Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Предоперационное облучение посредством ускоренного фракционирования дозы в комбинированном лечении больных раком желудка

РГБ ОД

18 !!ЮН 2002

На правах рукописи

Харитонов Юрий Николаевич

ПРЕДОПЕРАЦИОННОЕ ОБЛУЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ

УСКОРЕННОГО ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ ДОЗЫ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ

ЖЕЛУДКА

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Обнинск-2002

Диссертация выполнена в Северном государственном медицинском университете (ректор - академик РАМН, профессор П.И. Сидоров) и в Медицинском радиологическом научном центре РАМН (директор - академик РАМН, профессор А.Ф. Цыб)

Научные руководители: доктор мед. наук, профессор А.Г. Золотков

доктор мед. наук, профессор Б.А. Бердов

Официальные оппоненты: член-корр. РАМН, профессор Ю.С. Мардынский

доктор мед. наук, профессор Л.А. Вашакмадзе (14.00.14)

Ведущая организация: Российский онкологический научный центр

РАМН

Защита состоится « /¿р _2002 г. в_часов на заседании дис-

сертационного совета Д 001.011.01 при Медицинском радиологическом научном центре РАМН (Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МРНЦ РАМН

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного

совета, д.м.н., профессор - В.А. Куликов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Злокачественные новообразования желудка в 1997 г. были диагностированы в популяции России с частотой 34,8 на 100 тыс. населения. Абсолютное число больных с вновь выявленным РЖ составило 51099, что на 16% ниже, чем в 1987 г., причем эта динамика обусловлена снижением заболеваемости во всех возрастных группах населения. Риск рака желудка (РЖ) возрастает пропорционально возрасту, причем 64% всех случаев заболевания возникают у больных старше 60 лет. [Чиссов В.И. с соавт, 1999].

Смертность от рака желудка в 1997 г. в России составила 31,5, в Архангельской области — 27,5 на 100 тысяч населения [Чиссов В.И. соавт, 1999]. Таким образом, можно констатировать, что накопления находящихся под диспансерным наблюдением больных РЖ практически не происходит. В первую очередь, это связано с удручающим состоянием ранней диагностики, высоким уровнем первичной запущенности РЖ. Среди впервые выявленных с данной патологией I—II стадии процесса наблюдались у 17,9% больных, III стадия — у 32,0% и IV стадия — у 41,7%.

Хирургическое лечение, как единственный метод, высокоэффективно только при РЖ, ограниченном слизистой, однако опухоли такой распространенности выявляют крайне редко. При этом общая пятилетняя выживаемость после радикальных операций по поводу РЖ остается практически неизменной в течение последних 30 лет [Бердов Б.А., 1992; Березкин Д.П., 1989; Santoro Е et al., 1998].

В основе возникновения рецидивов лежат процессы, связанные как с биологическими закономерностями развития самой злокачественной опухоли, так и с особенностями выполнения операции. Последняя проблема связана со следующими причинами: недостаточно радикальное удаление первичного очага из-за микроинфильтрации злокачественными клетками пограничных тканей, диссеминация опухолевых клеток в операционной ране, их распространение по кровеносным и лимфатическим сосудам. Сказанное подтверждается хорошо известными исследование ями, в которых было показано, что раковые клетки и их комплексы в операционной ране встречаются в 26-43% случаев и их число значительно увеличивается в пробах крови, оттекающей из зоны опухоли во время оперативных вмешательств [Барканов А.И., 1980; Бердов Б.А.,1992; Голдобенко Г.В., 1978].

Клинические данные, результаты реопераций и аутопсий показывают, что ло-корегионарные рецидивы возникают у 38-93% больных, а отдаленные метастазы — у 22-52% [Gunderson LL, 1982; Koster R, 1984; Landry J, 1986; McNeer G, 1957; Papachristou DN, 1981].

Таким образом, в силу объективных причин, хирургический метод лечения РЖ имеет свои пределы эффективности, которая уменьшается с возрастанием стадии. Это создает предпосылки для его сочетания с другими специальными методами противоопухолевого лечения, прежде всего лучевого, для улучшения локально-регионарного контроля опухоли (комбинированный метод). Как компонент комбинированного метода, лучевая терапия (ЛТ) позволяет расширить показания к радикальному лечению местно-распространенных опухолей, повысить резектабельность и онкологическую радикальность при выполнении операций, снизить частоту развития рецидивов [Колядюк И.В., 1978, Киселева Е.С., 1997]. В то же время при РЖ

преимущества комбинированного метода еще не доказаны, в связи с чем требуется дальнейшее проведение кооперативных исследований [Киселева Е.С., 1997].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: повышение эффективности лечения рака желудка путем использования предоперационной дистанционной лучевой терапии посредством ускоренного фракционирования дозы.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Проанализировать частоту лучевых реакций и осложнений у пациентов, получавших предоперационную ЛТ посредством ускоренного фракционирования дозы.

2. Провести сравнительный анализ частоты и степени выраженности интра- и послеоперационных осложнений при комбинированном и хирургическом лечении РЖ.

3. Изучить и сопоставить показатели выживаемости, частоту локальных рецидивов и отдаленных метастазов у больных РЖ при комбинированном и хирургическом лечении.

4. Оценить влияние на выживаемость больных РЖ различных факторов при комбинированном и хирургическом лечении.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые на достаточном клиническом материале проведен анализ клинической эффективности комбинированного лечения рака желудка с предоперационным облучением в режиме ускоренного фракционирования; проведен анализ частоты и выраженности острых лучевых реакций, сопровождающих предоперационное облучение у 143 больных группы комбинированного лечения, обнаружены и статистически верифицированы факторы, при наличии которых комбинированное лечение в режиме ускоренного фракционирования дозы приводит к достоверному улучшению показателей 3-летней выживаемости по сравнению с хирургическим методом лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработан экономически малозатратный и эффективный клинически метод комбинированного лечения рака желудка, заключающийся в предоперационном облучении больных раком желудка посредством ускоренного фракционирования дозы. Применение указанного метода при отсутствии негативных побочных эффектов, влияющих на ход операции, позволяет добиться достоверного улучшения показателей 1-, 2- и 3-летней выживаемости, значительно сократить число локальных рецидивов. Использование ускоренно-фракционированного предоперационного облучения дает возможность достоверно улучшить прогноз выживаемости сравнительно с таковым при только хирургическом лечении у больных РЖ с тотальным поражением желудка, при умеренно дифференцированном гистологическом варианте РЖ, в случае выхода опухоли за пределы желудочной стенки (Т4 и N+). Благодаря «защитному» действию облучения появляется возможность расширения показаний субтотальным, особенно дистальным, резекциям РЖ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Комбинированное лечение больных РЖ с предоперационным облучением посредством ускоренного фракционирования дозы рутинно применяется в клинике Архангельского областного клинического онкологк-

ческого диспансера. Положения диссертационного исследования используются в качестве методического пособия на лекциях и практических занятиях на кафедрах клинической онкологии и лучевой терапии и лучевой диагностики Северного государственного медицинского университета.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Апробация работы состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии по клинической онкологии, лучевой терапии и лучевой диагностики Северного государственного медицинского университета 3 июля 2001 г.

Основные положения диссертации доложены:

• на пленуме российской ассоциации радиологов "Лучевая диагностика и лучевая терапия заболеваний бронхо-легочной системы и желудочно-кишечного тракта" (г. Москва, 1998 г.);

• на пленуме правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов "Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей" (г. Ростов-на-Дону, 1999 г.);

• на 1-м Российского научном форуме «Радиология-2000» (г. Москва, 2000 г.);

• на V Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000 г.);

• на VIII Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (Москва, 2001 г.). ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По теме диссертации

опубликовано 10 научных работ, 4 из них являются журнальными статьями, 2 — в материалах съезда онкологов, 4 — в тезисах докладов научно-практических конференций.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертации состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения с выводами, практических рекомендаций. Изложена на 124 страницах текста компьютерной верстки (Arial 12 pt, 1,7), включает 24 таблицы и 6 рисунков. Библиографический указатель содержит ссылки на работы 72 отечественных и 82 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В обзоре литературы дана краткая характеристика существующим в настоящее время методам лечения РЖ. IIa основании анализа опубликованных клинических и экспериментальных данных сделан вывод, что операция остается стандартным методом лечения РЖ, но использование хирургического лечения связано с высоким риском локальных и регионарных рецидивов. Это является предпосылкой использования дополнительной Л Т. В результате сопоставления результатов комбинированного лечения с после-, интра- и предоперационным облучением указано на большую перспективность последней. В то же время методические аспекты комбинированного лечения пока находятся в стадии разработки и обсуждения.

материалы и методы исследования

В исследование включено 472 больных РЖ, которым в период с января 1990 по сентябрь 2000 года было запланировано радикальное хирургическое и комбинированное лечение в условиях абдоминального и радиологического отделений Архан-

гельского областного клинического онкологического диспансера. Включению в исследование предшествовало комплексное обследование пациентов, направленное на морфологическую верификацию диагноза злокачественного новообразования, определение степени распространенности опухоли, оценку функционального состояния больного.

По показаниям применяли УЗИ малого таза, периферических лимфатических узлов, компьютерную рентгеновскую либо магнитно-резонансную томографию органов брюшной полости, грудной клетки, статическую сцинтиграфию скелета.

Общими критериями включения были возраст больных в диапазоне 18-75 лет; общее состояние не менее 70 по шкале Карновского; отсутствие клинически определяемых отдаленных метастазов; компенсированность функции основных внутренних органов; отсутствие анамнеза специального лечения по поводу злокачественных опухолей.

В зависимости от использованного метода лечения пациенты распределены в две группы:

1. Группа хирургического лечения — 164 больных;

2. Группа комбинированного лечения с предоперационной дистанционной лучевой терапией посредством ускоренного фракционирования дозы (УФ) по 2,5 Гр дважды в день ежедневно до СОД=25 Гр с последующей через 2-72 часа операцией — 148 пациентов.

Распределение больных по полу было практически одинаковым: мужчины преобладали и в первой (70,7%), и во второй (65,5%) группах. Средний возраст больных обеих групп составил — 55,7±9,7 и 56,0±9,9 лет соответственно. Распределение больных исследуемых групп по локализации опухоли было равномерным. Опухоли располагалась в верхней трети желудка у 29,2%, в средней трети у 31,7% и в нижней трети у 26,6% больных. Тотальное поражение желудка отмечено у 12,5% больных (И,6% в группе хирургического и 13,5% комбинированного лечения).

Гистологическое (цитологическое) подтверждение диагноза злокачественной опухоли до операции было получено у всех 148 больных группы комбинированного лечения и у 153 (93,3%) больных группы хирургического лечения. Различные по степени дифференцировки морфологические варианты аденокарциномы, недифференцированные опухоли и другие формы рака с одинаковой частотой встречались в обеих группах. При этом аденокарцинома была преобладающим гистологическим типом, ею были представлены 2/3 наших наблюдений.

Определение стадии злокачественной опухоли желудка производили после радикальной операции и гистологического исследования стенки желудка в области роста первичной опухоли, удаленных лимфатических узлов и краев резекции. Ста-дирование осуществляли по классификации "ШМ IV пересмотра (1986 г.).

Радикальную операцию (гастрэктомию или резекцию желудка с удалением регионарного лимфоколлектора) удалось провести 80 пациентам группы хирургического лечения и 89 пациентам группы комбинированного лечения. Операбельность составила 48,9% и 60,1% соответственно (различия достоверны с2=4,04, Р<0,05). Причиной неоперабельности или нерадикальности операции были не выявленные

ранее отдаленные метастазы у 33 (20,1%) и 26 (17,6%), высокая местная распространенность опухоли у 51 (30,6%) и 33 (22,3%) больных групп хирургического и комбинированного лечения соответственно.

Опухоли относительно небольшой распространенности (I-II стадий) выявлены у 51% больных в каждой из групп, в то же время доля пациентов с наиболее неблагоприятными IIIB и IVA ст. оказалась несколько больше в группе комбинированного лечения: 26,9% против 17,5% в группе хирургического лечения (различия недостоверны). Опухоль прорастала мышечный слой до серозы и распространялась за ее пределы у 2/3 (62,9% — 68,7%) больных, метастазы в регионарных лимфатических узлах, подтвержденные гистологическим исследованием, определялись у половины (48,8% — 48,3%) больных. Статистически достоверных различий в распределении больных по стадии и стадиеобразующим критериям обнаружено не было (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных РЖ, получивших радикальное хирургическое и комбинированное лечение, по стадиям

Стадия опухоли Методы лечения Всего

Хирургическое (1 гр.) Комбинированное (2 гр.)

Лбе. % Абс. % Абс. %

I 20 25,0 25 28,1 45 26,6

п 21 26,3 20 22,5 41 24,2

HIA 25 31,3 20 22 5 45 26,6

ШВ, IVA 14 17,5 24 26,9 38 22,5

Т1 5 6.3 9 10.1 14 8,3

Т2 20 25,0 24 27,0 44 26,0

ТЗ 48 60,0 42 47,2 90 53,3

Т4 7 8,7 14 15,7 21 12,4

N0 41 51,3 46 51,7 87 51,5

N1 27 33,8 24 27,0 51 30,2

N2 12 15,0 19 21,3 31 18.3

Всего 80 100,0 89 100,0 169 100,0

Таким образом, группы хирургического и комбинированного лечения оказались репрезентативны по возрасту, полу, локализации, гистологической структуре и стадии рака желудка. Это позволяет предполагать, что различия в выживаемости больных РЖ, вошедших в группы комбинированного и хирургического лечения, обусловлены методом лечения.

Облучение проводили с двух встречных полей излучением "'Со или мегавольт-ным рентгеновским 6 или 18 МэВ. В пределы поля (объем облучения) включали весь желудок и зоны регионарного лимфооттока: малый сальник, ворота селезенки,

парааортальные лимфоузлы до уровня Ь2, лимфоузлы, расположенные по верхнему краю поджелудочной железы.

Радиобиологическое обоснование метода предоперационной JIT. Режим предоперационной лучевой терапии — ускоренное фракционирование с разовой дозой 2,5 Гр при двукратном в день ежедневном облучении до суммарной очаговой дозы 25 Гр был выбран нами по следующим соображениям.

Недостатком пролонгированных схем предоперационного лучевого воздействия является отдаление срока операции на 1,5-2 месяца, что особенно немаловажно в случаях недостаточной радиочувствительности опухоли. Кроме того, операция часто осложняется спаечным процессом, который успевает развиться после облучения. «Интенсивные» схемы предоперационной лучевой терапии проводят крупными фракциями, весь курс занимает не более недели, что позволяет провести оперативное лечение сразу по окончании облучения, до возникновения острой лучевой реакции, но суммарную дозу при интенсивных схемах предоперационного облучения подбирали, исходя из радиотолерантности здоровых тканей. Небольшое количество фракций, согласно общепризнанным радиобиологическим концепциям [Withers H.R., 1988], ограничивает противоопухолевый эффект.

Ускоренное фракционирование, на наш взгляд, объединяет преимущества «пролонгированных» и «интенсивных» схем облучения и лишено их главных недостатков. Продолжительность облучения 5 дней позволяет провести оперативное лечение до проявления выраженных острых лучевых реакций. При этом увеличение количества разовых фракций до 10 способствует потенцированию противоопухолевого эффекта. Большое значение, по нашему мнению, имеет также межфракционный интервал. Временной промежуток между дневными фракциями составлял не менее 5 часов, что, согласно линейно-квадрагической концепции, должно было способствовать восстановлению внутриклеточных повреждений в позднореагирующих нормальных тканях.

Принципы хирургического лечения были одинаковыми в обеих группах. Оперативное лечение осуществляли подписавшим информированное согласие на операцию пациентам. Для операций, как правило, использовали абдоминальный доступ. Радикальное оперативное вмешательство проведено 89 больным группы комбинированного лечения и 80 пациентам группы хирургического лечения. Использовали три типа операций: гастрэктомию, дистальную и проксимальную субтотальные резекции желудка.

Субтслальную дистальную резекцию желудка выполняли при небольших опухолях нижней трети желудка. Желудочно-кишечный анастомоз накладывали чаще способом Бильрот-Н. Субтотальную проксимальную резекцию желудка осуществляли при небольших опухолях верхней трети желудка при условии его достаточного размера, когда при надежном (не менее 5 см) отступе от края опухоли была возможность формирования из большой кривизны желудка достаточную в функциональном отношении культю. При расположении опухоли в средней трети, тотальном поражении или при инфильтративном росте опухоли всегда выполняли

гастрэктомию. Достоверных различий в распределении больных по виду операции в группах комбинированного и хирургического лечения обнаружено не было.

При обнаружении прорастания опухоли желудка в рядом расположенные органы выполняли комбинированные операции. Наиболее часто выполняли резекции хвоста и/или тела поджелудочной железы (6 наблюдений в группе комбинированного лечения, 5 — хирургического), резекцию печени (у 2 и 3 пациентов). Четверым пациентам выполнена резекция mesocolon, одному — гемиколэктомия. Спленэкто-мия произведена 88 пациентам (по 44 в каждой группе). Резекцию дисталыюго отдела пищевода выполняли при локализации первичной опухоли в кардиалыюм отделе, соблюдая отступ от края опухоли не менее 5 см, 25 больным группы комбинированного и 20 пациентам группы хирургического лечения. Объем лимфодиссек-ции увеличивали только по показаниям: в случаях клинически явного поражения регионарных лимфатических узлов. Операции подобного объема выполнены у 8 (3 в группе хирургического лечения, 5 — в группе комбинированного лечения) пациентов.

При обнаружении инвазии опухолью серозной оболочки и/или поражении регионарных лимфатических узлов, подтвержденных постхирургическим патоморфо-логическим исследованием, пациентам обеих групп проводили адъювантную химиотерапию 5-фторурацилом. Адъювантное лечение начинали через 2-4 недели после операции, препарат вводили в/в болюсно или капелыго в разовой дозе 500-750 мг/м2. Суммарная доза за цикл варьировала от 3 до 4,5 г., всего проводили от 1 до 6 циклов.

ОСЛОЖНЕНИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ. ОСЛОЖНЕНИЯ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛЕТАЛЬНОСТЬ

Переносимость лучевой терапии проанализирована у 143 больных группы комбинированного лечения. Оценивали частоту и степень выраженности острых осложнений, происхождение которых можно было связать с воздействием ионизирующего излучения, поскольку они могли быть обусловлены повреждением органа или системы, попавших в облучаемый объем. К подобным осложнениям относили:

• тошноту и рвоту;

• Солевой синдром;

• острый лучевой эзофагит;

• острый лучевой энтерит;

• острый лучевой миелит;

• острую сердечно-сосудистую недостаточность;

• острый лучевой дерматит.

Кроме того, проводили стратификацию по стадии и объему облучения. Стратификацию по стадии опухоли (после операции) проводили в связи с тем, что синдромы и симптомы, сопровождающие вышеуказанные патологические состояния, могут быть вызваны ростом самой опухоли и их частота возрастает с увеличением степени распространенности РЖ. Объем облучения, как известно, также связан прямо пропорциональной зависимостью с частотой и выраженностью лучевых реакций.

Степень выраженности тошноты и рвоты у больных РЖ градуировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ от 0 (полное отсутствие симптомов) до IV (рвота более 10 раз в сутки, полная анорексия). В наших наблюдениях у большинства больных (84%) группы комбинированного лечения облучение не вызвало тошноты либо рвоты. Тошнота/рвота 1 степени (тошнота, не требующая коррекции с легким снижением аппетита, однократная рвота) была выявлена у 13 (9,1%) больных; 2 степень выраженности этого синдрома (анорексия, рвота 2-5 раз в сутки, тошнота, поддаются консервативному лечению) диагностирована у 7 (4,9%) больных. Более тяжелых проявлений этого синдрома мы не наблюдали.

По нашим данным, ни стадия опухоли, ни объем облучения не оказали существенного влияния на частоту и выраженность тошноты и рвоты. Очевидно, этот синдром обусловлен конституциональными особенностями организма пациента. Следует также отметить, что выявляемая многими исследователями закономерность, заключающаяся в большей частоте этого синдрома у женщин, в нашем исследовании проявилась только в форме слабой тенденции: тошнота и рвота различной степени выраженности обнаружена у 17,0% женщин и у 10,7% мужчин (различия недостоверны, Р<0,05).

Болевой синдром оценивали по Кильской шкале. Оценка степени его выраженности осуществлялась до начала JIT (исходный уровень) и по ее окончании. Связь болевого синдрома с облучением считали вероятной в случае увеличения степени на 1 и более по сравнению с базальным уровнем. Усиление выраженности болевого синдрома в эпигастрии, свидетельствующее об остром лучевом гастрите, было характерно только для больных с относительно ранними, операбельными стадиями РЖ. Так, при I стадии опухоли боли возникли или усилились у 20%, при II и IIIA стадии —у 10% больных. Для новообразований большей исходной распространенности был характерен высокий базальный уровень болевого синдрома, увеличения степени его выраженности в процессе облучения практически не отмечалось. В то же время боли, требующие систематической медикаментозной коррекции, отмечены только у больных распространенным РЖ; у одного пациента купировать болевой синдром полностью не удалось.

Острые лучевые реакции в слизистой пищевода и тонкой кишки, спинном мозге, сердце и перикарде, коже оценивали с помощью степенной шкалы RTOG.

Явления дисфагии у больных РЖ присутствовали, как правило при расположении первичной опухоли в кардиальном отделе или ее распространении на пищевод. Усиления дисфагии не было обнаружено ни у одного из больных, более того, у 4 пациентов из 17, предъявлявших жалобы подобного рода, к концу короткого курса ее степень снизилась. Это подтверждает хорошие паллиативные свойства выбранного режима облучения. Боли, четко связанные с актом глотания и проходящие при назначении местных анальгетиков (2 ст.), возникли у 3 больных (2,1%). Более выраженных проявлений лучевого эзофагита в нашем исследовании не обнаружено.

Учитывая то, что значительная часть больных РЖ (55%), получавших облучение, имела диагноз ишемической болезни сердца с анамнезом различной длительности, четкое определение происхождения кардиальных симптомов было невозмож-

ным. Из 143 оцененных больных острая ишемия миокарда, клинически проявившаяся в форме стенокардии напряжения высокого функционального класса, подтвержденная ЭКГ и потребовавшая прерывания ЛТ, возникла у двоих. Одному из этих пациентов после проведения лечебных мероприятий по поводу стенокардии выполнена радикальная гастрэктомия.

Не было диагностировано ни одного случая острой лучевой реакции в тонком кишечнике, коже и спинном мозге. Таким образом, выбранный режим предоперационного облучения не оказал существенного влияния на состояние больных РЖ.

Интраоперационные осложнения. У троих пациентов (у двоих 1-й группа, одного — 2-й) во время операции возникло кровотечение в культю желудка после суб-тоталыюй резекции, остановленное прошиванием передней губы анастомоза; у двоих (по одному из каждой группы) — кровотечение из артерий желудка, также остановленное прошиванием. Подробный факторный анализ осложнений подобного рода невозможен в связи с малым числом наблюдений.

Применение предоперационной ЛТ при РЖ, по некоторым данным, может повлечь за собой более высокий риск паренхиматозного кровотечения («повышенная рыхлость и отечность тканей») и выраженный спаечный процесс, затрудняющий операцию., В нашем исследовании при выполнении операции облученным больным каких-либо дополнительных субъективных трудностей, осложнявших ее течение по сравнению с необлученными пациентами, встречено не было.

Сочетание хирургического лечения с предоперационным облучением в выбранном режиме не привело ни к увеличению продолжительности операции (130,4±4,1 и 132,6±3,2 мин.), ни к увеличению кровопотери (412,2±21,8 и 421,8±15,5 мл при хирургическом и комбинированном лечении соответственно); при наиболее распространенных операбельных формах РЖ эти показатели в группе хирургического лечении были даже несколько выше (490,3±51,6 и 472,5±37,3, различия недостоверны, Р>0,05).

В обеих группах проведен многофакторный регрессионный анализ, в котором в качестве зависимых переменных поочередно были выбраны длительность операции и кровопотеря. На длительность операции достоверное влияние, помимо стадии опухоли (Р=3,8; Р=0,03 в группе хирургического лечения; Р=4,1; Р=0,02 в группе комбинированного лечения) оказал вид операции: гастрэктомия требовала на 12,516,3 минуты больше, чем дистальная субтотальная резекция (Р=2,8; Р=0,08 иР=3,7; Р=0,04 соответственно). Объем облучения не оказал влияние на длительность операции у больных группы комбинированного лечения.

Степень кровопотери у больных группы хирургического лечения зависела от

стадии (Р=4,1; Р=0,02) и была выше при гастрэктомиях (Р=4,8; Р=0,008). У больных группы комбинированного лечения этот показатель находился в связи со стадией опухоли (Р=3,8; Р=0,05), типом операции (Г=4,2; Р=0,04) и — прямопропорцио-нально — возрастом больных (К=4,8; Р=0,03). Последнюю интересную закономерность, вероятно, можно объяснить большей ломкостью сосудов у больных более пожилого возраста. Прямой корреляцией были также связаны оба рассматриваемых зависимых показателя (к=0,28, Р=0,01).

Необходимо отметить, что интраоперационное кровотечение не стало причиной смерти ни у одного больного обеих групп. Кровопотеря полностью или практически полностью возмещалась во время операции и в раннем послеоперационном периоде. Дооперационный уровень гемоглобина у больных группы хирургического лечения составил 130,9±2,0 г/л, в группе комбинированного лечения —133,5±1,9 г/л; послеоперационный — 121,1±1,7 и 118,5±1,7 г/л соответственно.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что предоперационное облучение в режиме ускоренного фракционирования дозы в СОД 25 Гр не оказало существенного влияния на ход операции.

Послеоперационные осложнения диагностированы у 17 (21,3%) больных группы хирургического и у 13 (14,6%) пациентов, получавших комбинированное лечение (различия недостоверны, Р=0,3). Структура послеоперационных осложнений (таблица 2) в обеих группах была примерно одинаковой, но при хирургическом лечении отмечено четыре случая несостоятельности швов анастомоза с перитонитом (в группе комбинированного лечения — один), что еще раз подтверждает отсутствие пагубного влияния выбранного режима предоперационного облучения на течение репаративных раневых процессов.

Таблица 2

Нозологическая характеристика послеоперационных осложнений у больных РЖ, получавших хирургическое и комбинированное лечение

Осложнения Метод лечения

Хирургический Комбинированный

Несостоятельность швов анастомоза, перитонит 4 (5,0%) 1 (М%)

Панкреатит 6(7,5%) 4(4,5%)

Поддиа^рагмальнын абсцесс 4(5,0%) 4(4,5%)

Пневмония 1 (1,3%) 0(0,0%)

Нагноение срединной раны 1 (1,3%) 2(2,2%)

Анастомозит 0(0,0%) 1 (1,1%)

Острая сердечная недостаточность 1 (1,3%) 1 (1,1%)

Всего 17(21,3%) 13(14,6%)

Хотя внутригрупповой многофакторный анализ не выявил факторов, оказывающих достоверное влияние на частоту осложнений, в обеих группах последние встречались чаще после более травматичных гастрэктомий (30,3% при хирургическом и 16,9% при комбинированном лечении), чем после дистальных субтотальных резекций (14,9% и 4,0% соответственно). Необходимо также отметить, что из трех случаев проксимальных резекций в группе комбинированного лечения два (67%) сопровождались летальными осложнениями — острой сердечно-сосудистой недостаточностью и поддиафрагмальным абсцессом.

Послеоперационная летальность. Всего в обеих группах в послеоперационном периоде погибли 8 пациентов: в группе хирургического лечения летальность составила 7,5% (погибли 6 больных, 4 — от перитонита, вызванного несостоятельностью швов анастомоза, 1 — от поддиафрагмального абсцесса, 1 — от острой сер-

дечно-сосудистой недостаточности); в группе комбинированного лечения погибли 2 (2,2%) больных, причиной их смерти была острая сердечно-сосудистая недостаточность и поддиафрагмальный абсцесс.

Объем оперативного вмешательства оказал менее значительное влияние на уровень летальности, чем на частоту послеоперационных осложнений в группе хирургического лечения (9,1% после экстирпации желудка и 4,4% после дистальной резекции); в группе комбинированного лечения один больной погиб после проксимальной резекции, другой — после гастрэктомии с резекцией нижней трети пищевода, хвоста и тела поджелудочной железы и спленэктомией по поводу РЖ IVA ст.

t4n,m0.

результаты хирургического и комбинированного

лечения больных раком желудка

Сравнительному анализу подвергнуты основные показатели эффективности лечения больных групп комбинированного и хирургического лечения, а также влияние на результат демографических факторов, морфологических свойств и распространенности опухоли, объема оперативного вмешательства и сопутствовавших ему осложнений (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная оценка эффективности хирургического н комбинированного лечения РЖ по основным показателям

Показатели Вид лечения

Хирургическое Комбинированное

Время пребывания на стационарной койке (М ± ш) 37,1 + 1,0 41,2+1,2

1 -летняя выживаемость (%, абс) 76,3 (61/80) 93,3 (70/75)

2-летняя выживаемость (%г абс) 61,3(49/80) 85,7 (42/49)

3-летняя выживаемость (%. абс) 51.3 (41/ЯО) 72,2 (16/36)

Локальные рецидивы, % 25,0 5,6

Отдале! шые метастазы, % 41,3 14,6

Среднее время пребывания на стационарной койке у больных в группе комбинированного лечения было на 4 дня больше, чем в группе хирургического лечения (37,1±1,0 и41,2±1,2дня, различия достоверны, t=2,9; Р=0,009). Однако, увеличение значения койкодня при комбинированном лечении РЖ было обусловлено только добавлением в схему предоперационной ЛТ, что привело к увеличению времени предоперационного пребывания на стационарной койке. К такому заключению мы пришли, обнаружив, что время пребывания в стационаре после операции у больных

этой группы было идентично таковому при хирургическом лечении (17,4±1,0 и 18,6±0,8 соответственно).

Добавление предоперационной ЛТ в режиме ускоренного фракционирования по 2,5 Гр дважды в день до суммарной дозы 25 Гр в течение 5 последовательных дней к оперативному лечению привело к достоверному повышению показателей выживаемости пациентов сравнительно с аналогичными показателями при хирургическом лечении только. Показатели 1-, 2- и 3-летней выживаемости больных в группе комбинированного лечения достоверно превысили таковые при хирургическом лечении (1 год, 93,3% и 76,3%, 1=2,7, Р=0,009; 2 года, 85,7% и 61,3%, 1=3,0, Р=0,003; 3 года, 72,2% и 51,3%, 1=2,1, Р=0,03).

Корректный сравнительный анализ частоты локальных рецидивов и отдаленных метастазов у больных групп комбинированного и хирургического лечения провести невозможно в связи со значительно более длительным сроком наблюдения в последней. Тем не менее, предварительные результаты указывают на явное преимущество комбинированного лечения РЖ по этим критериям эффективности.

Локальные рецидивы были выявлены у 20 (25,0%) больных группы хирургического лечения (в 16 наблюдениях — подтверждены на аутопсии) через 8—43 мес. после операции, в среднем — через 28,9±3,3 мес.; в группе комбинированного лечения — у 5 (5,6%) пациентов через 8-26 мес. после операции, в среднем — через 17,2±2,4 мес. Клинически и на основании аутопсии отдаленные метастазы выявлены у 33 (41,3%) пациентов группы хирургического лечения (в среднем через 23,2±2,0 мес.) и у 11 (14,6%) больных группы комбинированного лечения. Для подтверждения наметившейся тенденции необходимо большее время наблюдения в группе комбинированного лечения, где пока не достигнута медиана выживаемости.

ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ

НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РЖ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ

И КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ

Для того, чтобы определить влияние различных факторов на прогноз выживаемости пациентов обеих групп проведен стратификационный анализ с отдельными расчетами этого показателя эффективности лечения по различным критериям.

Пол пациентов не оказал существенного влияния на прогноз, выживаемость лиц мужского и женского пола была идентична в обеих группах.

При сопоставлении показателей выживаемости пациентов различного возраста обнаружены тенденции, одинаковые для обеих групп. Наименее благоприятными и при хирургическом, и при комбинированном лечении оказались результаты в возрастных подгруппах до 49 (три года живы 46,7% и 66,7% больных групп хирургического и комбинированного лечения, различия недостоверны, Р=0,42) и старше 60 лет (47,1% и 66,7% соответственно, различия недостоверны, Р=0,39). Наиболее высокие результаты отмечены у пациентов 50-59 лет (58,1% и 91,7% соответственно, различия достоверны, Р=0,02). Полагаем, что самостоятельное прогностическое значение этого фактора обусловлено, по-видимому, меньшей, чем у молодых пациентов, агрессивностью опухоли у больных в возрасте 50-59 лет, с другой стороны,

больным этого возраста меньше, чем пожилым, свойственна выраженная сопутствующая патология, сильно отягощающая прогноз.

При сопоставлении показателей выживаемости больных групп хирургического и комбинированного лечения РЖ различной локализации, обнаружено их существенное различие при тотальном поражении желудка, статистически достоверное, несмотря на небольшое количество наблюдений пациентов с такой степенью поражения (отест, 3 года, 1/7, 14,3% и 3/4, 75,0%, 1=2,3, Р=0,04). Статистически достоверны различия 3-летней выживаемости также при опухолях нижней трети желудка (60,9% и 86,7%, 1=2,0; Р=0,05) При опухолях средней части желудка результаты одинаковы (55,2 и 50,0%). Можно предположить, что комбинированное лечение оказалось малоэффективным при указанной локализации первичной опухоли, во-первых, вследствие того, что средняя треть желудка является его неприкрепленной и смещаемой частью; во-вторых, в связи с гораздо большей, чем при других локализациях, площадью регионарного лимфооттока. Это затрудняет воспроизводимость сеансов облучения при выборе поля стандартных размеров и может привести к уменьшению эффективности ЛТ.

Предоперационная лучевая терапия посредством ускоренного фракционирования дозы равномерно повысила показатели выживаемости при всех гистологических типах злокачественных опухолей желудка. При чаще встречавшейся умеренно дифференцированной аденокарциноме различия показателей 3-летней выживаемости больных в двух группах достоверны (52,9% и 81,3%, 1=2,1; Р=0,05).

Достоверно более высокими, чем в группе хирургического лечения показатели выживаемости у больных группы комбинированного лечения были при Ш-1УА стадиях (ША ст., 3 г., 71,4% и 48,0%, 1=1,9, Р=0,08; ШВЧУА ст., 1 г., 57,1 и 90,5%, 1=2,4, Р=0,02; 3 г., 57,1 и 90,5%, 1=2,4, Р=0,02) (таблица 4). Это подтверждает данные других исследователей о «защитной» роли ЛТ при выходе опухоли желудка за пределы органа. Результаты лечения больных РЖ И ст. оказались аналогичными (52,4% и 55,6% в группах хирургического и комбинированного лечения), а различия в 3-летней выживаемости при I ст. (70% и 100% соответственно) — недостоверными.

Необходимо подчеркнуть, что предоперационная ЛТ обеспечила 1-й 3-летнюю выживаемость 100% больных с опухолями Т, 2 в группе комбинированного лечения. При хирургическом же лечении к 3-му году наблюдения были живы 80 и 60% больных РЖ, первичная опухоль у которых не выходила за пределы мышечного слоя желудка (при Т2 различия, определенные с помощью непараметрического метода Колмогорова-Смирнова (К-С), достоверны, Р=0,04). При опухолях, распространявшихся до серозы и за ее пределы также очевидно положительное влияние ЛТ на выживаемость: достоверны различия 1-летних показателей при Т3 (91,7% и 68,8%, 1=2,6, Р=0,01), 3-летних показателей при Т4, несмотря на небольшое количество наблюдений в обеих группах (80,0% и 28,6%, Р=0,02, К-С).

В группе комбинированного лечения не было выявлено закономерности, характерной для группы хирургического лечения и заключавшейся в ухудшении показателей выживаемости при обнаружении метастазов в лимфатических узлах и по мере

Таблица 4

Влияние стадии опухоли и стадиеобразующих факторов на показатели выживаемости больных РЖ при хирургическом и комбинированном лечении

Показатели Мегсд лечения

Хирургическое Комбинированное

1 г., % (абс.) 3 г., % (абс.) 1 г., К (абс.) 3 г., % (абс)

I стадия 95,0(19/20) 70,0(14/20) 100,0(23/23) 100,0(6/6)

П стадия 81,0(17/21) 52,4(11/21) 100,0(16Л6) 55,6(5/9)

ША стадия 68,0(17/25) 48,0 (12/25) 80,0(12/15) 71,4(5/7)

ШВ, IVA стадии 57,1 (8/14) 28,6(4/14) 90,5(19/21) 71,4(10/14)

Т, 100,0 (V5) 80,0(4/5) 100,0(8/8) 100,0(4/4)

тг 90,0 (18/20) 60,0(12/20) 100,0(21/21) 100,0(5/5)

Т, 68,8 (33/48) 47,9(23/48) 91,7 (33/36) 59,1 (13/22)

т4 71,4(5/7) 28,6(2/7) 80,0(8/10) 80,0(4/5)

N0 85,4(35/41) 61,0(25/41) 97,4 (38/39) 73,3(11/15)

N, 70,4 (19/27) 44,4 (12/27) 84,2(16/19) 80,0 (8 Л 0)

Nj 58,3(7/12) 33,3(4/12) 94,1 (16/17) 63,6 (7Л1)

Всего 76,3 (61/80) 51,3(41/80) 933 (70/75) 72,2(26/36)

удаления последних от первичной опухоли. Протективное действие облучения привело к улучшению показателей 3-летней выживаемости в первую очередь при К, (80,0% и 44,4%, 1=2,1, р=0,05) и N.. (63,6 и 33,3,1=1,8, Р=0,08).

Дистальная резекция желудка, по нашим данным, является недостаточным с онкологической точки зрения объемом оперативного вмешательства без «защиты» облучением. Как было показано ранее, этот тип операции сопровождался меньшей частотой послеоперационных осложнений и смертей, поэтому мы полагаем, что достоверные различия показателей 1-летней (66,7% и 100,0%, Р<0,001, К-С) и 3-летней выживаемости (39,4% и 78,9%, 1=2,9, Р=0,005) между группами при таком объеме хирургического вмешательства обусловлены только вышеуказанной причиной. По-видимому, следует ужесточить показания к дистальной субтотальной резекции у больных РЖ в том случае, если им не планируется ЛТ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Режим ускоренного фракционирования дозы был выбран нами, исходя из собственного опыта сочетания облучения и оперативного лечения при РЖ в течение 11 лет. Ранее при комбинированном лечении РЖ в клинике АОКОД использовался крупнофракционный режим предоперационного фракционирования 2-3 ежедневными разовыми дозами 7,5 Гр [Калашников А.Р., 1995]. Мы посчитали целесообразным сопоставить основные показатели эффективности двух примененных в од-

ном центре методик комбинированного лечения. Результаты такого сопоставления по критерию выживаемости проиллюстрированы на диаграмме.

100 90 ■

80 -70

18-93,3—.

-----»-85.7.,.

60 50 40 30

0

1

2

3

Комбинированное с ЛТ КФ

—Хирургическое —Комбинированное с ЛТ УФ

Рисунок 1. Сравнительный анализ показат елей 1-, 2- и 3-летней выживаемости больных РЖ, получавших хирургическое и 2 вида комбинированного лечения в условиях АОКОД в период с 1989 по 2000 г.

Данные сравнительного сопоставления двух способов предоперационного облучения свидетельствуют в пользу ускоренного фракционирования дозы. Крупнофракционный режим облучения, в варианте двух дневных фракций «изоэффектив-ный» ускоренно-фракционному, а при использовании трехкратного облучения — значительно превосходящий последний по повреждающему воздействию на здоровые ткани, оказался достоверно менее эффективным по критериям 1- и 2-летней выживаемости больных.

Ранее было показано, что, по крайней мере, периферическая, высокооксигени-рованная, и, следовательно, наиболее опасная в отношении имплантационных рецидивов, часть опухоли желудка является быстро пролиферирующей и острореаги-рующей, и ее ответ на облучение будет аналогичным таковому для острореагирую-щих нормальных тканей. По этой причине повышение размера разовой дозы и уменьшение количества сеансов облучения, использованное в альтернативном варианте комбинированного лечения, вызвало уменьшение радиопоражаемости опухоли.

Следует также отметить, что в группе ускоренно-фракционированного облучения предоперационный курс комфортно, без каких-либо негативных ощущений, перенесли 85,3% больных, тогда как при крупнофракционном предоперационном облучении только четверть пациентов не испытывала тошноты и/или рвоты (различия достоверны, Р<0,01). В то же время, этот синдром в развернутой форме, требующей систематического лечения проявлялся у 20% больных облученных крупными фракциями и только у 4,9% больных группы УФ.

Таким образом, можно утверждать, что выбранный в качестве исследуемого способ предоперационного облучения посредством ускоренного фракционирова-

ния дозы, обладая высокой противоопухолевой эффективностью, является значительно более мягким и легче переносимым режимом по сравнению с крупнофракционным облучением.

ВЫВОДЫ

1. Предоперационная лучевая терапия посредством ускоренного фракционирования дозы не отягощает состояния больных раком желудка, сопровождаясь выраженным усилением болевого синдрома у 2,2% и рвоггой II степени у 4,5% больных, и не осложняет ход оперативного вмешательства (продолжительность операции при комбинированном лечении составила в среднем 132,6±3,2 минуты, при хирургическом —130,4±4,1 минут; степень кровопотери —421,8±15,5 и 412,2±21,8 мл соответственно).

2. Послеоперационные осложнения в группе комбинированного лечения встречались не чаще, чем при хирургическом —в 14,6% и 21,3% случаев соответственно; их структура была примерно одинаковой в обеих группах. Послеоперационная летальность в группе комбинированного лечения составила 2,2% (при хирургическом лечении — 7,5%).

3. Показатели 1-, 2-й 3-летней выживаемости больных в группе комбинированного лечения достоверно превысили таковые при хирургическом лечении (1 год, 93,3% и 76,3%, 1=2,7, Р=0,009; 2 года, 85,7% и 61,3%, 1=3,0, Р=0,003; 3 года, 72,2% и 51,3%, 1=2,1, Р=0,03). Локальные рецидивы были выявлены у 25,0% больных группы хирургического лечения и у 5% пациентов группы комбинированного лечения; отдаленные метастазы— у 41,3% и 12,4% соответственно.

4. Предоперационное облучение в режиме ускоренного фракционирования дозы приводит к улучшению прогноза выживаемости при тотальном поражении желудка (3 г., 14,3% и 75,0%, Р=0,04), опухолях нижней трети желудка (60,9% и 86,7%, Р=0,05), умеренно дифференцированной аденокарциноме (52,9% и 81,3% Р=0,05), II1-1VА стадиях (ША ст., 3 г., 71,4% и 48,0%, Р=0,08; ШВЧУА ст., 1 г., 57,1 и 90,5%, Р=0,02, 3 г., 57,1 и 90,5%, Р=0,02), Т2 (Р=0,04), Т4 (80,0% и 28,6%, Р=0,02), N1 (80,0% и 44,4%, р=0,05), N2 (63,6 и 33,3, Р=0,08), субтотальных дистальных резекциях желудка (1 г., 66,7% и 100,0%, Р<0,001, 3 г., 39,4% и 78,9%, Р=0,005).

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Подьякова Т.С., Калашников А.Р., Фукс А.Ю., Харитонов Ю.Н., Асахин С.М. Выбор режима фракционирования дозы при комбинированном лечении рака желудка / Тезисы докладов пленума правления Всероссийского научного медицинского общества онкологов "Высокие медицинские технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей" — Ростов-на-Дону.-1999.-е. 189-190.

2. Ворошилов Ю.А., Харитонов Ю.Н., Калашников А.Р., Подьяков С.Ю., Пушка-рева И.К. Нетрадиционное предоперационное облучение больных раком желудка, прямой и толстой кишки.//Мед. радиология. -1990, -№9, -С. 51

3. Золотков А.Г., Асахин С.М., Спицын А.Ф., Вальков М.Ю., Акишин В.А., Ворошилов Ю.А., Харитонов Ю.Н., Калашников А.Р., Игнатов Д.Е., Кононова Г.В. Нетрадиционные режимы фракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении злокачественных опухолей дыхания и пищеварения: результаты и перспективы // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции, М., 2000 г. с. 191-4.

4. Золотков А.Г., Асахин С.М., Спицын А.Ф., Вальков М.Ю., Акишин В. А., Ворошилов Ю.А., Харитонов Ю.Н., Калашников А.Р., Игнатов Д.Е. Ускоренные режимы фракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении злокачественных опухолей органов дыхания и пищеварения// Материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. -Москва. -2001. -С. 259-62.

5. Калашников А.Р., Подьяков С.Ю., Харитонов Ю.Н., Чирухин Ю.С. Злокачественные опухоли желудка и толстой кишки и результаты их нетрадиционного комбинированного лечения.//Тезисы докладов юбилейной сессии АГМИ. -Архангельск. -1992. - С. 137-8.

6. Калашников А.Р., Подьяков С.Ю., Чирухин Ю.С., Харитонов Ю.Н. Результаты комбинированного лечения рака желудка и толстой кишки с нетрадиционным предоперационным облучением. //Мед. радиология. -1992, -№3^1. - С. 19.

7. Калашников А.Р., Харитонов Ю.Н., Золотков А.Г., Пушкарева И.К. Комбинированное лечение рака желудка кишки с использованием предоперационного курса лучевой терапии крупными фракциями.//Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции. -Казань. -1991. - С. 148-50.

8. Харитонов Ю.Н., Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Калашников А.Р., Асахин С.М., Фукс А.Ю., Петелин Г.И., Захаров И.Ф., Кузнецов Д.Г. Выживаемость больных раком желудка при хирургическом и различных вариантах комбинированного лечения.// Материалы V Всероссийского съезда онкологов. -Казань. - 2000. -С. 160-2.

9. Харитонов Ю.Н., Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Калашников А.Р., Фукс А.Ю., Петелин Г.И., Захаров И.Ф., Кузнецов Д.Г. Сравнительный анализ результатов хирургического и комбинированного лечения рака желудка // Тезисы докладов 1-го Российского научного форума «Радиология-2000», М., -2000 г., -С. 612—613.

10. Харитонов Ю.Н., Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Фукс АЛО., Калашников А.Р., Петелин Г.И., Захаров И.Ф., Кузнецов Д.Г., Смирнов Р.Ю., Плюхина В.И. Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным облучением посредством ускоренного фракционирования дозы// Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиолотов. -Челябинск-Москва. -2001. - С. 52.

Лицензия ЛР № 021308 от 20.10.98 Подписано в печать 11.04.02. Формат 60х84/16. Гарнитура Times New Roman Cyr. Тираж 100 экз. Заказ № 530.

Издательский центр СГМУ

г. Архангельск, пр. Троицкий, 51, каб. 330 Телефон (8182) 206-190