Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированное лечение остеосаркомы у детей

На правах рукописи

РГБ ОД

ПЕТРОСЯН Арсен Суриков»«! ^ ~ ^^В 2004

КОМБИНИРОВННОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОСАРКОМЫ

У ДЕТЕЙ

14.00.14. - онкологпп

АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2003г.

Работа выполнена в НИИ Детской Онкологии и Гематологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра

им. H.H. Блохина Российской Академии медицинских Наук

Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор Пашков Ю.В.

- кандидат медицинских наук Иванова Н.М.

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор Подвязников С.О. - доктор медицинских наук Соколовский В. А.

Ведущее учреждение: Московский НИ онкологический институт им. П.А. Герцена МЗ МП России

Защита диссертации состоится « 20 » Февраля 2004 года на заседании специализированного Совета

(К.001.17.01) Российского Онкологического Научного Центра РАМН (115478 Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ РАМН. Автореферат разослан « 20 » января 2004 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета Доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Остеосаркома относится к наиболее агрессивно протекающим злокачественным заболеваниям педиатрической онкологии. Несмотря на значительный прогресс, достигнутого в лечении множество злокачественных образований у детей, остается и на сегоднящий день ряд проблем, лечение которых является актуальным и важным. Одной из таких проблем является лечение остеосаркомы у детей, характеризующейся злокачественностью клинического течения и биологическими особенностями опухолевого процесса - ранним рециднвированием и быстрым гематогенным метастазированием с преимущественным поражением легких.

В детском возрасте по данным Волкова M.B. (1985) остеосаркома составляет до 6% всех костных опухолей и дисплазий, и до 62% всех злокачественных опухолей костей и занимают ведущее место в струтуре заболеваемости костных сарком у детей. В США по данным клиники Мейо остеосаркома у детей составляет 5-6% всех злокачественных опухолей (132). Остеосаркома чаще всего поражает детей в возрасте от 10 до 15 лет (Трапезников H.H., Алиев М.Д., Мачак Г.Н. и др. 2001, Baldini N, Scotlandi К, Manara М.С. et al. 1995) и локализуется преимущественно в длинных трубчатых костях, особенно образующих коленный сустав (до 75% случаев). Поражение остеосаркомой плоских костей выявлено у 1,6% больных и наиболее характерно для детей в возрасте до 5-6 лет (Baldini N, Manara М.С., Scotlandi К, Sangiorgi L et al., 1993).

Благодаря использованию комбинированного лечения, прогноз при этом заболевании заметно улучшился (H.H. Трапезников и соавт., 2001, О. Bacci и соавт., 2000, R. Souhami и соавт., 1997, 5. Bielack и соавт., 1999). Тем не менее, около 40% больных погибают в течение первых двух лет от прогрессирования заболевания, несмотря на своевременное проведение химиотерапии.

з

Прогресс в терапии остеосаркомы связывают в настоящее время с дальнейшим углублением знаний о ее биологии, кинетики опухолевого роста, поиском новых лечебных подходов как в области хирургического вмешательства (расширение показаний для проведения органосохранягощих операций), так и использование интенсивных схем химиотерапии в комбинированном лечении.

В настоящий момент в современной практике детской онкологии принят неоадъговантный подход к лечению остеосаркомы у детей, который заключается в исследовании терапевтического патоморфоза после проведения предоперационной химиотерапии по A.Huvos, 1993.

При III - IV лечебного патоморфоза адъювантная химиотерапия проводится теми же препаратами, что и в предоперационном периоде, при I - II степени - лечение проводится другими цитостатиками в более интенсивных режимах. Наилучшие результаты в опубликованных работах достигается комбинацией цитостатиков адриамицина, цисплатина, этопозида и ифосфамида.

Ряд исследователей (Tilman K.M. 1996; Neel М., 1996, Delepine N., 1996) считают, что в последние годы успехи химиотерапии приводят к значительным улучшениям отдаленных результатов лечения и качества жизни больных без калечащих операций, что является большим психологическим и социальным прогрессом для такого тяжелого контингента больных детей. В связи с этим представляет интерес определенные подходы, увеличивающую интенсивность и эффективность цитостатиков, в частности регионарнук химиотерапию. Однако по литературным источникам имеются лишь единичные и противоречивые данные по использованию внутриартериалыюй химиотерапии в лечении остеосаркомы у детей и ее влияния на возникновение рецидива или вероятность метастазирования опухоли.

До сих пор немалое внимание уделяется изучению факторов прогноза у детей с остеосаркомой (О. Bruland 1997). Основными из них являются гистологический тип остеосаркоимы, размеры опухоли и программа лечения.

Цель исследования.

Улучшение выживаемости и повышение эффективности лечения детей с остеосаркомой путем интенсификации химиотерапии. Задачи исследования.

1. Изучить непосредственную эффективность химиотерапии адриамицином в комбинации с цисплатином по сравнению с предшествуемыми схемами лечения.

2. Оценить влияние комбинации адриамицин + цисплатин на возможность осуществления органосохраняющих операций.

3. Сравнить отдаленные результаты лечения больных, получавших схему адриамицин + цисплатин и другие схемы лечения.

4. Сопоставить непосредственную эффективность внутриартериальной и внутривенной химиотерапии.

5. Исследовать токсичность внутривенной и внутриартериальной химиотерапии.

Научная новизна работы.

В настоящей работе впервые будет оценена: непосредственная эффективность и отдалённые результаты комбинированного лечения остеосаркомы у детей с использованием препаратов адриамицин + цисплатин, сравнительная характеристика системной и регионарной полихимиотерапии, возможность проведения органосохраняющих операций в различных группах больных, оценка степени терапевтического патоморфоза.

Научно-практическое значение работы.

Проведенные исследования позволяют предложить практическому здравоохранению новые методы лечения детей с остеосаркомой , которые улучшают результаты лечения.

Применение органосохраняющих операций с эндопротезированием в сочетании с химиотерапией позволяет в большинстве случаев отказаться от калечащих операций, что полностью оправдало с онкологических и деонтологических позиций. Предполагаемые результаты и формы внедрения в медицину и практику здравоохранения.

Предполагается, что результаты данной работы помогут повысить непосредственный и отдаленные результаты лечения пациентов с остеосаркомой. Апробация результатов

Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделений общей онкологии, отдела гемобластозов, рентгенодиагностического отделения, отделения трансплантации костного мозга, лаборатории гемоцитологии НИИ ДОГ 4 июня 2003 года, Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Объем работы составляет 92 страницы машинописного текста. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 12 графиками и 3 рисунками. Указатель литературы содержит 96 источника. Работа выполнена в отделе общей онкологии (зав. отделом д.м.н., профессор Лебедев В.И.), НИИ детской онкологии и гематологии (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор Дурнов JI.A.) РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Содержание работы 1. Характеристика наблюдаемых больных и методов их лечения.

В настоящей работе проведен анализ результатов лечения 108 пациентов с остеосаркомс различной локализации в отделении общей онкологии НИИ ДОиГ РОНЦ РАМН с 1980 г 2000 годы. Анализируемая группа подразделена на 2 сопоставимые группы - контрольш

и основная.

В контрольной группе больным на предоперационном этапе лечения проводилась монохимиотерапия препаратом адриамицин или цисплатин. В основной группе больные получали па предоперационном этапе лечения двухкомпонентную полихимиотерапию препаратами адриамицин + цисплатин. 1а. Характеристика контрольной группы больных.

В контрольную группу больных вошло 39 пациента с диагнозом остеосаркома (ОС) находившиеся на лечении в отделений детской онкологии НИИ ДОГ РОНЦ РАМН в периоде 1982 по 1990г.

Наблюдаемые больные были в возрасте от 5 до 15 лет, из них мальчиков было 16 (14,8%) девочек 23 (21,3%). Соотношение по полу составило 0,7:1. Распределение больных в зависимости от пола и возраста представлена в табл. № 1. Максимальное количество пациентов имело возраст от 10 до 15 лет, средний возраст составил 12 лет ± 2,39 лет (от 2 до 15), медиана возраста составила 13 лет.

Таблица 1. Распределение больных контрольной группы в зависимости от пола и возраста.

Возраст (годы) Пол Общее количество больных

мальчики девочки

п % п % N %

>5-<10 3 7,69 6 15,38 9 23,07

>10-<15 13 33,32 17 43,58 30 76,9

>15 - - - -

Всего 16 41,02 23 58,97 39 100

В фазу индуктивной (неоадъювантной) ХТ было включено 36 пациента. Под индуктивной или неоадъювантной ХТ в данном исследовании подразумеваются курсы ХТ,

проведенные до этапа локального контроля, включающее операцию. Схема индуктивно!' ХТ в основном проводилась одним препаратом:

• Адриамицин 30мг/мг 1 -3 дни ( СД-90мг/м2).

или

• Платидиам 100мг/м2 1 день.

Было запланировано проведение от 1 до 3 индуктивных курсов с интервалом в ; недели.

16. Характеристика основной группы больных.

С 1991г. по 2000г лечение получали 68 больных. Больные в основной группе были в возрасте от 6 до 15 лет, из них мальчиков было 32 (46,4%), девочек 37 (53,6%). Соотношение по полу составило 0,86:1 (табл. Кв2).

Максимальное количество пациентов имело возраст от 10 до 15 лет, средний возраа

составил 12,5 лет ± 2,11 (от 6 до 15), медиана возраста составила 13 лет.

Таблица 2.Распределение больных основной группы в зависимости от пола и возраста.

Возраст (годы) Пол Общее количество больных

Мальчики девочки

п % п % N %

>5-<10 6 8,69 6 8,69 12 17,38

>10-<15 21 30,43 28 40,59 49 71,02

15> 5 7,24 3 4,36 8 11,6

Всего 32 46,36 36 53,64 68 100

Неоадъювантная терапия включала 3-4 цикла препаратами:

• платидиам 100мг/м2\ц 1 день в/в или в/арт. капельно (курсовая доза 100 мг/мг),

• доксорубицин 3 0мг/м\ц 1,2,3 день в/в или в/арт. капельно (курсовая доза 90 мг/м2)

Эффективность проводимого лечения оценивалась по критериям, рекомендуемым ВОЗ для костных опухолей. 2. Хирургический этап лечения.

Операция производилась в среднем на 23 + 5,6 день от начала последнего курса ХТ с учетом клинико-лабораторных данных пациента. Оперативное лечение заключалось в широкой сегментарной резекции пораженного опухолью участка кости с последующим замещением образовавшегося дефекта эндопротезом. В случаи невозможности проведения органосохраняющей операции проводилась ампутация или экзартнкуляция конечности.

За последнее десятилетие в связи с большими достижениями в области ортопедии и протезирования, появления новых видов эндопротезов, показания к проведению органосохраняющих операций расширились. В частности появились эндопротезы позволяющие выполнить тотальное удаление трубчатой кости (экзартикуляцию в двух суставах) с эндопротезированием обоих суставов. Впервые в нашей клинике 12 пациентам успешно выполнена следующие органосохраняющие операции: 4 пациентам выполнена экзартнкуляция бедренной кости с эндопротезированием тазобедренного и коленного суставов и 3 пациентам экзартнкуляция плечевой кости с эндопротезированием плечевого и локтевого суставов. Так же, 2 пациентам с поражением диафиза лучевой кости выполнена резекция диафиза с опухолью и замещением дефекта кости эндопротезом собственной, оригинальной конструкции, одному пациенту при поражении диафиза плечевой кости и 2 пациентам при поражении диафиза большеберцовой кости.

Эффективность терапии и результаты лечения оценивалась по безрецидивной выживаемости пациентов.

Оценка степени токсичность стандартной ХТ проводилась согласно критериям ВОЗ.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программы SPSS 8.0 для Windows. Достоверность результатов оценивалась по сравнительному парному Т-тесту. Разница считалась достоверной при р<0,05. Оценка БСВ и БРВ проводилась с использованием метода Каплан-Майера, сравнительная оценка БСВ и БРВ проводилась методом Log rank тест.

За. Результаты лечения пациентов контрольной группы.

В контрольную группу вошло 39 пациента. Тридцать семь пациентов (94,9%) имели локализованное заболевание, 2 пациентов (5,12%) - генерализованный процесс на момент первичного обследования.

Внутриартернальную монохимиотерапию получаили 15 (38,4%) пациентов адриамицином, 21 (53,8%) - системную.

Оценка эффективности индуктивной XT приведена в табл. № 3.

1

Таблица № З.Оценка эффективности проведения индуктивной XT в контрольной группе больных.

Локализация Бедренная кость б/берцовая кость Плечевая кость м/берцовая кость

Эффект индукции (п=38) ПЭ 3(7,89%)

ЧЭ 9(23,68%)

СЗ 18(47,36%) 1(2,63%) 1(2,63%) 1(2,63%)

ПЗ 3(7,89%) 1(2,63%) 1(2,63%)

Оперативное вмешательство было выполнено 38 пациентам (97,43%). Семнадцати (43,65%) больным выполнена ампутация. Девятнадцати (48,7%) больным с поражением бедренной кости выполнена органосохраняющая операция в объеме сегментарной резекции участка бедренной кости с опухолью с замещением дефекта кости эндопротезом

Степень лекарственного патоморфоза удаленной опухоли оценивалась по Нцуоэ (табл.№4).

Таблица № 4. Степень лечебного патоморфоза операционного материала в контрольной группе больньк.

шпация Бедренная Б/берцовая Плечевая М/берцовая

кость кость кость кость

1ень 1ст. 5(13,15%)

|рственн. 2ст. 13(34,2%) 1(2,63%) 1(2,63%) 1(2,63%)

шорфоза Зет. 9(23,68%)

18) 4ст. 3(7,89%)

Нет 3(7,89%) 1(2,63%) 1(2,63%)

36. Отдаленные результаты лечения контрольной группы больных с остеосаркомой Период наблюдения за 18 пациентами, окончившими специальную терапию, составил от 3 до 256 мес. На момент анализа (1.01.03г.) восемь пациентов живы, что составляет 20,51% от общего числа больных, включенных в контрольную группу, и 44,4% от числа больных, окончивших терапию.

Наблюдались следующие локализации рецидивов: 3 (7,7%) случаи комбинированного рецидива через 7 мес. после окончания терапии у больных с первично-локализованным поражением бедренной кости, 21 случаи метастатического рецидива в среднем через 6,8 ± 12,8 мес. в виде поражения легких, из них 18(46,4%) при поражении бедренной кости, 1 (2,6%) при поражении б/берцовой кости и 2 (5,1%) при поражении малоберцовой кости (табл. №5).

Табл. № 5. Локализация рецидива в контрольной группе (п=39).

Рецидив Кол-во %

Комбинированный 3 12,5

Метастатический 21 87,5

Общее количество 24 100

Рис.№1. Безрецидивная выживаемость в контрольной группе составила 28,07% при средней длительности наблюдения 80 ± 18 мес. (п=39).

локализованная форма (п=37) генерализованная форма (п=2)

0 40 80 120 160 200 240 20 60 100 140 180 220 260

МЕСЯЦЫ

V.

Рис.№2. Бессобытийная выживаемость составила 23,06% при средней длительности наблюдения 65,54 ± 15,64 мес. (п=39).

1,0

! ,9

'I ,8'

f

I ,6

^ ,5

л ■4

) ,3

; ,2

,1

0,0

0 40 80 120 160 200 240 20 60 100 140 180 220 260

МЕСЯЦЫ

При дифференцированном анализе БРВ в зависимости от степени лечебного патоморфоза опухоли выявлено, что выживаемость пациентов с 111-1V степенью патомофоза, составляет 33,2% при средней длительности наблюдения 118 ± 29 мес, тогда как БРВ пациентов с 1-11 степенью лечебного патоморфоза составляет 15,5% при средней длительности наблюдения 50 ± 18 мес. Различия в выживаемости являются статистически достоверными, р=0,03 (рис.№3). (п=39).

- локал. форма (п=37) - raiepa.nn. форма(п=2)

Рис.№3. Безрецидивная выживаемость больных в контрольной группе в зависимости от лечебного патоморфоза (п=39).

В ,9

Ы 8

Ж '8

И .7

В ,6

Л

Е

М ,4

О

С '3

Т .2

ь ,

111-1V ст. патоморфоза 1-1 1 СТ. ||ПТО»|»рф»

О 40 80 120 160 200 240 20 60 100 140 180 220 260

МЕСЯЦЫ

Зв, Результаты лечения пациентов, включенных в основную группу. В период с января 1991 по июнь 2000гг. в основную группу было включено 68 пациентов с диагнозом остеосаркома. 61 пациентов (89,9%) имели локализованное заболевание и у 7 пациентов (10,1%) был выявлен генерализованный процесс на момент первичного обследования.

Все пациенты были включены в фазу предоперационной ХТ. Среднее количество курсов предоперационной ХТ составило 3,6 ± 1,2.

Больные включенные в основную группу были разделены на две подгруппы в зависимости от путей введения химиопрепаратов в предоперационном периоде.

Группа А - пациенты, которым предоперационный курс ХТ проведен регионарно, (внутриартериально) путем катетеризации магистральной артерии пораженной конечности.

Группа В - пациенты, которым предоперационный курс проведен системно

(внутривенно) путем катетеризации подключичной вены.

/

В первую группу вошли 45 (66,18%) пациентов, во вторую группу - 23 (33,82%). В процессе лечения эффективность каждого курса ХТ оценивалась по степени сокращения мягкотканного компонента опухоли. Динамика локальной эффективности ХТ оценивалась путем измерения окружности конечности над опухолью. В группе А после 3 курсов ХТ объем пораженной конечности в среднем уменьшился на 3+2,Зсм., в группе В после 3 курсов ПХТ аналогичный показатель 2,8±2,7см.

В результате проведенных подсчетов отмечено: в группе А после 3 курсов у 40% (18 из 45 больных) пациентов был достигнут частичный эффект и средний уровень сокращения опухоли на момент окончания индукции составил 66,3%, в группе В после 3 курсов ПХТ у 39,1% (9 из 23 больных) был достигнут частичный эффект. Эффективность индукции, оценивался по критериям ВОЗ (табл. №6).

Табл. № 6. Эффективность неоадъювантной ПХТ по схеме АОИ/ООР.

Локализация Бедр. кость б/берц. кость м/берц. кость кости кисти плеч, кость Луч. кость ниж. челгость

Эффект индукции (п=68) ПЭ 3(4,4%) 2(2,9%)

ЧЭ 20(21%) 8(11%) 1(1,4%) 1(1,4%) 2(2,9%) 1(1,4%)

СБ 23(34%) 1(1,4%) 2(3%)

ПБ 3(4,4%) 1(1,4%)

63 пациентам (92,6%) было проведено хирургическое удаление первичного опухолевого очага. 39 пациентам (57,4%) выполнена органосохраняющая операция, 24 пациентам (35,3%) выполнена калечащая операция - ампутация конечности на разных уровнях в зависимости от локализации и протяженности поражения (рис.№4). Степень лекарсственного патоморфоза удаленной опухоли в основной группе представлена в табл. № 7.

Таблица 7. Степень лечебного патоморфоза удаленного операционного

Таблица 7. Степень лечебного патоморфоза удаленного операционного материала в основной группе.

Локализация Бедрен. б/берц. м/берц. кости плеч. лучевая

кость кость кость кисти кость кость

Степень 1 1(1,6%)

лечебного И 20(31,7%) 1(1,6%)

Патоморфоза 111 23(36,3%) 8(12,7%) 1(1,6%) 1(1,6%) 2(3,17%) 1(1,6%)

(п=63) IV 3(4,7%) 2(3,17%)

Рис. .№ 4. Характеристика видов оперативных вмешательств в контрольной и основной группах (п=101).

60 50 -\ 40 30 20 10 О

¿г:

конрольная основная группа грппа

□ ампутация

В эндопротезирование

□ аллокость

□ не производилась

Табл. № 8. Послеоперационные осложнения в контрольной и основной группах (п=101).

Кол-во больных %

Нет осложнений 69 68,4

Инфекции (м/ткани, остеомиелит) 17 16,8

Нестабильность эндопротеза 7 6,9

Перелом ножки эндопротеза 4 3,9

Перелом бедренной кости 1 0,99

Перелом б/берцовой кости 2 1,8

Нарушение кровообращения конечности 1 0,99

Общее количество 101 100

Таблица № 9. Степень лечебного патоморфоза удаленного операционного материала в основной группе.

Локализация Бедреи. б/берц. м/берц. кости плеч. лучевая

кость кость кость кисти кость кость

Степень 1 1(1,6%)

лечебного 11 20(31,7%) 1(1,6%)

патоморфоза 111 23(36,3%) 8(12,7%) 1(1,6%) 1(1,6%) 2(3,2%) 1(1,6%)

(п=бЗ) IV 3(4,7%) 2(3,17%)

Рис. № 5. Степень лечебного пагоморфоза в контрольной и основной группах (п=101).

01-11 степень И111-1У степень □ не оперирован

4. Токсичность индуктивной ХТ.

Токсичность была оценена после проведения всех 246 курсов предоперационной ХТ у 68 пациентов основной группы, из них 198 курса внутриартериально и 48 курса внутривенно В фазе индукции преобладали гематологическая и инфекционная токсичность. У двои? больных получавших высокие дозы метотрексата преобладала гастроэнтерологическш токсичность. При анализе токсичности не выявлена существенной разницы межд) внутриартериальным и внутривенным введением химиопрепаратов. Критерии токсичности ХТ по ВОЗ.

Видтокснчио Показатель Степень

сти I II III IV

Гематоло- АЧЛхЮЧл Контрольная группа

гическая АЧТх10\п ! 17% 53,6% 26,5% 2,9%

токсичность НЬ г\дл Основная группа

0% 62,6% 36% 1,4%

Печеночная токсичность АЛТ АСТ Общ. Бнлир-и Клиника Контрольная группа

68,3% 21% 8,1% 2,56%

Основная группа

38,7% 47,3% 9,6% 4,4%

Нефро-токсичность Креатинин Протеинурия Гематурия Контрольная группа

65,3% 25,4% 4,3% 5,1%

Основная группа

57,8 % 37% 5,2% 0%

Гастроэнтерологическая токсичность Контрольная группа

64,5% 22,5% 2,7% 5,1%

Основная группа

35,4% 54,5% 10,1% 0%

Локальная токсичность при проведении регионарной, внутриартериалыюй ХТ в основной группе отмечалась в 15 случаях (табл. №10).

Табл. №10. Характеристика осложнений от внутриартериальной ХТ у пациентов контрольной и основной групп.

Степени ожога Кол-во больных %

Нет 59 75,6

Гиперемия кожи 10 12,8

Булла 6 7,69

Некроз кожи 1 1,28

Технические осложнения 2 2,56

Общее количество 78 100

В послеоперационном периоде больным проводился 6-7 альтернирующих курсов ХТ. Выбор препаратов зависело от степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли. При высокой степени лечебного патоморфоза (11 ¡-IV степень), химиотерапия продолжалась теми же препаратами, что и в предоперационном периоде с учетом общей суммарной кумулятивной дозы препарата.

Период наблюдения за пациентами в основной группе, закончившими терапию, составляет в среднем 55,4+52,7 (от 1 до 182 месяцев).

Таблица № 11 .Локализация рецидива в основной группе.

Рецидив Кол-во %

Локальный 3 9,37

Метастатический 19 59,37

Комбинированный 10 31,25

Общее количество 32 100

Безрецидивная выживаемость, рассчитанная для всех пациентов, включенных в основную группу, составила 45,6% при средней длительности наблюдения 92±10 месяцев, БСВ для всех пациентов незначительно ниже и составляет 39,5% при медиане наблюдения 81,82±9,89 месяца.

Рис.Ха 7. Безрецидивлая выживаемость основной группы больных (р=0,03) (п=68).

{3 и о

►JQ

cq

--Локял. форма (п=61) —mis r легкие (п=5) -mts в кости (п=2)

О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 МЕСЯЦЫ

Рис. К» 8. Бессобытийная выживаемость основной группы (р=0,04) (п =68).

—Локал. форма (п=61) --nits в легкие (п=5) —mts в кости (п=2)

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 МЕСЯЦЫ

Выявлена статистически достоверная зависимость результатов лечения от степени лечебного патоморфоза удаленной опухоли. Так БРВ для пациентов с 111-1V степенью лечебного патоморфоза 58,9% при медиане наблюдения 113+13 месяца, БРВ для пациентов с 1 -11 степенью лечебного патоморфоза - 27,1% при медиане наблюдения 52±14 месяцев (р=0,02).

Рис. № 9. Безрецидивная выживаемость больных основной группы в зависимости

1,0 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 ,4

са ,3

(2 о о

са

,2

,1

0,0

-111-lVcTen. патоморфоза - 1-11 стен, нлюморфогл - не оперирован

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 МЕСЯЦЫ

Все пациенты (10,1%) с первично генерализованными формами заболевания имели неблагоприятный прогноз (см. рис. №). Трехлетняя БРВ в этой группе больных составило 20,17% (р=0,03).

Прогностически значимыми достоверными факторами является так же размер внекостного компонента опухоли. Показано, что у пациентов с размером внекостного компонента опухоли до +5см. (окружность конечности над опухолью), БРВ выше, что составляет 61% по сравнению с группой больных, у которых размеры опухоли были >5см. БРВ в этой группе больных составила 18,6% (рис № 12).

i i 11

Рис. №12. Безрецидивная выживаемость пациентов в зависимости от размеров внекостного компонента опухоли (р=0,001) (п=107).

ВЫВОДЫ.

1. Интенсификация предоперационной химиотерапии остеосаркомы длинных трубчатых костей адриамицином в комбинации с цисплатином является высоко эффективной -63,2% (ПЭ+ЧЭ) по сравнению с монохимиотерапией адриамицином (35,9%).

2. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии в основной группе не отличается от метода введения химиопрепаратов (в/в. или в/арт.), что составляет 40% и 39,1% соответственно.

3. Использование интенсивной схемы ХТ в основной группе увеличивает возможность осуществление органосохранягощих операций на 35%.

4. Комбинация адриамицин + цисплатин в основной группе достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с контрольной группой с 28,07% до 45,6% (р=0,02).

5. Установлено, что с увеличением степени лечебного патоморфоза достоверно уменьшается частота метастазирования и удлиняется срок безрецидивного течения заболевания. Так, Ш-ГУ степень лечебного патоморфоза в основной группе встречался в 2 раза больше, чем в контрольной (60,3% и 33,3% соответственно).

6. Метод введения цитостатиков не оказал существенного влияния на выраженность общей токсичности: сроки развития, глубина и длительность лейкопении, эметическая активность при внутриартериальном и внутривенном методах химиотерапии существенно не различались. Важнейшими факторами, лимитирующими повторное селективное введение цитостатиков являются местные осложнения внутриартериальной химиотерапии в виде цитотоксических дерматитов (20,5%) и химических ожогов (1,28%).

7. Не установлена статистически достоверная разница при анализе выживаемости в зависимости от путей введения цитостатиков (в/арт. или в/в.).

8. Не установлена зависимость общей выживаемости от объема операции (органосохраняющие или калечащие) после эффективной предоперационной химиотерапии. Это позволяет сделать выбор при планировании объема оперативного вмешательства в пользу органосохраняющих операций, которые позволяют улучшить социальную адаптацию ребенка и качество его жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение предоперационной, интенсивной химиотерапии, позволяет добиться сокращения внекостного компонента опухоли, что увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций.

2. Тактика хирургического вмешательства должна учитывать выраженность внекостного компонента опухоли с учетом возраста пациента. При невозможности осуществления органосохраняющей операции показана ампутация или экзартикуляция с обязательным соблюдением принципов радикальности вмешательства.

3. В связи с достижениями в области протезирования, появления новых видов (тотальных, раздвижных) эндопротезов, расширить показания к органосохраняющим операциям.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Органосохраняющее лечение у детей с остеосаркомой и саркомой Юинга. Н.М. Иванова, Ю.В. Пашков, A.C. Петросян А.З. Дзампаев, P.M. Каюмов, H.A. Ахадова. Труды II съезда детских онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону, 4-6 июня 2001г., 80-81

2. Применение внутриартериальной химиотерапии в комплексном лечении костных и мягкотканых сарком у детей. Н.М, Иванова, Ю.В. Пашков, A.C. Петросян, А.З. Дзампаев, P.M. Каюмов, Н.В. Чернова. Труды II съезда детских онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону, 4-6 июня 2001г., 80-81

3. Органосохраняющие операции при костных саркомах у детей. A.C. Петросян, Ю.В. Пашков, А.З. Дзампаев, P.M. Каюмов. Журнал «Детская хирургия», Москва, издательство «Медицина», № 5, 2001, 9-11.

4. Органосохраняющие операции у детей с костными саркомами. Ю.В. Пашков, А.З. Дзампаев, A.C. Петросян, P.M. Каюмов. Сборник статей «Проблемы клинической онкологии» под редакцией Д.З. Закиряходжаева, Москва-Душанбе, 2002, 52-55.

5. Роль органосохраняющего лечения у детей с костными саркомами. Ю.В. Пашков, Н.М. Иванова, А.З. Дзампаев, A.C. Петросян, Л.А. Дурнов. Материалы IX Международного симпозиума «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии», г. Мииск 25-27 апреля 2002,100-101.

6. Органосохраняющие операции у детей с остеосаркомой и саркомой Юинга. Ю.В. Пашков, А.З. Дзампаев, Н.М. Иванова, A.C. Петросян, P.M. Каюмов.

7. Опыт комбинированного лечения остеосаркомы у детей. A.C. Петросян, Н.М. Иванова, А.З. Дзампаев, P.M. Каюмов, Ю.В. Пашков. Тезисы докладов X

Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 7-11 апреля 2003,767.

8. Органосохраняющее лечение - приоритетное направление в комплексном лечении костных сарком у детей. Л.А. Дурнов, Н.М. Иванова, A.C. Петросян, Ю.В. Пашков, А.З, Дзампаев. Журнал «Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина», Москва, № 2, 2003, 610.

9. Прогностические факторы при остеосаркоме у детей. A.C. Петросян, Н.М. Иванова, Ю.В. Пашков, А. 3. Дзампаев. Журнал «Детская онкология», Москва, 2003г. Москва, №2,2003,38-41.

Служба множитсльиоП техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН Подписано к печати 30 .12 ,03г. Заказ К» 23 Тираж 100 экз.

1. Актуальность темы.

Остеосаркома относится к высокозлокачественным (первичная манифестация/оккультное метастазирование 10/80%, преимущественно в легкие) опухолям скелета и составляет до 6% от всех костных опухолей и дисплазий, 62% от злокачественных опухолей костей и 18% всех злокачествнных опухолей у детей (М. В.Волков, 1985). Местом первичной опухоли являются преимущественно метафизы длинных трубчатых костей. Наиболее поражаемый возраст- 2-я декада жизни.

Первые попытки химиотерапии в сочетании с операцией привели к увеличению 3-летней выживаемости больных с остеосаркомой до 80% при 5-летней выживаемости 37-50% (Л. А. Дурнов, 1986; В.Е. Каллистов, 1995; Kashadan В. J., 1990; Huvos A. G., 1991; Meyers Р., 1996).

Важной составной частью комплексного лечения больных с остеосаркомой остается операция. Морфологическое изучение изменений в опухолевой ткани под воздействием того или иного противоопухолевого препарата явилось толчком к становлению методов неоадъювантной химиотерапии сущность которой заключается в том, что при выраженной реакции первичной опухоли на предоперационное лечение послеоперационная поддерживающая химиотерапия проводится теми же препаратами, в альтернативной ситуации для послеоперационного лечения подбирается другая схема. Наилучшие результаты в опубликованных работах достигается комбинацией цитостатиков адриамицина, цисплатина и ифосфамида. Целесообразно назначать эти медикаменты, имеющие доказанную эффективность на ранней фазе терапии. Ряд исследователей (Tilman К.М. 1996; Neel М., 1996, Delepine N., 1996) считают, что успехи химиотерапии и значительное улучшение отдаленных результатов лечения сделало реальным в настоящее время отказ от ампутации у детей. Представляет интерес определенные подходы, увеличивающие локальную эффективность химиотерапии. Одним из них является внутриартериальная химиотерапия, однако сведения в литературе о целесообразности регионарной химиотерапии и её влияния на возникновение рецидива или вероятность метастазирования практически отсуствуют и остаются противоречивыми. Вышеперечисленное свидетельствует, что работы ведущиеся в этом направлении являются современными и актуальными.

2. Цель исследования.

Улучшение выживаемости и повышение эффективности лечения детей с остеосаркомой путем интенсификации химиотерапии.

3. Задачи исследования.

1. Изучить непосредственную эффективность химиотерапии адриамицином в комбинации с цисплатином по сравнению с предшествуемыми схемами лечения.

2. Оценить влияние комбинации адриамицин + цисплатин на возможность осуществления органосохраняющих операций.

3. Сравнить отдаленные результаты лечения больных, получавших схему адриамицин + цисплатин и другие схемы лечения.

4. Сопоставить непосредственную эффективность внутриартериальной и внутривенной химиотерапии.

5. Исследовать токсичность внутривенной и внутриартериальной химиотерапии.

4. Материалы и методы исследования.

В настоящей работе будет проведен анализ результатов лечения 108 пациентов с остеосаркомой различной локализации в отделении общей онкологии НИИ ДОиГ РОНЦ РАМН с 1980 по 2000годы. Анализируемая группа будет включать пациентов, получавших лечение по протоколу остеосарком, состоящему из предоперационной полихимиотерапии препаратами адриамицин (ЗОмг/м. кв. 1,2,3дни) и цисплатин (100мг/м. кв. 1день), проводимой внутривенно или внутриартериально, оперативного удаления первичной опухоли и послеоперационной полихимиотерапии. После каждого курса будет проведена оценка эффекта, переносимости и токсичности химиотерапии, а также тактика сопроводительной терапии.

5. Научная новизна работы.

В настоящей работе впервые будет оценена: непосредственная эффективность и отдалённые результаты комбинированного лечения остеосаркомы у детей с использованием препаратов адриамицин + цисплатин, сравнительная характеристика системной и регионарной полихимиотерапии, возможность проведения органосохраняющих операций в различных группах больных, оценка степени терапевтического патоморфоза.

6. Научно-практическое значение работы.

Проведенные исследования позволяют предложить практическому здравоохранению новые методы лечения детей с остеосаркомой , которые улучшают результаты лечения.

7. Предполагаемые результаты и формы внедрения в медицину и практику здравоохранения.

Предполагается, что результаты данной работы помогут повысить непосредственный и отдаленные результаты лечения пациентов с остеосаркомой.

ВЫВОДЫ.

1. Интенсификация предоперационной химиотерапии остеосаркомы длинных трубчатых костей адриамицином в комбинации с цисплатином является высоко эффективной - 63,2% (ПЭ+ЧЭ) по сравнению с монохимиотерапией адриамицином (35,9%).

2. Непосредственная эффективность предоперационной химиотерапии в основной группе не отличается от метода введения химиопрепаратов (в/в. или в/арт.), что составляет 40% и 39,1% соответственно.

3. Использование интенсивной схемы XT в основной группе увеличивает возможность осуществление органосохраняющих операций на 35%.

4. Комбинация адриамицин + цисплатин в основной группе достоверно увеличивает безрецидивную выживаемость по сравнению с контрольной группой с 28,07% до 45,6% (р=0,02).

5. Установлено, что с увеличением степени лечебного патоморфоза достоверно уменьшается частота метастазирования и удлиняется срок безрецидивного течения заболевания. Так, III-IV степень лечебного патоморфоза в основной группе встречался в 2 раза больше, чем в контрольной (60,3% и 33,3% соответственно).

6. Метод введения цитостатиков не оказал существенного влияния на выраженность общей токсичности: сроки развития, глубина и длительность лейкопении, эметическая активность при внутриартериальном и внутривенном методах химиотерапии существенно не различались. Важнейшими факторами, лимитирующими повторное селективное введение цитостатиков являются местные осложнения внутриартериальной химиотерапии в виде цитотоксических дерматитов (20,5%) и химических ожогов (1,28%).

7. Не установлена статистически достоверная разница при анализе выживаемости в зависимости от путей введения цитостатиков (в/арт. или в/в.).

8. Не установлена зависимость общей выживаемости от объема операции (органосохраняющие или калечащие) после эффективной предоперационной химиотерапии. Это позволяет сделать выбор при планировании объема оперативного вмешательства в пользу органосохраняющих операций, которые позволяют улучшить социальную адаптацию ребенка и качество его жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Проведение предоперационной, интенсивной химиотерапии, позволяет добиться сокращения внекостного компонента опухоли, что увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций.

2. Тактика хирургического вмешательства должна учитывать выраженность внекостного компонента опухоли с учетом возраста пациента. При невозможности осуществления органосохраняющей операции показана ампутация или экзартикуляция с обязательным соблюдением принципов радикальности вмешательства.

3. В связи с достижениями в области протезирования, появления новых видов (тотальных, раздвижных) эндопротезов, расширить показания к органосохраняющим операциям.