1983; Isojarvi 3.T., et al. 1989/.

Таблица N 6

Результата нейрапсихадогичеотого исследования (H1SC) больных эпилепсией на ачтиконвульсантной терапии

£m 1-и r?s- Са гь-т t£ST ls:[2ti Í13J2C! Í;IHB. jeitu деза SHIM- tr/tji Ш Литы, Tfjctn (rl IiS OS ПЗ Cji-!(t! 5 tjt-IttT 1

BPS 19 l-U f-П 555-1755 8,5-5 It!,3+5,5 im.UJ.i 151,It?,7 S.2+2.Í« (5Í-II2) (li-1131 (SHU) (Ml) 9+3 (ill)

til It M5 11,25-1» ЗИМЫ 1-5 1)1,5(8,5! I)1(J,7Í IÍ2.HS7 8.3+2,5* (SMI!) (S)-ll!) (!2-llt) (1-12) 7.7+2,3 (i-lli

ML J 1-15 1,25-U 25ír—S00 8,25-2.5 liUdt.S Sl.lill,! ¡52,7)11,2 Ui2,í» ш-пя iii-121) (ti-im [{-12) í,i+1,7. (4-91

!шцп IÍ2,«(3,1 lSt,U3,5 183,5+15.6 12+2,1 (84-131) (¡ll.j-llj) I?l,3-I3i,!) (S.2-11,1) 51+1,1 (h-|{,7)

с лвстеверпссть ршш1 i cpantasi с im{«iei, р < 5,¡5

Подтверждением являются данные а нормальном /Fichsel Н., et al, 1978; Liei;endahl К., 1978; Erikson et al., 1985;/ либо умеренном /Hansen et al., 1970/ повышении содержания в крови ТТГ, а таксе результаты исследований при индуциружцих нагрузках тиреолиберенои, которые не вызывают у больных эпилепсией на антиконзульсантной' терапии увеличения ТТГ. Препараты вальпроевой кислоты, согласно Jordan /1976/, 0x1еу /1979/ не оказывают вурахенного индуцнру1™зго воздействия на никросомолынге фермента печени и предполагается, что ведуцим патогенег.тесши звеном, определяющим сникение уровня тироксина является подавление трансаииназ ЕАБА, вследствие чего повышается содеразние GABA в тканях мозга /Реггу, Eodin, 1978/. Согласно /Elias. 1331/ САЗА имеет прямое воздействие на гипофиз, подавляя освобождение

- IB -

ТТГ, либо вызывает секрециа гипоталашчаского ТГГ- гмдавладзго фактора. Понижение сывороточной концентрации ТЗ может быть следствием извращенной периферической конверсии Т4 в Тз шш увеличением распада ТЗ на периферии. Изменения уровня в крови ТЗ при терапии ДРН и UAI. по нашим данным, а также Lleuendahl. et al., tS?8, Iseo et al., 1970, Cavalier! et al., 1979, Conran et al., 19B5, Ericsson et all., 1985/ не наблюдалось, а при применении комбинированной антиконвульсантнсй терапии наблюдалось умеренное повышение. Следует отметить такяе, что уровень обратимого ТЗ, исследованный рядом авторов, при лечении CBZ /Rootualt et al., 197В; Lieuendal, 1980/ был нормальный, либо был уверенно понижен /Bentsen et al., 1983; De Lusa, et al, 1985; Ericson at al., 1986/. Правомерно допустить, что нормальное содержание, либо умеренное понижение ТЗ при нормальном, либо пониженном оТЗ, может быть с ускоренной трансформацией Т4 в ТЗ. По всей видимости данная реакция является адаптационной и направлена на обеспечение нормального уровня ТЗ, обладающего большей физиологической активностью, в сравнении с Т4. Следовательно, на фоне терапии антиконвульсантами у больных эпилепсией возникает своеобразное "патологически устойчивое" состояние с признаками биохимического гипотиреоза. Отсутствие развития клинического гипотиреоза при длительном применении антиконвульсантов свидетельствует о том, что в условиях "патологически устойчивых" состояний включаются и достаточно эффективно функциониррт механизмы, предупреждайте развитие гипотиреоза. Однако, несомненно, что длительное снижение Т4 сказывается на физиологических процессах растущего организма. Не исключено, что выявленные нами изменения в нервно-психическом развитии могут быть результатом антиконвульсантной терапии. Данные изменения указывают на целесообразность динамического контроля за больными, включение в комплекс терапии препаратов, улучшающих метаболические процессы мозга /сосудистые препараты - цинаризин, кавентон, макрозргическив соединения - АТФ/.

В U 3 О Л И

!. Изучение дис^еревд^ованного влияния антиганзульсантов в изно-терагсет /CBZ, DPH, UAL/, в политерапки /CBZ, DPH, UPI, РВ/ кэ сгвороточнуз концентрация тиреоидних гормонов, проведек-гоз у 123 детей, эткягпскез показало, что антихонзцльсантная терапия пркзодо к рзгЕитка субипгсическсго ггаоткреоза.

2. Доза препарата и продолжительность ачтикокрульсантигго лечения кг вызывает сучесгвеггш изменений в скзороточг/ой конц^нтрэг^н ■.!-•?еоидных гормонов, что свидетельствует о фгр'-ирзкдки з процессе развития "биохимического" гипотиреоза комплекса кокпенсаторно-адаптаця-онннх реакций, препятствуй^ проьзлении клинических признаков гипотиреоза.

3. Йнгиканвульсанты /C3Z, DPH, Ш/ ввзывает вкразэмсгз изменения размеров ситовидной железа, вбнаруЕизаекге при УЗИ зпозидной яелззы. Наиболее значительное влияние на размеры ритов!вднсЛ сэлезы оказывает CBZ, DPH в кеньией степени препараты вальпроевой кислоты. Изменение размеров щитовидкой келезы, гкпозхогеннссть паренхимы, возникаг^из на фоне антиконвцльсантной терапии, свидетельствует о те::, что анткконзульсакты способствуют структурно-чуиад'янгльша изиекиига cwo3!5Koß селезз.

4. Сопостгвлеюе характера изменений егюроигаюа концентрации тирсо:ц}пдс гормонов при эпилепсии показало, что наиболее информативном тестом для сценки изменекй, возникала в результате антгсхнзульсантнся терапии, является определенна уровня г- крови СТ4.

С. При рззличных видах антккокзульсантной терета Еыязлега изио.сния в структуре интеллекта. Показано, что ргзеохвя от тив снткяскгульсвнта нгбядявтея сходные измене»«, внразакзгася в снигении скаль!грс оцгнок субтестоз 5,8 по скале Еекслера, Показана корре/кционмая взаимосвязь из^еп-ний с еквороточнс/l ко,т.нитрацией ткрог;с1-кл, что вэз?<огно свидетельствует о тем, что в развитии изменений интеллзкта больных эпилепсией пзгнув роль играет относительная недсстаточность тироксина.

б. Наличие изменений в субтестах 5 "словарь", 8 "анапоги-сходство", угазазгирх на снизекие способности больных эпилепсией на «ггиконвульсанткой терапии определять предметы иди понятия по их сучествгши признакам или относить их к определенной категории, сникение способности логического мышления, свидетельствует о необходимости целенаправленной нейропсихологической коррекции данных расстройств и введении в комплексную терапию препаратов, улучяащих метаболические процессы мозга /сосудистые препараты, макрозргические соединения/.

Практические реконендации.

1. Целесообразно всем больным, получающим антикоквульсгкт!гуз тера пиз /Ш., ОРН, им., комбинированную терапию/ проводить исследования с-^чкцисналъного состояния щитовидной шелезы. Наиболее иифарклт;жгкм тестом для выязления субкл::кического гипотиреоза у больнах эпилепсией на терапии антжснвульсантами галяется определение сывороточного уровня СТ4.

2. Рекснендуетса проведение УЗИ щитовидной гелезы у детей, страдающих эпилепсией, получая»)« ачтикоквульсанты, с цельв выявления характера структурных изменений и реиения вопроса о целесообразности дальнейвего эндокринологического обследования.

3. Наличие у детей, больных эпилепсией на противосудороаш лечении нарушения нейропсихических функций, внравагщихса в свпиви способности определять предметы и понятия по характерным признакам или относить их к определенной категории, снижение способности логического I,тления, свидетельствует о целесообразности включения в комплекс терапии препаратов, улучиащих метаболические процессы в мозге /сосудистые, макроэргические соединения/.

4. Детей больных эпилепсией, принимающих антиконвульсанты, с разви-вакгщимся гипотиреозом рассматривать как "группу риска" по гипотире-реозу. Зто предопределяет необходимость их длительного наблюдения у невропатолога и эндокринолога.

Принятые в тексте со-^тдает

СЛ2 - карбаиззепин

ЕРН - дифенин

И'- - коквулекс

ПИП - общкЛ интеллектуальней показатель

Е!И - вербалыый интеллектуальный показатель

Я21 - невербальный интеллектуальный показатель

Т4 - тироксин

СТ4 - свободный тироксин

ТЗ - трийодтиронин

ТГГ - тиреотропный гормон

оТЗ - обратимый трийодтиронин

Сгшсок работ, опублшязашых по та:е д:-:ссертац;:1

1. Изменение функции щитовидной Езлезы у детей с эгсшепсией// Сбьрник научных трудов 1-Я НевдународкоЯ конференции Ассоциации балтийских детских невропатологов, Эстония, - Тарту, 199!.- С.7-9.

2. Изменение тиреоидного статуса у детей больных эпилепсией при лечении дифзнилгкдантоином// Международная конференция детских невропатологов. - Казань, 1991, - С.60-67.

лот залк 1$о