Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Комбинированное лечение сарком мягких тканей с применением интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапии

На правах рукописи

ЖАМГАРЯН ГЕВОРК САМВЕЛОВИЧ

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ САРКОМ МЯГКИХ ТКАНЕЙ С ПРИМЕНЕНИЕМ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЭЛЕКТРОННОЙ И ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ

14.01.12 - онкология 14.01.13 -лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005546628 0 з дпр 2014

Томск 2014

005546628

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители: Мусабаева Людмила Ивановна

доктор медицинских наук, профессор

Тюкалов Юрий Иванович кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты: Тихонов Виктор Иванович

доктор медицинских наук, профессор заведующий кафедрой общей хирургии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Шарабура Татьяна Михайловна кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РФ

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, г. Обнинск

Защита состоится 2014 г. на заседании

диссертационного совета Д.001.032.01 при ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН по адресу: 634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (634050, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

Автореферат разослан «?^>> 20\А г.

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Саркомы мягких тканей (СМТ) - это редкая группа опухолей мезодермального генеза, составляющая 1-2% всех злокачественных новообразований. Известно более 50 гистотипов СМТ, но их всех объединяют такие общие свойства, как мультицентричный характер роста и упорное рецидивирование, а также раннее, преимущественно гематогенное, метастазирование (M.Simone, R.R.Carlo, et al., 2006).

До настоящего времени основным и наиболее распространенным вариантом лечения СМТ является хирургический метод. Если еще в 70-80-х годах прошлого столетия стандартом лечения считалась ампутация, то в современной онкологии доля калечащих операций значительно сократилась в пользу органосохраняющих. Во многих исследованиях показано, что широкое иссечение опухоли в комбинации с лучевой терапией (J1T) существенно не увеличивает количество рецидивов сарком, а также не ухудшаются показатели общей и безметастатической выживаемости. При этом сохранение конечности позволяет достичь более высоких функциональных результатов и не снизить качество жизни пациентов (Rosenberg S.A. et al., 1982, F.R. Eilber, J.F. Huth, et al., 1990, Clark M.A. et al., 2003).

В двух рандомизированных исследованиях показано улучшение показателей безрецидивной выживаемости при использовании адъювантной JIT по сравнению с хирургическим лечением в самостоятельном варианте. В одном из исследований использовалась дистанционная гамма-терапия (ДГТ), что позволило достигнуть показателя локального контроля 91%, по сравнению с 70% - без ДГТ при пятилетнем сроке наблюдения (Yang J.C et al., 1998). Во втором исследовании в качестве адъювантной JIT применялась брахитерапия. Использование последней позволило повысить пятилетний локальный контроль у больных до 83% против 67% (Pisters P.W. et al., 1996).

Группа канадских авторов в комбинированном лечении СМТ применяла ЛТ как в предоперационном, так и в послеоперационном режиме. Рандомизированное исследование по оценке сравнительной эффективности этих режимов показало, что существенных различий в пятилетнем локальном контроле не наблюдается (78% и 70% соответственно). Однако у пациентов, которым проводилась предоперационная JIT, количество послеоперационных осложнений было больше (35% против 17%), (В. O'Sullivan, A.M. Davis, et al., 2002).

В последние годы большое внимание в клинической онкологии уделяется интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ). ИОЛТ на ложе

удаленной опухоли в различных однократных дозах применяется чаще всего в комбинации с дистанционной гамма-терапией. Но есть отдельные работы по использованию ИОЛТ в самостоятельном варианте (Sindelar W.F. et al., 1993, Niewald M et al., 2009). По данным немецких авторов, при использовании ИОЛТ и послеоперационной ЛТ в комбинированной терапии СМТ, 5-летний локальный контроль составил 84% (A. Kretzler, М. Molls, 2004).

В НИИ онкологии СО РАМН в комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций методика ИОЛТ является одним из приоритетных направлений научных исследований (Мусабаева Л.И. с соавт., 2005, Чойнзонов Е.Л. с соавт., 2010). Накоплен большой клинический материал по хирургическому лечению с ИОЛТ в однократной дозе 20 Гр в комбинации с послеоперационной ДГТ в дозе 40-60 Гр (Тюкалов Ю.И., 1998). При пятилетнем наблюдении безрецидивная выживаемость у этой группы больных достигла 70%.

К сожалению, до настоящего времени нет единой точки зрения в отношении выбора метода и суммарной курсовой дозы облучения при саркомах мягких тканей. Мало исследований, в которых изучена сравнительная эффективность различных режимов смешанной лучевой терапии (ИОЛТ И ДГТ) при лечении СМТ. Недостаточно изучено влияние предоперационной гамма-терапии в сочетании с ИОЛТ на частоту рецидивирования и метастазирования у больных СМТ. Нет четких рекомендаций для выбора последовательности в проведении лучевой терапии и операции в комбинированном лечении СМТ. Эти вопросы были изучены в данной работе.

Цель исследования Изучить эффективность комбинированного лечения сарком мягких тканей с применением смешанной лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Разработать и провести клиническую апробацию метода комбинированного лечения сарком мягких тканей, включающего предоперационный курс дистанционной гамма-терапии с последующей органосохранной операцией и интраоперационной лучевой терапией.

2. Изучить непосредственную эффективность и выраженность терапевтического патоморфоза сарком мягких тканей при использовании предоперационной дистанционной гамма терапии в режиме среднего фракционирования дозы: разовая очаговая доза 3 Гр 5 фракций в неделю, суммарная очаговая доза 38-44 Гр.

3. Оценить влияние предоперационного курса дистанционной гамма-терапии и однократной дозы (10-15 Гр) интраоперационной лучевой терапии на течение послеоперационного периода у больных саркомами мягких тканей.

4. Провести сравнительный анализ частоты и выраженности лучевых реакций в исследуемых группах при использовании различных режимов смешанной лучевой терапии.

5. Изучить отдаленные результаты комбинированного лечения сарком мягких тканей и определить показания к использованию различных режимов смешанной лучевой терапии.

Научная новизна

Впервые разработан и изучен метод комбинированного лечения сарком мягких тканей с применением смешанной лучевой терапии: предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы, РОД 3 Гр, 5 фракций в неделю до СОД 38-44 Гр и интраоперационная лучевая терапия электронным излучением малогабаритного бетатрона с энергией пучка 6 МэВ в однократной дозе 10-15 Гр. Сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных режимов смешанной лучевой терапии (предоперационная или послеоперационная ДГТ в сочетании с ИОЛТ) на значительном клиническом материале показал высокую эффективность этого метода при комбинированном лечении сарком мягких тканей. Показано, что проведение предоперационной гамма-терапии и ИОЛТ не влияет на частоту и выраженность послеоперационных осложнений. Изучена частота лучевых реакций и повреждений нормальных тканей при различных однократных дозах ИОЛТ и изоэффективной суммарной курсовой дозы смешанной ЛТ, выявлена зависимость частоты рецидивов от величины курсовой дозы ЛТ. Впервые при оценке терапевтического патоморфоза опухоли после предоперационной ДГТ и сопоставления результатов с опухолевым ответом по шкале ЯЕОБТ выявлено, что патоморфоз опухоли может быть использован как фактор прогноза заболевания и является дополнительным критерием оценки эффективности.

Практическая значимость Определены показания к применению смешанной лучевой терапии в различных режимах при комбинированном лечении первичных и рецидивных сарком мягких тканей. Разработанный метод комбинированного лечения СМТ с применением предоперационной ДГТ в дозе 38-44 Гр и оперативным вмешательством с ИОЛТ в однократной дозе 10-15 Гр

рекомендован для использования в клинической практике при планировании лечения первичных СМТ. В случае рецидивов СМТ, для достижения лучшего локального контроля, в связи с большей радиорезистентностью этих новообразований, рекомендовано на первом этапе хирургическое вмешательство с ИОЛТ (однократная доза 10-15 Гр), затем проведение послеоперационной ДГТ в стандартном режиме до курсовой дозы 60-65 изоГр. Для профилактики тяжелых лучевых повреждений при проведении смешанной лучевой терапии определена оптимальная суммарная курсовая доза - 60-65 изоГр, которая не превышает порог толерантности нормальных тканей.

Положения выносимые на защиту

1. Комбинированное лечение, включающее органосохраняющую операцию и смешанную лучевую терапию: интраоперационную электронную лучевую терапию в однократной дозе 10-15 Гр и дистанционную гамма-терапию в пред- или послеоперационном периоде в суммарной курсовой дозе 60-65 Гр, является эффективным методом лечения первичных и рецидивных сарком мягких тканей.

2. Методом выбора при лечении первичных сарком мягких тканей является комбинированное лечение со смешанной лучевой терапией, при которой на первом этапе проводится предоперационная ДГТ, затем ИОЛТ. При лечении рецидивов сарком мягких тканей методом выбора является оперативное вмешательство с ИОЛТ и дистанционная гамма-терапия в послеоперационном периоде.

3. Применение высоких курсовых доз (80-90 изоГр) при смешанной лучевой терапии СМТ приводит к развитию тяжелых поздних лучевых осложнений (лучевая язва, патологический перелом кости), которые сопровождаются инвалидизацией больных, длительной стойкой утратой трудоспособности, нарушением социальной адаптации и являются противопоказанием к дальнейшему специальному лечению больных СМТ.

Внедрение работы

Результаты работы внедрены в практику отделения общей онкологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на заседаниях Томского областного общества онкологов (апрель 2007 г., май 2012 г.); II Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (27 апреля 2007 г., г. Томск); III Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (29 апреля 2008 г., г. Томск); V Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (23 апреля 2010 г., г. Томск); VI Региональной конференции молодых ученых, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева (28 апреля 2011 г., г. Томск); на 2-й международной конференции «Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи» в г. Санкт-Петербурге, 27-29 июня 2013; на VIII Всероссийском съезде онкологов в г. Санкт-Петербурге 11-13 сентября 2013.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и содержит введение, 3 главы, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 28 рисунками. Библиографический список включает 201 источник, из которых 74 отечественных и 127 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В исследование включено 115 больных саркомами мягких тканей с локализацией на конечностях и туловище в возрасте от 15 до 75 лет (средний возраст 47,6 ± 2,5 го да), которым проводилось комбинированное лечение в ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 1991 по 2011 год. Количество мужчин составило 44 (38%) человека, женщин - 71 (62%). Первичные саркомы были у 79 (69%) больных, рецидивные - у 36 (31%). В настоящее исследование вошли пациенты с местнораспространенной опухолью (II-III стадии), при этом большая часть больных - 60 пациентов (52%) имели III стадию заболевания, у 29 (25%) больных диагностирована IIa стадия и у 26 (23%) больного - IIb стадия. По локализации преобладали саркомы конечностей, которые встречались у 108 (85%) больных, при этом саркомы верхних конечностей наблюдались у 30 (26%) больных, саркомы нижних конечностей - у 68 (59%), а у 17 (15%) больных опухоль локализовалась на туловище.

В зависимости от метода лечения больные разделены на три группы: 1. Первая группа - 55 больных первичными и рецидивными СМТ, которым на первом этапе проведена предоперационная ДГТ в дозе

38-44 изоГр. На втором этапе, через 7-24 дня (в среднем через 14 дней) после окончания ДГТ выполнено хирургическое лечение с ИОЛТ в однократной дозе 10-15 Гр. Курсовая доза смешанного облучения составила 60-65 Гр.

2. Вторая группа - 24 больных первичными и рецидивными СМТ, которым на первом этапе выполнялось хирургическое лечение с ИОЛТ в дозе 10-15 Гр, а затем, спустя 14-28 дней (в среднем через 22 дня), проводился послеоперационный курс ДГТ, СОД 38-44 Гр, рассчитанной таким образом, чтобы курсовая доза составляла 60-65 Гр по изоэффекту.

3. Третья группа - сравнения, состояла из 36 пациентов с первичными и рецидивными СМТ, которым выполнялось на первом этапе хирургическое лечение с ИОЛТ, однократная доза которой составляла 20 Гр. В среднем через 28 дней проводился второй этап комбинированного лечения - послеоперационная ДГТ в дозе 20-25 Гр, курсовая доза при этом составляла 70-90 изоГр (средний показатель СОД 86 ± 2 изоГр).

По показаниям (высокая степень злокачественности - G3) в адъювантном режиме больным проводилась полихимиотерапия по адриамицинсодержащим схемам. Всего химиотерапия проводилась 21 больному в первой группе (38%), 6 (30%) больным во второй и 8 больным (22%) в третьей.

Все больные получали комбинированное лечение, включающее хирургический этап - широкое иссечение опухоли с интраоперационной лучевой терапией, дистанционную гамма-терапию и адъювантную полихимиотерапию. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Оценка непосредственной эффективности предоперационной лучевой терапии выполнялась с использованием оценочных критериев RECIST и изучением терапевтического патоморфоза удаленной опухоли при гистологическом исследовании по методу Lucas D.R. et al., 2008.

Проводилась оценка выраженности лучевых реакций, влияние предоперационной и интраоперационной лучевой терапии на частоту послеоперационных осложнений. Отдаленные результаты включают показатели безрецидивной, безметастатической и общей выживаемости за двухлетний период наблюдения, рассчитанные по методу Каплана-Майера. Оценивалось качество жизни больных по шкале Карновского до начала лечения и после проведенного лечения. Статистическая обработка данных выполнялась с помощью пакета программ Statistica 7.0.

Рис. 1. Дизайн исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Переносимость и непосредственная эффективность предоперационной ДГТ Предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы: РОД 3 Гр, 5 фракций в неделю, в суммарной очаговой дозе 38-44 изоГр переносилась больными удовлетворительно. После проведения курса облучения каких-либо выраженных лучевых реакций зарегистрировано не было. Преимущественно наблюдались явления лучевого эпидермита 1-2 степени (51% случаев), проявляющиеся в виде гиперемии кожи облучаемого очага, в 45% случаев лучевых реакций не отмечено.

На начальных этапах исследования интервал между окончанием курса ДГТ и хирургическим вмешательством составлял 5-10 дней (у 18 пациентов). При дальнейшем наблюдении оказалось, что у больных с лучевым эпидермитом 2-3 степени, когда хирургическое лечение проводилось в более поздние сроки из-за необходимости коррекции этих осложнений, было отмечено значимое уменьшение размеров опухоли, перитуморального отека, что способствовало более четкому определению границ опухоли и улучшило условия для выполнения хирургического вмешательства. У 15 больных

зафиксировано уменьшение размеров опухоли на 10-35%. Именно поэтому в дальнейшем был определен оптимальный интервал между этапами лечения, который составил 3 недели.

При анализе непосредственной эффективности предоперационной ДГТ ни у одного пациента не была зафиксирована полная регрессия опухоли. У пяти больных из 55 (9,1%) достигнута частичная регрессия опухоли (уменьшение размеров более чем на 30%). В 50 из 55 (90,9%) наблюдений отмечена стабилизация опухолевого роста. Прогрессирование заболевания не зарегистрировано ни в одном случае.

Проведен анализ сопряжения эффективности ЛТ с основными клинико-морфологическими характеристиками. Установлено, что возраст больных, размер, локализация и стадия опухолевого процесса, гистологический вариант сарком не оказывают влияние на эффект проведенной ЛТ.

В качестве критерия, отражающего эффективность предоперационной ДГТ, была проведена оценка терапевтического патоморфоза опухоли. Так патоморфоз III степени наблюдался у 11 (20%) больных, II степени отмечен у 19 (34,5%) и I степени - у 25 (46,5%) пациентов. Стало очевидно, что они не полностью коррелируют клиническому эффекту у больных, у которых зарегистрировано уменьшение размеров опухоли. Предпринят анализ, позволяющий соотнести эффективность предоперационной ДГТ и выраженность терапевтического патоморфоза (табл. 1).

Таблица 1

Непосредственный клинический эффект и патоморфоз опухоли у больных СМТ после предоперационной ДГТ

Патоморфоз опухоли Непосредственная эффективность Р

Стабилизация Частичная регрессия

п=50 п=5

I степень, п=25 25 (50%) 0 (0%) Р=0,056

II степень, п=19 18 (36%) 1 (20%) Р=0,56

III степень, п=11 7(14%) 4 (80%) Р=0,004

Установлено, что из пяти больных, у которых эффект лечения расценен как частичная регрессия опухоли патоморфоз III степени отмечен у четырех пациентов (80%), и лишь у одной больной - II степени. У больных со стабилизацией опухолевого процесса в половине случаев терапевтический патоморфоз был I степени (25 больных). У остальных 50% пациентов изменения, наблюдаемые в опухоли были расценены как патоморфоз опухоли II и III степени соответственно в 36% и 14% наблюдений. Эти

результаты позволяют полагать, что не только изменение размеров опухоли можно рассматривать в качестве критерия оценки эффективности лечения при проведении предоперационной ДГТ.

Опухолевый ответ после предоперационной лучевой терапии и терапевтический патоморфоз были различны у больных первичными и рецидивными СМТ (табл. 2 и 3).

Таблица 2

Терапевтический патоморфоз опухоли и опухолевый ответ у больных первичными СМТ после предоперационной ДГТ__

Патоморфоз опухоли Всего больных Непосредственная эффективность р

Стабилизация, п=36 (90%) Частичная регрессия, п=4 (10%)

I степень N=19 19 (52,78%) 0 (0%) Р=0,11

II степень N=11 11 (30,56%) 0 (0%) Р=0,56

III степень N=10 6(16,67%) 4 (100%) Р=0,002

Таблица 3 Терапевтический патоморфоз опухоли и опухолевый ответ у больных рецидивными СМТ после предоперационной ДГТ

Патоморфоз опухоли Всего больных Непосредственная эффективность Р

Стабилизация, п=14 (93,3%) Частичная регрессия, п=1 (6,1%)

I степень N=6 6 (42,86%) 0 (0%) Р=1

II степень N=8 7 (50%) 1 (100%) Р=1

III степень N=1 1 (7,14%) 0 (0%) Р=1

После предоперационной ДГТ у больных первичными процессами терапевтический патоморфоз опухоли III степени достоверно чаще ассоциируется с частичной регрессией опухоли. У больных же с рецидивными процессами такой закономерности не выявлено. Этот факт может свидетельствовать о большей радиорезистентности рецидивных сарком мягких тканей.

Применение предоперационной ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы в суммарной очаговой дозе 38-44 Гр, как этапа комбинированного лечения СМТ, хорошо переносится больными и не приводит к выраженным лучевым реакциям. Наиболее оптимальным временным интервалом меизду облучением и операцией является 3 недели, поскольку именно в эти сроки в большей мере реализуется эффект лучевой

терапии, что проявляется частичной регрессией опухоли у 9,1% пациентов и стабилизацией у 90,9%. Это улучшает условия для выполнения оперативного вмешательства за счет уменьшения перитуморального отека, формирования более четких границ опухоли.

Выраженность терапевтического патоморфоза опухоли позволяет использовать его, наряду с оценочной шкалой RECIST, как дополнительный критерий при оценке непосредственной эффективности проведенной лучевой терапии.

Применение предоперационной ДГТ в рамках комбинированного лечения рекомендовано больным с первичными СМТ. Именно при этом варианте лечения у данной группы пациентов достоверно большее количество наблюдений с частичной регрессией опухоли и терапевтическим патоморфозом III степени, (р=0,002).

Особенности течения послеоперационного периода после предоперационной ДГТ и ИОЛТ, частота и выраженность послеоперационных осложнений

Оперативное лечение всем больным СМТ выполнено в объеме широкого иссечения опухоли с соблюдением принципов футлярности и зональности, принятые для сарком мягких тканей конечностей. Ход операции включал несколько этапов: собственно широкое иссечение опухоли, подготовка к интраоперационной лучевой терапии, проведение сеанса ИОЛТ, дренирование и ушивание раны.

В связи с выполнением дополнительных манипуляций, связанных с ИОЛТ (установка коллиматора, проведение сеанса облучения, удаление коллиматора, промывание раны после операции), продолжительность времени оперативного вмешательства увеличивалась не более чем на 20-25 минут.

Снятие швов проводилось на 12-16 сутки после операции. Особенностью течения послеоперационного периода у больных первой группы после проведения предоперационной ДГТ и ИОЛТ, а также у больных второй и третьей групп, которым проводилась только ИОЛТ, являлась экссудация раневого отделяемого в мягких тканях, (рис. 2), Экссудат эвакуировался замкнутыми вакуумными дренажными системами. Для профилактики вторичных инфекций дренажи из ран удалялись через 5-7 дней. При длительной экссудации выполнялись ежедневные пункции мягких тканей для эвакуации отделяемого из раны.

80,1

63,6%

3 Ь,4°/ шй 33,3%|

1 20,05 ■

ЦП? ■

66,7%

■ экссудация я без экссудации

80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00%

1 группа 2 группа 3 группа

Рис. 2 Частота длительной экссудации в послеоперационном периоде у больных исследуемых групп, (р=0,2)

На длительность экссудации влияли проведение курса предоперационной ДГТ, а также однократная доза ИОЛТ. У больных первой группы, у которых кроме ИОЛТ применялась ДГТ в предоперационном режиме, количество больных с длительной экссудацией (более 1 недели) было больше в сравнении со второй и третьей группами, где влияние оказывала только проведенная ИОЛТ. Однако полученные данные статистической достоверностью не отличались (р>0,05).

Кроме того, выявлена корреляция между величиной однократной дозы ИОЛТ и длительностью экссудации, что представлено на рис. 3, (использовался коэффициент корреляции Спирмена гё = 0,5, р=0,001).

Длительность эксудации, недели

Рис. 3. Зависимость длительности экссудации от величины однократной дозы ИОЛТ

Проведен анализ послеоперационных осложнений в зависимости от метода смешанной ЛТ в комбинированной терапии больных СМТ.

Отмечено, что у большинства больных первой группы, которым проводилась предоперационная дистанционная гамма-терапия в суммарной дозе 38-44 Гр с последующей операцией и ИОЛТ однократной дозой 10-15 Гр, послеоперационный период протекал без тяжелых осложнений. Особенностью течения послеоперационного периода являлась длительная экссудация, о которой говорилось выше. У трех пациентов (5,45%) экссудация осложнилась нагноением, в 12 случаях (21,81%) наблюдался некроз кожных краев раны и заживление вторичным натяжением, (табл. 4). Кроме того, у одного пациента (2,5%) был тромбоз в области сосудистого анастомоза перемещенного лоскута, что привело к его некрозу. В другом наблюдении отмечены явления лучевого неврита, обусловленные травмой нерва во время операции, а также повреждающим воздействием интраоперационной лучевой терапии в дозе 15 Гр.

Таблица 4

Частота послеоперационных осложнений у больных саркомами мягких тканей после хирургического вмешательства и проведения ИОЛТ _

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа Р

N=55 N=25 N=36

Нагноение 3 (5,5%) 1 (4%) 2 (5,6%) Р12=1* Р12=1* Р12=1*

Некроз кожных краев раны 12(21,8%) 3 (12%) 6 (16,7%) Р12=0,368* Р12=0,738 Р12=0,725*

У больных второй группы, которым выполнена операция с ИОЛТ в дозе 10-15 Гр, затем ДГТ в послеоперационном периоде, частота послеоперационных осложнений достоверно не отличалась от наблюдаемых осложнений в первой группе. Во второй группе (п=25) некроз кожи и заживление раны вторичным натяжением было у трех больных (12%), нагноение экссудата зафиксировано у одного пациента (4%).

В третьей группе (п=36), где однократная доза ИОЛТ составляла 20 Гр, наблюдались нагноение раны у двух больных (5,6%) и некроз кожных краев в 6 случаях (16,67%). Эти осложнения были причиной длительного перерыва между этапами комбинированного лечения, в среднем 28 суток. И если в первой и второй группах наблюдаемые осложнения у больных не приводили к смещению сроков комбинированной терапии (перерыв между предоперационной ДГТ операцией составлял 5-28 дней, в среднем 21 сутки),

то в третьей группе сроки начала послеоперационной гамма-терапии откладывались до уменьшения экссудации и полного заживления раны и увеличивали интервал до начала послеоперационной ДГТ на значительный период (до 70 суток).

Поздние лучевые осложнения Поздние лучевые реакции в целом по группам были представлены атрофией и пигментацией кожи, постлучевым фиброзом и, в отдельных случаях, постлучевой нейропатией (табл. 5). По частоте встречаемости наблюдаемых осложнений достоверных различий в группах, в зависимости от метода лечения больных СМТ, не было отмечено. Выявлено только достоверно большее (р=0,028) количество больных с пигментацией кожи у пациентов третьей группы (25 из 36) в сравнении с первой (24 из 55), что, вероятно, связано с большей курсовой дозой в третьей группе, а также тем, что у больных первой группы вместе с опухолью иссекался прилежащий участок кожи, который входил в зону поля предоперационного курса ДГТ.

Таблица 5

Поздние лучевые повреждения в исследуемых группах

Показатель Всего I группа II группа III группа Р

^ 55 ^ 25 ^ 36

Атрофия кожи 80 39 (70,91%) 16 (64%) 25 (69,44%) Р12=0,72 Р1Э=1 Ргз=0,87

Пигментация кожи 65 24 (43,64%) 16 (64%) 25 (69,44%) Р12=0,15 Р1з= 0,028 Р23=0,87

Нейропатия 6 2 (3,64%) 1 (4%) 3 (8,33%) Р12=1 р 13=0,3 8 Р2З=0,64

Фиброз 52 23 (41,82%) 10 (40%) 19 (52,78%) Р12=1 Р13=0,42 Р2з=0,47

Полученные данные позволяют утверждать, что частота и тяжесть лучевых осложнений зависят от величины суммарной курсовой дозы смешанной лучевой терапии. Так при использовании курсовых доз в пределах толерантности нормальных тканей (60-65 изоГр) частота таких осложнений, как атрофия и пигментация кожи, фиброз, постлучевая нейропатия не зависит от режима проводимой лучевой терапии.

В то же время, однократная доза ИОЛТ 20Гр и суммарная курсовая доза, в сочетании с послеоперационной ДГТ 80-90 изоГр у больных третьей группы, привели к развитию таких серьезных лучевых осложнений, как лучевая язва в 8,3% и патологические переломы костей 8,3% случаев (табл. 6), что приводит к длительной стойкой утрате трудоспособности, нарушению социальной адаптации, ухудшают качество жизни и являются противопоказанием к дальнейшему специальному лечению больных СМТ.

Таблица 6

Поздние осложнения лучевой терапии

Показатель Всего I группа II группа III группа

^ 55 N=25 N=36

0 0 3

Лучевая язва 3 (0%) (0%) (8,33%)

Патологический 1 0 3

перелом (1,82%) (0%) (8,33%)

Частота и сроки появления рецидивов после комбинированного лечения

больных СМТ

Рецидивы опухоли возникли в 13 из 55 случаев (23,64%) у больных первой группы, во второй группе - в 6 из 25 (24%) и в третьей - в 4 из 36 (11,11%) случаев.

Анализ сроков появления рецидивов показал, что в первой группе большая часть рецидивов выявлены в течение первого года наблюдения (10 из 13 рецидивов, 77%), у 3-х пациентов (23%) диагностирован возврат к заболеванию на втором году наблюдения, (р<0,01). Во второй группе такой разницы не отмечено - рецидивы опухоли возникли в четырех случаях в течение первого года (66,7%) и в двух за второй год наблюдения (33,3%) соответственно. В третьей же группе только у одного больного наблюдался рецидив в течение первого года (25%), а у трех больных (75%) рецидивы возникли в течение второго года наблюдения, (р<0,05). Данные отражены в табл. 6.

Таблица 6

Частота и сроки появления рецидивов СМТ в исследуемых группах

Группы Всего рецидивов Рецидивы за первый год Рецидивы за второй год Р

1 группа, п=55 13 (23,64%) 10 (77%) 3 (23%) р=0,01

2 группа, п=25 6 (24%) 4 (60%) 2 (40%) Р=1

3 группа,п=36 4(11,1%) 1 (25%) 3 (75%) р=0,045

Средний срок появления рецидивов в первой группе составил 8 ± 1,5 мес., во второй группе - 11 ± 3,7 мес., в третьей - 17 ± 4,7 мес.

Частота рецидивов была различна у пациентов с первичными и рецидивными саркомами и не зависела от используемого режима ЛТ. Во всех группах больных рецидивы опухоли чаще наблюдались при повторных процессах. Но наиболее ярко эти различия проявились в первой группе пациентов, получивших ЛТ в предоперационном режиме, где 5 из 13 рецидивов были у больных, пролеченных по поводу первичных СМТ, а 8 из 13 рецидивов - у пациентов, получавших лечение по поводу рецидива заболевания, (р=0,003).

Отдаленные результаты комбинированного лечения больных СМТ Проанализированы отдаленные результаты лечения: изучались двухлетняя безрецидивная, безметастатическая и общая выживаемость, рассчитанные по методу Каплана-Майера.

Кумулятивный показатель двухлетней безрецидивной выживаемости для всех больных, вошедших в исследование, составляет 80,83 ± 5,95%.

Показатели двухлетней безрецидивной выживаемости по группам составили: первая группа 76,2 ± 7,5%, вторая - 76,0 ± 11,3% и третья -88,8 ± 5,9%, достоверных различий между группами не выявлено. Кривые выживаемости представлены на рис. 4.

Время, месяцы

Сравнение кривых выживаемости: р12=0,95; р(з=0,13; р2з=0,2. Рис. 4. Двухлетняя безрецидивная выживаемость больных СМТ

По показателям двухлетней безметастатической и общей выживаемости в исследуемых группах также не выявлено достоверных различий. Двухлетняя безметастатическая выживаемость по группам составила: 81,8 ± 6,4% в первой, 72,0 ±12,5% и 88,8 ± 5,9% соответственно во второй и третьей группах. Общая выживаемость - 90,9 ± 4,3%, 88,0 ± 7,4% и 86,1 ± 6,7% соответственно по группам.

Так как частота рецидивов была различна у больных первичными и рецидивными саркомами мягких тканей, проведен раздельный анализ безрецидивной выживаемости больных исследуемых групп в зависимости от этого критерия. На рис. 5 и 6 показана двухлетняя безрецидивная выживаемость у больных первичными и рецидивными СМТ в исследуемых группах.

В представленных кривых выживаемости видно, что у пациентов с первичными СМТ нет статистически значимых различий в выживаемости в зависимости от метода лечения. У больных же, пролеченных по поводу исходного рецидива СМТ показатель безрецидивной выживаемости составил 47% в первой группе, где на первом этапе проводилась предоперационная ДГТ, а затем операция с ИОЛТ, что меньше показателей второй и третьей групп (57% и 78% соответственно), (р=0,05).

Ч.

4—1—1- 87% 1—■+ 83%

- Группа!

---- Группа«

------ Группа!

10

—г~ 20

—I— 25

Время, месяцы

Рис. 5. Двухлетняя безрецидивная выживаемость у больных первичными СМТ в исследуемых группах

-+ 57% 47%

Группа I Группа II Группа 18

—г~ 10

15

Время, месяцы

—г~ 20

25

30

Рис. 6. Двухлетняя безрецидивная выживаемость у больных рецидивными СМТ в исследуемых группах

Таким образом, частота и сроки появления рецидивов СМТ напрямую зависят от суммарной очаговой дозы проведенной лучевой терапии - в третьей группе больных частота рецидивов меньше в сравнении с первой и второй группами. Кроме того, в первой группе количество рецидивов наблюдаемых на первом году достоверно выше, чем во второй год наблюдения. Также показано, что при комбинированном лечении с использованием предоперационной ДГТ у больных первичными СМТ частота рецидивов достоверно ниже аналогичного показателя у больных, получавших лечение по поводу исходного рецидива заболевания. Возможно, это связано с большей радиорезистентностью рецидивных сарком. Это необходимо учитывать при планировании комбинированного лечения. В то же время при лечении сарком с использованием послеоперационной ДГТ достоверной разницы в частоте рецидивов у больных первичными и рецидивными саркомами не наблюдается.

Выводы

1. Разработан и внедрен в клиническую практику метод комбинированного лечения сарком мягких тканей, включающий предоперационный курс дистанционной гамма-терапии в режиме среднего фракционирования дозы в суммарной очаговой дозе 38-44 Гр с последующей органосохраняющей операцией и интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 10-15 Гр.

2. Предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы позволяет достичь у больных СМТ частичной регрессии в 9,1% и стабилизации опухолевого роста в 90,9% случаев, при этом терапевтический патоморфоз опухоли III степени наблюдается в 20,0 ± 2,2%, II степени - в 34,5 ± 3,4% и I степени в 46,5 ± 4,5% случаев.

3. Применение предоперационной ДГТ и ИОЛТ не приводит к увеличению послеоперационных осложнений. Особенностью течения послеоперационного периода при использовании ИОЛТ в однократной дозе 20 Гр у больных третьей группы был более длительный период экссудации (р=0,001), что увеличивало сроки комбинированного лечения.

4. У больных первой и второй групп выраженных постлучевых осложнений не выявлено. Поздние лучевые осложнения достоверно чаще встречались у пациентов третьей группы, получавших смешанную ЛТ в суммарной курсовой дозе 80-90 изоГр. Зарегистрирована лучевая язва у 8,3% и постлучевая остеодистрофия с развитием патологического перелома кости - у 8,3% пациентов.

5. Смешанная лучевая терапия (ИОЛТ и ДГТ) в суммарной курсовой дозе 60-65 Гр является эффективным методом комбинированного лечения сарком мягких тканей: двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 76,2 ± 7,5% - при проведении предоперационной ДГТ и 76,0 ± 11,3% - при применении ДГТ в послеоперационном периоде.

6. Смешанная лучевая терапия с предоперационной ДГТ и ИОЛТ, с учетом полученных результатов по изучению терапевтического патоморфоза, является методом выбора при лечении больных первичными СМТ. При рецидивных СМТ, обладающих большей радиорезистентностью, целесообразно выполнение на первом этапе оперативного вмешательства с ИОЛТ, с последующей послеоперационной ДГТ.

Практические рекомендации

1. Комбинированная терапия с применением предоперационной ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы и ИОЛТ в однократной дозе 10-15 Гр, с суммарной курсовой дозой 65 Гр показана больным первичными саркомами мягких тканей.

2. У больных рецидивными формами сарком мягких тканей методом выбора является комбинированная терапия, при которой на первом этапе выполняется хирургическое лечение с ИОЛТ в однократной дозе 10-15 Гр, затем проведение послеоперационной ДГТ в режиме стандартного фракционирования дозы, суммарная курсовая доза не должна превышать 65 Гр.

Список работ, опубликованных по теме исследования:

1. Жамгарян Г.С. Случай рецидивирующей лейомиосаркомы мягких тканей грудины после комбинированного применения дистанционной и ннтраоперацноннои лучевой терапии [Текст] / Л.И. Мусабаева, Ю.Н. Струков, A.A. Жеравин, Г.С. Жамгарян // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - № 3 (52). - С. 39—42.

2. Жамгарян Г.С. Дистанционная гамма-терапия в комбинированном лечении с ИОЛТ больных саркомами мягких тканей [Текст] / Ю.Н. Струков, Л.И. Мусабаева, A.A. Жеравин, Ю.И. Тюкалов, Г.С. Жамгарян // Сибирский онкологический журнал. — 2007. — № 2 (22). - С. 5-9.

3. Жамгарян Г.С. Предоперационная гамма-терапия и интраоперационная электронная терапия в комбинированном лечении сарком мягких тканей [Текст] / Г.С. Жамгарян, Ю.И. Тюкалов // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2007. - С. 145.

4. Жамгарян Г.С. Комбинированное лечение сарком мягких тканей с использованием предоперационной и интраоперационной лучевой терапии [Текст] / Г.С. Жамгарян // Сибирский онкологический журнал. -2007. - Приложение № 2. - С. 48.

5. Жамгарян Г.С. Непосредственные результаты комбинированного лечения сарком мягких тканей с использованием смешанной лучевой терапии [Текст] / Г.С. Жамгарян // Сибирский онкологический журнал. - 2008. -Приложение № 1. - С. 49-50.

6. Жамгарян Г.С. Непосредственные результаты комбинированного лечения сарком мягких тканей [Текст] / Г.С. Жамгарян, Л.И. Мусабаева, A.A. Жеравин, Ю.И. Тюкалов И Материалы XII Российского онкологического конгресса. - М.: Изд. группа ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, 2008. - С. 166-167.

7. Жамгарян Г.С. Смешанная лучевая терапия в комбинированном лечении сарком мягких тканей [Текст] / Г.С. Жамгарян, Л.И. Мусабаева, A.A. Жеравин, Ю.И. Тюкалов // Пятый съезд онкологов и радиологов СНГ : материалы съезда. Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. -С. 494.

8. Жамгарян Г.С. Аутопластика с использованием лоскутов с осевым типом кровоснабжения у больных с опухолями опорно-двигательного аппарата : сборник научных трудов [Текст] / A.A. Жеравин, Е.Ю. Гарбуков, Г.С. Жамгарян // Пятый съезд онкологов и радиологов СНГ : материалы съезда. Ташкент, 14-16 мая 2008 г. - Ташкент, 2008. - С. 340.

9. Жамгарян Г.С. Влияние факторов прогноза на частоту местных рецидивов сарком мягких тканей [Текст] / Г.С. Жамгарян // Сибирский онкологич. журн. - 2009. - Приложение № 1. - С. 69-70.

10. Жамгарян Г.С. Критерий G как фактор прогноза сарком мягких тканей [Текст] / Н.В. Васильев, Г.С. Жамгарян // Проблемы современной онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. — Барнаул, 2009. — С. 220—221.

11. Жамгарян Г.С. Отдаленные результаты комбинированного лечения сарком мягких тканей / Г.С. Жамгарян // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Приложение № 1. - С. 43.

12. Жамгарян Г.С. Двухлетние результаты комбинированного лечения сарком мягких тканей [Текст] / Г.С. Жамгарян, A.A. Жеравин // VI съезд онкологов и радиологов стран СНГ: материалы съезда. - Душанбе, 2010. -С. 218.

13. Жамгарян Г.С. Опыт лечения недифференцированной саркомы мягких тканей с лимфогенным метастазированием [Текст] / Г.С. Жамгарян, A.A. Жеравин, С.Г. Афанасьев, C.B. Паталяк // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкологии» посвященной 65-летию онкологический службы Красноярского края.-Красноярск, 2010. - С. 136-138.

14. Жамгарян Г.С. Оценка влияния различных режимов смешанной лучевой терапии на послеоперационный период, частоту и характер лучевых реакций [Текст] / Г.С. Жамгарян // Сибирский онкологический журнал. -2011. - Приложение № 1. - С. 47-49.

15. Жамгарян Г.С. Ранние послеоперационные осложнения и лучевые реакции при комбинированном лечении сарком мягких тканей с использованием смешанной лучевой терапии [Текст] / Г.С. Жамгарян, Л.И. Мусабаева, Ю.И. Тюкалов, A.A. Жеравин // Приволжский онкологический вестник. - 2011. - № 1. - С. 46-47.

16. Жамгарян Г.С. Частота местных рецидивов сарком мягких тканей в зависимости от режима лучевой терапии [Текст] / Г.С. Жамгарян, A.A. Жеравин, Ю.И. Тюкалов // Сборник материалов VII съезда онкологов России. -М., 2012. -№ 1.-С. 125-126.

17. Жамгарян Г.С. Влияние смешанной лучевой терапии на локальный контроль у больных местнораспространенными СМТ [Текст] / Г.С. Жамгарян, Ю.И. Тюкалов, Л.И. Мусабаева, Е.М. Слонимская, A.A. Жеравин // Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. -2013. - № 2. - С. 77.

18. Жамгарян Г.С. Влияние смешанной лучевой терапии в комбинированном лечении сарком мягких тканей на послеоперационные осложнения [Текст] / Г.С. Жамгарян, Ю.И. Тюкалов, Л.И. Мусабаева, A.A. Жеравин // материалы VIII Всероссийского съезда онкологов // Вопросы онкологии. -2013. - Приложение к№3 (59).-Т. III.-С. 1046-1047.

Список используе.иых сокращений

ДГТ - дистанционная гамма-терапия

ИОЛТ - интраоперационная лучевая терапия

ЛТ - лучевая терапия

МРТ - магнитно-резонансная томография

РОД — разовая очаговая доза

скт - спиральная компьютерная томография

СМТ - саркома мягких тканей

сод - суммарная очаговая доза

УЗИ -ультразвуковое исследование

Тираж 100 экз. Заказ 190. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники.

634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. 533018.