Автореферат и диссертация по медицине (14.00.00) на тему:Рентгеноэндоваскулярная химиожировая эмболизация сосудов почки при почечно-клеточном раке

На правах рукописи

АТРОЩЕНКО Антон Валерьевич

РЕНТГЕНОЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ ХИМИОЖИРОВАЯ ЭМБОЛИЗАЦИЯ СОСУДОВ ПОЧКИ ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ

Специальность • 14.00.27 - хирургия 14.00.40 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЧИР

Уфа -2008

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Карелин Михаил Иванович доктор медицинских наук, профессор Павлов Валентин Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Попов Олег Серафимович кандидат медицинских наук Сахипов Рифкат Галимович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

заседании диссертационного совета Д 208 006.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу 450000, г Уфа, ул. Ленина 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_» апреля 2008г в

часов на

Автореферат разослан «_» марта 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Актуальность проблемы

Совершенствование хирургических методов лечения почечно-клеточного рака остается актуальной задачей современной медицины Прирост заболеваемости раком почки за последние 10 лет составил 55%, при этом пятилетняя выживаемость как в России, так и в мире не превышает 60 -65 % (Давыдов М И, Аксель Е М, 2004, Матвеев Б П., 2006)

Рак почки обладает большим метастатическим потенциалом К моменту установления диагноза злокачественного новообразования у 25-39% больных выявляются отдаленные метастазы, а у 25% - местнораспространенные формы При этом у 40-50% пациентов метастазы выявляются при последующем наблюдении (Аляев ЮГ, 2001, Saitoh Н, 2001), в процессе которого у 80% они возникают в первый год наблюдения (Русаков И Г, 2000, de Kernion J В , 2000)

Основным методом лечения рака почки является оперативный, который при соблюдении требований абластичности и радикальности, позволяет добиться от 31,2% до 93-100% 5-летней выживаемости, в зависимости от стадии процесса (Аляев Ю Г ,2005) Однако отдаленные результаты оперативного лечения часто бывают неудовлетворительными, так как по данным разных авторов, радикальная операция в половине случаев проводится при наличии клинически нераспознанных микрометастазов, остающихся после удаления первичной опухоли (Orita К, Miwa Н,1977; EggerB et al ,1979)

Для клинической хирургии и онкоурологии на современном этапе характерно развитие и применение методов ранней первичной диагностики, включая корректное стадирование опухолевого процесса Параллельно, в последние годы, бурно развиваются и методы прогнозирования продолжительности жизни больных почечно-клеточным раком в зависимости от различных факторов прогноза Для корректной оценки эффективности радикального лечения все чаще стал применяться такой критерий как безрецидивная выживаемость (Ljungberg В , 2002, Матвеев Б П ,2003)

В связи с установленной необходимостью выбора индивидуального метода лечения в зависимости от стадии почечно-клеточного рака, наиболее трудными являются как выбор лечебной тактики, так и прогнозирование развития заболевания при локализованных и местнораспространенных формах почечно-клеточного рака (категории Т2 и ТЗа)

Низкая эффективность комплексного лечения больных почечно-клеточным раком с помощью совокупности хирургического, лучевого и лекарственного лечения явилась основанием для разработки интервенционных методов - эмболизации (рентгеноэндоваскулярной окклюзии) почечной артерии

Различают механическую, химио (химиожировую), ферромагнитную, радио и иммуноэмболизации, предоперационную и паллиативную

Предоперационная рентгеноэндоваскулярная химиожировая эмболизация почечной артерии при опухолевом процессе направлена на упреждение кровотечения, путем достижения запустевания паранефральных вен Эмболизация почечной артерии приводит к уменьшению в размерах опухолевой почки Облегчается подход к сосудистой ножке и снижается вероятность диссеминации опухолевых клеток

В результате, проблема применения предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почки при местнораспространенных формах почечно-клеточного рака в хирургическом лечении больных, является актуальной Большой интерес представляют предоперационные факторы, основанные на изучении особенностей зон метастазирования в зависимости от объема и локализации первичного очага (сторона поражения, сегмент почки) и сроков их выявления (безрецидивная выживаемость).

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных почечно-клеточного рака с локализованными и местнораспространенными формами посредством

рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечных артерий и прогнозирования рецидивов

Задачи

1 Оценить эффективность влияния рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии на безрецидивный период у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака (Т2-Т3а)

2 Проанализировать частоту прогрессирования заболевания у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака

3 Определить зависимость безрецидивного периода у пациентов с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака от категории Т и градации по РиЬгтап

4 Изучить зависимость зон метастазирования от локализации первичного опухолевого очага в почке

Научная новизна исследования Впервые произведена оценка эффективности влияния предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии на увеличение сроков безрецидивного периода у больных с местнораспространенным почечно-клеточным раком

Разработана тактика ведения больных при наличии признаков местнораспространенного почечно-клеточного рака на основании данных диагностических исследований на догоспитальном этапе

На основании морфологической оценки стадии почечно-клеточного рака разработан диагностический алгоритм обследования больных в послеоперационном периоде для раннего выявления локального рецидива и отдаленных метастазов

Выявлена зависимость частоты прогрессирования заболевания у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-

клеточного рака от степени распространенности процесса (категория Т) и характера лечения

Впервые изучены особенности метастазирования почечно-клеточного рака в зависимости от локализации первичного опухолевого очага в почке и установлено преимущественное формирование метастатической болезни при поражении левой почки.

Практическая значимость работы

Применение предоперационной рентгеноэндоваскулярной

химиожировой эмболизации почечной артерии у больных с метнораспространенными формами почечно-клеточного рака способствует улучшению непосредственных и отдаленных результатов оперативного лечения и может быть рекомендовано к широкому практическому использованию

Полученные результаты позволяют использовать разработанные тактику лечения больных при наличии признаков местнораслространенного процесса и алгоритм обследования больных в послеоперационном периоде для раннего выявления локального рецидива и отдаленных метастазов

Выявленные особенности метастазирования при поражении различных сегментов правой и левой почки дают возможность установить преимущественные зоны отдаленного метастазирования в другие органы

Положения, выносимые на защиту

1 Предоперационная рентгеноэндоваскулярная химиожировая эмболизация, при категории ТЗа, удлиняет сроки безрецидивной выживаемости

2 Наиболее значимыми критериями прогноза безрецидивной выживаемости являются, категория Т, градация по РиИгтап

3 Наиболее значимыми локализациями первичного очага в левой почке для метастазирования являются

1 Верхний полюс,

2 Средний полюс

Наиболее значимыми локализациями первичного очага в правой

почке для метастазирования являются

1 Верхний полюс,

2 Нижний полюс

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы онкоурологии Заболевания предстательной железы Новые технологии в урологии» (Уфа, Абзаково, 2003), Научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2006), Международной конференции «Современные достижения онкоурологов» (Харьков, 2006)

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в которых отражены основные положения диссертационного исследования Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей, 23 рисунками, 4 гистограммами Состоит из оглавления, введения, обзора литературы, раздела собственных исследований, включающего 3 главы, заключения, выводы и практические рекомендации, указателя литературы, содержащего 101 источник (26 отечественных и 75 иностранных) и 3 приложения

Материалы и методы исследования

В данной работе анализируются результаты лечения 329 больных за период с 1990 по 2006г Из них в проспективный анализ включены больные с локализованной формой почечно-клеточного рака (ПКР) - 110 пациентов, с местнораспространенной формой - 101 пациент, а в ретроспективный анализ

больные с диссеминированными формами - 118 пациентов Данные о пациентах с метастатическим процессом использовались для выявления закономерности развития метастазов в зависимости от расположения первичного очага Возраст больных варьировал от 23 до 81 года Средний возраст больных составил 59± 10,6 лет Распределение больных по стадиям отражено в таблице 1

Таблица 1

Распределение больных по стадиям заболевания ПКР

Стадия/Категория Число больных %

I Tib 72 21,9

II Т2 126 38,3

III ТЗа 118 35,9

ТЗЬ 13 3,9

ТЗс 0 0

IV Т4 0 0

Для изучения зависимости зон метастазирования от локализации первичного очага почек, в исследование включены больные из ретроспективной и проспективной групп, у которых после лечения возникло прогрессирование заболевания Общее число пациентов с метастатическим поражением составило 226 человек

Для выявления различий в метастазировании у мужчин и женщин, а также различий в распределении метастатических очагов между левой и правой почками, использован коэффициент квадратичной сопряженности X2 За период с 2000г по 2006г пролечено 211 пациентов с локализованными и местнораспространенными формами ПКР, которые включены в проспективный анализ Из них у 108 пациентов выявлено прогрессирование заболевания после проведенного лечения Пациенты распределены на 2 группы В исследовательскую группу включено 56 пациентов (21 женщина, 35 мужчин), которым на дооперационном этапе

выполнена рентгеноэндоваскулярная химиожировая эмболизация почечной артерии с последующим оперативным вмешательством, произведенным через 4-6 недель после эмболизации (рисунки 1,2).

Рис.1. Венозная фаза ангиографии пациента с опухолью верхнего полюса левой почки

Рис.2. Контрольная ангиограмма того же пациента после эмболизации

С категорией Т2 включено 24 пациента, с категорией ТЗа - 32 пациента. В контрольную группу вошли 52 пациента (28 женщин, 24 мужчин), которые

были только прооперированы Распределение больных по категориям следующее Т2 - 22 пациента, ТЗа - 30 пациентов (табл. 2)

Таблица 2

Распределение больных по категориям и группам

Исследовательская группа Контрольная группа

Т2 24 22

ТЗа 32 30

Всего 56 52

Средний возраст пациентов составил 57,8±10,4 года

У всех 108 больных морфологически подтвержден почечно-клеточный рак, причем у 82,2% из них установлен светлоклеточный вариант почечноклеточного рака Другие клинико-морфологические варианты почечно-клеточного рака встречались существенно реже

Всем пациентам из проспективного анализа произведена морфологическая оценка степени ядерной дифференцировки опухоли по РгАгшап (табл 3)

Таблица 3

Степень ядерной дифференцировки опухоли по РиЬгтап

Степень ядерной дифференцировки О Абсолютное число п=211 %

01 58 27,5

ОН 44 20,85

ОIII 44 20,85

в IV 65 30,8

Результаты исследования 1. Влияние предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации в лечении больных локализованным Г2 и местнораспространенным ТЗа почечно-клеточным раком

В качестве критериев оценки эффективности предоперационной химиожировой эмболизации в комбинированном лечении больных почечно-клегочным раком, основанном на последовательном выполнении предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии и оперативном лечении, использованы частота развития рецидивов и безрецидивный период

1 1 Частота развития рецидивов почечно-клеточного рака Под термином рецидив необходимо подразумевать не только локальный процесс, развившийся в ложе удаленного органа, но и прогрессирование заболевания, проявляющееся развитием отдаленных метастазов Из 211 пациентов у 108 выявлено прогрессирование заболевания

Частота развития рецидивов у больных с категорией 12 представлена в таблице 4

Таблица 4

Частота развития рецидивов при категории Т2

Число пациентов п=110 прогрессирование %

Операция 46 22 47,8

Эмболизация+операция 64 24 37,5

Из таблицы видно, что группа больных с предварительной эмболизацией почки почти на 30% больше группы больных, которым произведено только оперативное лечение Процент рецидивов при хирургическом лечении в моно варианте приближается к 50%, те у каждого второго пациента с Т2 категорией Предварительная эмболизация снижает процент рецидивов на 10% (р>0,05)

Частота развития рецидива у больных с категорией ТЗа представлена в таблице 5

Таблица 5

Частота развития рецидивов при категории ТЗа

Число пациентов п=101 прогрессирование %

Операция 42 30 71,4

Эмболизация+операция 59 32 54,2

Из анализа таблицы 5 очевидна целесообразность предоперационной эмболизации, так как в группе только оперированных больных прогрессирование наблюдалось у 71%, а в группе с предоперационной эмболизацией у 54% (р<0,05)

1 2 Сроки безрецидивного периода в зависимости от проводимого лечения

Для оценки влияния рентгеноэндоваскуллярной химиожировой эмболизации почечной артерии на безрецидивный период использованы непараметрические критерии, т к изучаемое явление отличается от нормального распределения В качестве оценки рассчитывалось среднее значение - Mean, а также медиана - Mediana

При статистической обработке получены следующие результаты (табл б)

Таблица 6

Влияние рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации на безрецидивный период

Группы Количество пациентов Срок БП (мес )

Mean Mediana

Исследовательская 56 34,8 33

Контрольная 52 29,5 24

Из анализа представленных данных видно, что медиана безрецидивного периода в исследовательской группе составляет 33 месяца, в то время как в контрольной группе этот показатель равен 24 месяцам (р<0,05)

В рамках дальнейшего анализа произведены стратификация по категории Т (Т2, ТЗа) и разделение пациентов на группы в зависимости от вида лечения операция или эмболизация + операция (табл 7)

Таблица 7

Сроки безрецидивного периода (медиана) в зависимости от вида лечения

Категория Т Операция Эмболизация + операция Р

Т2 39,5 мес 40 мес р>0,05

ТЗа 16,5 мес 30,5 мес р<0,01

Из таблицы 7 видно, что при локализованных формах почечноклеточного рака (категория Т2), медиана безрецидивного периода составляет 40 месяцев Причем у пациентов, которым производилось только оперативное лечение, медиана того же порядка и составляет 39,5 месяцев (р>0,05) Однако при местнораспространенных формах почечно-клеточного рака цифры безрецидивного периода значительно различаются у больных исследовательской группы медиана составляет 30,5 месяцев, а в контрольной - 16,5 месяцев (р<0,01)

Это говорит о наличии корреляционной связи между выбранным методом лечения (комбинированный) и продолжительностью безрецидивного периода у больных почечно-клеточным раком, категории ТЗа

Нами также проанализирован ядерный индекс, предложенный Рикгшап, с целью определения влияния данного критерия на сроки безрецидивного периода

У больных без прогрессирования заболевания установлена GI (27,5%) и GII (18,9%) степень ядерной дифференцировки опухоли, в то время как у пациентов с прогрессированием заболевания преимущественно установлена GUI (18,5%) и GIV (30,8%) степень ядерной дифференцировки опухоли (табл 8)

Отмечается корреляция между продолжительностью безрецидивного периода больных почечно-клеточным раком и ядерным индексом При увеличении степени анаплазии опухоли (GIII-GIV) снижаются сроки безрецидивного периода (р<0,05,)

Таблица 8

Степень ядерной дифференцировки опухоли по Fuhrman

Степень дифференцировки G Без прогрессирования С прогрессированием

Абс % Абс. %

GI 58 27,5 0 0

GII 40 18,9 4 1,9

GUI 5 2,4 39 18,5

GIV 0 0 65 30,8

Всего n=211 103 48,8 108 51,2

2. Зависимость зон метастазирования от локализации первичного очага

Для изучения зависимости зон метастазирования от локализации первичного очага почек, в исследование включены больные из ретроспективной и проспективной групп, у которых после лечения возникло прогрессирование заболевания Общее число пациентов с метастатическим поражением составило 226 человек Данные о расположение первичного очага отдельно для мужчин и женщин представлены в таблице 9

Таблица 9

Локализация первичного очага в зависимости от стороны поражения почек и пола пациентов

Левая почка Мужчины Женщины Правая почка Мужчины Женщины

Верхний полюс 13 7 13 7

п=20 п=20

Средний полюс 10 5 4 5

п=15 п=9

Нижний полюс 7 5 8 7

п=12 п=15

Верхняя половина 9 7 7 3

п=16 пИО

Нижняя половина 4 0 8 10

п=4 п=18

Вся почка 29 18 22 18

п=47 п=40

Итого 114 112

Анализ сегментарного строения почки говорит о непостоянстве числа артериально-почечных сегментов. В 75% случаев их количество равняется 4 или 5 (Аляев ЮГ, 2001) Авторы показали, что четыре постоянных почечных сегмента включают апикальный (верхний), передний, задний и базилярный (нижний) Передний сегмент является наибольшим и заходит за среднюю линию на заднюю поверхность почки Аваскулярная линия Цондека находится на границе переднего и заднего сегментов на задней поверхности, хотя расположение ее может быть очень изменчиво Передний сегмент в 50% случаев подразделяется на передне-верхний и передне-нижний Каждый сегмент почки кровоснабжается одной или более артериями Несмотря на вариабельность отхождения сегментарных артерий,

анатомическое расположение сегментов остается постоянным Все сегментарные артерии являются терминальными и не анастомозируют между собой Поэтому перевязка одной из них ведет к некрозу целого сегмента Напротив, внутрипочечные венозные сосуды свободно анастомозируют между различными сегментами и поэтому могут быть лигированы без последствий Спириным РП в 2002г, произведена попытка определения путей оттока лимфы от выше указанных сегментов Автор показал, что посегментарный почечный отток лимфы осуществляется непредсказуемо, но, всегда в регионарные (в зависимости от стороны поражения) лимфатические узлы, как выше, так и ниже почечной ножки

Исходя из выше сказанного и учитывая тог факт, что метастазы почечно-клеточного рака могут быть как лимфогенной, гематогенной, так и лимфо-гематогенной природы, каждую почку можно условно разделить на три полюса - сегмента верхний, средний, нижний и две половины - верхнюю и нижнюю, если опухоль замещает 50% почки Замещение опухолью практически всего органа - более 70%, классифицируется, как поражение всего органа

Первая задача в данном исследовании, сформулирована следующим образом

- определить, существуют ли различия в расположении первичного очага у мужчин и женщин Для решения поставленной задачи использован коэффициент квадратичной сопряженности X2 Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета прикладных программ БТАТИТТСА 6 0

Коэффициент квадратичной сопряженности X2 катетеризованных признаков х(!) и х(2) является измерителем степени их статистической взаимосвязи Выборочное значение X2 определяется на базе исходных данных соотношением

г

Х2= п

К , у V

где, Ш] - число локализаций первичного очага, равное сумме локализаций левой и правой почек, Ш| =12, Шг - мужской и женский пол, тг=2 Величина X2 может меняться от нуля (при статистической независимости переменных х(|> и хр)) до + да

Па - означает число пациентов из общего числа п обследованных, у которых признак х(1) попадает в 1-ую градацию, а признак х(2) в £-ую градацию, п, - общее число пациентов, у которых признак х(1) отнесен к 1-ой градации, п г - общее число пациентов, у которых признак х<2) отнесен к 1-ой градации Проверка гипотезы о существовании или отсутствии искомых различий

Н0 : X2 = 0 , (И)

т е о статистической независимости переменных х(1) и х(2) осуществлялась с использованием критической статистики X2, которая в условиях справедливости гипотезы (11) должна «вести себя» приблизительно как

Х2((шг1)(юг1))-

- распределенная случайная величина Поэтому, если оказалось, что

А

х2 >х2((тг1)(шг1)),

то гипотеза (11) отвергается, т е делается вывод (с вероятностью ошибки а), что категоризованные признаки х(1) и х<2) являются статистически зависимыми

Расчеты произведены на калькуляторе вероятностей пакета прикладных программ БТАТКИСА 6 О

т Е

п.

Г = 1

ТГт п. п

п <»

oioBBaK} Jüxi

Distribution P inversa f~ Send to Report ët | Compute |

B«a r Two-tailed P DeateSiaph i

Caudti p— . t Exit

gjggfHB " (1-Cumulative p| -1

Exponential .-, . .

Extreme valus Oï?:p.B2S7 ^ dl: (il W

F [Fisher] _™ ™

Gamma p: |,475046 ¡3

Laplace

Log-Normal Density function: Distrbution Function:

Logistic Pareto iH aylsigh I (StudentJ Weibul H [Normal)

I* Feted Scaling

Рис.3. Калькулятор вероятностей

Х2 = 10,6267

при вероятности ошибки а = 0,475; т, =12, ш2 =2.

Исходя из большого значения а (вероятность ошибки 48%), гипотезу об отсутствии статистической связи между полом и локализацией первичного опухолевого очага отвергать не следует, т.е. с данной вероятностью можно считать, что различий в расположении первичного очага у мужчин и женщин нет.

Следующая задача заключалась в выявлении различий распространения метастазов в зависимости от стороны возникновения первичного очага в почках, (т.е. оценка разницы последующего метастазирования между левой и правой почками).

X2 ==29,9144 = ^((тз-1X^4 " 0)

Используя выше указанную методику с применением коэффициента квадратичной сопряженности X2, при шэ = 16 (число локализаций метастатических очагов) и т4 = 2 (левая, правая почки), приходим к выводу о том, что при вероятности ошибки а = 1 - 0,987766 ~ 0,01, гипотезу об отсутствии статистической связи между зонами метастазирования и локализацией опухоли в левой или правой почке принимать не следует.

Другими словами, различия распространения метастазов в зависимости от стороны возникновения первичного очага есть

Заручившись поддержкой гипотезы о наличии разницы между метастазированием левой и правой почками, был произведен анализ зависимости зон метастазирования от локализации первичного опухолевого очага в почке

Биологическая разница между левой и правой почкой есть Однако, утверждать о существовании строгих зависимостей распространения метастазов от локализации первичного очага в почке еще преждевременно Найденные закономерности необходимо подтвердить безусловной репрезентативностью наблюдений

Сейчас можно выделить следующие основные тенденции-

I Наиболее значимыми локализациями первичного очага в левой почке для метастазирования являются

1 Верхний полюс,

2 Средний полюс

Локализации опухоли в верхнем и среднем полюсах левой почки в большей мере характеризуют метастатическое поражение костей скелета, затем легких и лимфатических узлов Причем костные поражения встречаются в два раза чаще при локализации опухоли в верхнем полюсе левой почки

Метастазы в легких и лимфатических узлах выявляются с одинаковой частотой как при расположении опухоли в верхнем полюсе, так и в среднем полюсе левой почки

II Наиболее значимыми локализациями первичного очага в правой почке для метастазирования являются

1 Верхний полюс,

2 Нижний полюс

Для локализации опухоли в верхнем полюсе правой почки характерно метастатическое поражение костей скелета с той же частотой, что и при

опухолях среднего сегмента левой почки Следующие локализации по частоте выявления - это легкие и печень Для опухолей нижнего полюса правой почки, наиболее характерными зонами для прогрессирования являются лимфатические узлы, кости и легкие

На основании проведенных исследований показано, что предоперационная рентгеноэндоваскулярная химиожировая эмболизации целесообразно в тех случаях, когда имеются данные о наличии местнораспространенного процесса ПКР При выборе тактики ведения и лечения пациентов с почечноклеточным раком необходимо учитывать не только категорию Т и размеры опухоли, но расположение и распространение первичного очага в почке, а именно когда опухоль располагается в верхнем или среднем полюсе левой почки и в верхнем или нижнем полюсе правой почки

Выводы

1 Комбинированное лечение больных с местнораспространенными формами почечно-клегочного рака, основанное на последовательном выполнении предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии и оперативного лечения, достоверно увеличивает в два раза медиану безрецидивного периода (р<0,05) по сравнению с результатом только оперативного лечения Выполнение предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации у больных с локализованными формами почечно-клеточного рака нецелесообразно (р>0,05)

2 Частота прогрессирования заболевания у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака зависит от степени распространенности процесса (категория Т) и характера лечения

При локализованных формах почечно-клеточного рака частота прогрессирования составляет - 47,8%, при местнораспространенных формах -71,4%

После комбинированного лечения частота прогрессирования составляет при Т2 - 37,5%, при ТЗа - 54,2%

3 Безрецидивный период при локализованных формах почечно-клеточного рака (категория Т2) составляют 39,5 месяцев, при местнораспространенных формах (категория ТЗа) значение медианы значительно меньше - 16,5 месяцев (р<0,01)

Увеличении степени ядерной дифференцироввси опухоли по РиЬтап (в Ш-ГУ) снижает сроки безрецидивного периода (р<0,05)

4 В зависимости от стороны возникновения первичного опухолевого очага имеет место различие в распространении метастазов в большинстве случаев метастазы развивается при опухолях левой почки Прогрессирование заболевания (развитие локального рецидива или отдаленных метастазов) наиболее часто наблюдается при расположении первичного опухолевого очага в верхнем и среднем полюсах левой почки, а так же верхнем и нижнем полюсах правой почки

5 Предоперационную рентгеноэндоваскулярную химиожировую эмболизацию следует считать целесообразной в тех случаях, когда имеются данные о наличии местнораспространенного процесса, а также, когда опухоль располагается в верхнем или среднем полюсе левой почки и в верхнем или нижнем полюсе правой почки

Практические рекомендации

Перед лечением целесообразно выполнение следующих методов обследования

1 УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства,

2 Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной

полости и забрюшинного пространства,

3 Остеосцинтиграфия

После лечения, каждые 3 месяца, в течении первых трех лет после операции необходимо выполнение

- УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства

Каждые 6 месяцев

- Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства,

- остеосцинтиграфия

В последствии каждые 6 месяцев, до истечения пятилетнего наблюдения, необходимо проведение

- Компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства,

- остеосцинтиграфии

При подозрении на наличие костных метастазов, по данным остеосцинтиграфии, необходимо рентгенологическое подтверждение МРТ очагов с патологической гиперфиксацией радиофармпрепарата

Пациентам с ядерным индексом GIII-GIV, при подозрении на наличие локального рецидива или отдаленных метастазов, по данным КТ, МРТ, остеосцинтиграфии, необходимо выполнение ПЭТ всего тела, для подтверждения или опровержения наличия метастазов

Список работ опубликованных по теме диссертации

1 Атрощенко А В Комплексное лечение больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака с применением предоперационной эмболизации /МИ Карелин, В Н Павлов//Онкоурология - 2008-№1 - С 18-20

2 Комбинированное лечение больных локализованным и местнораспространенным почечно-клеточным раком с применением предоперационной артериальной эмболизации / МИ Карелин, А В Атрощенко, М И Школьник [и др ] // Вопросы онкологии - 2008 -№1 - С 95-97

3 Лечение двухстороннего рака почки эмболизация, локальные воздействия и хирургия / А В Атрощенко Р В Леоненков, А Д Белов

[и др.] // Материалы конференции молодых ученых Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине.- С -Пб., 2006 - С 37-40.

4 Атрощенко, A.B. Место рентгеноэндоваскулярнбй окклюзии в комбинированном лечении локализованного и местнораспространенного рака почки /МИ Карелин, M И. Школьник [и др.] // Труды XXVII Российской школы посвященной 150-летию КЭ Циолковского, к 100-летию СП Королева и 60-летию Государственного Российского Центра «КБ им Акад. В П. Макеева» - M, 2007 - С 514-518

5 Прогнозирование развития рецидивов почечно-клеточного рака / А В Атрощенко, О Б Молчанов, Р В Леоненков, И А Шумский // Здравоохранение Башкортостана-2005 спец выпуск №3 Актуальные вопросы урологии Заболевания предстательной железы Новые технологии в урологии - С. 180

6 Атрощенко, AB Современные методы прогнозирования рецидивов почечно-клеточного рака /A.B. Атрощенко, ОЕ Молчанов//. Материалы конференции молодых ученых Современные технологии диагностики и лечения злокачественных опухолей С -Пб, 2005 - С 42-43

7 Результаты лучевой терапии после паллиативной нефрэктомии при местнораспространенном почечно-клеточном раке / А В Атрощенко, О Е Молчанов, В В. Метел ев [и др ] // Материалы конференции Современные достижения онкоурологии Харьков, 2006 - С 82

8 Опыт хирургического лечения местнораспространенного рака почки /А В Атрощенко А Д Белов, M И Школьник [и др ] // Материалы конференции Современные достижения онкоурологии Харьков, 2006 - С 37

АТРОЩЕНКО Антон Валерьевич

РЕНТГЕНОЭНДОВАСКУЛЯРНАЯ ХИМИОЖИРОВАЯ ЭМБОЛИЗАЦИИ СОСУДОВ ПОЧКИ ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ

Специальность 14 00.27 - хирургия 14 00.40 - урология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 25 03 2008 Формат 60x84'/16 Уел печ л 1,4 Тираж 120 экз Заказ № 343

Отпечатано в ГУ Издательство «Мир печати» 450077, г Уфа, ул Аксакова, 45

Рак почки (РП) занимает третье место по заболеваемости и смертности среди онкоурологических заболеваний и составляет 3,95% всех злокачественных новообразований у мужчин и 2,71% у женщин. Прирост заболеваемости раком почки за последние 10 лет составил 55% [15,22].

Прирост заболеваемости РП прежде всего связан с широким внедрением объемных методов исследования (ультразвуковой диагностики, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии), позволяющих выявлять небольшие, бессимптомные новообразования. Частота запущенных форм РП также продолжает увеличиваться, что указывает на существование «истинного» прироста заболеваемости [62,70].

Рак почки обладает метастатическим потенциалом. К моменту установления диагноза злокачественного новообразования у 25-39% больных выявляются отдаленные метастазы, а у 25% - местнораспространенные формы. При этом у 40-50% пациентов метастазы выявляются при последующем наблюдении (Аляев Ю.Г., 2001), в процессе которого у 80% они возникают в первый год наблюдения [6].

По данным исследований В.Б. Матвеева и соавт. [22] 33,5% больных раком почки, проходивших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1981 по 2004 г.г., уже имели отдаленные метастазы на момент установления диагноза. У 24% пациентов после радикальной нефрэктомии в разные сроки после операции было отмечено появление метахронных метастазов. Частота солитарных метастазов в исследовании составила 11,5%. По результатам исследования Ю.Г. Аляева и соавт. [7] у 49 (10,3%) из 474 больных, проходивших лечение в урологической клинике им. И.М. Сеченова, которым была выполнена лимфаденэкгомия при неизмененных лимфоузлах, обнаружены метастазы в регионарных лимфоузлах. А у 30 больных (61,2%) из 49, лимфогенные метастазы были микроскопическими.

Лечение данной категории больных представляет большие трудности, связанные с химио- и радиорезистентностью рака почки. Медиана выживаемости больных с отдаленными метастазами составляет 6-12 месяцев и только 10% из них переживают 2 года.

Несмотря на возросшие возможности современных диагностических методов, количество пациентов с распространенными формами заболевания не снижается. В недалеком прошлом результаты лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком почки были неутешительными в связи с высокой частотой осложнений и летальностью после расширенных оперативных вмешательств, а также отсутствием методов эффективного воздействия на метастазы [22].

Основным и наиболее эффективным методом лечения рака почки является оперативный, который при соблюдении требований абластичности и радикальности, позволяет добиться от 31,2 до 93-100% 5-летней выживаемости, в зависимости от стадии процесса [6]. Однако отдаленные результаты оперативного лечения часто бывают неудовлетворительными, так как по данным разных авторов, радикальная операция в половине случаев проводится при наличии клинически нераспознанных микрометастазов, остающихся после удаления первичной опухоли (Orita К, Miwa Н.,1977; EggerB. et al.,1979).

Для клинической хирургии и онкоурологии на современном этапе характерно развитие и применение методов ранней первичной диагностики, включая корректное стадирование опухолевого процесса. Параллельно, в последние годы, бурно развиваются и методы прогнозирования продолжительности жизни больных в зависимости от различных факторов прогноза. Для корректной оценки эффективности радикального лечения все чаще стал применяться такой критерий, как безрецидивная выживаемость [20]. Определение факторов прогноза безрецидивной выживаемости для оценки эффективности лечения больных почечно-клеточным раком (ПКР) становится актуальной задачей.

Попытка прогнозирования течения рака почки, как локализованного, так и дессиминированного относится к 60 годам прошлого столетия (Ганзен Г.Н,

Аляев Ю.Г. 1966г). В то время были выделены такие неблагоприятные факторы для оценки продолжительности жизни, как высокая СОЭ, лихорадка, объем опухоли. В дальнейшем прогноз заболевания пытались сопоставить с результатами морфологической верификации опухоли [16].

Следующим этапом развития методов прогнозирования явились достижения иммуногистохимии и молекулярной биологии (Пожарисский К.М.2000).[23]

На сегодняшний день эта проблема становиться еще более актуальной в связи с установленной необходимостью выбора индивидуального метода лечения в зависимости от стадии ПКР.

Практически единственным методом «радикального» лечения почечно-клеточного рака до сих пор является радикальная нефрэктомия, причем предварительное лигирование сосудистой почечной ножки улучшает отдаленные результаты лечения больных ПКР (Рябинский B.C. 1978, Тиктинский O.JI. и соавт., 1978). Дополнение оперативного лечения лучевой или химиогормонотерапией не улучшает отдаленных результатов в связи с крайне малой чувствительностью опухоли к облучению, известным цитостатикам или их комбинации при системном применении.

Низкая эффективность комплексного лечения больных почечно-клеточным раком с помощью хирургического, лучевого и лекарственного лечения явилась основанием для разработки других методов лечения, в том числе - эмболизации (рентгеноэндоваскулярной окклюзии) почечной артерии, проводимой через катетер, путем пункции бедренной или подмышечной артерии по Сельдингеру.

У операбельных больных эмболизация позволяет уменьшить кровенаполнение и размеры опухоли вследствие развития в ней асептического некроза, сократить кровопотерю во время операции, а при неоперабельных опухолях, сопровождающихся интенсивной гематурией и болями, эмболизация способствует прекращению гематурии и снятию болей (Трапезникова М.Ф., 1978, Жаров И.Н., 1980).

Несмотря на то, что проблемой рентгеноэндоваскулярной хирургии при раке почки занимаются уже более 30 лет, многие ее вопросы остаются не решенными.

Среди них центральное место занимают вопросы прогнозирования развития заболевания при категорях Т2 и ТЗ.

Современные факторы прогноза рецидивирования ПКР после органосохраняющих и радикальных операций можно сгруппировать следующим образом:

1. Предоперационные (на диагностическом этапе),

2. Послеоперационные.

Особый интерес представляют предоперационные факторы, основанные на изучении особенностей зон метастазирования в зависимости от объема и локализации первичного очага (сторона поражения, сегмент почки) и сроков их выявления (безрецидивная выживаемость).

Еще менее изучена в настоящий момент проблема роли предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почки при категории ТЗ.

Цель работы

Повышение эффективности лечения больных почечно-клеточным раком с локализованными и местнораспространенными формами посредством рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечных артерий и прогнозирования рецидивов.

Задачи

1. Оценить эффективность влияния рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии на безрецидивный период у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака (Т2-Т3а).

2. Проанализировать частоту прогрессировать заболевания у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака.

3. Определить зависимость безрецидивного периода у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака от категории Т и градации по Fuhrman.

4. Изучить зависимость зон метастазирования от локализации первичного опухолевого очага в почке после проведенного лечения.

Научная новизна

Впервые произведена оценка эффективности влияния предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой-эмболизации почечной артерии на увеличение сроков безрецидивного периода у больных с местнораспространенным почечно-клеточным раком.

Разработана тактика ведения больных при наличии признаков местнораспространенного почечно-клеточного рака на основании данных диагностических исследований на догоспитальном этапе.

На основании морфологической оценки стадии почечно-клеточного рака разработан диагностический- алгоритм обследования больных в послеоперационном периоде для раннего выявления локального рецидива и отдаленных метастазов.

Выявлена зависимость частоты прогрессирования заболевания у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака от степени распространенности процесса (категория Т) и характера лечения.

Впервые изучены особенности метастазирования почечно-клеточного рака, после проведенного лечения, в зависимости от локализации первичного опухолевого очага в почке и установлено преимущественное формирование метастатической болезни при поражении левой почки.

Практическая значимость

Применение предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии у больных с метнораспространенными формами почечно-клеточного рака способствует улучшению непосредственных и отдаленных результатов оперативного лечения и может быть рекомендовано к широкому практическому использованию.

Полученные результаты позволяют использовать разработанные тактику ведения больных при наличии признаков местнораспространенного процесса и алгоритм обследования больных в послеоперационном периоде для раннего выявления локального рецидива и отдаленных метастазов.

Выявленные особенности метастазирования после проведенного лечения при поражении различных сегментов правой и левой почки дают возможность установить преимущественные зоны отдаленного метастазирования в другие органы.

Положения, выносимые на защиту

1. Предоперационная рентгеноэндоваскулярная химиожировая эмболизация, при категории ТЗа, удлиняет сроки безрецидивной выживаемости.

2. Наиболее значимыми критериями прогноза безрецидивной выживаемости являются: категория Т, градация по Fuhrman.

3. Наиболее значимыми локализациями первичного очага в левой почке для метастазирования являются:

1 .Верхний полюс, 2. Средний полюс.

Наиболее значимыми локализациями первичного очага в правой почке для метастазирования являются: 1 .Верхний полюс, 2. Нижний полюс.

Внедрение результатов работы

Материалы данного исследования внедрены в клиническую практику отдела оперативной хирургии Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи г.С.-Петербурга, урологическом отделении РКБ им. Г.Г. Куватова, в клинике БГМУ.

Апробация работы Результаты диссертационного исследования доложены на Всероссийской конференции «Актуальные вопросы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии» (Уфа, Абзаково, 2003), Научной конференции молодых ученых «Современные технологии диагностики и лечения в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2006), Международной конференции «Современные достижения онкоурологов» (Харьков, 2006).

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в которых отражены основные положения диссертационного исследования.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 41 таблицей, 23 рисунками, 4 гистограммами и 3 приложениями. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы, раздела собственных исследований, включающих 3 главы, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 101 источник (26 отечественных и 75 иностранных).

11

Выводы

1. Комбинированное лечение больных с местнораспространенными формами почечно-клеточного рака, основанное на последовательном выполнении предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации почечной артерии и оперативного лечения, достоверно увеличивает в два раза медиану безрецидивного периода (р<0,05) по сравнению с результатом только оперативного лечения. Выполнение предоперационной рентгеноэндоваскулярной химиожировой эмболизации у больных с локализованными формами почечно-клеточного рака нецелесообразно (р>0,05).

2. Частота прогрессирования заболевания у больных с локализованными и местнораспространенными формами почечно-клеточного рака зависит от степени распространенности процесса (категория Т) и характера лечения.

При локализованных формах почечно-клеточного рака частота прогрессирования составляет — 47,8%, при местнораспространенных формах -71,4%.

После комбинированного лечения частота прогрессирования составляет: при Т2 - 37,5%, при ТЗа - 54,2%.

3. Безрецидивный период при локализованных формах почечно-клеточного рака (категория Т2) составляют 39,5 месяцев, при местнораспространенных формах (категория ТЗа) значение медианы значительно меньше — 16,5 месяцев (р<0,01).

Увеличении степени ядерной дифференцировки опухоли по Fuhrman (G III-IV) снижает сроки безрецидивного периода (р<0,05).

4. В зависимости от стороны возникновения первичного опухолевого очага имеет место различие в распространении метастазов: в большинстве случаев метастазы развивается при опухолях левой почки. Прогрессирование заболевания (развитие локального рецидива или отдаленных метастазов) наиболее часто наблюдается при расположении первичного опухолевого очага в верхнем и среднем полюсах левой почки, а так же верхнем и нижнем полюсах правой почки.

5. Предоперационную рентгеноэндоваскулярную химиожировую эмболизацию следует считать целесообразной в тех случаях, когда имеются данные о наличии местнораспространенного процесса, а также, когда опухоль располагается в верхнем или среднем полюсе левой почки и в верхнем или нижнем полюсе правой почки.

Практические рекомендации

Перед лечением целесообразно выполнение следующих методов обследования:

1. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства,

2. Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства,

3. Остеосцинтиграфия.

После лечения, каждые 3 месяца, в течении первых трех лет после операции необходимо выполнение:

- УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства.

Каждые 6 месяцев:

- Компьютерная томография органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства;

- остеосцинтиграфия.

В последствии каждые 6 месяцев, до истечения пятилетнего наблюдения, необходимо проведение:

- Компьютерной томографии органов грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства;

- остеосцинтиграфии.

При подозрении на наличие костных метастазов, по данным остеосцинтиграфии, необходимо рентгенологическое подтверждение: МРТ очагов с патологической гиперфиксацией радиофармпрепарата.

При выборе метода лечения у больных почечно-клеточным раком: комбинированный или только оперативный, необходимо учитывать весь комплекс диагностических критериев. Предоперационную рентгеноэндоваскулярную химиожировую эмболизацию следует считать целесообразной в тех случаях, когда имеются данные о наличии местнораспространенного процесса, а также, когда опухоль располагается в верхнем или среднем полюсе левой почки и в верхнем или нижнем полюсе правой почки.

При проведении гистологического исследования препаратов опухолевой ткани, удаленной во время оперативного лечения больных почечно-клеточным раком, необходимо определение степени ядерной дифференцировки по Фурману, как наиболее достоверного фактора прогноза.

Пациенты, у которых при морфологическом исследовании выявлены высокие значения ядерного индекса GIII-GIV, должны наблюдаться более тщательно. При подозрении на наличие локального рецидива или отдаленных метастазов, по данным КТ, МРТ, остеосцинтиграфии, необходимо выполнение ПЭТ всего тела, для подтверждения или опровержения наличия метастазов.