Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Комбинированное лечение метастатического почечно-клеточного рака

На правах рукописи 005059314

АМОЕВ ЗУРАБ ВЛАДИМИРОВИЧ

КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

14.01.23 - урология 14.01.12 - онкологня

Автореферат

диссертации на соискание ученой степенн кандидата медицинских наук

16 МАЙ 2013

Москва - 2013

005059314

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном

учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская

государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Атдуев Вагиф Ахмедович доктор медицинских наук, профессор Алясова Анна Валерьевна

Официальные оппоненты:

Матвеев Всеволод Борисович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением урологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина» Российской академии медицинских наук.

Костин Андрей Александрович - доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии с курсом онкоурологии факультета повышения квалификаций медицинских работников Российского университета дружбы народов, главный научный сотрудник Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена.

Ведущее учреждение:

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования». 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, дом 2/1

Защита состоится «11» июня 2013 г. в «14.00» часов на заседании диссертационного совета Д 208.056.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 105425, Москва, 3-я Парковая ул., дом 51.

Автореферат разослан «_»__2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Т.С. Перепанова

Общая характеристика работы

Актуальность темы: Почечно-клеточный рак (ПКР) - одно из распространённых онкологических заболеваний, составляет около 2-3% от всех злокачественных опухолей (Матвеев В.Б., 2011; Ferlay J., 2007; Parkin D.M., 2005). Заболеваемость ПКР с каждым годом растет. В России с 2003 г. по 2008 г. прирост абсолютного числа заболевших ПКР составил 16,4% у мужчин и 18,6% у женщин. В 2008 году в нашей стране зарегистрировано 17 563 вновь выявленных больных раком почки. Уровень смертности от рака почки в России составляет 3,4% у мужчин и 2,4% у женщин (Аксель Е.М., 2010; Аполихин О.И., 2011).

Особенностью ПКР является то, что длительное время он может протекать бессимптомно и проявляться на поздней стадии. Около 20-30% первично-диагностированного ПКР выявляются с отдалёнными метастазами. В 30-40% случаев после радикального лечения локального ПКР в дальнейшем развиваются метастазы (Lam J.S., 2005; Motzer R.J., 2006). Показатели выживаемости больных метастатическим ПКР (мПКР) неутешительные: медиана общей выживаемости не превышают 12 месяцев, 5-летняя выживаемость - менее 10% (Rini B.I., 2009). Различные цитотоксические и гормональные препараты, также как и их сочетание, оказались малоэффективными, а общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, неприменимы при мПКР (Носов Д.А., 2005).

В связи с низкой эффективностью системной терапии мПКР хирургическому методу лечения больных (паллиативная нефрэктомия, удаление метастатических очагов) придается большое значение (Давыдов М.И., Матвеев В.Б., 2012; Flanigan R.C., 2004). Предпосылками для выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом системного лечения являются уменьшение объема опухолевой массы и удаление источника дальнейшего метастазирования, получение опухолевого материала для гистологического исследования. В ранее проведенных исследованиях убедительно доказана

необходимость выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом терапии интерфероном у больных с хорошим соматическим статусом (ECOG=0-1).

Несмотря на то, что паллиативная нефрэктомия не приводила к увеличению частоты объективных эффектов на фоне терапии интерфероном-альфа, медиана выживаемости была достоверно выше в хирургических группах. Такой подход рассматривается в качестве стандартной процедуры в отношении больных с хорошим соматическим статусом, не имеющих противопоказаний к хирургическому вмешательству (Ljungberg В., 2000; Mickisch G.N., 2000; Motzer R.J. 1999). Однако возможности хирургического ведения больных метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, и последующей лекарственной терапии данной группы больных остаются недостаточно изученными.

С 1992 по 2005 гг. стандартом лекарственной терапии мПКР являлась иммунотерапия с использованием интерферона-альфа и интерлейкина-2 по отдельности или в сочетании друг с другом. Суммарный ответ на иммунотерапию составляет 10 - 20% (Алексеев Б.Я., 2007; Herbert Т., 2005). Медиана общей выживаемости для групп пациентов с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозами, получавших иммунотерапию, составила 26, 12 и 6 мес., соответственно (Flanigan R.C., 2001). Достижение положительного эффекта лечения интерферона-альфа имеет значение для пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком, низкими критериями риска по Motzer и наличием только легочных метастазов (Novara G., 2007).

Новым перспективным направлением в лечении больных мПКР, является применение препаратов влияющих на различные внутриклеточные мишени (таргет) канцерогенеза (Rini B.I., 2005). Однако нерешены вопросы отбора пациентов для проведения таргетной терапии, индивидуализации назначения в 1 линии того или иного препарата, прогнозирования эффективности его применения.

Цель исследования: улучшить эффективность терапии метастатического почечно-клеточного рака путем рационального выбора современных методов хирургического и лекарственного лечения. Задачи исследования.

1. Определить прогностическое значение клинико-патоморфологических факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.

2. Оценить эффективность антиангиогенных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического почечно-клеточного рака после циторедуктивных операций.

3. Определить целесообразность циторедуктивной нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены у больных с метастатическим почечно-клеточным раком с дальнейшей системной терапией.

4. Оценить профиль безопасности иммунотерапии и таргетной терапии почечно-клеточного рака и определить возможные пути коррекции побочных эффектов.

Научная новизна.

1. Доказана целесообразность комбинированного подхода к лечению больных с метастатическим почечно-клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом нижней полой вены.

2. Доказано, что выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим раком почки, осложненным протяженным тромбозом нижней полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью (2,6%) и небольшим числом тяжелой категории (III - IV по Клавиен) послеоперационных осложнений (5,2%).

3. Определены прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком.

4. Доказано, что большинство побочных эффектов иммунотерапии и антиангиогенной терапии относятся к 1-2 степени тяжести, хорошо поддаются

коррекции, в редких случаях требуют прерывания или отмены проводимого лечения.

Практическая значимость.

1. Разработаны хирургические подходы к ведению больных метастатическим раком почки, осложненным протяженными тромбами нижней полой вены, и к назначению этим больным лекарственной терапии в послеоперационном периоде.

2. Проанализирована прогностическая значимость факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.

3. Проведен сравнительный анализ эффективности ряда таргетных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического почечно-клеточного рака.

4. Проанализированы токсические побочные эффекты лекарственного лечения почечно-клеточного рака.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью и небольшим числом послеоперационных осложнений.

2. Послеоперационная таргетная терапия обеспечивает увеличение общей и беспрогрессивной 3-х-летней выживаемости у больных метастатическим раком почки.

3. Наиболее значимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных метастатическим почечно-клеточным раком, являются Т стадия опухоли, наличие лимфогенных метастазов, локализация отдаленных метастазов и их количество, а также группа риска по М8КСС.

4. Побочные эффекты таргетных препаратов относятся, преимущественно, к 1-2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требует прерывания или отмены проводимой терапии и не приводит к летальным исходам вследствие токсичности проводимого лечения.

Внедрение результатов диссертации в практику.

Основные положения, сформулированные в диссертации, используются в практической работе урологической клиники Федерального бюджетного учреждения здравоохранения «Приволжский Окружной Медицинский Центр» Федерального медико-биологического агентства России и Государственного бюджетного учреждения Нижегородской области «Нижегородский областной

онкологический диспансер».

Апробация работы. Основные положения диссертации были изложены на Всероссийской конференции «Молодые ученые - медицине» Аспирантские чтения. Самара, 26.10. 2011; на VI конгрессе Российского общества онкоурологов. Москва, 5-7 октября 2011; Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы онкоурологии». Нижний Новгород, 26.04.2012; на VII конгрессе Российского общества онкоурологов. Москва, 3-5 октября 2012; Актуальные вопросы современной онкологии. Киров, 12.10.2012; на расширенном заседании кафедры хирургических болезней совместно с членами проблемной комиссии «Хирургия» Нижегородской государственной медицинской академии (Н.Новгород, 2013). На научно-координационном совете при федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (09 апреля 2013г. Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной печати, из них 5 работ в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 172 источника, из которых 51 отечественных и 121 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Настоящее исследование основано на анализе результатов комбинированного лечения 105 больных с мПКР. Среди больных было 68 (64,7%) мужчин и 37 (35,3%) женщин. Возраст пациентов варьировался от 31 до 76 лет (средний возраст составил 56,9 + 8,8, медиана - 58 лет).

Все больные до начала системной терапии перенесли различные по объему и характеру оперативные вмешательства по поводу рака почки. Операции в объеме нефрэктомии выполнены 46 больным, расширенной и (или) комбинированной нефрэктомии - 49 больным, удаления местной рецидивной опухоли после нефрэктомии - 4 больным и резекция единственной почки - 6 больным. Хирургические вмешательства были произведены в интервале 5,7±1,73 мес. (1-48 мес.) от момента постановки диагноза до начала лекарственного лечения.

Показанием для назначения системной терапии после хирургического лечения явились отдаленные метастазы в различные органы. Ограниченное количество (1-2 очага) было в 49 (46,6%) случаях, 3 и более - в 56 (53,4%) (таблица 1). Наиболее часто отдаленные метастазы обнаруживались в легких.

Таблица 1

Локализация и количество отдаленных метастазов

Легкие Нерегионарные лимфоузлы Надпочечник Печень Кости Головной мозг 73 (69,5%) 40(38,1%) 18(17,1%) 17(16,1%) 22 (20,9%) 4 (3.9%)

Количество метастатических очагов

1-2 3 и более 49 (46,6%) 56 (53,4%)

Светлоклеточный вариант ПКР выявлен в 96 (91,4%) случаях, папиллярный вариант - в 5 (4,8%), хромофобный - в 2 (1,9%), зернисто-

клеточный - в 2 (1,9%) случаях. Высокая степень дифференцировки опухоли (Gl) была в 8 (7,6%) случаях, умеренная степень дифференцировки (G2) - в 44 (42%) и низкая степень (G3) - в 53 (50,4%) случаях. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев были опухоли светлоклеточного варианта умеренной и низкой дифференцировки. Большинство больных (85,7%) имели ТЗа-ТЗс стадии. Метастазы в регионарных лимфоузлах были у 40 (38,1%)

пациентов (рисунок 1).

До назначения системной терапии оценивали соматический статус больных по шкале Карновского: > 90% определен у 87 (83%) больных, 80% - у 17 (16,1%), 70% - у 1 (0,9%). Кроме того, больных распределяли на прогностические группы согласно критериям Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - MSKCC. 40 (38,1%) больных имели благоприятный прогноз, 56 (53,4%) - промежуточный и 9 (8,5%) - неблагоприятный.

Перед назначением системной терапии всем больным выполняли общий и биохимический анализы крови, коагулограмму и общий анализ мочи. Всем пациентам выполнялась электрокардиография (ЭКГ), эхокардиоскопия (ЭХОКС), определяли функцию внешнего дыхания. Кроме того, обследование включало в себя мульти спиральную компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости, малого таза.

Согласно протоколу анализ эффективности лечения проводили один раз в два месяца. Оценивали динамику размеров метастатических очагов-мишеней. Полный ответ означал исчезновение всех таргетных поражений (рисунок 1), любой патологический лимфатический узел (будь то таргетный или не таргетный) должен сократиться на <10 мм в короткой оси. Частичный ответ -уменьшение суммы диаметров целевых поражений на 30%, взяв в качестве основного диаметр базового очага. Прогрессирование заболевания - по крайней мере, увеличение на 20% в сумме диаметров целевых поражений, взяв в качестве базового наименьшую сумму фиксированного на исследовании, кроме того, сумма также должна продемонстрировать абсолютный прирост не менее 5 мм, появление одного или нескольких новых очагов, также считается

прогрессией. Стабилизация заболевания - не достаточно изменений очага, чтобы утверждать о частичной регрессии или прогрессии, взяв в качестве основы наименьшую сумму диаметров.

б).

Рисунок 1. КТ легких больного Г, 1949 г.р. 13.10.2009г. выполнена лапаротомия, нефрадреналэктомия справа с тромбэктомией из НПВ, холецистэкгомия по поводу рака правой почки рТЗЬШМ+ (легкие). Гистологическое исследование №71213/20: светлоклеточный ПКР с ростом в лоханку и капсулу, в лимфоузлах метастазы ПКР, опухолевый тромб строения ПКР. В процессе таргетной терапии (бевацизумаб) отмечается полная регрессия легочных метастазов, а) КТ легких 21.01.2010 г., перед началом таргетной терапии, имеются множественные метастазы в легких, б). КТ легких 28.04.2011. метастатических очагов в легких не определяется.

Больные были разделены на две группы (таблица 2).

Таблица 2

Сравнительная характеристика пациентов в группах с иммунотерапией и таргетной терапией мПКР__

1 группа (п= 54) 2 группа (п=51) Р

Возраст, лет 56,9 (35-76) медиана 58 57.2 (31-73) медиана 58

Пол, м/ж 35/19 33/18

Гистология, п (%): • светлоклеточныП ПКР • прочие 52(49,5%) 2(1,9%) 44(41,9%) 7 (6,6%) 0,087 0,672

Степень дифференцировки • высокая (С1) • умеренная (02) • низкая (ОЗ) 8 (7,6%) 26 (24,7%) 20(19,0%) 0 18(17,1%) 33(31,4%) 0,006 0,235 0,006

Количество метастазов, п (%): . 1-2 • 3 и более 32 (30,4%) 22(20,9%) 17(16,1%) 34(32,3%) 0,011 0,011

Локализация метастазов п (%): • легкие • нерегионарные лимфоузлы • надпочечник • печень • кости • головной мозг 35(33,3%) 19(18%) 7 (6,6%) 7 (6,6%) 8 (7,6%) 0 38(36,1%) 21 (20%) 11(10,4%) 10(9,5%) 14(13,3%) 3 (2,8%) 0,298 0,553 0,304 0,431 0,151 0,236

Стадия ПКР, п (%): Т1Ь*ТОМ1 Т2ШМ1 Т2Ы1М1 Т2Ы2М1 ТЗаКОМ 1 ТЗа1М1М1 ТЗаЮМ1 ТЗЬМ0М1 ТЗЬШМ1 ТЗЬЫ2М1 ТЗс№)М1 ТЗсЫ1М1 ТЗсЫ2М1 Т4а№М1 1 (0,9%) 3 (2,8%) 1 (0,9%) 2(1,9%) 15(14,3%) 3 (2,8%) 3(2,8%) 14(13,4%) 4(3,8%) 4(3,8%) 2(1,9%) 1 (0,9%) 0 1 (0,9%) 5 (4,7%) 1 (0,9%) 0 0 18(17,2%) 3 (2,8%) 9(8,5%) 4(3,9%) 0 5(4,7%) 2(1,9%) 0 3(2,8%) 1 (0,9%) 0,106 0,618 0,988 0,496 0,422 0,989 0,068 0,024 0,118 0,737 0,989 0,990 0,111 0,990

Статус по шкале Карновского « >90 % • 80% . 70% 48(45,7%) 5 (4,7%) 1 (0,9%) 39(37,1%) 12(11,4%) 0 0,121 0,064 0,990

Прогноз (М8КСС), п (%): • благоприятный • промежуточный • плохой 27 (25,7%) 25 (23,8%) 2(1,9%) 13(12,3%) 31 (29,5%) 7 (6.6%) 0,015 0,172 0,087

В качестве первой линии системной терапии 54 (51,5%) больным первой группы была назначена иммунотерапия интерфероном альфа-2.

Иммунотерапия проводилась препаратом роферон или реаферон в дозе 6-9 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю до прогрессии заболевания.

Во второй группе 51 (48,5%) пациенту проводили первую линию таргетной терапии. У 25 из них была назначена схема - бевацизумаб (авастин) 10 мг/кг каждые 2 недели в комбинации с интерфероном альфа-2а (роферон) в дозе от 3 до 6 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю. Сунитиниб (сутент) 50 мг по 1 таблетке 1 раз в день в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели получали 8 больных, сорафениб (нексавар) 200мг по 2 таблетки 2 раза в день, суточная доза 800 мг - 18 больным. Лечение проводилось до прогрессии заболевания. Больные с костными метастазами дополнительно получали бисфосфонаты и симптоматическую терапию.

Место нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены в комбинированном лечении больных с метастатическим почечно-

клеточным раком. Нами проанализированы результаты комбинированного лечения 39 больных с протяженными тромбами нижней полой вены (НПВ). Всем им была выполнена нефрэктомия с тромбэктомией из нижней полой вены (НПВ). В исследование были включены пациенты только с протяженными, более 3 см -И - IV уровня тромбами НПВ (ТЗЬ и ТЗс) согласно новой редакции ТОМ классификации 2009 г. Среди них мужчин было 25 (64 %), женщин - 14 (36%). Возраст больных составил от 35 до 76 (59,2±10,1) лет.

Больных с благоприятным прогнозом по критериям М8КСС было 15 (38,5%), промежуточным - 17 (43,6%) и неблагоприятным - 7 (17,9%). Статус по шкале Карновского > 90% определен у 28 (71,8%) больных, 80% - у 10 (25,6%), 70%-у 1 (2,5%).

В 28 случаях тромб исходил из опухоли правой почки, в 11 - из опухоли левой почки. Стадия ТЗЬ была диагностирована у 31 (79,5 %) больных: протяженность тромба в среднем составила 5,2+1,75 см. Диагноз ТЗс установлен у 8 (20,5 %) пациентов: протяженность тромба была в среднем 14,9+0,98 см (рисунок 2).

В регионарных лимфоузлах метастазы выявлены у 17 (43,6%) пациентов. Отдалённые метастазы (в одном или в нескольких органах) диагностированы у 27 (69,2%) пациентов: в легких - у 20 (51,3%), в костях - у 6 (15,4%), в печени у 5 (12,8%), в надпочечнике у 3 (7,7%) и в головном мозге-у 1 (2,6%) больного.

Рисунок 2. Макропрепараты. Рак почек с опухолевыми тромбами НПВ ТЗв и ТЗс.

Послеоперационные осложнения анализировали в соответствие с классификацией хирургических осложнений по Клавиен-Диндо.

Методичное и деликатное выполнение всех этапов операции позволило избежать интраоперационных осложнений и неконтролируемых кровотечений. Интраоперационная кровопотеря составила в среднем 825,6 мл (min - 200 мл, шах - 4000 мл). При корреляционном анализе установлен низкий коэффициент (г=0,3) зависимости объёма кровопотери от протяженности тромба НПВ. Основной объем кровопотери возникал на этапе удаления пораженной опухолью почки из резко расширенных коллатеральных вен забрюшинного пространства.

У 21 (53,8%) больных не было осложнений. У 2 (5,1%) больных установлено осложнение первой степени (анемия, корригируемая препаратами железа). Вторая степень осложнений зафиксирована у 12 (30,8%) пациентов, им после операции проводилась гемотрансфузия. Третья «А» степень осложнений установлена у одного (2,6%) больного. Третья «В» степень осложнений (ишемический некроз и перфорация нисходящей ободочной кишки) была установлена также у одного (2,6%) больного. Осложнений четвёртой степени

не было. В раннем послеоперационном периоде умер один (2,6 %) больной (пятая степень), причиной смерти являлась тромбоэмболия лёгочной артерии.

При корреляционном анализе установлена высокая (1=0,75) зависимость развития послеоперационных осложнений от размеров тромба и от объёма кровопотери (г=0,6) и низкая - от размеров опухоли (г=0,4). В тоже время, нами не выявлено зависимости развития осложнений от возраста больных (1=0,1), статуса по шкале Карновского (1=0,0), статуса по МБКСС (1=0,1).

Все выписанные из стационара 38 больных после операции прожили более 6 месяцев. После нефрэктомии с тромбэктомией из НПВ 25 (65,8 %) больным была назначена иммунотерапия интерфероном альфа-2. В 13 (34,2 %) случаях назначена таргетная терапия: бевацизумаб - 9, сорафениб - 4.

Средний показатель общей выживаемости оказался 22,1±2,8 месяцев (медиана - 17 мес.). Вероятность выживания до пятилетнего рубежа составила 36%, а до трёхлетнего — 38%. Наличие лимфогенных метастазов негативно сказывался на выживаемости больных. Трехлетняя выживаемость оказалась достоверно выше при N0 - 69%, чем при N1-2 - 25% (р=0,014).

Выявлена статистически достоверная разница выживаемости больных в зависимости от критериев М8КСС: при благоприятном прогнозе - 45%, промежуточном - 34% и неблагоприятном - 16% (р=0,0004).

Вероятность выживания до трехлетнего рубежа у пациентов, получавших иммунотерапию не превышала 37,1%, а в группе таргетной терапии составила 50 % (р=0,04). При сравнении выживаемости больных с над диафрагмальными и поддиафрагмальными тромбами различий не было выявлено (р=0,14).

Таким образом, в нашем исследовании получено, что нефрэктомия с тромбэктомией из НПВ отличается небольшим числом тяжелой категории осложнений по Клавиен (5,2%) и летальностью (2,6%). Частота и тяжесть осложнений зависит от размеров тромба (1=0,75) и объема кровопотери (г=0,6). Таргетная терапия по сравнению с иммунотерапией улучшает отдалённые результаты лечения этих больных. Факторами, влияющими на выживаемость, являются наличие лимфогенных метастазов, критерии МБКСС.

Факторы, влияющие на выживаемость больных с метастатическим почечно-клеточным раком.

У 105 больных с мПКР проведен анализ общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессии (БПВ) в зависимости от различных исходных факторов, характеризующих общее состояние больного, клиническую картину заболевания, патоморфологические характеристики опухоли (таблица 3).

Таблица 3

Зависимость выживаемости пациентов от отдельных исходных факторов

Факторы прогноза Трехлетняя выживаемость Трехлетняя БПВ

Р ватта Р ватта

Пол 0,043 0,2 0,046 Кбис=^0,21

ТЗа ув ТЗЬ-с 0,002 ^=-0,24 0,023 Ябис—0,22

N0 V« Ш+Ы2 0,003 116ис—0,063 0,020 Кбис=0,018

Гистология 0,538 1^=0,063 0,362 КбИС=0,094

0=1,2,3 0,083 Кб„с=-0,179 0,290 Кб„с=-0,Ю9

Локализация метастазов: легкие Ув другие органы 0,005 Ябнс=0Л54 0,012 1^=0,200

Наличие отдаленных метастазов: в 1 органе УБ 2-х и более органах 0,005 Кбис—0,212 0,012 Кбис^-0,260

Шкала МБКСС: 0,001 Я6„с=-0,023 0,002 116„с^0,246

Статус по шкале Карновского р=0,195 Лбис—0,134 р= 0,288 Кбис—0,109

Уровень ЛДГ 0,023 Кбис=-0>323 0,007 116„с=-0,247

Уровень кальция 0,033 Кбис=-0>217 0,016 Ябис=-0,360

Уровень гемоглобина 0,031 Яб„с^0,263 0,014 Кбис—0,234

Время с момента постановки диагноза до начала лекарственного лечения: до 1 года Ув более 1 года 0,001 Ябис^-ОДЗЗ 0,00123 Кбис—0,226

Трехлетняя выживаемость больных составила 40%, медиана общей

выживаемости - 21 месяц. Трехлетняя беспрогрессивная выживаемость (БПВ) оказалась 35%, медиана БПВ - 17 месяцев. Нами не установлено зависимости выживаемости больных с мПКР от возраста. В тоже время, отмечаются статистически достоверные лучшие показатели выживаемости у мужчин по сравнению с женщинами: трехлетняя выживаемость у мужчин - 36% (медиана 21 месяца), у женщин 23% (медиана 15 месяцев), трехлетняя БПВ у мужчин -26% (медиана 12 месяцев), у женщин - 13 %, (медиана 8 месяцев).

Зависимость выживаемости больных от Т стадии оценили только при наиболее часто встречающихся (86% от общего количества больных) категориях ТЗа и при ТЗв-с стадиях (рисунок 3). Трехлетняя выживаемость больных при ТЗа составила 34%, медиана 25месяцев, при ТЗв-с - 23%, медиана 22 месяца (р=0,002). Трехлетняя БПВ при ТЗа составила 28%, медиана 14 месяцев, при ТЗв-с - 15%, медиана 9 месяцев (р=0,02). Эти данные подтверждают неблагоприятное прогностическое значение наличия тромба в НПВ (ТЗв-с).

Время наблюдения, месяцы Рисунок 3. Зависимость БПВ от Т стадии: ТЗа - красный, ТЗв-с - синий.

Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах по данным многих авторов является неблагоприятным прогностическим фактором выживаемости больных с мПКР. Нами также установлены худшие показатели выживаемости больных при наличии лимфогенных метастазов N1-2. Трехлетняя выживаемость при N0 оказалась 34% (медиана - 26 месяцев), при N1-2 - 28% (медиана - 23 месяца). Трехлетняя БПВ при N0 - 23% (медиана - 13 месяцев), при N1-2 -13% (медиана - 11 месяцев). Относительно высокие показатели выживаемости наших больных при N1-2 М1 объясняются тем, что мы выполняли расширенную лимфаденэктомию. Подтверждением этому являются данные литературы, показывающие лучшую выживаемость у пациентов ШМ1, которым выполняли лимфаденэктомию, по сравнению с теми, кому не

производилась лимфодиссекция (медиана ОВ при лимфодиссекции - 18,3 месяца, без лимфодиссекции - 9,8 месяцев).

Учитывая, что 91,4% больных имели светлоклеточный вариант ПКР, получить достоверные данные о влиянии гистологического типа опухоли на выживаемость сомнительно. Но все же трехлетняя выживаемость при светлоклеточном варианте оказалась 31 % (медиана - 26,5 месяцев), а при других гистологических типах опухоли - 27% (медиана - 22,5 месяца) -(р=0,538). Также не получены достоверные данные о влиянии степени дифференцировки опухоли (в) на ОВ (р=0,08) и БПВ (р=0,3). Трехлетняя выживаемость при С1 составила 41% (медиана - 27 месяцев), при С2 - 36 % (медиана — 27 месяцев), при йЗ — 31% (медиана - 22,5 месяцев). БПВ при всех в оказалась одинаковой.

В нашем исследовании подтверждается факт лучшей выживаемости больных с ПКР, имеющих только легочные метастазы, по сравнению с наличием метастазов в других органах. Так, трехлетняя выживаемость в группе больных с локализацией метастазов в легких оказалась 49% (медиана - 22 месяца), а в случаях локализации метастазов в других органах - 26% (медиана -16 месяцев), р=0,005. Трехлетняя БПВ в группе больных с локализацией метастазов в легких составила 36% (медиана - 19 месяцев), при локализации метастазов в других органах - 13% (медиана - 8 месяцев), р=0,01. Также показана достоверная зависимость выживаемости (ОВ и БПВ) от количества пораженных метастазами органов: трехлетняя выживаемость в группе с наличием метастазов в одном органе - 36% (медиана - 21 месяц), в 2-х и более органах - 24% (медиана - 11 месяцев), р=0,005; трехлетняя БПВ в группе с наличием метастазов в одном органе - 28% (медиана - 12 месяцев), в 2-х и более органах - 12 % (медиана - 7 месяцев), р=0,01.

Нами доказана прогностическая значимость исходного уровня гемоглобина, ЛДГ и кальция в крови. У пациентов с нормальными значениями этих показателей отмечаются статистически достоверно высокие показатели выживаемости (таблица 4).

Таблица 4

Зависимость выживаемости больных от исходных лабораторных показателей

Лабораторные показатели 3-летняя выживаемость, медиана Р 3-летняя БПВ, медиана Р

Гемоглобин норма 38%, 17 мес 0,03 26%, 13 мес 0,014

<120 г/л 28%, 12 мес 24%, И мес

Уровень ЛДГ норма 34%, 17 мес 0,023 28%, 13 мес 0,007

> 1,5раза МЕ/л 26%, 11 мес 21%, 9 мес

Скоррегированный уровень кальция норма 28%, 13 мес 0,033 20%, 11 мес 0,016

> 10 мг/дл 24%, 11 мес 17%, 7 мес

Важным критерием, влияющим на прогноз лечения больных мПКР, является промежуток времени от постановки диагноза наличия метастазов до начала лекарственной терапии: до 1 года и свыше 1 года. Трехлетняя выживаемость больных, у которых лечение мПКР было начато в течение 1 года, составила 42 % (медиана - 21 месяц), более года - 28 % (медиана - 13 месяцев), р=0,001, трехлетняя БПВ в группе до года - 28% (медиана - 13 месяцев), более года - 13 % (медиана - 7 месяцев), р=0,001.

Выявить достоверное влияние статуса пациента по шкале Карновски (>80 уб <80) на выживаемость не удалось. Это связано с тем, что более чем у 95% больных соматический статус был выше 80.

ЕС

| 0.9

§ 0.8

| 0.7

ш 0,6

е о.э

= 0,4 I 0,3

М 0.2

0,1 О

Время наблюдения, месяцы

Рисунок 4. Зависимость общей выживаемости от группы риска по \1SKCC: благоприятный - красный, промежуточный - синий, неблагоприятный - зеленый.

« 1

1 0,9

1 °'8 В 0,7

» 0,6 ■А

Й 0,5 I 0,4 в 0,3

(3 0,2 0,1 о

О 10 20 30 40

Время наблюдения, месяцы

Рисунок 5. Зависимость беспрогрессивной выживаемости от группы риска по МвКСС:

благоприятный - красный, промежуточный - синий, неблагоприятный - зеленый.

Нами установлено наличие статистически достоверной зависимости выживаемости больных от группы риска (рисунок 4,5). Трехлетняя общая выживаемость в группе благоприятного прогноза составила 40% (медиана - 21 месяц), в группе умеренного прогноза - 28 % (медиана - 17 месяцев), в группе плохого прогноза - 16 % (медиана - 9 месяцев), р=0,001. Трехлетняя БПВ в группе благоприятного прогноза составила 25%, медиана 14 месяцев, в группе умеренного прогноза - 19 % (медиана - 9 месяцев), в группе плохого прогноза - 12 % (медиана - 6 месяцев), р=0,002.

Таким образом, наиболее значимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных мПКР являются: Т стадия (ТЗа ув ТЗЬ-с; р=0,002), и N статус (N0 ув N1-2; р=0,003), локализация метастазов (легкие ув другие органы; р=0,005) и их количество (1 ув 2 и более, р=0,005), а также группа риска по МБКСС (благоприятный > промежуточный > неблагоприятный прогноз, р=0,001).

Сравнительный анализ эффективности различных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии мПКР.

В группе 54 наших пациентов, получавших лечение рофероном, трехлетняя выживаемость составила 33%, медиана общей выживаемости - 14 месяца (95% ДИ 11,0 -18,0). Медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания в данной группе больных соответствовала 10 месяцев, трехлетняя БПВ -21%.

Применение таргетных препаратов приводило к статистически достоверному увеличению продолжительности общей выживаемости по сравнению с иммунотерапией (р=0,003, Кб„с=0,23). Трехлетняя выживаемость составила 47%, (медиана 21 месяца). Продолжительность жизни без прогрессирования при применении таргетных препаратов также оказалась выше, чем при иммунотерапии (р=0,001, Кб„с=0,35). Трехлетняя БПВ составила 35%, медиана ВБП 14 месяцев (рисунок 6,7).

Рисунок 6. Зависимость общей выживаемости больных мГТКР от вида лекарственной терапии: таргегное лечение - красная линия, иммунотерапия - синяя линия.

Рисунок 7. Зависимость беспрогрессивной выживаемости больных мПКР от вида лекарственной терапии: таргегное лечение - красная линия, иммунотерапия - синяя линия.

Наряду с показателями выживаемости пациентов в обеих терапевтических группах оценивалась частота достижения лечебных эффектов со стороны опухолевого процесса. Проведенные исследования показали, что при таргетной терапии частота объективных эффектов была статистически достоверно выше, чем при терапии ИФН-а (таблица 5). Значимые различия были зарегистрированы по количеству полных и частичных ремиссий, достигнутых в группе пациентов, получавших таргетные препараты в 13,7% случаев (7 человек) против 0% в группе, принимавших ИФН-а.

Таблица 5

Результаты лечения больных, получавших таргетную и иммунотерапию

Уровень ответа (согласно критериям Ш£С18Т, версия 1.0)

Объективный ответ Вид лечения

Роферон(п=54) Таргетная терапия (п=51)

Полный ответ 0 1 (1,9%)*

Частичный ответ 0 6(11,8%)*

Стабилизация 15(27,7%) 16(31,3%)

• 6 и более месяцев 13 (24) 13(25,4%)

• до 6 месяцев 2 (3,7%) 3 (5,8%)

Объективный ответ 30 (55,6%) 39 (76%)*

Прогрессирование 24 (44,4%) 12(23,5%)*

*- различия между группами статистически достоверны (р=0,05) Частота стабилизации заболевания и ее длительность в обеих группах оказались сопоставимы. Количество случаев прогрессирования заболевания на фоне проводимого лечения оказалось статистически достоверно меньше у больных, получавших таргетные препараты.

Достоверно судить об эффективности отдельных таргетных препаратов в терапии мПКР по нашему материалу оказалось затруднительным. Это связано с не большим числом больных, получавших каждый из препаратов и разнородностью выборки (отсу тствием рандомизации).

Таким образом, использование таргетной терапии в качестве первой линии терапии обеспечивает более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, а также частоты противоопухолевого ответа

по сравнению с терапией интерфероном альфа. В свою очередь увеличение показателей выживаемости больных указывает на улучшение прогноза при почечно-клеточном раке в эпоху таргетной терапии. Однако независимо от вида проводимого лечения биология опухолевого процесса остается важным фактором, определяющим выживаемость больных.

Побочные эффекты лекарственного лечения мПКР При применении ИФН-а токсичность лечения любой степени выраженности проявлялась преимущественно в виде утомляемости, гриппоподобного синдрома, депрессии и астении. Побочные эффекты III степени (NCICTC, версия 3.0) были представлены чаще всего астенией (27,7%), и одышкой (7,4%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей III степени были анемия (22,2%) и лимфопения (25,9%), реже встречались нейтропения (9,2%), гипергликемия (1,8%), гиперлипидемия (1,8%), повышение уровня креатинина в сыворотке (1,8%). Частота появления побочных эффектов напрямую зависела от вводимой дозы препарата и достоверно возрастала у больных, принимавших ИФН-а в дозе 9 млн. МЕ. Так, частота утомляемости в группе, получавшей интерферон по 9 млн. МЕ составила 29,6% (16 человек), а в группе, получавшей интерферон по 6 млн. МЕ - 20,4% (11 человек).

В группе, получавшей бевацизумаб в сочетании с интерфероном, достоверно в 2,1 раза увеличивалась по сравнению с группой, получавшей ИФН-а, число случаев артериальной гипертензии и в 3 раза число случаев протеинурии. Выраженность прочих побочных эффектов достоверно не отличалась и значимо снижалась в случаях уменьшения дозы или отмены ИФН-а.

У пациентов, принимавших сунитиниб, в большинстве случаев отмечалась слабость (50,0%), диарея (50,0%), тошнота (50,0%), мукозиты (37,5%) (NCICTC, версия 3.0). Наиболее частыми побочными эффектами III степени были слабость (12,5%), ладонно-подошвенный синдром (12,5 %) и стоматит (12,5 %). Ни одно из этих нежелательных явлений не достигло IV степени вы-

раженности. Не зафиксировано случаев лихорадки или сепсиса. Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) имело место у 2 больных, но не достигало III степени тяжести, ни у одного из них не возникло застойной сердечной недостаточности. По мнению некоторых исследователей, подобные нежелательные явления не свидетельствуют о кумулятивном эффекте, связанном с длительным применением препарата. Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей III — IV степени были повышение активности липазы (12,5%), лимфопения (12,5 %), нейтропения (12,5%).

Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени у больных, получавших сорафениб, были сыпь или шелушение (44,4%), диарея (38,9%), слабость (33,3%), ладонно-подошвенный синдром (27,5%) (ЫСЛСТС, версия 3.0). Самые частые побочные эффекты Ш - IV степени включали ладонно-подошвенный синдром (5,5%), слабость (5,5%), артериальную гипертензию (5,5%). Анемия III - IV степени отмечена у 5,5 % больных, лимфопения III - IV степени-у 16,5 %. Нейтропении не наблюдалось.

Поскольку пациенты, получавшие таргетные препараты, подвергались лечению более длительное время по сравнению с больными, принимавшими роферон, частота побочных эффектов после использования сунитиниба или сорафениба была выше (таблица 13).

Однако большинство токсических реакций относились к 1 - 2 степени тяжести, были обратимы, хорошо поддавались коррекции. Не отмечено летальных исходов, непосредственно связанных с токсичностью таргетной терапии.

Прерывание лечения вследствие его непереносимой токсичности имело место у 3 пациентов (5,9%) в связи с неконтролируемой артериальной гипертензией.

Таблица 13

Наиболее частые побочные эффекты лекарственной терапии

Побочные эффекты (любая степень) Препараты

Сорафениб, п=18 Сунитиниб, п=8 Интерферон, п=54

Слабость/астения 6 (33,3%) 4 (50,0%) 27 (50%)

Артериальная гипертензия 3(16,7%)* 2 (25,0%) 2 (3,7%)

Одышка 2(11,1%) 1 (12,5%) 4 (7,4%)

Диарея 7 (38,9%)* 4 (50,0%)* 8(14,8%)

Тошнота 4 (22,2%) 4 (50,0%) 18(33,3%)

Снижение аппетита 3 (16,7%) 2(25,0%) 15(27,7%)

Сыпь 8 (44,4%)* 2(25,0%) 4 (7,4%)

Ладонно-подошвен-ный синдром 5 (27,5%)* 2 (25,0%) 2 (3,7%)

Мукозит/стоматит 3 (16,7%)* 3 (37,5%)* 2 (3,7%)

Нейтропения 3(16,7%)* 6 (75,0%)** 27 (50%)

Повышение активности липазы 7 (38,9%) 4(50,0%) 25 (46,2%)

Лимфоиения 4 (22,2%)* 5 (62,5%) 37 (68,5%)

Анемия 8 (44,4%)* 6(75,0%) 39(72,2%)

Тромбоцитопения 2(11,1%) 5 (62,5%)** 14(25,9%)

* - различия достоверны, по сравнению с группой, получавшей интерферон (р<0,05), ** - различия достоверны, между группой, получавшей сорафениб и группой, получавшей сунитиннб (р<0,05).

Таким образом, бевацизумаб, сорафениб, суиитиниб - эффективные препараты для лечения мПКР, но они не лишены токсичности. Однако на основании представленных данных можно сделать заключение о приемлемом уровне побочных эффектов для больных исследованных таргетных препаратов и возможности их применения в амбулаторных условиях.

Выводы

1. Наиболее прогностически значимыми факторами, влияющими на выживаемость больных с метастатическим почечно-клеточным раком, оказались: Т стадия (ТЗа V» ТЗЬ-с; р=0,002) и N статус (N0 ув N1-2; р=0,003), локализация метастазов (легкие другие органы; р=0,005) и их количество (1 ув 2 и более, р=0,005), а также группа риска по МБКСС (благоприятный > промежуточный > неблагоприятный прогноз, р=0,001).

2. Послеоперационная таргетная терапия, по сравнению с иммунотерапией, способствует улучшению общей и беспрогрессивной выживаемости больных с метастатическим раком почки, осложненным опухолевым тромбом нижней полой вены (р=0,04). Факторами, влияющими на выживаемость, являются наличие лимфогенных метастазов (р=0,014), критерии МБКСС (р=0,0004).

3. Больным с метастатическим почечно-клеточным раком, осложненным протяженным опухолевым тромбозом нижней полой вены, показано выполнение циторедуктивной нефрэктомии с тромбэктомией. Данная операция сопровождается развитием небольшого числа тяжелой категории осложнений (5,2%) и низкой летальностью (2,6%).

4. Применение таргетных препаратов в лечении метастатического почечно-клеточного рака приводит к статистически достоверному увеличению продолжительности общей выживаемости и продолжительности жизни без прогрессирования по сравнению с иммунотерапией (р=0,003, ^„^0,23; р=0,001, ^„0=0,35 соответственно).

5. Таргетная терапия метастатического почечного рака по сравнению с иммунотерапией позволяет повысить количество полных и частичных ремиссий (13,7% против 0%, р=0,05).

6. Большинство побочных эффектов применения антиангиогенных препаратов относятся к 1-2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требуют прерывания или отмены (5,9%) проводимой терапии и не приводят к летальным исходам вследствие токсичности проводимого лечения.

Практические рекомендации

1. При прогнозировании выживаемости больных с метастатическим почечно-клеточным раком рекомендуется учитывать Т стадию опухоли, N статус, локализация метастазов и их количество, а также группу риска по МБКСС.

2. Больным с метастатическим раком почки благоприятного и промежуточного групп риска по МвКСС, имеющих протяженные тромбы нижней полой вены, рекомендуется применять мультимодальный подход лечения: циторедуктивную нефрэктомию с тромбэктомией с последующей таргетной терапией.

3. Иммунотерапию интерфероном альфа-2 в монорежиме рекомендуется назначать больным с метастатическим почечно-клеточным раком благоприятного прогноза, а остальным пациентам - антиангиогенную таргетную терапию.

4. В случаях развития побочных эффектов таргетной терапии рекомендуется сделать перерыв в лечении, провести коррекцию возникших осложнений с последующим продолжением терапии по прежней схеме. У некоторых больных допускается снижение дозы препарата.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.Амоев, З.В. Интерферон-альфа 2 в лечении больных диссеминированным почечно-клеточным раком / З.В. Амоев // Аспирантские чтения - 2011. Материалы докладов Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые -медицине». - Самара, 26 октября 2011. - С. 123-125.

2.Амоев, З.В. Терапия метастатического почечно-кл сточного рака интерфероном альфа-2 / З.В. Амоев, A.B. Алясова, В.А. Атдуев, В.Н. Дубровин и др. // Онкоурология. Материалы VI конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 5-7 октября 2011. - С. 209-210.

3.Амоев, З.В. Отдаленные результаты комбинированного лечения больных почечно-клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом нижней полой вены / З.В. Амоев, В.А. Атдуев, A.B. Алясова, Д.В. Абрамов и др. // Онкоурология. Материалы VI конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 5-7 октября 2011. - С. 210-211.

4. Амоев, З.В. Нефрэктомия с тромбэктомией из нижней полой вены при почечно-клеточном раке / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, Г.А. Березкина, М.Б. Дырдик и др. // Онкоурология. Материалы VI конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 5-7 октября 2011. - С. 211-212.

5. Амоев, З.В. Применение интерферона альфа-2 в лечении больных диссеминированным почечно-клеточным раком после паллиативной нефрэктомии / З.В. Амоев, В.А. Атдуев, A.B. Алясова, В.Н. Дубровин н др. // Современные технологии в медицине. - 2011. - № 4. - С. 45-50.

6.Амоев, З.В. Анализ постоперационных осложнений после тромбэктомии из нижней полой вены при раке почки / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, В.А. Вельский, Д.В. Абрамов и др. // Современные технологии в медицине. - 2012. - № 2. - С. 51-56.

7. Амоев, З.В. Опыт лапароскопических нефрэктомии и резекции при лечении опухолей почек / A.A. Данилов, М.Б. Дырдик, К.В. Березин,

3.В. Амоев и др. // Современные технологии в медицине. - 2012. - JV®

4. - С. 99-102.

8.Амоев, З.В. Результаты лапароскопических вмешательств у больных с опухолями почки / A.A. Даннлов, М.Б. Дырдик, К.В. Березин, З.В. Амоев и др. // Медицинский альманах. - 2012. - № 4. -С.49-51

9.Амоев, З.В. Непосредственные и отдаленные результаты нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены при почечно-клеточном раке / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, A.B. Алясова, П.И. Рыхтик и др. // Урология. - 2012. - № 4. - С. 55-58.

10.Амоев, З.В. Сравнительные результаты применения бевацизумаба с интерфероном альфа и интерфероном альфа в первой линии терапии метастатического почечно-клеточного рака / В.А. Атдуев, З.В. Амоев, A.B. Алясова. // Онкоурология. Материалы VII конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 3-5 октября 2012. - С. 138-140.

11.Амоев, З.В. Опыт лапароскопических операций при опухолях почки / A.A. Данилов, М.Б. Дырдик, К.В. Березин, З.В. Амоев и др. // Онкоурология. Материалы VII конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 3-5 октября 2012. - С. 148-149.

Подписано в печать 21.04.2013 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,2. Заказ № 197. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40