Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Адъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных местно-распространенным раком желудка

На правах рукописи

ШОГЕНОВ Аслан Леонидович

АДЪЮВАНТНАЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА

14.00 14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ17Уиаа

Ростов-на-Дону 2008

003173089

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

ПОМОЩИ»

(директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю С Сидоренко)

- доктор медицинских наук Ю.Ю. Козель

- доктор медицинских наук A.M. Могушков

- доктор медицинских наук, профессор Г К. Максимов

- доктор медицинских наук, профессор И.И. Кателышцкий

Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «X2Í» ^ ^ 2008 г в ]_>_ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан « 2008 г

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Научный руководитель.

Научный консультант.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка с 70-х годов XX века, эта патология остается актуальной и трудной проблемой Ежегодно более 1 млн человек заболевают раком желудка Заболеваемость раком желудка наиболее высока в Китае, где он занимает первое место среди опухолей как у мужчин, так и у женщин Так же высока заболеваемость в Японии - 77,9 у мужчин и 33,3 у женщин на 100 тыс населения (Воздвиженский МО, 2000, Мерабашвили В M , 2001, Скоропад В Ю , 2006, Parkin D et al, 1999, Fujimoto-Ouchi К , 2007) В России в 2004 г рак желудка занял второе место в структуре онкологической заболеваемости (11,4%) у мужчин и третье (7,7%) - у женщин Всего выявлено около 44 000 новых случаев рака желудка, причем 41,3% -в IV стадии, а одногодичная летальность составила 56% (Волков H M, Моисе-енко В M , 2007) Из 571 первичных больных раком желудка обратившихся в РНИОИ в 2005 г, III ст заболевания выявлена у 370 (64,8%) пациентов, IV ст -у 129 (23%) (Ващенко Л H, Субботина Л Г, Ващенко А А, 2007).

Основным методом лечения рака желудка остается хирургический (Шалимов А А , Саенко В Ф , 1975, 1987, Вашакмадзе Л А , 1991, Мерабишвили В M , 2001, Воздвиженский M О и соавт , 2001, Жеолов Г К , 2001, Скоропад В Ю , 2006, Miarcolini Р et al, 1987, Conti А , Tonini V, 1989; Sorensen H R. et al, 1990, Maechara Y, 2006)

Выполнение комбинированных операций при раке желудка, по мнению ряда авторов, приводит к снижению частоты развития рецидивов, повышению пятилетней выживаемости больных (Саакян AM, Давыдов МИ, 1992, Сукач С Е, 1992, Касаткин В Ф , 2007, Landry J et al, 1990, Lehnert T et al, 2002, Lorenz M. et al, 2006)

Одним из направлений дальнейшего развития комбинированных вмешательств при местно-распространенном раке желудка является выполнение пан-креатодуоденальной резекции

Применение химиотерапии в комплексном лечении места о-распространен-ного рака желудка приобретает особое значение Опухолевые клетки при раке желудка могут распространяться на значительное расстояние от основного очага, особенно при инфильтративном росте и низкой степени дифференцировки (Блохин Н Н , Клименков А А , Плотников В И , 1981, Кириллов В С , 1987, Ва-шакмадзе А А, 1991, Бутенко А В , 1999, Gunderson L L и Sosin Н., 1982, Tanaka et al, 1994, Lordick F , 2006)

В онкологии чрезвычайно важен комплексный подход к лечению, т е сочетание местного и общесистемного лечебного воздействия основная цель которого - способствовать организму собственными силами победить опухоль Ак-тивационная терапия, разработанная учеными Ростовского научно-исследовательского онкологического института, в наиболее полной мере соответствует этой цели Стандартная полихимиотерапия преследует системное воздействие на опухолевую болезнь, но, несмотря на кажущуюся привлекательность такого определения, она, как правило, приводит к подавлению защитных сил организма за счет того, что вызывает и отягощает реакцию стресса у онкобольных (Сидоренко Ю С, Бордюшков Ю Н, 2007, Гаркави J1X и соавт, 2007) Разработанные и успешно применяемые в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте методы введения химнопрепаратов на естественных жидких средах организма не только более эффективны по ближайшим и отдаленным результатам в сравнении со стандартной химиотерапией, но, главное, обладают важнейшей особенностью - они, при полном сохранении курсовых доз препаратов, не отягощают хронический стресс у онкобольных, даже более того, способствуют развитию антистрессорных неспецифических адаптационных реакций (Сидоренко Ю С , Бордюшков Ю Н , 2007, Гаркави JIX и соавт,, 2007, Шихлярова А И , 2007)

Особый интерес представляет метод аутогемохимиотерапии, который впервые был предложен к применению в клинике академиком РАН и РАМН проф Ю С Сидоренко в 1980 г (А с №940379000231А от 15 05 1980 г «Способ лечения рака») Метод по сравнению с системной химиотерапией более эффек-

тивный, менее токсичный, при этом прост в применении и не требует сложного оборудования (Долматова ОК, 1995, Попова ИЛ, 1999, Семилеткин ОМ, 1999, Сидоренко ЮС и соавт, 2000, Горошинская И А и соавт, 1999, 2000, Златник Е Ю и соавт, 1999, 2000, Горло Е И , 2000, Ровда Т А , 2001, Владимирова Л Ю , 2000, Салатов Р Н и соавт, 2007, Карташов С 3 , 2007)

Учитывая актуальность проблемы комплексного лечения местно-распро-страненного рака желудка, мы решили исследовать результаты применения ауто-гемохимиотерапии в адъювантном режиме и динамику изменения неспецифических адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком желудка, что определило цель и задачи работы

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных местно-распространенным раком желудка с помощью применения адъю-вантной аутогемохимиотерапии

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1 Применить комплексный метод лечения местно-распространенного рака желудка с использованием аутогемохимиотерапии и изучить ближайшие и отдаленные результаты применения адъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуо-денальная резекция

2 Изучить характер и выраженность побочных токсических реакций при проведении адъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция

3 Изучить изменения неспецифических адаптационных реакций у больных раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция, на этапах лечения

Научная новизна работы

■ Впервые разработан метод комплексного лечения больных местно-рас-пространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке

и панкреатодуоденальная резекция, с применением адъювантной аутогемохи-миотерапии

■ Впервые изучены характер и выраженность побочных токсических реакций при применении адъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция

■ Впервые прослежены ближайшие и отдаленные результаты применения адъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция

■ Впервые исследовано состояние неспецифических адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция, на различных этапах лечения

Практическая значимость работы

Разработанный в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте метод аутогемохимиотерапии позволяет улучшить результаты химиотерапии, снизить ее токсичность, способствует восстановлению клеточного иммунитета Имеются работы показывающие преимущество аутогемохимиотерапии перед системной внутривенной Применение аутогемохимиотерапии в адъювантной режиме в комплексном лечении больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция, позволяет улучшить одногодичную и трехлетнюю выживаемость, и отодвинуть сроки развития рецидивов или метастазов, способствуют развитию антистрессорных неспецифических адаптационных реакций Внедрение результатов исследования

Метод аутогемохимиотерапии в лечении рака желудка внедрен и применяется в хирургических отделениях клиники Ростовского научно-исследовательского института, онкодиспансеров гг Ростова-на-Дону, Таганрога, Волгодонска, Шахт, Новочеркасска

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме в комплексном лечении больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденаль-ная резекция

Апробация диссертации состоялась 22 мая 2008 г на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Публикации по материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы Структура диссертации: диссертационная работа изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала, методов исследования и лечения, 2-х глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 93 отечественных и 78 зарубежных литературных источника Работа иллюстрирована 25 таблицами и 16 рисунками

Содержание работы

Характеристика материала, методов исследования и лечения

В основу исследования лег анализ работы торако-абдоминального отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 1982 по 2002 гг в лечении местно-распространенного рака желудка

Основную группу исследования составили 37 больных, которым было выполнено оперативное вмешательство по поводу рака желудка в объеме гастрэк-томии или дистальной субтотальной резекции желудка в сочетании с панкреато-дуоденальной резекцией и которым в дальнейшем было проведено химиотера-певтическое лечение

Контрольную группу исследования составили 33 больных-местно-распро-страненным раком желудка, которым были выполнены операции аналогичного объема и в дальнейшем им не проводили специального противоопухолевого лечения

Основная и контрольная группа были сопоставимы по полу, возрасту, характеру хирургического лечения, гистологической структуре и степени распространенности опухолей, наличию сопутствующих заболеваний

Наибольшее количество больных в обеих группах пришлось на возрастную группу 51—60 лет (43,3% - в основной группе и 39,4% - в контрольной), на втором месте по частоте больные в возрасте 61-70лет (29,7% - в основной группе и 27,3% - в контрольной)

По половому признаку распределение больных в основной группе составило 62,2% мужчин (23 чел ) и 37,8% женщин (14 чел), а в контрольной - 60,5% мужчин (20 чел) и 39,5%женщин (13 чел)

У 94,6% (35 чел ) пациентов основной группы и 93,9% больных контрольной группы опухоль была представлена аденокарциномой различной степени дифференцировки У 5,4% (2 чел) больных в основной группе и 6,1% (2 чел) пациентов в контрольной определялся недифференцированный рак

Распределение больных согласно классификации злокачественных опухолей Международного противоракового союза (изд 4) было следующим

В основной группе больные с метастазами в лимфатических узлах (T4N1M0, T4N2M0) - составили 62,2% (23 пациента), без метастазов в лимфатические узлы (T4N0M0) - 37,8% (14 пациентов)

В контрольной группе больные с метастазами в лимфатических узлах (T4N1M0, T4N2M0) составили 57,6% (19 пациентов), без метастазов в лимфатические узлы (T4N0M0) - 42,4% (14 пациентов)

У всех больных определялись сопутствующие заболевания Наиболее часто встречались гипертоническая болезнь (у 24,3% больных - в основной группе и 27,3% — в контрольной), ишемическая болезнь сердца (у 18,9 и 24,2% соответственно), сахарный диабет (32,4 и 30,3% соответственно), анемия (43,2 и 45,5% соответственно), нарушения белкового обмена (48,6 и 54,5% соответственно)

Исследование предусматривало проведение 6-ти курсов аутогемохимиоте-рапии по схеме PELF с введением препаратов на аутокрови цисплатин (40 мг/м2 в 1-й и 5-й день), эпирубицин (30 мг/м2 в 1-й и 5-й день), 5-фторурацил

(500 мг/м2 в 1-й и 4-й день), лейковорин (100 мг/м2 в 1-й и 4-й день) Интервал между курсами 1 месяц

В основной группе было проведено 206 курсов аутогемохимиотерапии 28 чел - 6 курсов, 4 чел - 5 курсов, 4 чел. - 4 курса, 1 человек - 2 курса

Отмена курсов химиотерапии была связана с прогрессированием основного процесса

Оценку степени токсичности проводимой химиотерапии выполняли по шкале токсичности, рекомендованной ВОЗ

Методика проведения аутогемохимиотерапии заключалась в следующем пунктируют у больного периферическую вену инфузионной системой для переливания крови и набирают во флакон раствора «глюгицир» 150—200 мл крови Затем во флакон с аутокровью добавляют химиопрепарат и помещают в термостат на 30^0 минут при t 36,5-37,5°С В последующем аутокровь с цитостати-ками реинфузируется больному, с соблюдением правил трансфузиологии с частотой 30—40 капель в минуту

Исследование и оценку состояния периферической крови проводили по данным общего анализа крови общепринятыми методами (Кост Е А, 1975, Мельников ВВ, 1987) включающими определение следующих параметров концентрация гемоглобина, скорость оседания эритроцитов, количество клеточных элементов (лейкоцитов, эритроцитов) в единице объема крови, количество тромбоцитов, количество ретикулоцитов, лейкоцитарная формула Исследование клинических анализов крови осуществляли до начала лечения и в динамике проводимой химиотерапии

Контрольное обследование пациентов проводилось до начала лечения, перед каждым курсом химиотерапии, а также каждые 3 месяца после окончания лечения в течение первого года и каждые 6 месяцев в последующие годы Во время контрольного осмотра у каждого пациента проводили физикальное обследование, контроль общепринятых лабораторных обследований Для точной регистрации побочных токсических реакций проводили клинико-лабораторное обследование всех пациентов, включающее общий анализ крови (не менее 3 раз в

неделю), до лечения, в середине курса и после его окончания, общий анализ мочи, определения уровня биохимических показателей крови - билирубина, ами-нотрансферазы (АЛТ, ACT), щелочной фосфатазы, креатинина, электрокардиографическое исследование Рентгенография грудной клетки, компьютерная томография, УЗИ органов брюшной полости, фиброгастроскопия осуществлялись после 3-х и 6-ти курсов химиотерапии Сцинтиграфия костей скелета проводилась выборочно, при наличии клинических симптомов поражения костей

Тип адаптационной реакции (Гаркави Л X и соавт, 1990, 2002, Шихляро-ва А И, 2007) устанавливался по содержанию лимфоцитов в специально подсчитанной на 200 клеток лейкоцитарной формуле крови в мазках окрашенных по Романовскому-Гимза Идентификация адаптационных реакций осуществлялась по относительному числу лимфоцитов в соответствии с установленными параметрами стресс - менее 20%, тренировка - 21-27%, спокойная активация - 28-33%, повышенная активация - 34-40%, переактивация - выше 40% Уровень реактивности определялся по выраженности элементов напряженности - отклонению в сторону значительного увеличения или уменьшения вплоть до полного отсутствия, прежде всего, таких элементов как эозинофилы и моноциты с учетом абсолютного числа лейкоцитов При стрессе относительное число лимфоцитов мало стресс очень тяжелый (очень низкий уровень реактивности) - 11-15%, стресс средней тяжести (средних уровней реактивности) - 16-17% и, наконец, стресс высоких уровней реактивности - 18-19% В качестве важного информативного показателя динамики адаптивных процессов был использован синтетический показатель коэффициент антистресс/стресс (К АС/С), представляющий собой числовой коэффициент соотношения суммы антистрессорных реакций к стрессу Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica 6,0 электронных таблиц Excel 2002 Для определения значимости статистических различий количественных показателей применялся t-критерий Стьюдента, а также непараметрические методы - критерий Манна-Уитни Данные по выживаемости больных (общей и бессобытийной) были обработаны на персональном компьютере с по-

мощью Kaplan-Meier life table (Боровиков В., 2003; Crowley J., Ни M., 1977). Достоверность полученных результатов оценивалась с помощью log-rank теста. Применялись общепринятые уровни значимости: р<0,05; р<0,01; р<0,001.

Результаты исследования

В основной группе у больных получивших адъювантную аутогемохимио-терапию, локорегионарный рецидив опухоли зарегистрирован у 13 человек (35,1%), что составляет 48,1% от всех проявлений генерализации процесса этой группе (рис. 1).

75,8

ВСЕГО

Изолированный локорегионарный рецидив

Изолированная перитонеальная диссиминация Изолированный гематогенный метастаз

Локорегионарный рецидив + перитонеальная диссиминация

Локорегионарный рецидив + гематогенное метастазирование Перитонеальная диссиминация + гематогенное метастазирование

Локорегионарный рецидив + перитонеальная диссиминация + гематогенное метастазирование ""з.7

73

основ, гр. □ контр, гр.

Рис. 1. Варианты развития рецидивов и метастазов в основной и контрольной группах (%)

У 4-х человек (30,8%) локорегионарный рецидив носил изолированный характер, у 9 пациентов (69,2%) его развитие сочеталось с другими признаками

генерализации болезни. В контрольной группе, у больных, не получивших адъ-ювантную аутогемохимиотерапию, локорегионарный рецидив развился у 17-ти пациентов (51,5%), что составляет 64% от всех проявлений генерализации процесса в этой группе. У 2-х больных (11,8%) он носил изолированный характер, в 15-ти случаях (88,2%) имело место сочетание локорегионарного рецидива с другими признаками генерализации болезни. Перитонеальная диссеминация в основной группе встретилась у 12-ти пациентов (32,4%). Из них в 3-х случаях (25%) она носила изолированный характер, а в 9-ти (75%) сочеталась с другими проявлениями болезни. В контрольной группе перитонеальная диссеминация развилась у 13 пациентов (40,6%). У одного больного (7,7%) она носила изолированный характер, а у 12-ти пациентов (92,3%) сочеталась с другими признаками генерализации.

Сравнение частоты развития локорегионарных рецидивов в группе получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию с группой не получавшей такого лечения показано на рисунке 2.

ВСЕГО

Рецидивы в культе желудка или эзофагоэнтероанастомозе

117,6 1 15,4

Рецидивы в регионарных лимфатических узлах

Рецидивы в ложе опухоли

Одновременный рецидив ложе опухоли и в лимфатических узлах

В основ, гр. □ контр, гр.

Рис. 2. Частота локорегионарных рецидивов в основной и контрольной группах (%)

Наиболее часто местные рецидивы развивались в зоне регионарных лимфатических узлов (46,1% - в основной и 53% - в контрольной), на втором месте

по частоте рецидивы в ложе опухоли (30,8% - в основной и 17,6% - в контрольной), третье место по частоте заняли рецидивы в культе желудка и эзофагоэнте-роанастомозе (15,4% - в основной и 17,6% - в контрольной), реже встречались случаи одномоментного возникновения рецидива лимфатических узлах и ложе опухоли (7,7%- в основной и 11,8%- в контрольной).

В основной группе получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию, гематогенные метастазы зарегистрированы у 15-ти больных (40,5%), что составляет 55,6% от всех больных с признаками генерализации (рис. 3).

ВСЕГО Печень Легкие Кости

Головной мозг Яичники

¡20 «1,4

55,5 56

171,4

0 основ, гр. □ контр, гр.

Рис. 3. Частота гематогенных метастазов в основной и контрольной группах (%)

Изолированные гематогенные метастазы встретились у 8-ми пациентов (53,3%), в сочетании с другими проявлениями генерализации процесса у 7-ми пациентов (46,7%). У 13-ти больных гематогенные метастазы поражали один орган (86,7%), у 2-х больных (13,7%) встретилось одновременное развитие метастазов в двух органах. Наиболее часто встречалось метастатическое поражение печени - 9-ти больных (60%), на втором месте поражение легких - 4 человека (20%), метастазы в кости были у 2-х человек (13,3%), остальные локализации были представлены единичными случаями.

В контрольной группе не получавшей адъювантную аутогемохимиотера-пию, гематогенные метастазы встретились у 14-ти пациентов (43,8%), что составляет 56% от всех больных с признаками генерализации. Изолированные гематогенные метастазы встретились у 5-ти человек (35,7%), у 9-ти пациентов (64,3%) они сочетались с другими проявлениями генерализации процесса. У 11 -ти человек встретилось метастатическое поражение одного органа (78,6%), у 3-х больных (21,4%) метастазы поражали одновременно два органа.

Нами были проанализированы причины летальности в обеих группах, что представлено на рисунке 4.

Кахексия

Печеночная недостаточность Кишечная непроходимость Пневмония

22,3

40

'33,3

Кровотечение Острая почечная недостаточность

7,4 7,4

1 основ, гр. О контр.гр.

Отек головного мозга В1Д 3,7

Рис. 4. Причины смерти в основной и контрольной группах (%)

Основной причиной смерти в обеих группах явилось прогрессирование раковой кахексии с развитием полиорганной недостаточности (33,3% - в основной и 40% - в контрольной), на втором месте по причинам смерти метастатическое поражение печени с развитием смешанной желтухи и нарастающей печеночной недостаточности (22,2 и 20% соответственно). Несколько реже причиной смерти явилось метастатическое поражение легких, (11,1% — в основной 12% - в

контрольной), а также кишечная непроходимость вызванная распространением опухоли по брюшной полости (14,8 и 12% соответственно).

Нами была проанализирована выживаемость больных на этапах 5-летнего наблюдения. Оценивалась одногодичная, 3-летняя и 5-летняя общая выживаемость, а также бессобытийная выживаемость.

При сравнении одногодичной выживаемости выявлено что в основной группе, получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию, она была достоверно выше чем в контрольной, не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию (86,5% в основной группе против 60,6% в контрольной) (р<0,05) (рис. 5).

1.8

га

•§ 0.9

г

л

£Л С

5 0,8

0

е

О-

g

1 3.7

з

Е

з

о

0,® 0.6

1 ♦ 5 в 7 а 9 10 11 12 IS

Е:реш. Ы&й.

Рис. 5. Общая одногодичная выживаемость (Kaplan-Meier)

При сравнении основной и контрольной групп по трехлетней выживаемости выявлено почти двукратное преимущество в пользу основной группы, получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию (40,5% - в основной группе против 21,2% —в контрольной) (р<0,05) (рис. 6).

Медиана выживаемости в основной группе, получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию, была в два раза выше, чем в контрольной, не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию (р<0,05) и составила в основной группе — 30±3 мес., в контрольной группе -16±3 мес. (рис. 7).

1 —-—:-1

6- -. L_

с A—;

— основная

~ -b i^Pi'TS'1?^!^^ i % '<t i * Log rank test: p=0,0187 » % % % % % % Щ % % '% % % % % % 4 ¿- --f.........;........... f 0------;

Рис. 6. Общая трехлетняя выживаемость (Kaplan-Meier).

медиана - •»-—- ж«»®. им.

Рис. 7. Общая пятилетняя выживаемость (К.ар1ап-Ме1ег).

Нами была изучена бессобытийная выживаемость. В основной группе получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию время до развития рецидивиро-вания или генерализации процесса достоверно было выше чем в контрольной группе не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию (р<0,05). Медиана выживаемости до события в основной группе в 2 раза превысила таковую в кон-

трольной: 25+3,5 мес. в основной против 12+3 в контрольной группе (р<0,05) (рис. 8).

О !Э 20 30 40 50 60 Я

Время от начала печения до события, мес.

Рис. 8. Оценка бессобытийной выживаемости (Kaplan-Meier) Нами была проведена оценка гематологической и негематологической токсичности выбранной схемы аутогемохимиотерапии.

Общая гематологическая токсичность была умеренной. Лейкопения в среднем проявилась в 26,7% случаев, при этом лейкопения III степени составила 7,3%, IV степень - не встречалась. Нейтропения встретилась у 11,7% пациентов, из них в 4,2% зафиксирована III степень, IV степень - не встречалась. Анемия наблюдалась в 34% случаев, при этом нужно отметить что у многих пациентов она была связана также с перенесенной операцией. Тромбоцитопения определялась в единичных случаях (1%). В большинстве случаев лечение не требовалось, или ограничивалось назначением обычных препаратов. В 8-ми случаях (3,9%) назначался нейпоген, в 3-х (1,5%) переливалась тромболейкомасса(рис. 9).

Среди проявлений негематологической токсичности чаще всего встречались диспепсические явлений, проявлявшиеся от умеренной тошноты до рвоты 5-6 раз в сутки (50%). Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта встретились в 20,4%, проявлялись в основном в виде неустойчивого стула, в некоторых случаях до 8 раз в сутки, однако ни в одном случае не потре-

бовалась парентеральная коррекция, также довольно часто встречались температурные реакции (9,7%), как правило не выше 38°С и быстро преходящие. Стоматиты встретились в 19,9% случаев, протекали в легкой форме и не вызывали нарушения питания. Кардиотоксичность была незначительной, проявлялась в основном болями в области сердца (8,3%), единичными экстрасистолами (3,9%), данные явления легко купировались и не угрожали жизни больных. Нефроток-сичность была весьма умеренной, повышенный уровень креатинина зафиксирован в 7,8%, у части этих больных регистрировалась преходящая протеинурия и отеки на лице по утрам. Проявления гепатотоксичности встретились в 5,8%, проявлялась повышением уровня билирубина, изменением печеночных проб. Со стороны нервной системы чаще возникали различные сенсорные нарушения (8,3%). В 3,4% случаев встречались токсические кожные проявления в виде зуда и сыпи (рис. 10).

в анемия

11,7%

9 -►

нейтропения

3.6%

тромбоцитопения

лейкопения

Шш I степени — II степени I I III степени

Рис. 9. Частота и степень гематологической токсичности в основной группе (%)

Г,в

Креатинин

Л

1ЙР Билирубин

50

МШГл

8,3

19,$

8,3

Сыпь, зуд (неаллерг.) Сенсорные нарушения ш Нарушение ритма

Боли в сердце

Диарея (колит, энтероко-Стоматит

Тошнота, рвота

ЩШЛ

9>7| Повышенная температура

Рис. 10. Частота проявлений негематологической токсичности в основной группе (%)

Таким образом, применение аутогемохимиотерапии в исследуемой группе сопровождалось весьма умеренной гематологической и негематологической токсичностью. Лейкопения в основном была 1-11 степени, IV степени не встречалась, диспепсические проявления токсичности в основном проявлялись умеренной тошнотой, редко рвотой, легко купировались без применения дорогостоящих препаратов.

Одной из задач нашего исследования стало изучение структуры интегральных адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком желудка после оперативного вмешательства и адьювантной аутогемохимиотерапии (рис. 11).

Идентификация адаптационных реакций осуществлялась до начала лечения и после операции, а также после 1-го, 3-го и б-го курса аутогемохимиотерапии. В аналогичные сроки исследовались сигнальные показатели адаптационных

реакций у больных, перенесших только хирургическое лечение (без аутогемо-химиотерапии) - до операции, через 1,5, 3,5 и 6,5 месяцев после. Интегративный показатель, учитывающий соотношение антистрессорных реакций и стресса, четко отражал складывающуюся на каждом этапе наблюдений динамику адаптивных перестроек.

Коэффициент (Антистресс/Стресс)

О, 68

До операции

0,42

После операции

Основная группа

После После После

1 курса АГХТ 3 курса АГХТ 6 курса АГХТ

^Контрольная группа

Коэффициент К=(АС/С)

0,57

I I

До операции

Л ,06

о,оз

После операции

Через 1,5 мес. Через 3,5 мес. Через 6,5 мес. после опер. после операции после опер.

Рис. 11. Структура адаптационных реакций на этапах лечения.

Так, величина коэффициента антистресс/стресс (К АС/С) после 3-го курса АГХТ превышает контрольные значения на этот же период времени в 1,9 раз. После 6-го курса лечения соотношения выравниваются (в основной - К АС/С=27, в контроле - К АС/С=26).

Однако, как показывает анализ структуры антистрессорных реакций, за одинаковыми цифровыми значениями К АС/С скрывается качественно различная картина. Если в контрольной группе доминирует реакция тренировки, то в основной - спокойная и, особенно, повышенная активация. Их сумма составляет 71,4% в основной группе, что на 64,4% превышает число идентичных реакций в контроле.

Таким образом, значительное увеличение доли реакции активации в основной группе является убедительным аргументом биоадаптивного влияния используемой лекарственной терапии на аутосреде. Роль биомодифицированной химиотерапии в инициировании более эффективных и значимых для повышения противоопухолевой резистентности реакций очевидна Она заключается во влиянии на регуляторные и защитные системы гомеостаза организма как сложной самоорганизующейся системы, реализуя принципы его индивидуальности и целостности, а также стратегию повышения качества жизни онкологических больных

ВЫВОДЫ

1 Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных местно-распространенным раком желудка после выполнения комбини-рованой операции на желудке и панкреатодуоденапьной резекции целесообразно, так как увеличивает одногодичную выживаемость (86,5% - в основной группе, получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию и 60,6% - в контрольной, не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию - р<0,05), увеличивает 3-летнюю выживаемость (40,5% - в основной и 21,2% - в контрольной - р<0,05), повышает медиану выживаемости (30±3 мес в основной группе против 16±3 мес в контрольной - р<0,05), повышает медиану выживаемости до события (24,6±3,5 мес - в основной группе против 12±3 мес - в контрольной группе - р<0,05)

2 Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных местно-распространенным раком желудка после выполнения комбинированой операции на желудке и панкреатодуоденальной резекции сопровождается весьма умеренной гематогической и негематологической токсичностью, хорошо переносится больными и не требует дополнительного дорогостоящего лечения

4 Процесс комплексного лечения рака желудка, включающий адьювант-ную аутогемохимиотерапию, сопровождается значительным изменением структуры интегральных адаптационных реакций с доминированием спокойной и по-

вышенной активации и превышением их уровня в контроле на 64% Такое био-тропное влияние обусловлено переходами из реакции тренировки, частота выявления которой снижается относительно контроля в 2 раза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод комплексного лечения местно-распространенного рака желудка с использованием аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме, у больных которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция, улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения, обладает низкой гематологической и негематологической токсичностью и рекомендуется к использованию в клинике

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Разрушительный этап панкреатодуоденальной резекции при прорастающем раке желудка / Максимов А Ю , Шогенов А.Л. // Научная мысль Кавказа -Приложение -2006 -№8 - С 288-296

2 К вопросу минимизации хирургических осложнений при раке желудка / Каймакчи О Ю , Шогенов А.Л. // Сб материалов IV съезда онкологов и радиологов СНГ - Баку, 2006 - С 646

3 К вопросу уменьшения хирургических осложнений при раке желудка / Каймакчи О Ю , Шогенов А.Л. // В сб «Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями» — М, 2007 — С 184-187

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/11 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 782 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОГ1ИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность работы. Несмотря на тенденцию к снижению заболеваемости раком желудка с 70-х годов XX века, эта патология остается актуальной и трудной проблемой. Ежегодно более 1 млн. человек заболевают раком желудка. Заболеваемость раком желудка наиболее высока в Китае, где он занимает первое место среди опухолей как у мужчин, так и у женщин. Так же высока заболеваемость в Японии - 77,9 у мужчин и 33,3 у женщин на 100 тыс. населения (Воздвиженский М.О., 2000; Мера-башвили В.М., 2001; Скоропад В.Ю., 2006; Parkin D. et al., 1999; Fujimoto-Ouchi'K., 2007). В России в 2004 г. рак желудка занял второе место в структуре онкологической заболеваемости (11,4%) у мужчин и третье (7,7%) - у женщин. Всего выявлено около 44 000 новых случаев рака желудка, причем 41,3% - в IV стадии* а одногодичная летальность составила 56% (Волков Н.М., Моисеенко В.М., 2007). Из 571 первичных больных раком желудка обратившихся в РНИОИ в 2005 г, III стадия заболевания выявлена у 370 (64,8%) пациентов, IV стадия - у 129 (23%) (Ващенко JI.H., Субботина Л.Г., Ващенко A.A., 2007).

Основным методом лечения рака желудка остается хирургический (Шалимов A.A., Саенко В.Ф., 1975; 1987; Вашакмадзе Л.А., 1991; Мера-бишвили В.М., 2001; Воздвиженский М.О. и соавт., 2001; Жеолов Г.К., 2001; Скоропад В.Ю., 2006; Miarcolini Р et al., 1987; Conti A., Tonini V., 1989; Sorensen H.R. et al., 1990; Maechara Y., 2006).

Выполнение комбинированных операций при раке желудка, по мнению ряда авторов, приводит к снижению частоты развития рецидивов, повышению 5-летней выживаемости больных (Саакян A.M., Давыдов М.И., 1992; Сукач С.Е., 1992; Касаткин В.Ф., 2007; Landry J. et al., 1990; Lehnert T. et al., 2002; Lorenz M. et al., 2006).

Одним из направлений дальнейшего развития комбинированных вмешательств при местно-распространенном раке желудка является выполнение панкреатодуоденальной резекции.

Применение1 химиотерапии; в комплексном лечении местно-распро-страненного рака желудка приобретает особое значение. Опухолевые клетки при раке желудка могут распространяться на значительное расстояние от основного очага, особенно при инфильтративном росте и низкой степени- дифференцировки (Блохин Н:Н., Клименков A.A., Плотников В.И., 1981; Кириллов B.C., 1987; Вашакмадзе A.A., 1991; Бутенко A.B., 1999; Gunderson L.L. и Sosin Н., 1982; Tanaka et al., 1994; Lordick F., 2006).

В онкологии- чрезвычайно важен комплексный подход к лечению, т.е. сочетание местного и общесистемного лечебного воздействия основная цель которого - способствовать организму собственными силами победить, опухоль. Активационная терапия, разработанная учеными Ростовского научно-исследовательского онкологического, института, в наиболее полной мере соответствует этой цели. Стандартная;полихимиотерапия преследует системное воздействие на опухолевую болезнь, но, несмотря на кажущуюся привлекательность такого-определения, она, как правило, приводит к подавлению защитных сил организма за;счет того, что вызывает и отягощает реакцию стресса у онкобольных (Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 2007; Гаркави Л;Х.и соавт., 2007). Разработанные и успешно применяемые в Ростовском научно-исследовательском; онкологическом институте методы введения химнопрепаратов на естественных жидких средах организма не только; более эффективны по ближайшим, и отдаленным результатам; в сравнении со стандартной химиотерапией, но, главное, обладают важнейшей особенностью - они, при полном сохранении курсовых доз препаратов, не отягощают хронический стресс у онкобольных, даже более того, способствуют развитию^ антистрессорных неспецифических адаптационт ных реакций (Сидоренко Ю.С., Бордюшков Ю.Н., 2007; Гаркави JI.X. и соавт,, 2007; Шихлярова А.И., 2007).

Особый интерес представляет метод аутогемохимиотерапии, который впервые был предложен к применению в клинике академиком РАН и РАМН проф. Ю.С. Сидоренко в 1980 г. (A.c. №940379000231А от 15.05.1980 г. «Способ лечения рака»). Метод по сравнению с системной химиотерапией более эффективный, менее токсичный, при этом прост в применении и не требует сложного оборудования (Долматова O.K., 1995; Попова И.Л., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Горошинская И.А. и соавт., 1999; 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 1999; 2000; Горло Е.И., 2000; Ровда Т.А., 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; Салатов Р.Н. и соавт., 2007; Карташов С.З., 2007).

Учитывая актуальность проблемы комплексного лечения местно-распространенного рака желудка, мы решили провести исследование результатов применения аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме и динамики изменения неспецифических адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком желудка, что определило цель и задачи работы.

Цель исследования: улучшить результаты комплексного лечения больных местно-распространенным раком желудка с помощью применения адъювантной аутогемохимиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Применить комплексный метод лечения местно-распространен-ного рака1 желудка с использованием аутогемохимиотерапии и изучить ближайшие и отдаленные результаты применения адъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция.

2. Изучить характер и выраженность побочных токсических реакций при проведении адъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция.

3. Изучить изменения неспецифических адаптационных реакций у больных раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция^ на этапах лечения.

Научная; новизна работы

Впервые разработан метод комплексного лечения больных мест-но-распространенным. раком желудка, которым была выполнена операция, на желудке и: панкреатодуоденальная резекция, с применением адъювантной аутогемохимиотерапии.

Впервые изучены характер и выраженность побочных токсиче^ ских реакций^ при применении адъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных местно-распространеннымфаком! желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция.

Впервые прослежены ближайшие и отдаленные результаты применения адъювантной аутогемохимиотерапии> в лечении больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция.

Впервые, исследовано состояние неспецифических адаптационных реакций у больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция; на различных этапах лечения:

Практическая значимость работы;

Разработанный, в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте метод аутогемохимиотерапии' позволяет улучшить результаты химиотерапии, снизить ее токсичность, способствует восстановлению клеточного иммунитета. Имеются работы показывающие преимущество аутогемохимиотерапии перед системной внутривенной. Применение аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме в комплексном лечении больных местно-распространенным раком желудка, которым была выполнена« операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция, позволяет улучшить одногодичную и трехлетнюю выживаемость, и отодвинуть сроки развития рецидивов или метастазов, способствуют развитию антистрес-сорных неспецифических адаптационных реакций.

Внедрение результатов исследования

Метод аутогемохимиотерапии в лечении рака желудка внедрен и применяется в хирургических отделениях, клиники Ростовского научно-исследовательского института, онкодиспансеров гг. Ростова-на-Дону, Таганрога, Волгодонска, Шахт, Новочеркасска.

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения аутогемохимиотерапии в адъювант-ном режиме в комплексном лечении больных местно-распространенным. раком- желудка, которым была выполнена операция на желудке и панкреатодуоденальная резекция. "

Апробация диссертации состоялась- 22 мая 2008 г. на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт».

Публикации: по материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 127 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 94 отечественных и 78 зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 25'таблицами и 30 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных местно-распространенным раком желудка после выполнения комбинированой операции на желудке и панкреатодуоденальной резекции целесообразно, так как увеличивает одногодичную выживаемость (86,5% - в основной группе, получавшей адъювантную аутогемо-химиотерапию и 60,6% - в контрольной, не получавшей адъювантную аутогемохимиотерапию - р<0,05), увеличивает 3-летнюю выживаемость (40,5% - в основной и 21,2% - в контрольной, р<0,05), повышает медиану выживаемости (30±3 мес. в основной группе против 16±3 мес. в контрольной - р<0,05), повышает медиану выживаемости до события (24,6±3,5 мес. - в основной группе против 12±3 мес. - в контрольной группе - р<0,05).

2. Применение адъювантной аутогемохимиотерапии в комплексной терапии у больных местно-распространенным раком желудка после выполнения комбинированой операции на желудке и панкреатодуоденальной резекции сопровождается весьма умеренной гематогической и негематологической токсичностью, хорошо переносится больными и не требует дополнительного дорогостоящего лечения.

3. Процесс комплексного лечения рака желудка, включающий адьювантную аутогемохимиотерапию, сопровождается значительным изменением структуры интегральных адаптационных реакций с доминированием спокойной и повышенной активации и превышением их уровня в контроле на 64%. Такое биотропное влияние обусловлено переходами из реакции тренировки, частота выявления которой снижается относительно контроля в 2 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Метод комплексного лечения местно-распространенного рака желудка с использованием аутогемохимиотерапии в адъювантном режиме, у больных которым была выполнена операция на желудке и панкреато-дуоденальная резекция, улучшает непосредственные и ближайшие результаты лечения, обладает низкой гематологической и негематологической токсичностью и рекомендуется к использованию в клинике.