Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Комбинированное лечение рака легкого с использованием однократного крупнофракционного предоперационного облучения в дозе 7,5 гр.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ

На правах рукописи

г ~ г- ГГ I'-"'' т 5 ... ^

УДК 616.24-006.6:615.849-089

МЕЛИКСЕТЯН Лерник Ваграмович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОДНОКРАТНОГО КРУПНОФРАКЦИОННОГО ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ОБЛУЧЕНИЯ В ДОЗЕ 7,5 ГР.

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ МОСКОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДИАГНОСТИКИ И ХИРУРГИИ

На правах рукописи УДК 616.24-006.6:615.849-089

МЕЛИКСЕТЯН Лерник Ваграмович

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЛЕГКОГО С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОДНОКРАТНОГО КРУПНОФРАКЦИОННОГО ПРЕДОПЕРАЦИОННОГО ОБЛУЧЕНИЯ В ДОЗЕ 7,5 ГР.

(14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.00.14 - онкология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ и МП РФ (директор член-корреспондент РАМН, профессор В.П. Харченко)

Научные руководители:

член-корреспондент РАМН, профессор В.П. Харченко д.м.н. В.Д. Чхиквадзе

Официальные оппоненты:

д.м.н., профессор Ю.И. Воробьев д.м.н., профессор А.И. Пирогов

Ведущая организация:

Медицинский радиологический научный центр РАМН

Защита состоится "___"_________ 1996 года в___

часов на заседании Диссертационного совета Д 084. 07. 01 при Московском научно-исследовательском институте диагностики и хирургии МЗ и МП РФ (117 873, г. Москва, Профсоюзная ул., д. 86)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МНИИДиХ

Автореферат разослан "__"___________1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного ученого совета к.м.н. Е.М. Политова

Актуальность темы.

Лечение больных раком легкого является одной из сложных и актуальных проблем клинической онкологии. Заболеваемость раком легкого постоянно возрастает, а результаты лечения остаются неудовлетворительными. Начиная с 1985 г. рак легкого в СССР вышел на первое место по частоте среди онкологических заболеваний. В России с 1980 до 1992 года заболеваемость злокачественными опухолями возросла у мужчин на 20%, и в ее структуре рак легкого занимает первое место - 28,6% (Двойрин В.В. и др.- 1992; Ватинов И.Н. и др.- 1994). По прогнозам ожидается дальнейший рост числа заболевших раком легкого, а в начало будущего столетия эта опухоль станет основной причиной смерти (Старинский В.В. и др.- 1994; Харченко В.П., Кузьмин И.В.- 1994).

За последнюю четверть века пятилетняя выживаемость после хирургического лечения существенно не изменилась. Традиционные методы комбинированного лечения с проведением предоперационной лучевой терапии по "классической" дробно-протяженной методике удлиняют сроки лечения, увеличивают частоту послеоперационных осложнений и не повышают эффективность лечения.

В связи с этим в 70-80е годы разрабатываются интенсивные методики предоперационной лучевой терапии с укрупнением разовой очаговой дозы от 3 до 10 Гр, что позволяет получить аналогичный радиобиологический эффект при меньших суммарных очаговых дозах и за более короткий срок лечения. Одной из таких методик является однократное крупнофракционное

предоперационное облучение очаговой дозой 7,5 Гр, которое впервые было применено в МНИИДиХ МЗ РФ. Предварительные результаты исследований (Харченко В.П. и соавт., 1990 г.; Чхиквадзе В.Д.- 1991 г.) дали обнадеживающие результаты. Однако небольшое число больных с длительными сроками наблюдений не позволило определенно высказаться об эффективности однократного крупнофракционного предоперационного облучения в лечении больных раком легкого. Поэтому, когда был накоплен значительный опыт комбинированного

лечония больных раком легкого с однократным крупнофракционным предоперационным облучением (ОКПО), возникла необходимость проведения тщательного анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения для объективной оценки этого метода и разработки показаний и противопоказаний к его применению.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы являлось изучение эффективности комбинированного лечения больных раком легкого с применением однократного крупнофракционного предоперационного облучения очаговой дозой 7,5 Гр. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1) изучение непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого с применением ОКПО;

2) разработка мер профилактики и лечения послеоперационных осложнений при использовании ОКПО;

3) изучение отдаленных результатов комбинированного лечения рака легкого с использованием ОКПО в зависимости от основных факторов прогноза;

4) изучение отдаленных результатов комбинированного лечения рака легкого с использованием ОКПО в самостоятельном плане и в сочетании с послеоперационной лучевой терапией;

5) разработка показаний и противопоказаний к применению ОКПО у больных раком легкого.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые на большом числе клинических наблюдений дана объективная оценка новому методу комбинированного лечения рака легкого с применением ОКПО. Разработаны показания и противопоказания к применению этого метода лечения для повышения эффективности лечения больных раком легкого.

Практическая значимость работы.

Применение ОКПО 7,5 Гр позволяет улучшить результаты лечения больных раком легкого, сокращает сроки комбинированного лечения, не увеличивая при этом количество послеоперационных осложнений и летальность.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Разработанная в МНИИДиХ методика ОКПО 7,5 Гр улучшает отдаленные результаты хирургического лечения больных раком легкого.

2. Эффективность комбинированного лечения с ОКПО 7,5 Гр повышается при сочетании с послеоперационным облучением средними фракциями по 3 Гр и СОД 30 Гр у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

3. Послеоперационный период при комбинированном лечении рака легкого с использованием ОКПО характеризуется наличием ряда специфических особенностей таких как гипотония, повышенная кровоточивость, различные виды аритмий.

4. Разработанная в МНИИДиХ методика комбинированного лечения рака легкого с использованием однократного крупнофракционного предоперационного облучения (ОКПО) в дозе 7,5 Гр не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения.

Результаты исследования по комбинированному лечению рака легкого с применением ОКПО внедрены в клиническую работу Московского Научно-Исследовательского Института Диагностики и Хирургии МЗ РФ, Городского онкологического диспансера г.Москвы.

Апробация диссертации.

Основные положения диссертационной работы докладывались

на Научно-практической конференции для хирургов, онкологов, рентгенологов и лучевых терапевтов АПУ Москвы и Московской области "Комплексная диагностика и лечение заболеваний гепатопанкреатодуоденальной зоны, легких и молочных желез" 17 ноября 1994 года. Апробация работы проведена на Научно-практической конференции Московского научно-исследовательского института диагностики и хирургии 13.10.1995 года.

Структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 18 рисунками. Список литературы содержит 107 наименований источников отечественных и 128 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинических наблюдений и метолы лечения.

В основу работы положен ретроспективный анализ клинических наблюдений 462 больных раком легкого, находившихся на лечении в МНИИДиХ и получивших комбинированное или хирургическое лечение. Из них 151 больному проведено комбинированное лечение с использованием ОКПО 7,5 Гр, 97 - хирургическое лечение, 191 -комбинированное лечение с использованием послеоперационной лучевой терапии по ускоренной методике РОД 3 Гр СОД 36 Гр. В плане рандомизированных исследований по изучению комбинированного лечения рака легкого наблюдались 368 больных: комбинированое лечение с использованием ОКПО 7,5 Гр получили 111 больных, хирургическое лечение - 81, комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией - 176. При исследовании непосредственных результатов опытную группу составил 151 больной раком легкого, получивший комбинированное лечение с

ОКПО 7,5 Гр, а контрольную группу - 288 больных, получивших хирургическое лечение на первом этапе (97 - хирургическое лечение, 191 - комбинированное лечение с нослеоперационнной лучевой терапией). Исследование отдаленных результатов лечения проводилось по трем направлениям: изучались отдаленные результаты у 136 радикально оперированных и выписавшихся из клиники больных, получивших комбинированное лечение с ОКПО 7,5 Гр, для определения факторов прогноза; сравнивались результаты 111 больных, получивших комбинированное лечение с ОКПО 7,5 Гр, и 81 больного, получившего хирургическое лечение; сравнивались отдаленные результаты четырех групп больных (первая группа - 35 больных, получивших комбинированное лечение с ОКПО 7,5 Гр; вторая группа - 76 больных, получивших комбинированное лечение с сочетанием ОКПО 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапией РОД 3 Гр СОД 30 Гр; третья группа - 81 больной, получивший хирургическое лечение; четвертая группа - 176 больных, получивших комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией РОД 3 Гр СОД 36 Гр).

151 больной раком легкого, получивший комбинированное лечение с ОКПО 7,5 Гр, распределились следующим образом: большую их часть составили мужчины - 132 (87%); больные были в возрасте от 32 до 69 лет, из них старше 50 лет - 123 (81,5%). Распространенность опухоли по классификации TNM была следующей: с I стадией было 72 (47,7%) больных, со II стадией - 38 (25,2%) и с Illa стадией - 41 (27,2%) больной. Плоскоклеточный рак легкого встречался у 104 (68,9%) больных, железистый рак - у 37 (24,5%), прочие формы рака (диморфный, мелкоклеточный, крупноклеточный) - у 10 (6,6%) больных. При этом высокая степень дифференцировки была у 42 (27,8%), умеренная - у 92 (60,9%) и низкая - у 7 (4,6%) больных. Центральная клинико-анатомическая форма опухоли наблюдалась у 63 (41,7%) больных, периферическая -у 88 (58,3%). По объему резекции легкого больные распределились следующим образом: пневмонэктомии выполнены 33 (21,9%)

больным, лоб,-билобэктомии - 88 (58,3%), экономные резекции - 25 (16,6%) больным, у 5 (3,3%) больных операция закончилась пробной торакотомией.

ОКПО 7,5 Гр больные получали в виде ДГТ - 75 (49,7%) или тормозного излучения бетатрона с энергией 25 Мэв - 76 (50,3%). Предоперационное однократное облучение за сутки до операции получили 104 (68,9%) больных, а в день операции - 47 (31,1%). Дополнительную лучевую терапию средними фракциями с РОД по 3 Гр и СОД 30 Гр в послеоперационном периоде получили 106 (70,2%) больных, остальные 45 (29,8%) получили только ОКПО 7,5 Гр.

Клиническая характеристика 368 рандомизированных больных, получивших тот или иной метод лечения (хирургическое, комбинированное с послеоперационной лучевой терапией и комбинированное с ОКПО 7,5 Гр), была следующей: основной контингент во всех трех группах составили мужчины - от 85,2% до 90,1%. Распространенность опухоли в соответствии с международной классификацией по системе TNM была следующей: 1 стадия заболевания наблюдалась почти у половины больных, И и Illa стадии заболевания встречались приблизительно с одинаковой частотой у второй половины больных. Во всех трех группах плоскоклеточный рак встречался в три раза чаще, чем аденокарцинома. Во всех трех группах центральная клинико-анатомическая форма рака легкого встречалась у чуть менее половины больных. У четверти больных была произведена пневмонэктомия, у оставшихся трех четвертей -лоб-,билобэктомия.

Цифровой материал, полученный при сравнении изучаемых групп, был обработан статистическим методом с применением критериев Стыодента. Существенных различий по таким показателям как возраст, стадия и гистологическая структура рака легкого, объем выполненных операций между группами не установлено.

Расчеты выживаемости больных в отдаленные сроки после лечения проводилась с применением актуариального метода с

построением таблиц дожития (Двойрин В.В.- 1982; Cutlor S.J., Ederer F.- 1958; Grunkemeier G.L., Starr A.- 1977). Сравнительный анализ по результатам различных методов лечения проводился с использованием метода углового отклонения Фишера в приложении к таблицам дожития (Березкин Д.П.- 1988; Гублер Е.В.- 1978).

Дозиметрическое планирование облучения во время предлучевой подготовки производилось по фронтальным и поперечным срезам на ЭВМ-планирующих системах.

Предоперационная лучевая терапия больным раком легкого проводилась на автоматизированных гаммааппаратах РОКУС-АМ или бетатроне с энергией излучения 25 МэВ в виде однократного крупнофракционного облучения в дозе 7,5 Гр. В зону облучения включались корень легкого на стороне поражения, область бифуркации трахеи и паратрахеальные области с обеих сторон.

Хирургический этап лечения проводился или сразу после облучения или на следующий день после него. В зависимости от распространенности опухоли выполняли резекцию легкого в объеме пневмонэктомии, лоб-,билобэктомии или экономной резекции легкого. У всех больных в обязательном порядке при резекции легкого удалялись регионарные лимфатические узлы независимо от наличия или отсутствия в них метастазов. У больных с переходом опухоли на соседние органы применялись расширенные резекции с удалением части грудной стенки, перикарда, диафрагмалыюго или блуждающего нерва, легочной артерии, стенки верхней полой вены, пищевода и т.д.

При выявлении метастазов в удаленных во время операции регионарных лимфатических узлах в послеоперационном периоде проводили дополнительную лучевую терапию по ускоренной методике РОД по 3 Гр и СОД 30 Гр через 3-4 недели после операции. В зону облучения включались корень легкого на стороне поражения, область бифуркации трахеи и паратрахеальные области с обеих сторон.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Послеоперационные осложнения и летальность.

У больных раком легкого в послеоперационном периоде наблюдались ряд состояний, которые при только хирургическом лечении встречались очень редко. Проведение ОКПО 7,5 Гр приводило к значительному повышению их частоты. К ним мы относили: гипотонию в раннем послеоперационном периоде с падением АД до 80-70 мм рт.ст.; различные формы аритмий; остаточная релаксация (замедленный выход из наркоза); повышенная кровоточивость тканей во время операции и в раннем послеоперационном периоде с кровопотерей менее 30% ОЦК за первые сутки после операции; длительная гипертермия неясного генеза; ухудшение дренажной функции бронхов, гиповентиляция доли, дисковидные ателектазы. В целом частота их после комбинированного лечения с ОКПО 7,5 Гр составила 59,6% ±4,0, а после хирургического лечения - 9,8% + 0,1 (р<0,05). Они хорошо поддавались медикаментозной коррекции, но при отсутствии определенных профилактических мероприятий могли явиться причиной развития осложнений.

Применение ОКПО 7,5 Гр не привело к увеличению частоты послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности. При комбинированном лечении рака легкого с использованием ОКПО 7,5 Гр (таб. 1) послеоперационные осложнения развивались у 20 (13,3%+_2,8) больных, при хирургическом лечении - у 44 (15,3%±_2,1), послеоперационная летальность составила соответственно 2,0%±_1,1 и 1,7%+ 0,8.

Изучение частоты развития послеоперационных осложнений в зависимости от объема резекции легкого показало, что чем больше объем резекции, тем больше частота послеоперационных осложнений

Таблина №1. Характер послеоперационных осложнений у больных раком легкого, получивших комбинированное лечение с О К ПО 7,5 Гр и хирургическое лечение.

Виды послеоперационных осложненш Комбинированное лечение (п= 151) Хирургическое лечение (п = 288)

Осложнения Количество I % Летальност! Количество и % Осложнения Количество и % Летальность Количество и %

Пневмония 4 (2,7% +_1,3) 0 (0%) 15 (5,2%+ 0,4) 1 (0,3%+ 0,3)

Эмпиема плевры 2 (1,3% + 0,9) 2 (1,3%+ 0,9) 1 (0,3%+ 0,3) 0 (0%)

Бронхиальный свищ 6 (1.7%+ 0.8) 1 (0,7%+ 0,6) 12 (4,2%+_1,2) 2 (0,7%+ 0,5)

лен 2 (1,3%±0,9) 0 (0%) 4 (1,4%+ 0,7) 0 (0%)

ССН 3 (2,0%+ 1,1) 0 (0%) 3 (1,0%+ 0,6) 1 (0,3%+ 0,3)

Внутриплев ральное кровотечение 1 (0,7%+ 0,6) 0 (0%) 5 (1,7% ±_0,8) 0 (0%)

Прочие 2 (1,3% ±0,9) 0 (0%) 4 (1,4%+ 0,7) 1 (0,3% + 0,3)

Всего осложнени? 20 (13.3%+ 2.8) 3 (2,0% + 0,1) 44 (15,3% +_2,1) 5 (1,7%+0,8)

Чаще всего осложнения наблюдались после расширенных пневмонэктомий - 41,7%+_14,9 и расширенных лоб-,билобэктомий -25,0%+ 25,0, реже - после обычных лоб-,билобэктомий - 9,5% + 3,2. После экономных резекций легкого частота послеоперационных осложнений составила 12,0% + 6.6.

На развитие реакций и осложнений в послеоперационном периоде влияло время проведения предоперационного облучения. Чаще осложнения и реакции развивались при облучении за одни

сутки до операции - в 14,6% ±_3,5 и 33,0%+_4,6 наблюдениях, а при облучении в день операции соответственно - 10,4% + 4,4 и 14.6%+ 5.1. Причем для реакций различие было достоверно. Из осложнений только пневмония развивалась достоверно чаще при облучении за день до операции соответственно в 3,9%+1,9 и 0% (р<0,05).

Таким образом, наиболее тяжело послеоперационный период протекал у больных после расширенных пневмонэктомий при ОКПО 7,5 Гр за день до операции. Определяющим критерием в возникновении послеоперационных осложнений при хирургическом и комбинированном лечении рака легкого по данным нашего исследования является расширенный характер произведенной операции.

Отдаленные результаты лечения.

Анализ отдаленных результатов комбинированного лечения больных раком легкого с использованием ОКПО 7,5 Гр проведен у 136 радикально оперированных на хирургическом этапе и выписавшихся из клиники больных.

В среднем 5-летняя выживаемость 136 больных раком легкого, получивших комбинированное лечение с использованием ОКПО 7,5 Гр, составила 56,1% +4,6.

Отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком легкого с применением ОКПО 7,5 Гр в зависимости от гистологической структуры опухоли приведены в таблице 2.

У больных плоскоклеточным раком легкого 5-легняя выживаемость была выше, чем у больных железистым раком, как в целом, так и при одинаковой степени дифференцировки. Однако разность не достоверна (р>0,05).

Та блина №2. Отдаленные результаты (5-летняя выживаемость) комбинированного лечения больных плоскоклеточным и железистым раком легкого в зависимости от степени дифференцирован опухоли.

Степень дифферен-цировки рака В целом (п — 136) Плоскоклсточны й рак (п ~ 92) Железистый рак (п = 34)

Высокая 40,3% +_10,2 50,9% +10,7 29,2%+_13,4

Умеренная 59,5%+_5,9 64,3%+_6,7 47,7%+ 12,3

Низкая 60,0%+ 21,9 75,0%+ 21,7 50,0%+ 35,4

Другие формы рака (п = 10) 66,6% ±_15,1

Итого 56,1%+ 4,6 60,9%+_5,6 40,3% + 9,0

Надо отметить, что отдаленные результаты были лучше у больных низкодифференцированным раком как плоскоклеточным, так и железистым: 5-летняя выживаемость составила соответственно - 75,0% + 21,7 и 50,0%+_35,4. Несколько ниже этот показатель был у больных умереннодифференцированным - 64,3%+_6,7 и 47,7%+12,3 и еще ниже - у больных высокодифференцированным - 50,9%+_10,7 и 29,2?о±_13,4 плоскоклеточным и железистым раком легкого соответственно. Отдаленные результаты оказались лучше у больных с менее дифференцированными формами как плоскоклеточного, так и железистого рака легкого. Это, по-видимому, было связано с большей толерантностью к лучевой терапии более дифференцированных форм рака легкого. Наиболее высокие результаты 5-лотнсй выживаемости отмечены у больных плоскоклеточным низкодифференцированным раком - 75,0%+_21,7, хуже всего результаты у больных железистым высокодифференцированным раком легкого - 29,2%+ 13,4.

Изучение отдаленных результатов комбинированного лечения больных раком легкого в зависимости от гистологической структуры и мотастазирования в лимфатические узлы показало, что при

отсугствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) или наличии их в лимфатических узлах корня легкого (N1) отдаленные результаты оказались несколько лучше при плоскоклеточном раке. 5-летняя выживаемость составила соответственно 69,9%+ 6,5 при N0 и 62,8% +_10,0 при N1, а у больных железистым раком легкого -соответственно 44,4%+_12,0 и 48,0%+_16,4 (таб. 3). Ни один из больных железистым раком легкого с метастазами в медиастинальных лимфатических узлах (N2) не дожил до 3 лет. 5-легняя выживаемость больных плоскоклеточным раком легкого с метастазами в медиастинальных лимфатических узлах составила 20,3% +_16,5 (р>0,05).

Плоскоклеточный рак легкого лучше поддается комбинированному лечению, чем железистый, как при наличии, так и при отстутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах.

Таблица №3. Отдаленные результаты (5-летняя выживаемость) комбинированного лечения больных с применением ОКПО 7,5 Гр в зависимости от гистологической формы опухоли и метастазирования в регионарные лимфатические узлы._

Мета- В целом 5-летняя выживаемость

стазы (п= 136) Плоскоклеточ- Железистый Другие

ный рак (п = 92) рак (п = 34) (п= 10)

N0 62,6% + 5,9 69,9% + 6,5 44,4% +12,0

N1 54,8%+_8,1 62,8%+_10,0 48,0%+.16,4

N2 13,8% +11,8 20,3% +16,5 0,0%

Итого 56,1 % + 4,6 60,9%+_5,6 56,3%+ 8,1 68,6% +_15,1

При изучении отдаленных результатов комбинированного лечения рака легкого в зависимости от объема резекции более высокие результаты 5-летней выживаемости после лоб-,билобэктомий отмечены у больных II стадией и у больных с метастазами в лимфатических узлах корня легкого (таб. 4).

Таблина №4. Влияние объема резекции легкого на отдаленные результаты (5-летшою выживаемость) после комбинированного лечения больных раком легкого с использованием ОКПО 7,5 Гр.

Распространен ность опухоли Пневмонэктомш (п = 29) Доб-,билобэк-томия (п = 85) Экономная резекция (п = 22)

I стадия 67,5% +J 3,4 63,3% + 7,7 61,0% +15,3

II стадия 28,6% ±_17,1 67,3%+ 11,0 46,9%+_18,7

Illa стадия 49,5% ±21,1 46,7%+_12,8 ie было больных

N0 67,5% ±_13,4 65,4% + 7,3 47,9% + 13,8

N1 28,6% ±.17,1 70,7%+ 9,4* 46,9%+J 8,7

N2 49,5% + 21,1" 0,0% ie было больных

Все больные 50,3% +J 0,4 60,2% + 5,8 46,5% +J 1,3

"р<0,05 по сравнению с пневмонэктомией

"р<0,05 по сравнению с лоб-,билобэктомией

У больных с метастазами в медиастинальных лимфатических узлах 5-летняя выживаемость после пневмонэктомий оказалась достоверно лучше, чем после лоб-,билобэктомий.

У больных I. стадией рака легкого изучалась погодовая выживаемость от одного до шести лет (рис. 1). Выяснилось, что при T1N0M0 кривая погодовой выживаемости больных, перенесших экономную резекцию, на шестой год оказалась выше всех. Таким образом, при комбинированном лечении рака легкого с использованием ОКПО 7,5 Гр при распространенности опухоли T1N0M0 экономная резекция является операцией выбора.

Рисунок Nl> 1. Динамика послеоперационной выживаемости больных с распространенностью опухоли TINO в зависимости от объема резекции легкого.

-ГЬ»2!МЗШКТО№Я TINO -ЛоЕЬкгомия T1M)

"Экономия резекция TINO

Ь--1-V--1---+---1

1-лспня 2-легнуя 3-лепыя 4-легння 5-лешяя 6-лешяя

Сравнительный анализ отдаленных результатов различных методов лечения рака легкого проводился у 368 рандомизированных больных в зависимости от различных факторов прогноза: от стадии заболевания, методики лучевой терапии, распространенности, гистологического типа и клинико-анатомической формы опухоли, объема резекции. Из них 111 получили комбинированное лечение с ОКПО 7,5 Гр. Как было сказано выше, при выявлении метастазов в удаленных во время операции лимфатических узлах в послеоперационном периоде дополнительно проводилась лучевая терапия по ускоренной методике РОД - 3 Гр, СОД - 30 Гр. Для выявления роли, которую играли ОКПО 7,5 Гр и послеоперационная лучевая терапия по ускоренной методике, из всей группы рандомизированных больных были выделены пациенты, получившие только ОКПО 7,5 Гр (1 группа - 35 наблюдений), и пациенты, получившие сочетание ОКПО 7,5 Гр с послеоперационной лучевой терапией СОД 30 Гр (2 группа - 76 наблюдений).

Отдаленные результаты этих больных по отдельности сравнивались с результатами больных, получивших хирургическое лечение (3 группа - 81 наблюдение), и больных, получивших комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией РОД - 3 Гр и СОД -36 Гр (4 группа - 176 наблюдений). Сравнивая эти группы, легко было заметить, что различием в методике лечения между 1 и 3 группой больных и между 2 и 4 группой больных являлось проведение ОКПО 7,5 Гр.

Сравнение различных методов комбинированного и хирургического лечения рака легкого показало, что при распространенности опухоли T1N0M0 результаты хирургического лечения не уступали результатам комбинированного лечения (таб. 5). 5-летняя выживаемость при хирургическом лечении составила 69,9%+ 4,6, при комбинированном лечении с послеоперационным облучением - 69,6%+ 6,5, при сочетании ОКПО 7,5 Гр и послеоперационного облучения - 68,2%+.11,8, при только однократном предоперационном облучении очаговой дозой 7,5 Гр -66,7%+ 27,2. При распространенности T2N0M0 более высокие результаты 5-летней выживаемости были получены у больных, получивших ОКПО 7,5 Гр: 63,0%+_17,2 при однократном предоперационном облучении очаговой дозой 7,5 Гр и 62,8%+11,8 при сочетании ОКПО 7,5 Гр и послеоперационного облучения. Таким образом, определяющим являлось использование ОКПО 7,5 Гр. У больных II стадией рака легкого наиболее эффективным было применение комбинированного лечения в сочетании с ОКПО 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапией, 5-летняя выживаемость которых при данной методике облучения составила 67,7%+J 1,9 и была достоверно выше, чем при хирургическом - 29,8%+ 6,4 и комбинированном лечении с послеоперационным облучением -40,2%+ 4,9.

Таблина №5. Отдаленные результаты комбинированного и хируршческого лечения рака легкого в зависимости от распространенности опухоли.

Распрос- 5-летняя выживаемость

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

транен- Комбиниро- Комбинирован- Хирурги- Комбиниро

ность ванное лече- ное лечение с ческое ванное

опухоли ние с ОКПО ОКПО 7,5 Гр и лечение лечение с

7,5 Гр (п = 35) послеопераци- (п = 81) послеопера

онной лучевой ционной

терапией лучевой

(п=76) терапией

I стадия 65,1%+.14,4 63,9% + 7,8 59,3%+_4,7 62,5% + 4,1

T1N0M0 66,7%+_27,2 68,2+11,8 69,9%+ 4,6 69,6% + 6,5

T2N0M0 63,0% ±_17,2 62,8%+.10,2 58,7%+ 4,6 58,2% ±4,0

II стадия 40,0% ±15,5 67,7%±_11,9* " 29,8%+_6,4 40,2% ±4,9

Ша стадия 57,3% ±_16,9* 40,5% +_14,6 22,2% + 4,9 31,9% ±4,3

В целом 52,3%+ 9,5 60,0%±_6,1 41,4% ±_3,2 48,1% ±2,6

*р<0,05 по сравнению с 3 группой (хирургическое лечение)

"р<0,05 по сравнению с 4 группой (комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией).

У больных Illa стадией рака легкого 5-летняя выживаемость также была выше при применении сочетания ОКПО 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапии. Однако детальный анализ отдаленных результатов показал, что необходим дифференцированный подход к лечению больных с интактными медиастинальными лимфатическими узлами (T3N0-1M0) и с метастазами в медиастинальных лимфатических узлах (T1-3N2M0). У больных с метастазами в медиастинальных лимфатических узлах применение ОКПО 7,5 Гр ухудшило отдаленные результаты (таб. б).

Так при хирургическом лечении 5-летняя выживаемость у этих больных составила 5,4%+ 4,8, а при использовании ОКПО 7,5 Гр снизилась до 0% (все пятеро больных не дожили до трех лет); при комбинированном лечении с послеоперационной лучевой терапией РОД 3 Гр и СОД 36 Гр 5-летняя выживаемость составила 25,5%+ 5,5, а при сочетании ОКПО 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапии снизилась до 14,7%+_12,8.

Таблица N° б. Отдаленные результаты комбинированного и хирургического лечения рака легкого в зависимости от метастазироваиия в регионарные лимфатические узлы.

Мета- 5-летняя выживаемость

стазы 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

в регио- Комбиниро- Комбинирован Хирургиче- Хирургичес-

нарных ванное лече- -ное лечение с ское лече- <ое лечение с

лимфати ние с ОКПО ОКПО 7,5 Гр и ние (п=81) послеопера-

-ческих 7,5 Гр (п= 35) послеопераци- ционной лу-

узлах онной лучевой терапией (п=76) чевой терапией (п= 176)

Т1-ЗЫ0 68,05%+ _13,5 65,1%+ 7,6 56,8 + 4,2 59,6% + 3,8

Т1-ЗЫ1 47,0% ±_13,9 71,3% +_11,0* - 26,8%+ 4,9 39,8%+_4,4

Т1-ЗЫ2 5 больных, все не дожили до 3-х лет 14,7%+12,8 5,4%+ 4,8 25,5%+ 5.5

Все 52,3%+_9,5 60,0%+ 6,1 41,4%+ 3,2 48,1%+ 2,6

больные

"р<0,05 по сравнению с 3 группой (хирургическое лечение)

"р<0,05 по сравнению с 4 группой (комбинированное лечение с послеоперационной лучевой терапией).

У больных с интактными лимфатическими узлами предпочтительным было применение ОКПО 7,5 Гр в самостоятельном плане или в сочетании с послеоперационной лучевой терапией. 5-летняя выживаемость в первой, второй, третьей и четвертой группах составила соответственно 68.0%+13.5, 65,1% + 7,6, 56,8%+ 4,2 и 59,6%+ 3,8. У больных с метастазами в лимфатических узлах корня легкого предпочтительным методом лечения являлось комбинированное с сочетанием ОКПО 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапии. Использование этой методики привело к достоверному повышение 5-летней выживаемости по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением с послеоперационной лучевой терапией. Так 5-летняя выживаемость составила 47,0%+13,9, 71,3%+.11,0, 26,8%+.4,9 и 39,8%+ 4,4 соответственно в первой, второй, третьей и четвертой группах.

Кроме того, применение комбинированного лечения с сочетанием ОКПО 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапии у больных с метастазами в лимфатических узлах корня легкого привело к достоверному повышению 5-летней выживаемости по сравнению с хирургическим и комбинированным лечением с послеоперационной лучевой терапией: у больных плоскоклеточным раком с 26,4% + 5,5 в третьей и с 44,5%+ 4,9 в четвертой группах до 72,0%+_12,0; у больных с периферическим раком легкого с 26.7%+ 3.7 в третьей и с 40,1% + 7,8 в четвертой группах до 83.3% +15,2. Значительное повышение 5-летней выживаемости при использовании данной методики облучения наблюдалось и у больных железистым раком легкого и центральным раком легкого при наличии метастазов в лимфатических узлах корня легкого.

Рисутюк N° 2. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого в зависимости от времени проведения ОКПО 7,5 Гр и стадии развития рака легкого.

О ОКПО 7,5 Гр в лень операции SS ОКПО 7,5 Гр за один день до операции

80 /

70 71.......

60

50 - ........... ..... Llililí /"lililí

40

70.а

30 20 « 6е,5

10 _

ШШЖ /

1 стадия II стадия ША стадия Б целом

ОКПО 7,5 Гр проводилось в день или за одинь день до операции. Особого влияния на отдаленные результаты время проведения ОКПО 7,5 Гр не оказало: незначительное повышение 5-летней выживаемости у больных I и II стадий компенсировалось понижением ее у больных Illa стадии заболевания при проведении облучения в день операции (рис. 2). В целом 5-летняя выживаемость составила 56,3% + 8,1 при облучении в день операции и 56.1% + 5.б при облучении за один день до операции.

Однако при облучении за день до операции была выявлена тенденция к увеличению частоты возникновения рецидивов опухоли до 3,3%+1,9 и отдаленных метастазов до 15,4% + 3,8 (таб. 7) по сравнению с 2,2% + 2,2 и 11,1%+ 4,7 соответственно при облучении в день операции (р>0,05). Частота возникновения метастазов в регионарных лимфатических узлах, наоборот, понизилась с 14,3%+ 3,7 до 11,1%+ 4,7.

-22В целом прогрессирование опухоли наблюдалось у 28,6%+ 4,7 при облучении за день до операции и у 22,2%+_6,2 при облучении в день операции (р>0,05).

Таблица № 7. Рецидивы после комбинированного лечения рака легкого в зависимости от времени проведения ОКПО 7,5 Гр._

Прогрессирование опухоли ОКПО 7,5 Гр в день операции (п = 45) ОКПО 7,5 Гр за один день до операции (п = 91)

Локальные рецидивы 2,2%+ 2,2 3,3%+1,9

Регионарные метастазы 11,1%±4,7 14,3%+_3,7

Отдаленные метастазы 11,1% ±4,7 15,4%+ 3,8

Итого 22,2% + 6,2 28,6%+ 4,7

Анализ зависимости рецидивирования опухоли от метода лечения показал, что при комбинированном лечении с использованием ОКПО 7,5 Гр рецидивы развивались в целом реже, чем при хирургическом лечении (таб. 8).

Частота рецидивирования составила соответственно 18,9%+_3,7 и 25,9%+ 4,9. Более детальный анализ показал, что при использовании комбинированного лечения частота локальных рецидивов и отдаленных метастазов снизилась, а частота регионарных рецидивов повысилась.

Таблица №8. Частота рецидивирования после хирургического и комбинированного лечения (рандомизированное исследование)._

Прогрессирование опухоли Комбинированное лечение с ОКПО 7,5 Гр (п = 111) Хирургическое лечение (п=81)

Локальные рецидивы 2,7% +1,5 4,9%+_2,4

Регионарные рецидивы 15,3%+ 3,4 8,6%+ 3,1

Отдаленные рецидивы 12,6%+_3,2 18,5%+ 4,3

Итого 18,9%+ 3,7 25,9% +_4,9

Таким образом, изучение отдаленных результатов хирургического и различных вариантов комбинированного лечения больных раком легкого показало эффективность комбинированных методов лечения рака легкого особенно у больных II и Ша стадий с поражением регионарных лимфатических узлов. Из комбинированных методов лечения наиболее эффективным оказался метод с сочетанием предоперационного облучения очаговой дозой 7,5 Гр и послеоперационной лучевой терапии по ускоренной методике РОД 3 Гр и СОД 30 Гр. Оптимальный объем резекции на хирургическом этапе - лоб-,билобэктомия у больных без метастазов в медиастинальных лимфатических узлах, если она обеспечивает радикальное удаление опухоли. При комбинированном лечении рака легкого T1N0M0 с использованием ОКПО 7,5 Гр операцией выбора может быть экономная резекция.

ВЫВОДЫ.

1. Проведенные исследования подтверждают эффективность и перспективность применения комбинированного лечения у больных раком легкого.

2. Комбинированное лечение рака легкого с применением однократного крупнофракционного предоперационного облучения в дозе 7,5 Гр наиболее эффективно у больных во II стадии заболевания, при поражении лимфатических узлов корня легкого, у больных плоскоклеточным раком легкого.

3. Эффект комбинированного лечения рака легкого с ОКПО 7,5 Гр повышается при сочетании с послеоперационной лучевой терапией по ускоренной методике РОД 3 Гр, СОД 30 Гр.

4. ОКПО 7,5 Гр мало эффективно при метастазах в медиастинальных лимфатических узлах и железистом раке легкого за исключением стадии T1-3N1M0.

-245. Во время операции и в послеоперационном периоде при использовании ОКПО 7,5 Гр наблюдается ряд специфических реакций таких, как гипотония, повышенная кровоточивость, различные виды аритмий, которые требуют проведения профилактических и лечебных мероприятий.

6. Применение у больных раком легкого комбинированного лечения с однократным крупнофракционным предоперационным облучением (ОКПО) 7,5 Гр не приводит к увеличению частоты послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности, частота которых составила соответственно при комбинированном лечении 13,3%+_2,8 и 2,0%+.1,1, а при хирургическом лечении -21,0%+_1,1 и 1,7% + 0,7.

7. Однократное крупнофракционное предоперационное облучение дозой 7,5 Гр предпочтительно проводить в день операции, так как имеется тенденция к снижению частоты послеоперационных осложнений, реакций на облучение, прогрессирования опухоли в отдаленном периоде.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Всем операбельным больным со II стадией рака легкого, больным с поражением лимфатических узлов корня легкого показано проведение комбинированного лечения с однократным круинофракционным предоперационным облучением ОД 7,5 Гр.

2. При комбинированном лечении рака легкого однократное предоперационное облучение ОД 7,5 Гр следует дополнять послеоперационной лучевой терапией с РОД 3 Гр и СОД 30 Гр для повышения эффективности лечения.

3. Однократное крупнофракционное предоперационное облучение ОД 7,5 Гр необходимо проводить в день операции.

-254. В предоперационном периоде, во время операции и в раннем послеоперационном периоде следует проводить комплекс лечебных и профилактических мероприятий для снижения частоты послеоперационных осложнений и реакций на облучение.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Результаты применения различных методов комбинированного лечения рака легкого // Вест, рентгенол. и радиол,- 1994.- N°2.- С. 49-52 (в соавт. с Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Галил-Оглы Г.А., Кузьминым И.В., Гваришвили A.A., Паньшиным Г.А., Гуревич A.A., Хмелевским Е.В., Ильиным В.И., Елтышевым Н.И., Васильевым O.A.)

2. Передвижной рентгентелевизионный аппарат для визуального контроля точности центрации пучка гамма-излучения, границ поля облучения и его соотношения с очагом // Медицинская физика. Техника. Биология. Клиника (Журнал Ассоциации медицинских физиков России, г. Москва).- 1995,- №2.- С. 37-38.

3. Контактный рентгентопометрический тубус к рентгеновскому аппарату для предлучевой топометрической подготовки онкологических больных // Медицинская физика. Техника. Биология. Клиника (Журнал Ассоциации медицинских физиков России, г. Москва).- 1995,- №2,- С. 38.

Типография Министерства образования Российской Федерации

Сдано в набор Подписано в печать

Формат ¿¿V РС ///4 Тираж /£& Заказ /С'