Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Обоснование сокращения объемов облучения при модифицированном мультфракционировании разовой дозы в комбинированном лечении больных лимфомоф Ходжкина
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование сокращения объемов облучения при модифицированном мультфракционировании разовой дозы в комбинированном лечении больных лимфомоф Ходжкина
На правах рукописи
Смирнова
1!
и Елена Владиславовна
ОБОСНОВАНИЕ СОКРАЩЕНИЯ ОБЪЕМОВ ОБЛУЧЕНИЯ ПРИ_
МОДИФИЦИРОВАННОМ МУЛЬТИФРАКЦИОНИРОВАНИИ РАЗОВОЙ ДОЗЫ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОМОЙ ХОДЖКИНА
Специальность: 14.01.13 - лучевая диагностика,
лучевая терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
4846ДО'
Санкт-Петербург 2011
4846957
Работа выполнена в ФГУ «РОССИЙСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАДИОЛОГИИ И ХИРУРГИЧЕСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Ильин Николай Васильевич Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Корытова Луиза Ибрагимовна доктор медицинских наук, профессор Амосов Виктор Иванович
Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится » 2011 г. в ^^ часов на
заседании диссертационного совета Д 208.116.01 при ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, 70.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ «РНЦРХТ»
Минздравсоцразвития РФ.
Автореферат разослан &> 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук
Мус В.Ф.
ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования
Лучевая терапия является важным методом лечения больных лимфомой Ходжкина (JIX) как пациентов с благоприятным прогнозом, так и при наличии неблагоприятных исходных прогностических факторов (Паньшин Г.А.,2001; Mendenhall N.P., 2000; Klimm В., 2007). Роль лучевой терапии в консолидации ремиссии, несмотря на появление новых, эффективных схем химиотерапии, не вызывает сомнения. Однако применение комбинированного лечения способствует увеличению как ранних, так и поздних его осложнений: лейкотромбоцитопения, анемия, пульмониты, постлучевые пневмофиброзы, перикардиты, вторые опухоли (Aisenberg A.C., 1999; Boivin J.F., 1992; Cosset J.M., 1999; Behringer К., 2004).
В настоящее время сохраняется проблема снижения дозных нагрузок и уменьшения объема облучаемых тканей (Yahalom J.,2002, 2006; Klimm В., 2007) при лечении больных J1X. Облучение лимфатических коллекторов выше и ниже диафрагмы (субтотальное и тотальное нодальное облучение) утрачивает свое значение. Ряд авторов показали, что при переходе с тотального и субтотального облучения лимфатических коллекторов на облучение только пораженных зон не снижается терапевтическая эффективность, но существенно уменьшается частота острых лучевых реакций и поздних осложнений лечения (Yahalom J.,2002; Engert А, 2003; Ferme С., 2000; Girinsky T., 2006).
Оптимизация дозно-временных соотношений в лучевой терапии является актуальной задачей. Обычное фракционирование дозы, исходя из радиобиологических представлений, не является вполне оптимальным для ЛХ (Крутилина Н.И., 1993; Yahalom J., 1993). В РНЦРХТ с 1986 года применялся режим ускоренного мультифракционирования дозы (РОД 1,35 Гр 2 раза в день через 4 часа на опорные точки расчета) при субтотальном и тотальном нодальном облучении больных ЛХ (Корытова Л.И., 1991; Ильин
H.B. 1993). К настоящему времени клиника располагает значительным опытом применения метода ускоренного мультифракционирования разовой дозы. Использование этого режима обеспечивает уменьшение числа лучевых пульмонитов, перикардитов, повышение безрецидивной выживаемости, снижение частоты рецидивов (Ильин Н.В.1993; Изотов Б.М., 2000; Николаева E.H., 2005).
С целью дальнейшего повышения эффективности лечения больных JIX и минимизации серьезных осложнений комбинированной терапии с 1999г. в РНЦРХТ примененяют режим модифицированного мультифракционирования дозы с РОД 1,2 Гр, подводимой 2 раза в день с интервалом 4 часа. Этот период совпал с переходом на новые, более эффективные, но и более кардио- и пульмонотоксичные схемы полихимиотерапии (ABVD, ВЕАСОРР) и со снижением суммарных очаговых доз с 40-44 Гр до 30-36 Гр. 20.10. 2002 г. зарегистрирован патент № 2191049 на применение методики модифицированного мультифракционирования «Способ лечения лимфогранулематоза» (Козлов А.П., Ильин Н.В., Афанасьев Б.П., Акимов A.A.). С 2003 года, в соответствии с мировыми тенденциями к сокращению облучаемых объемов до пораженных зон, в клинике применяют режим модифицированного мультифракционирования разовой дозы при облучении первично пораженных зон у больных JIX, получающих перед лучевой терапией полихимиотерапию.
Таким образом, изучение новых, радиобиологически обоснованных режимов фракционирования разовой дозы в условиях сокращения объемов облучения и применения современной химиотерапии в комбинированном лечении больных JIX является актуальной задачей клинической радиологии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Повышение эффективности комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина путем применения лучевой терапии в режиме модифицированного
мультифракционирования дозы и сокращения объемов облучения.
Для реализации этой иели были поставлены и решены следующие задачи:
1. Оценены непосредственные результаты комбинированного лечения больных ЛХ с использованием лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения - только пораженных зон или субтотальном / тотальном нодальном облучении.
2. Определены частота и степень выраженности гематологических осложнений (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) комбинированного лечения больных ЛХ с использованием лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения.
3. Изучена частота клинически выраженных пульмонитов при облучении лёгочной ткани в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах лучевой терапии в рамках комбинированного лечения больных ЛХ.
4. Проведен сравнительный анализ отдаленных результатов комбинированного лечения (5- и 10- летняя общая и 5-летняя безрецидивная выживаемость, рецидивы) у больных ЛХ в условиях модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа является первым исследованием, обобщающим результаты применения режима модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения в условиях комбинированного лечения больных ЛХ с позиции эффективность-токсичность. Впервые представлены данные о частоте гематологических осложнений, пульмонитов, перикардитов при разных объемах облучения в режиме модифицированного
мультифракционирования дозы в рамках комбинированного лечения больных ЛХ с использованием современной полихимиотерапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Решение поставленных задач способствует повышению эффективности и снижению токсичности комбинированного лечения больных ЛХ. Облучение только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы обеспечивает низкий уровень гематологических осложнений, что может способствовать улучшению качества жизни больных как в период лечения, так и после него, не ухудшая непосредственные и отдаленные результаты лечения. Разработанные методики облучения больных ЛХ будут внедрены в клиническую практику радиологических отделений, и рациональное их использование сократит расходы на лечение и уменьшит сроки госпитализации без ущерба для эффективности лечения.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Комбинированное лечение с использованием облучения в режиме модифицированного мультифракционирования дозы является эффективным методом терапии больных ЛХ.
2. Сокращение объема облучения до только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при комбинированном лечении больных ЛХ не ухудшает непосредственные и отдаленные результаты лечения.
3. Облучение только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы снижает частоту гематологических осложнений по критерию лейкопении и тромбоцитопении.
АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ
Работа проведена в рамках плановых тем ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздравсоцразвития РФ.
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи - в центральных, рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 1 публикация в иностранном издании.
Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: Невский радиологический форум «Новые горизонты».- СПб,-7-10 апреля 2007; «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных опухолей. 25-летний опыт» Обнинск, 04.2008; научно-практическая конференция «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: к 90-летию со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» октябрь 2008, Санкт-Петербург; Невский радиологический форум, апрель 2009, Санкт-Петербург; VII Всероссийский съезд онкологов, октябрь 2009, Москва; конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (по результатам лечебных программ 1998-2008 гг.) » апрель 2010, Обнинск.
Результаты работы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии РНЦРХТ. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Росздрава. По материалам работы утверждена новая медицинская технология «Метод лучевой терапии исходно пораженных зон в ходе комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина с использованием модифицированного режима мультифракционирования», разрешение АА 0001630, ФС №2008/212 от 17.10.2008.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Материал изложен на 104 страницах компьютерного текста, иллюстрирован 8 таблицами и 17 рисунками. Список литературы состоит из 230 наименований, в том числе 71 отечественных и 159 иностранных авторов.
ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал исследования составили медицинская документация и клинические наблюдения за 172 первичными больными ЛХ II-1V АВ стадий, получивших комбинированное лечение в отделении лучевой терапии системных заболеваний РНЦРХТ с применением лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования дозы в период с 1999 г. по 2007 г. включительно. Средний возраст больных составил 29,5 лет. Мужчин было 64 (37,2%), женщин - 108 (62,8%).
Диагноз ЛХ во всех случаях был подтвержден гистологическим исследованием. Клиническое стадирование проводилось в соответствии с классификацией, принятой в 1971г. в Анн-Арбор с учетом поправок, утвержденных в Коствольде в 1989 г. Лучевая терапия проводилась после этапа полихимиотерапии по схемам ABVD или ВЕАСОРР.
Прогностические факторы определялись на основании следующих параметров: мужской пол, возраст старше 45 лет, С03>50 мм/час при А и С03>30 мм/час при В стадии, гемоглобин ниже 100 г/л, лимфопения, гипоальбуминемия, лейкоцитоз, наличие крупных очагов поражения (bulk), массивного поражения средостения, трех и более очагов поражения.
Пациенты благоприятной прогностической группы (IIA стадия без неблагоприятных прогностических факторов) получили 2 цикла полихимиотерапии по схеме ABVD с последующим субтотальным
облучением лимфатических коллекторов или облучением первично пораженных зон. Пациентам промежуточной прогностической группы (IIA стадия с наличием неблагоприятных факторов, 1IB стадия, IIIA стадия) проведено 4 цикла ПХТ по схеме ABVD с последующим субтотальным/тотальным облучением лимфатических коллекторов или 6 циклов ПХТ по схеме ABVD с последующим облучением первично пораженных зон. Абсолютное большинство пациентов неблагоприятной прогностической группы получили 6 циклов ПХТ по схеме ВЕАСОРР и субтотальное/готальное нодальное облучение или 6 циклов ПХТ по схеме ВЕАСОРР с последующим облучением пораженных зон.
Модифицированное мультифракционирование дозы облучения осуществляли в течение трех недель с РОД 1,15-1,4 Гр 2 раза в день через 4 часа, 5 дней в неделю на различные регионы. На основные точки учета (бифуркация трахеи и парааортальные лимфатические узлы на уровне L v) РОД составляла 1,2 Гр. Облучение проводили через передне-задние протяженные поля сложной конфигурации на линейных ускорителях SL 75-5 с граничной энергией тормозного излучения 6 МэВ. На пораженные регионы СОД составляла 36 Гр (на крупные очаги до 40 Гр); зоны субклинического распространения облучали до 30 Гр.
Лучевая терапия на область пораженного легкого осуществлялась разовой дозой 1,2-1,6 Гр до суммарных очаговых доз 16-23 Гр. Легкое облучали в первый сеанс дневного дробления суточной дозы через открытое поле, во второй сеанс лучевой терапии использовали экранирующий свинцовый блок.
Все пациенты были разделены на 2 группы: лучевая терапия только на зоны первичного поражения (involved field) проведена 90 больным (группа 1), субтотальное или тотальное нодальное (extended field) облучение - 82 больным (группа 2).
В группе 1 пациенты распределялись следующим образом: НА стадия-
26 пациентов (28,9%), IIB стадия - 19 пациентов (21,1%), ША стадия - 13 больных (14,4%), IIIB стадия - 14 пациентов (15,6%), IVA стадия - 6(6,7%) пациентов, IVB стадия - 12 больных (13,3%). В группе 2: IIA стадия - 36 пациентов (43,9%), IIB стадия - 27 пациентов (32,9%), ША стадия - 8 больных (9,9%), HIB стадия - 9 пациентов (11,0%), IVA стадия - 0, IVB стадия - 2 пациента (2,3%).
Больные с II А стадией JIX в группе 2 составили 28,9%, в группе 143,9% ( р < 0,05); пациенты с II В стадией - 21,1% и 32,9%, соответственно, (р < 0,05). Пациентов с IV В стадией JIX было достоверно больше в группе 1: 13,3% и 2,4%, соответственно, (р < 0,05). В группе 1 было больше пациентов с III В и IV стадиями заболевания: 32,2% и 13,4%, соответственно, (р < 0,05). В группе 2 преобладали больные с II AB стадиями заболевания: 50,0% и 76,8%, соответственно, ( р < 0,05 ).
В группе 1 больные с поражением селезенки составили 12,2%, в группе 2 - 1,2% ( р<0,05 ). Пациенты с экстранодальными очагами поражения преобладали в группе 1 по сравнению с группой 2: 31,1% и 12,2%, соответственно, ( р < 0,05 ). Кроме того, в группе 1 было достоверно больше больных, принадлежащих к неблагоприятной прогностической группе: 36,7% и 18,3%, соответственно, ( р < 0,05 ).
Таким образом, в группе 1 (облучение пораженных зон) было достоверно больше пациентов с экстранодальными поражениями, IIIB-IV стадиями заболевания и неблагоприятными прогностическими факторами.
Лучевую терапию в 1 группе проводили только на пораженные лимфатические регионы и экстранодальные очаги поражения. Выделяли 9 функциональных лимфатических регионов (Yahalom J., 2002) в соответствии с которыми формировались поля облучения. Поля облучения формировали индивидуально для каждого пациента, используя методику облучения через протяженные поля сложной конфигурации с учетом первичного распространения заболевания.
В группе 1 лучевая терапия на лимфатические узлы выше диафрагмы проведена 87 пациентам из 90 (96,7%). У 6 больных (6,7%) облучали только шейно-надключичные лимфатические узлы и средостение; у 45 (50,0%) - все лимфатические коллекторы выше диафрагмы, включая средостение, шейные, надключичные, подключичные и подмышечные лимфатические узлы; у 10 (11,1%) - лимфатические узлы средостения и пораженное легкое. Облучение лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы проведено 26 пациентам (28,9%), в том числе 4 больным облучали все лимфатические узлы выше диафрагмы, пораженное легкое и лимфатические узлы ниже диафрагмы. Только парааортальные лимфатические узлы и селезенку облучали у 3 пациентов (3,3%). Из 29 больных, получавших лучевую терапию на лимфатические узлы ниже диафрагмы, у 14 - облучали селезенку и парааортальные лимфатические узлы, у 15 - в поле включали и подвздошные лимфатические узлы.
Больным группы 2 проводили лучевую терапию по крупнопольной методике: у 68 больных (82.9%) в объемах субтотального, у 14 пациентов (17,1%) - тотального нодального облучения.
При экстранодальном поражении ткани легкого лучевую терапию проводили 20 больным, в том числе - 14 (15,6%) 1 группы и 6 (7,3%) -группы 2.
Лучевые реакции и осложнения, непосредственные и отдаленные результаты регистрировали в соответствии с рекомендациями ВОЗ, критериями СЬезоп (1999), классификацией Радиотерапевтической онкологической группы совместно с Европейской организацией по исследованию и лечению рака (11Т00/Е011ТС) и шкалой СТС-МСЮ.
Средний период наблюдения всех 172 больных, включенных в исследование, составил 59 месяцев. Более 3 лет прослежены: 131 пациент (76,2%), более 5 лет - 89 больных (51,7%). В группе 1 более 3 лет прослежено 63 пациента (70,0%), более 5 лет - 35 больных (38,9%); в группе 2,
соответственно, 69 (84,1%) и 54 (65,9%) больных. Средний период наблюдения за больными группы 1 составил 49 месяцев, группы 2 - 70,2 месяца.
Статистическую обработку материала проводили с применением пакета программ Microsoft Excel, Statistica 6,0. Расчет выживаемости осуществляли по методу Kaplan-Meyer, для сравнения кривых выживаемости применяли тест Gehan's Wilcoxon. Сравнение различий показателей проводили с применением критерия Стьюдента, метода четырехпольных таблиц и критерия Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Непосредственные результаты лечения больных лимфомой Ходжкина
Объективный ответ (достижение полной и частичной ремиссии) в целом по группе из 172 больных составил 97,1%. В группе 1 этот показатель составил 95,6%, в группе 2 - 98,8%, различия недостоверны (р > 0,05). Прогрессирование заболевания в процессе первичного лечения развилось у 5 пациентов неблагоприятной прогностической группы, из них у 4 больных из 33 (12,1%) группы 1 и у 1 пациента из 15 (6,5%) группы 2 (р=0,4). Причинами смерти 5 больных явились прогрессирование основного заболевания в сроки от 10 до 71 месяцев (4 пациента) и острый инфаркт миокарда, развившийся на фоне прогрессирования заболевания через 5 месяцев от начала первичного лечения.
Таким образом, несмотря на достоверное преобладание пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами в группе 1 по сравнению с группой 2, достоверного учащения прогрессирования заболевания в ней отмечено не было.
Осложнения лечения лимфомы Ходжкнна
Оценка гематологических осложнений лучевой терапии проводили по минимальному значению показателей клинического анализа крови в процессе лечения (надир). Степень токсичности лечения оценивали в соответствии со шкалой CTC-NCIC.
При анализе гематологических осложнений у 172 больных, получивших лучевую терапию в режиме модифицированного мультифракционирования, отмечено следующее: лейкопения I степени имела место у 60 пациентов (34,9 %), II степени - у 52 (30,2 %), III степени - у 15 (8,7 %), IV степени - у 3 больных (1,7%). В 24,4% случаев (42 пациента) лейкопении не зарегистрировано. Тромбоцитопения I степени отмечена у 100 больных (58,1%), II степени - у 8 (4,7%) пациентов, III степени - у 4 (2,3%), IV степени - у 2(1,1 %). В 34% случаев (58 больных) тромбоцитопения не была зарегистрирована. Анемия I степени развилась у 8 пациентов (4,7%).
На рисунках 1 и 2 приведены данные о частоте развития лей ко- и тромбоцитопении 172 больных, получивших лучевую терапию на пораженные зоны (группа 1) или субтотальное/тотальное нодальное облучение (группа 2).
В группе 1 лейкопения I степени имела место у 32 пациентов (35,6%), в группе 2 - у 28 (34,1%), лейкопения II степени - у 20 пациентов (22,2%) и у 32 (39,0%), соответственно. Лейкопения III степени зафиксирована у 6 (6,7%) пациентов 1 группы и 9 (11,0%) пациентов группы 2. Лейкопения IV степени ни у одного пациента 1 группы не развилась, но имела место у 3 больных (3,7%) в группе 2. Таким образом, в группе 1 по сравнению с группой 2 было достоверно (р=0,0007) больше пациентов, у которых лейкопения не развилась (34,4% и 12,2%, соответственно). Частота лейкопении I-II степени в группе 1 составила 57,8%, в группе 2 - 73,1%, различия достоверны (Р=0,03).
Рисунок 1. Частота развития лейкопении у больных ЛХ в процессе лучевой терапии в зависимости от объемов облучения
Я пораженные зоны О субтотальное нодальное облучение |
Рисунок 2. Частота развития тромбоцитопении у больных ЛХ в процессе лучевой терапии в зависимости от объемов облучения
Тромбоцитопения I степени (рис. 2) отмечена у 44 больных (48,9%) 1 группы, у 56 (68,3%) - группы 2; II степени - у 3 (3,3%) пациентов 1 группы и у 5 больных (6,1%), соответственно. Тромбоцитопения III степени констатирована у 1 (1,1%) пациента 1 группы и 3 пациентов (3,7%) 2 группы.
Тромбоцитопения IV степени не зафиксирована ни у одного больного группы ], а в группе 2- у 2 пациентов (2,4%). Таким образом, в группе 1 по сравнению с группой 2 было достоверно (р=0,0004) больше пациентов, у которых тромбоцитопения не развилась (43,3% и 19,5%, соответственно). Частота тромбоцитопении 1-П степени в группе 1 составила 52,2%, в группе 2- 74,4%, различия достоверны (р=0,001).
Анемия I степени зарегистрирована у 2 (2,2%) пациентов 1 группы и у 6 больных (7,3%) группы 2 (р=0,1). Более глубоких анемий зафиксировано не было.
Таким образом, лучевая терапия в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы не сопровождается высокой частотой тяжелых осложнений со стороны периферической крови, требующих коррекции и перерывов в лечении. При облучении только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы в группе 1 зарегистрирована достоверно меньшая частота гематологических осложнений (лейкопении и тромбоцитопении 1-Н степени) по сравнению с группой 2.
Осложнения со стороны легочной ткани, сердца, вторые опухоли
Критериями для установления диагноза клинически выраженного пульмонита у пациентов являлись: связь с предшествовавшим облучением; наличие симптомов (одышка при минимальной физической нагрузке, повышение температуры тела, постоянный кашель, аускультативные и перкуторные данные) и специфические изменения на рентгенограммах (усиление легочного рисунка, инфильтративные изменения, соответствующие полям облучения). Клинические данные соответствовали II степени радиационных повреждений легких по шкале ранних токсических эффектов классификации ЯТОО/ЕОПТС.
Клинически выраженные пульмониты были выявлены у 28 из 170 (16,5%) больных, получивших лучевую терапию на лимфатические
коллекторы выше диафрагмы. В группе 1 из 87 больных, которым проводилось облучение средостения, клинически выраженные пульмониты развились у 14(16,1%). В том числе из 14 пациентов, которым облучали пораженное легкое, пульмонит развился только у одного больного (7,1%). В группе 2 из 82 больных частота развития пульмонитов составила 17,1% ( 14 больных), в том числе у 6 пациентов, которым облучали легкое, пульмониты зафиксированы у 2 (33,3%), р=0,08. Различий по частоте пульмонитов в группах не обнаружено, прослеживалась только тенденция к уменьшению этого показателя у больных группы 1.
Серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как перикардиты и миокардиты выявлено не было ни у одного больного обеих групп.
У двух больных (1,2%) в сроки 2,5 и 3 года были диагностированы вторые опухоли - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома и меланома кожи грудной клетки, локализовавшиеся вне полей облучения.
Таким образом, при лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы как в объеме субтотального/тотального нодального облучения, так и первично пораженных зон, серьезных кардиопульмональных осложнений выявлено не было.
Отдаленные результаты лечения больных лимфомой Ходжкина
За время наблюдения в сроки от 5 до 95 месяцев умерли 17 пациентов (9,9%). Основными причинами смерти явились: прогрессирование заболевания - 5 больных (2,9%), рецидивы - 11 пациентов (6,4%), острый инфаркт миокарда - 1 пациентка (0,6%). Лимфома Ходжкина явилась непосредственной причиной смерти 16 больных (9,3%).
Общая пятилетняя выживаемость больных, включенных в исследование, рассчитанная по методу Каплана-Мейера, составила 91,6% , десятилетняя выживаемость - 74,2% (рис.3).
0.70
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Время, мес
Рисунок 3. Общая выживаемость больных J1X Проведен анализ общей и безрецидивной выживаемости пациентов в зависимости от наличия неблагоприятных факторов прогноза. В группе больных благоприятного прогноза 5-летняя общая выживаемость составила 100%, в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза - 94,0% и 79,5%, соответственно, (р=0,008). Достоверных различий по критерию безрецидивной выживаемости выявлено не было: в группе благоприятного прогноза этот показатель составил 90,1%, промежуточного - 87,4%, неблагоприятного - 82,3% (р > 0,05).
За время наблюдения у 167 больных, вошедших в ремиссию, в сроки от 12 мес. до 7 лет выявлено 23 рецидива (13,8%) заболевания. В сроки менее года рецидив возник у 1 больного, в сроки от года до 5 лет - 18 рецидивов, после пяти лет - 3 рецидива. Пятилетняя безрецидивная выживаемость в целом по группе составила 85,9% .
Проведен анализ результатов лечения в зависимости от объемов облучения. Общая пятилетняя выживаемость больных в группе 1 (рис. 4) составила - 91,2%, в группе 2 - 93,4 % (р>0,05).
Время, мес
Рисунок 4. Общая выживаемость больных J1X в зависимости от объемов облучения Проведен анализ общей выживаемости в группах в зависимости от наличия факторов риска. Больные с благоприятным прогнозом как в первой, так и во второй группах оставались живы на протяжении всего периода наблюдения. Общая пятилетняя выживаемость больных промежуточного прогноза в группе 1 составила - 97,8%, в группе 2 - 90,0%, пациентов с неблагоприятным прогнозом - 80,7% и 82,5%, соответственно, (р> 0,05).
Проведен углубленный анализ развития рецидивов в зависимости от объемов лучевой терапии. При облучении только пораженных зон пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 87,4%, при субтотальном/готальном нодальном облучении - 85,6%, соответственно, (р>0,05).
В группе 1 (облучение только пораженных зон) из 86 пациентов, вошедших в ремиссию, у 9 (10,5%) выявлены рецидивы. В группе 2 (субтотальное/тотальное нодальное облучение) было диагностировано 14 (17,3%) рецидивов из числа 81 больных, достигших ремиссии. Различия недостоверны (р=0,25). В группе 2 было достоверно больше рецидивов у больных с III А (р=0,009) и IVB (р=0,04) стадиями заболевания, чем в
группе 1.
Проанализирована частота развития рецидивов у пациентов изучаемых групп (из расчета исключили больных с благоприятной IIA стадией). Среднее время наблюдения за больными составило в группе 150 мес., в группе 2-60 мес. Частота рецидивов в группе 1 у больных с IIB-IV AB стадиями заболевания составила 10,9%, в группе 2 - 28,3% (р=0,04). Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных указанных стадий составила в группе 1 - 86,1% , в группе 2- 83,2% (р>0,05).
При анализе частоты рецидивов в зависимости от принадлежности пациентов к прогностической группе выявлено следующее: один рецидив из 13 (7,7%) пациентов группы благоприятного прогноза, подвергшихся облучению пораженных зон и отсутствие рецидивов в этой же прогностической группе, но из числа пациентов, получавших облучение расширенными полями. Среди пациентов промежуточной прогностической группы среди 44 больных группы 1 рецидивы возникли у 4 (9,1%) человек, среди 48 пациентов группы 2 - у 7 (14,6%) больных. В группе неблагоприятного прогноза из 29 больных, подвергшихся лучевой терапии пораженных зон, рецидивы зафиксированы у 4 (13,8%) человек, у 14 пациентов группы 2 - в 7 (50,0%) случаях (р = 0,02). При анализе характера и сроков возникновения рецидивов в группах 1 и 2 достоверных различий выявлено не было.
Таким образом, в группе больных, подвергшихся облучению пораженных зон (группа 1), было меньше рецидивов по сравнению с группой 2, у пациентов с исходными неблагоприятными прогностическими факторами, а также при IIIA и IVB и 1IB-IVAB стадиями ЛХ при сопоставимых показателях пятилетней безрецидивной выживаемости.
Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что режим модифицированного мультифракционирования разовой дозы при лучевой терапии является высокоэффективным компонентом комбинированного
лечения больных ЛХ. В нашем исследовании установлено, что сокращение объемов лучевого лечения с субтотального/тотального нодального до облучения только пораженных зон способствует, при сопоставимом объективном ответе, снижению частоты и тяжести гематологических осложнений. При этом лучевая терапия в сокращенных объемах позволяет, несмотря на более неблагоприятный прогноз у пациентов данной группы, получить сопоставимую с субтотальным/тотальным нодальным облучением общую и безрецидивную пятилетнюю выживаемость.
ВЫВОДЫ
1. Эффективность лучевой терапии больных ЛХ в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы при облучении пораженных зон и субтотальном/тотальном нодальном облучении сопоставима по критерию непосредственного ответа: частота полных и частичных ремиссий в группе 1 составила 95,6%, в группе 2 - 98,8%( р > 0,05).
2. Гематологическая токсичность лучевой терапии на область пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы достоверно меньше, чем при субтотальном/тотальном нодальном облучении в том же режиме: в группе 1 по сравнению с группой 2 было достоверно больше пациентов, у которых лейкопения не зафиксирована (34,4% и 12,2%, соответственно, р=0,0007); отмечена меньшая частота лейкопении 1-И степени в группе 1 по сравнению с группой 2 ( 57,8% против 73,1%, р=0,03); лейкопения IV степени в группе 1 не зарегистрирована. В группе 1 по сравнению с группой 2 было достоверно больше пациентов, у которых тромбоцитопения не возникла (43,3% против 19,5%, соответственно, р=0,0004); частота тромбоцитопении 1-Н степени в группе 1 по сравнению со группой 2, была меньше (52,2% и 74,4% , соответственно, р=0,001); тромбоцитопении IV степени в группе 1 отсутствовали.
3. Различий в частоте возникновения клинически выраженных пульмонитов при облучении пораженных зон и субтоталыюм/тотальном нодальном облучении выявлено не было. В группе 1 было 14 (16,1%) пульмонитов у 87 больных, которым проводилось облучение наддиафрагмальных лимфатических коллекторов, легочной ткани; в группе 2 развилось 14 (17,1%) пульмонитов (р > 0,05). Лучевых перикардитов при облучении в режиме модифицированного мультифракционирования дозы выявлено не было.
4. Общая 5- летняя выживаемость всех больных ЛХ, получивших лучевое лечение в режиме модифицированного мультифракционирования, несмотря на большое количество пациентов с неблагоприятным прогнозом (27,9%), достигла 91,6%, десятилетняя выживаемость составила 74,2%. Эффективность режима модифицированного мультифракционирования разовой дозы в объеме облучения пораженных зон и субтотального/тотального нодального облучения сопоставима по критериям 5- летней общей выживаемости ( 91,2% - в группе 1 и 93,4%- в группе 2, р>0,05) и 5- летней безрецидивной выживаемости (87,4% в группе 1 и 85,6% в группе 2, р>0,05).
5. Частота рецидивов в группах была сопоставимой. В группе 1 выявлено 9 (10,5%) рецидивов у 86 пациентов, вошедших в ремиссию, в группе 2-14 (17,3%) рецидивов у 81 больного (р=0,25). Однако, лучевая терапия в режиме модифицированного мультифракционирования дозы в объеме облучения пораженных зон обеспечивает меньшую частоту рецидивов по сравнению с таковой в группе субтотального/тотального нодального облучения у пациентов ПВ-1У АВ стадиями заболевания (10,9% и 28,3%, соответственно, р=0,04) и у больных группы неблагоприятного прогноза (13,8% и 50%, соответственно, р=0,02).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Лучевую терапию больным ЛХ, получающим комбинированное лечение, рекомендовано проводить в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы при сокращении объемов облучения до пораженных зон.
Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации
1. Ильин Н.В. Значение мультифракционирования дозы радиации при первичном лучевом лечении больных лимфомой Ходжкина. / Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Смирнова Е,В. // Онкогематология.-2007.-Ж4.- С.47-53.
2. Ильин Н.В. Опыт лучевой терапии исходно пораженных зон с применением модифицированного режима дневного дробления дозы в комбинированном лечении лимфомы Ходжкина. / Ильин Н.В., Смирнова Е.В., Николаева E.H., Овчинников И.В. // Материалы V съезда онкологов и радиологов СНГ.- Ташкент.- 2008,- С.- 496.
3. Ильин Н.В. Лучевая терапия исходно пораженных зон с применением модифицированного режима дневного дробления дозы в комбинированном лечении лимфомы Ходжкина. / Ильин Н.В., Смирнова Е.В., Николаева E.H. // Материалы научно-практической конференции « Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных новообразований (25-летний опыт)».- Обнинск.- 2008.- С. 61.
4. Ильин Н.В. Двадцатилетний опыт применения мультифракционирования дозы при лучевой терапии первичных больных лимфомой Ходжкина. / Ильин Н.В., Николаева E.H., Смирнова Е.В., Виноградова Ю.Н., Иванова Е. И., Изотов Б. М., Шендерова И. А. // Вопросы онкологии.- 2008.- Т. 54.-№4.-С. 529-531.
5. Nikolaeva E.N. Radiation Therapy of Initialy Involved Zones with Modified Multifractionation of a dose in the Combined Treatment of Patients with Hodgkin's Lyphoma. / Nikolaeva E.N., Ilyin N.V., Smirnova E.V. // Annals of oncology.- 2008,- V. 19,- Suppl. 4,- P. 234 ( abst. 524 ).
6. Ильин H.B. Облучение первично пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы у больных лимфомой Ходжкина. / Ильин Н.В., Николаева E.H., Смирнова Е.В. // Материалы научно-практической конференции «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: к 90-летию со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)».- Санкт- Петербург.- 2008,-С. 186- 187.
7. Николаева E.H. Облучение исходно пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы у больных лимфомой Ходжкина. / Николаева E.H., Ильин Н.В., Смирнова Е.В. // Материалы Невского радиологического форума. Под редакцией В.И. Амосова.-Санкт- Петербург: издательство СПбГМУ.- 2009,- С. 225-226.
8. Ильин Н.В. Современные направления в лучевой терапии злокачественных лимфом. / Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Шендерова И.А., Смирнова Е.В., Иванова Е.И., Изотов Б.М., Тришкина Е.В., Крицкая A.B. // Медицинская визуализация (специальный выпуск). Материалы III Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2009».- Москва.- 2009.-С. 173-174.
9. Николаева E.H. Комбинированное лечение лимфомы Ходжкина с применением лучевой терапии на пораженные зоны в режиме модифицированного мультифракционирования дозы облучения. / Николаева E.H., Ильин Н.В., Смирнова Е.В. // Материалы VII Всероссийского съезда онкологов.- Москва,- 2009,- С. 141.
10. Николаева E.H. Облучение первично пораженных зон в комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина./ Николаева E.H., Смирнова Е.В., Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. // Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (по результатам лечебных программ 1998-2008 гг.). Материалы научно-практической конференции 15-17 апреля 2010 года. - 0бнинск.-2010.- С. 33-35.
11. Ильин Н.В. Лучевое и комбинированное лечение больных лимфомой Ходжкина II стадии. / Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева E.H., Иванова Е.И., Шендерова И.А., Смирнова Е.В., Тришкина Е.В., Крицкая A.B., Леенман Е.Е. // Вопросы онкологии.- 2010.- Т. 56, №5.- С. 623-626.
12. Ильин Н.В., Николаева E.H., Смирнова Е.В., Виноградова Ю.Н.: Новая медицинская технология «Метод лучевой терапии исходно пораженных зон в ходе комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина с использованием модифицированного режима мультифракционирования» Разрешение АА 0001630, ФС №2008/212 от 17.10.2008.
Оглавление диссертации Смирнова, Елена Владиславовна :: 2011 :: Санкт-Петербург
Введение С.
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Лимфома Ходжкина: история открытия, современные представления о патобиологии, патогенезе, С. 11 эпидемиологии
1.2. Современная стратегия лечения больных лимфомой Ходжкина С.
1.3. Лучевая терапия в комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина: пути оптимизации С.
1.3.1. Объемы лучевой терапии пациентов лимфомой Ходжкина С.
1.3.2. Суммарные очаговые дозы в лучевой терапии больных лимфомой Ходжкина С.
1.3.3. Нетрадиционные режимы фракционирования при лучевой терапии больных лимфомой Ходжкина: С.35 радиобиологическое обоснование, дозно-временные зависимости
Глава 2. Характеристика больных и методов исследования С.
Глава 3. Результаты исследования С.
3.1 Непосредственные результаты лечения больных С. 54 лимфомой Ходжкина
3.2. Осложнения лечения лимфомы Ходжкина
3.3 Отдаленные результаты лечения больных лимфомой С.60 Ходжкина
Глава 4. Обсуждение результатов проведенного исследования С.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Смирнова, Елена Владиславовна, автореферат
Актуальность исследования. Лучевая терапия (ЛТ) в различных объемах облучения лимфатических коллекторов до сих пор остается важным методом лечения больных лимфомой Ходжкина (ЛХ) как с благоприятным прогнозом, так и при наличии неблагоприятных исходных прогностических факторов [60; 171; 154]. Роль ЛТ в консолидации ремиссии, несмотря на появление новых, эффективных схем химиотерапии, не вызывает сомнения. Однако применение комбинированного лечения способствует увеличению как ранних, так и поздних его осложнений: лейкотромбоцитопения, анемия, пульмониты, постлучевые пневмофиброзы, перикардиты, вторые опухоли [73; 85; 102, 83].
В настоящее время остается актуальной проблема снижения дозных нагрузок и уменьшения объема облучаемых тканей [229; 224; 154] при лечении больных ЛХ. Облучение лимфатических коллекторов выше и ниже диафрагмы (субтотальное и тотальное нодальное облучение) утрачивает свое значение. Ряд авторов показали, что при переходе с тотального и субтотального облучения лимфатических коллекторов на облучение только пораженных зон не снижается терапевтическая эффективность, но существенно уменьшается частота острых лучевых реакций и поздних осложнений лечения [229; 114; 120; 129].
Оптимизация дозно-временных соотношений в ЛТ является актуальной задачей. Обычное фракционирование дозы, исходя из радиобиологических представлений, не является вполне оптимальным для ЛХ [48; 228]. В РНЦРХТ с 1986 года применялся режим ускоренного мультифракционирования дозы (РОД 1,35 Гр 2 раза в день через 4 часа на опорные точки расчета) при субтотальном и тотальном нодальном облучении больных ЛХ [46]. К настоящему времени клиника располагает значительным опытом применения метода ускоренного мультифракционирования (УМФ) разовой дозы. Использование этого режима! обеспечивает уменьшение числа лучевых пульмонитов, перикардитов, повышение безрецидивной выживаемости, снижение частоты рецидивов [46, 33; 31; 16].
С целью дальнейшего повышения эффективности лечения больных JIX и минимизации серьезных осложнений комбинированной терапии с 1999г. в РНЦРХТ примененяют режим модифицированного мульти-фракционирования дозы (ММФ) с РОД 1,2 Гр, подводимой 2 раза в день с интервалом 4 часа. Этот период совпал с переходом на новые, более эффективные, но и более кардио- и пульмонтоксичные схемы полихимиотерапии (ABVD, ВЕАСОРР), со снижением суммарных очаговых доз (СОД) с 40-44 Гр до 30-36 Гр при лучевой терапии у больных JIX. На применение методики модифицированного мультифракционирования (ММФ) разовой дозы был зарегистрирован патент № 2191049 от 20.10.2002 г. «Способ лечения лимфогранулематоза» (Козлов А.П., Ильин Н.В., Афанасьев Б.П., Акимов A.A.), определены оптимальные суммарные дозы при данном режиме (30-36 Гр). С 2003 года, в соответствии с мировыми тенденциями к сокращению облучаемых объемов до пораженных зон, в клинике применяют режим ММФ разовой дозы при облучении первично пораженных зон у больных JIX, получающих перед лучевой терапией современную полихимиотерапию
Таким образом, изучение новых, радиобиологически обоснованных режимов фракционирования разовой дозы в условиях сокращения объемов облучения и применения современной химиотерапии в комбинированном лечении больных JIX, является актуальной задачей клинической радиологии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Повышение эффективности комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина путем применения лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы и сокращения объемов облучения.
Для реализации этой цели были поставлены и решены следующие задачи:
1. Оценены непосредственные результаты комбинированного лечения больных ЛХ с использованием лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения - только пораженных зон или субтотальном / тотальном нодальном облучении.
2. Определены частота и степень выраженности гематологических осложнений (лейкопения, тромбоцитопения, анемия) комбинированного лечения больных ЛХ с использованием лучевой терапии в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения.
3. Изучена частота клинически выраженных пульмонитов при облучении легочной ткани в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения в рамках комбинированного лечения больных ЛХ.
4. Проведен сравнительный анализ отдаленных результатов комбинированного лечения (5- и 10- летняя общая и 5-летняя безрецидивная выживаемость, рецидивы) у больных ЛХ в условиях модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.
Работа является первым исследованием, обобщающим результаты применения режима модифицированного мультифракционирования дозы при разных объемах облучения в условиях комбинированного лечения больных ЛХ с позиции эффективность-токсичность. Впервые представлены данные о частоте гематологических осложнений, пульмонитов, перикардитов при разных объемах облучения в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы в рамках комбинированного лечения больных ЛХ с использованием современной полихимиотерапии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Решение поставленных задач способствует повышению эффективности и снижению токсичности комбинированного лечения больных ЛХ. Облучение только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы обеспечивает низкий уровень гематологических осложнений, что может способствовать улучшению качества жизни пациентов, как в период лечения, так и после него, не ухудшая непосредственные и отдаленные результаты лечения. Разработанные методики облучения больных ЛХ будут внедрены в клиническую практику радиологических отделений, и рациональное их использование сократит расходы на лечение и уменьшит сроки госпитализации без ущерба для эффективности лечения.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Комбинированное лечение с использованием облучения в режиме модифицированного мультифракционирования дозы является эффективным методом терапии больных ЛХ.
2. Сокращение объема облучения до только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы при комбинированном лечении больных ЛХ не ухудшает непосредственные и отдаленные результаты лечения.
3'. Облучение только пораженных зон в режиме модифицированного мультифракционирования дозы снижает частоту гематологических осложнений терапии по критерию развития лейкопении и тромбоцитопении.
АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РАБОТЫ
Работа проведена в рамках плановых тем ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздравсоцразвития РФ.
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 статьи - в центральных, рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 1 публикация в иностранном издании.
Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: Невский радиологический форум «Новые горизонты».- СПб., 7-10 апреля 2007; «Нетрадиционное фракционирование дозы при лучевом и комбинированном лечении злокачественных опухолей. 25-летний опыт» Обнинск, 04.2008; научно-практическая конференция «От лучей Рентгена - к инновациям XXI века: к 90-летию со дня основания первого в мире рентгенорадиологического института (Российского научного центра радиологии и хирургических технологий)» октябрь 2008, Санкт-Петербург; Невский радиологический форум, апрель 2009, Санкт-Петербург; VII Всероссийский съезд онкологов, октябрь 2009, Москва; конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (по результатам лечебных программ 1998-2008 гг.) » апрель 2010, Обнинск.
Результаты работы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГУ «РНЦРХТ» Минсоцздравразвития РФ. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Росздрава. По материалам работы утверждена новая медицинская технология «Метод лучевой терапии исходно пораженных зон в ходе комбинированного лечения первичных больных лимфомой Ходжкина с использованием модифицированного режима мультифракционирования», разрешение АА 0001630, ФС №2008/212 от 17.10.2008.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Материал изложен на 104 стр. компьютерного текста, иллюстрирован 8 таблицами и 17 рисунками. Список литературы состоит из 230 наименований, в том числе 71 отечественных и 159 иностранных авторов.
Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование сокращения объемов облучения при модифицированном мультфракционировании разовой дозы в комбинированном лечении больных лимфомоф Ходжкина"
ВЫВОДЫ
1. Эффективность лучевой терапии больных ЛХ в режиме ММФ разовой дозы при облучении пораженных зон и субтотальном/тотальном нодальном облучении сопоставима по критерию непосредственного ответа: частота полных и частичных ремиссий в группе 1 составила 95,6%, в группе 2 - 98,8% (р> 0,05).
2. Гематологическая токсичность ЛТ на область пораженных зон в режиме ММФ разовой дозы достоверно меньше, чем при субтотальном/тотальном нодальном облучении в том же режиме: в группе 1 по сравнению с группой 2 было достоверно больше пациентов, у которых лейкопения не зафиксирована (34,4% и 12,2%, соответственно, р=0,0007); отмечена меньшая частота лейкопении 1-П степени в группе 1 по сравнению с группой 2 ( 57,8% против 73,1%, р=0,03); лейкопения IV степени в группе 1 не зарегистрирована. В группе 1 по сравнению с группой 2 было достоверно больше пациентов, у которых тромбоцитопения не возникла (43,3% против 19,5%, соответственно, р=0,0004); частота тромбоцитопении III степени в группе 1 по сравнению с группой 2, была меньше (52,2% и 74,4%, соответственно, р=0,001); тромбоцитопения IV степени в группе 1 отсутствовала.
3. Различий в частоте возникновения клинически выраженных пульмонитов при облучении пораженных зон и субтотальном/тотальном нодальноМ' облучении выявлено» не было. В группе 1 было 14 (16,1%) пульмонитов у 87 больных, которым проводилось облучение наддиафрагмальных лимфатических коллекторов, легочной ткани, в группе 2 развилось 14 (17,1%) пульмонитов (р > 0,05). Лучевых перикардитов при облучении в режиме ММФ разовой дозы выявлено не было.
4. Общая 5- летняя выживаемость всех больных ЛХ, получивших лучевое лечение в режиме ММФ, несмотря на большое количество пациентов с неблагоприятным прогнозом (27,9%), достигла 91,6%, десятилетняя выживаемость составила 74,2%. Эффективность режима ММФ разовой дозы в объеме облучения пораженных зон и субтотального/тотального нодального облучения сопоставима по критериям 5- летней общей выживаемости (91,2% - в группе 1 и 93,4% - в группе 2, р>0,05) и 5- летней безрецидивной выживаемости (87,4% в группе 1' и 85,6% в группе 2, р>0,05).
5. Частота рецидивов в группах была сопоставимой. В группе 1 выявлено 9 (10,5%) рецидивов у 86 пациентов, вошедших в ремиссию, в группе 2-14 (17,3%)-рецидивов у 81 больного (р=0,25). Однако, лучевая терапия в режиме ММФ разовой дозы в объеме облучения пораженных зон обеспечивает меньшую частоту рецидивов по сравнению с таковой в группе субтотального/тотального нодального облучения у пациентов ЛХ ПВ-1У АВ стадиями заболевания (10,9% и 28,3%, соответственно, р=0,04) и у больных группы неблагоприятного прогноза (13,8% и 50%, соответственно, р=0,02).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Лучевую терапию больным ЛХ, получающим комбинированное лечение, рекомендовано проводить в режиме модифицированного мультифракционирования разовой дозы при сокращении объемов облучения до пораженных зон.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Смирнова, Елена Владиславовна
1. Акимов A.A., Иванов С.Д., Хансон К.П. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований. // Вопросы онкологии.-2003.-Т.49.-№3.-С.11-19.
2. Акимов A.A., Ильин Н.В. Некоторые биологические аспекты лимфомы Ходжкина и новые подходы к ее терапии. // Вопросы онкологии.-2003.-Т.49.-№ 1.-С. 31-40.
3. Акимов A.A., Ильин Н.В. Роль фракционирования дозы в повышении эффективности лучевой терапии опухолей.- Санкт- Петербург, 2005.-29с.
4. Акимов A.A., Ильин Н.В. Ускоренное гиперфракционирование: радиобиологическое обоснование и клинические проблемы. // Мед. радиология и рад. безопасность.-2004.-Т.49.-№ 2.-С. 40-50.
5. Акимов A.A., Козлов' А.П. Радиобиологические принципы выбора режима фракционирования при лучевой терапии опухолей. // Мед. радиология.-1987.-№ 7.- С. 81-86.
6. Байсоголов Г.Д., Афанасова Н.В., Хмелевская З.И., Шахтарина C.B. Изменения в легких у больных лимфогранулематозом I-II клинической стадии после комбинированного лечения. // Мед. радиология.-1985.- № З.-С. 18-22.
7. Байсоголов Г.Д., Шишкин И.П., Афанасова Н.В. и др. Ранние и поздние изменения легких после облучения средостения (по материалам исследования больных лимфогранулематозом). // Мед. радиология.1983.- № 10.-С. 22-30.
8. Бардычев M.C., Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения. М.: Медицина, 1985.- 240 с.
9. Богатырева Т.И. Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы. Автореферат диссертации докт.мед.наук. Обнинск, 2006.- 40 с.
10. Ванжула О.Р. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных злокачественными лимфомами в различные сроки после лучевой и химиотерапии. // Автореф. дисс. канд. мед. наук.- Санкт-Петербург,-2008.-21 с.
11. Виноградов В.М., Жаринов Г.М. Профилактика и лечение лучевых осложнений. // В кн.: Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. / Под ред. A.M. Гранова и В.Л. Винокурова. Санкт-Петербург: Фолиант, 2002.-С.284-309.
12. Виноградов.В.М., Ритила А. Лучевая терапия лимфогранулематоза. // В кн.: Лимфогранулематоз. / Под ред. Л.П. Симбирцевой, Л. Холсти.-М.: Медицина, 1985.-С. 174-224.
13. Воробейчикова О.И. Лучевая терапия в режиме динамического фракционирования дозы больных лимфомой Ходжкина II-III стадий после индукционной химиотерапии. // Автореф. дисс. канд. мед. наук.-Санкт-Петербург,- 2000.- 18 с.
14. Гельман В.Я. Медицинская информатика: практикум.- СПб.: Питер, 2002.- 480 с.
15. Голдобенко Г.В., Матвеев В.П., Шипилов В.И. и др. Лучевое лечение рака мочевого пузыря при различных режимах фракционирования. // Мед. радиология.-1991.-№ 5.-С. 14-16.
16. Демина Е. А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина: Автореф. дис. д-ра.мед. наук. М-. - 2006. - 46 с.
17. Демина Е.А. Натулан при лечении лимфомы Ходжкина: от MOPP до ВЕАСОРР. // Современная онкология. 2008. - Т. 10. - № 4. - С.23-27.
18. Демина Е.А. Современные подходы к лечению лимфогранулематоза (лимфомы Ходжкина) // Современная онкология.- 2002.- т.4, №1.-С.29-33.
19. Демина Е.А. Современные программы лечения первичных больных лимфогранулематозом // Современная онкология.-2004.-т.6, ЖЗ.-С.106-110.
20. Демина Е.А., Тумян Г.С., Трофимова О.П. и др.: Лимфома Ходжкина: лечение больных неблагоприятной прогностической группы.// Практическая онкология.-2007.-Т.8, №2.-С.82-89.
21. Дубровская В.Ф. Патогенез радиоиндуцированных склерозов. // Мед.радиология.- 1991.-№ 11.-С.7-53.
22. Емелина Е.И., Шуйкова A.B., Гендлин Г.Е., Демина Е.А. и др. Поражение сердца при лечении современными противоопухолевыми препаратами и лучевые повреждения сердца у больных с лимфомами. // Онкогематология.- 2009.- Т.2.-№2.- С. 152-160.
23. Жолкивер К.И:, Зевриева И.Ф. Профилактика лучевых повреждений при мультифракционировании в лучевой терапии. // Мед. радиология.-1983.-№ 4.-С. 3-6.
24. Золотков А.Г., Акимин В.А., Асахин С.М. и др. Лучевая терапия рака легкого и лимфогранулематоза по методике' ускоренного фракционирования дозы. // Мед. радиология.-1990.-№ 9.-С. 43-44.
25. Изотов Б.М. Исходные прогностические факторы.и оптимизация терапиибольных лимфогранулематозом Ш А стадии. // Автореф. диссканд.мед. наук.- Санкт-Петербург.-2000.- 29 с.
26. Ильин Н.В. Лимфогранулематоз (лимфома Ходжкина). Неходжкинские лимфомы. Лекции,- Санкт-Петербург.-2003.-65 с.
27. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук.- Санкт-Петербург.-1993.- 34 с.
28. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. Поздние осложнения терапии больных лимфомой Ходжкина. // Практическая онкология,- 2007.- Т.8.- № 2.-С.96-101.
29. Имянитов E.H. Эпидемиология и.* биология лимфомы Ходжкина // Практ.онкология.-2007.-Т.8, №2.-53-56.
30. Канаев C.B. Лечение больных лимфомой Ходжкина благоприятной? и промежуточной прогностических групп // Практ. Онкология.-2007.-Т.8, №2.-73-81.
31. Канаев C.B., Гершанович М.Л., Пожарисский K.M. и др. Клиническая оценка эффективности химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина III (А, В) стадии. //Вопросы онкологии.-2004.-Т. 50.-№ 6.-С. 652-657.
32. Канаев C.B.,, Холин A.B., Малинин. A.I1. Пульмониты и легочные фиброзы после лучевого лечения лимфогранулематоза: // Вопросы онкологии.-1986.-Т. 32.-№ 5.-С. 50-54.
33. Ковригина А. М., Пробатова Н. А. Лймфома Ходжкина и крупноклеточные лимфомы. М. - 20071 - 212 с.
34. Коврыжкина Т.А., Ильиго Н.В., Акимов A.A. и др. Использование линейно-квадратичной модели для оценки; поздних лучевых повреждений легких у больных лимфогранулематозом. // Мед; радиология.-1997.-Т. 42.-№ З.-С. 59-63.
35. Козлов А.П., Канаев С.В;, Афанасьев Б.П., Малинин А.П. Методика проведения крупнопольного обучения по радикальной программе больных лимфогранулематозом. // Методические, рекомендации. -Ленинград, 1984.- 33 с.
36. Корытова Л.И., Филатова A.Mi Методы лучевого лечения больных лимфогранулематозом. III стадии. // В кн.: Стандартизация методов лучевой терапии злокачественных новообразований. Сборник научных работ. Ленинград, 1986.- С.'58- 71.
37. Кравченко Т.В. Ускоренное гиперфракционирование дозы в комбинированном лечении рецидивов лимфомы Ходжкина. Автореферат диссертации канд.мед.наук. Обнинск, 2005.- 24 с.
38. Лимфогранулематоз./ Под ред. Л.П. Симбирцевой, Л. Холсти.- М.: Медицина, 1985.
39. Линденбратен Л.Д., Лясс Ф.М. Медицинская радиология. М.:Медицина, 1986.- 345 С.
40. Лучевая терапия лимфогранулематоза по радикальной программе. Под ред. Г.Д. Байсоголова). // Методические рекомендации.- Обнинск, 1972.45 с.
41. Михайлова Н.Б., Афанасьев Б.В. Лимфомы. // В кн.: Гематология./ Под ред. Н.Н.Мамаева, С.И. Рябова.- Санкт- Петербург: СпецЛит, 2008.1. G.396-407.
42. Никитин В.Ю., Цыган В.Н., Богданов А.Н. Иммунофенотипический анализ в дифференциальной диагностике лимфопролиферативных заболеваний (обзор литературы) // Вестник гематологии. 2005. - Т.1, №4.- С. 46-56.
43. Николаева E.H. Оценка эффективности режима ускоренного мультифракционирования дозы в лучевом и комбинированном лечении больных лимфомой Ходжкина> II-III стадий. Автореферат кандидата мед.наук. Санкт- Петербург, 2005.-23 с.
44. Николаева E.H., Ильин Н.В. Современные методы лучевой терапии у больных с лимфомой Ходжкина. // Учебное пособие для радиологов.-Санкт-Петербург.-2009.- 20 с.
45. Паныиин Г.А., Сотников, В.М., Даценко П.В. Оптимальные суммарные очаговые дозы при комплексном лечении лимфогранулематоза. // В кн: VI ежегодная российская онкологическая конференция. 26-28 ноября 2002г.-M., 2002.-С.148.
46. Патент № 2191049 С2 (RU) Способ лечения лимфогранулематоза // Козлов А.П., Ильин Н.В., Афанасьев,Б.П., Акимов А.А 20.10.2002. Бюл. № 29 Российского агентства по патентам и товарным знакам.
47. Патент № 2278707 С2 (RU) Способ лучевого лечения больных злокачественными лимфомами // Богатырева Т.И., 27.06.06. Бюл. № 18 Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам.
48. Салтыкова Л.Б., Криволапов Ю.А. Иммунологические маркеры в гистологической диагностике лимфом // Тер. Архив.- 2002.- Т.74, №7.-С.80-87.
49. Филатова A.M., Виноградов В.М. Лучевая терапия больных лимфогранулематозом П1 стадии с использованием методики непрерывно расщепленного облучения. // Вопросы онкологии.-1988.- Т. 34.-№ 2.-С. 186-192.
50. Филатова A.M., Массарский Л.И., Ватницкий С.М., Громакова К.Ф. Дозиметрическое обоснование стыковки крупных полей сложной конфигурации при тотальном облучении лимфатических коллекторов. // Мед. радиология.-1987.-№ 5.-С.24-27.
51. Холин В.В., Корытова Л.И., Коврыжкина Т. А. Показатели периферической крови при разных способах лечения лимфогранулематоза. //Мед. радиология.-1991.-Т. 36.-№ 2.- С. 22-26.
52. Шахтарина С.В., Афанасова Н.В., Даниленко A.A. и др. Клинико-рентгенологические проявления изменений в легких у первичных больных лимфомой Ходжкина при применении химиотерапии*по схемам
53. COPP, ABVD, ВЕАСОРР и лучевой терапии области средостения в суммарных очаговых дозах 20-30 Гр. // В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина. Тез. докл. конф.- Обнинск, 2010.-С. С.53-56.
54. Шахтарина С.В., Павлов В.В., Даниленко А.А. и др. Лечение больных лимфомой Ходжкина с локальными стадиями I, II, 1Е, ПЕ: опыт Медицинского радиологического научного центра. // Онкогематология.-2007.-№4.- С.36-46.
55. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Радиобиология человека и животных.-М.: Высшая школа. -2004.- 549 с.
56. Advani R. Н., Норре R. Т., Baer D. М. et al. Efficacy of Abbreviated Stanford V Chemotherapy and Involved Field Radiotherapy, in Early Stage Hodgkin's Disease: Mature Results of the G4 Trial // 51stASH Annual Meeting. New Orleans. - 2009. - Abst. 1670^
57. Aisenberg A.C. Problems in Hodgkin's disease management. // Blood.-1999.-V. 93.-P. 761-779.
58. Aleman В., Belt-Dusebout A., de Bruin M. et al. Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma // Blood. 2007. - Vol. 109 (5). -P. 18781886.
59. Aleman В., van Leeuwen F. Late toxicity in patients treated for Hodgkin's lymphoma // Hematology. 2006. - Vol. 2 (Issue 1). - P. 172-179.
60. Aleman B.M., Raemaekers J.M., Tomisik R. et al. Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma. // Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.- 2007.- V.67 (1).- P. 19-30.
61. Alomary S., Samant R., Alsaeed E., et. al. Comparison of early favourablestage Hodgkin's lymphoma treatments: a single institution review // Haematologica.- 2009.- Vol.94(s2).- P. 632 (Abtract # 1643).
62. Altman D. Practical statistics for medical research. // Ed. Chapman and Hall. -1990.-612 p.
63. Armstong A.A., Weiss L.M., Gallagher A. Criteria for the definition of Epstein-Barr virus association in Hodgkin's disease. // Leukemia.-1992.-V.6.-P. 869-874
64. Axdorph U., Sjoberg J., Grimfors G. et al. Biological markers may add to prediction of outcome achieved by the international prognostic score in Hodgkin's disease. //Ann. C>ncol.-2000.-V. 11.-P. 1405-1411.
65. Backstrand K. H., Ng A. K., Takvorian R. W, et al. Results of a prospective trial of mantle irradiation alone for selected patients with early stage Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 736-741.
66. Barlow C., Plowman N., Wilson A., Lister T.A. 30 year follow-up early stage Hodgkin's lymphoma. // In: 8th International Conference on Malignant Lymphoma.- Lugano.- Switzerland.- 12-15 June.- 2002.-P.117.
67. Behringer K., Josting A., Schiller P. et al. Solid tumor in patient for Hodgkin's disease: a report from the German Hodgkin Lymphoma Study Group. // Ann.0ncol.-2004.-V. 15.-P. 1079-1085.
68. Bentzen S.M., Ruifrok A.C., Thames H.D. Time-dose relationships for human tumors: estimation from nonrandomized studies // Current Topics in Clinical Radiobiology. Ed. By H.-P. Beck- Bornholdt. Springer Verlag, Berlin, 1993.-P. 11-26.
69. Boivin J.F., Hutchison G.B., Lubin J.H., Mauch P. Coronary artery disease mortality in patients treated for Hodgkin's disease. // Cancer.-1992.- V. 69. (5). P.1241-1247.
70. Bonadonna G., Bonfante V., Viviani S. et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin's disease: long-term results. //J. Clin.0ncol.-2004.-V.22 (14).-P.2835-2841.
71. Bonfante V., Viviani S., Devizzi L. et al. Ten-years experience with ABVDplus radiotherapy: Subtotal nodal (STNI) vs involved-field (IFRT) in early stage of Hodgkin's disease. // Proc. Am. Soc. Clin. C)ncol.-2001.-V.20.-P. 281a. (Abstr.1120).
72. Brauninger A., Schmitz R., Bechtel D. et al. Molecular biology of Hodgkin s and Reed/Sternberg cells in Hodghkin s lymphoma // J.Cancer.-2006.-Vol.118.- P.1853- 1861.
73. Breslav N. Comparison of survival curves. // In: Cancer clinical trials methods and practice. / Ed. by M.E. Buyse, M.P. Staquet, R.J. Sylvester. Oxford Medical Publications. -1988. - P. 382-406
74. Brincker H., Bentzen S. A re-analysis of available dose-response and timedose data in Hodgkin,s disease. // Radiotherapy and Oncology.- 1994.-Bd. 30.-No. 3.- S. 227-230.
75. Brown A.P., Urie M.M., Bares G. et al. Three-dimensional photon treatment planning for Hodgkin's disease. // Int. J. Radiat. Oncol. Phys.-1991.- V. 21(2).-P. 205-215.
76. Campbell B.A., Wirth A., Cunninghame J. et. al. Involved node radiotherapy significantly reduces lung, breast and thyroid dose in patients with limited stage Hodgkin lymphoma // Haematologica.- 2010.- Vol. 95.- P. 13 (Astract #• C047).
77. Cannelos G.P., Lister T.A., Young B.D. The lymphomas. // Saunders Elsevier.- 2006.- P.127-129.
78. Carbone P., Kaplan H., Musshoff K. et. al. Report of the committee on Hodgkin's disease staging. // Cancer Res.-1971.-V. 31.-P. 1860-1861.
79. Carella A., Beilei M., Brice P. et al. High dose therapy and ASCT versus conventional therapy for patients with advanced Hodgkin's Lymphomaresponding to front-line therapy: long-term results // Haematologica. 2007. -S. 5.-P. 33.
80. Cella L., Luizzi R., Magliulo M. et al. Radiotherapy of large target volumes in Hodgkin's lymphoma: normal tissue sparing capability of forward IMRT versus conventional techniques. // Radiation Oncology.-2010.- 5:33.
81. Cheson B.D., Horning S.J., Coiffier B. et al. Report of International Workshop to Standardize Response Criteria for Non- Hodgkin's lymphomas. // Jornal of Clinical Oncology.- 1999.- V.17(4).- P. 1244-1253.
82. Connors M.J. Hodgkin's Lymphoma: The Hazards of Success.//Journal of Clinical Oncology.-2003.- V. 21.- Issue 18 (September).- P. 3388-3390.
83. Cosset J.M., Hoppe R.T. Pulmonary late effects after treatment of Hodgkin's disease. // In: Hodgkin's disease. / Ed. by P.M. Mauch, J.D. Armitage, V. Diehl et al. Philadelphia, PA.- Lippincott, Williams & Wilkins- 1999.1. P. 633-645
84. Cox J., Stetz J., Pajak T. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) // Intern. J. of Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol. 31. -P. 1341-1346.
85. De Vita V.T. Jr., Mauch P.M., Harris N.L.: Hodgkin's disease. // In: Cancer: Principles and Practice of Oncology./ Ed. by De Vita V.T. Jr., Hellman S., Rosenberg S.A. 5th ed.- Philadelphia: Lipponcott-raven, 1997.- P.2242j 92
86. Diehl V., Harris N.L., Mauch P. Hodgkin's lymphoma / Cancer ltd., De Vita V.T., Hellman S.m Rosenberg S.F Lippincott Willims & Wilkins.-Philadelphia.-2005.-Pi2020-2075.
87. Diehl V., Klimm B., Re D. Hodgkin lymphoma: a curable disease: what comes next? // Eur.J.Haematol.-2005.- Vol.75 (Suppl.66).-P.6-13.
88. Diehl V., Stein H., Hummel M. et al. Hodgkin s lymphoma: biology and treatment strategies for primary, refractory, and relapsed disease // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program.-2003.- P.225-247.
89. Donaldson S.S., Link M.P., Weinstein H.J. et.al. Final results of a prospective clinical trial with VAMP and low-dose involved- field radiation for children with low-risk Hodgkin's disease.//J. Clin.0ncol.-2007.- V.25 (3).- P.332-337.
90. Dores G.M., Metayer C., Curtis R.E. et al. Second malignant neoplasms among long- term survivors of Hodgkin's disease a population- based evaluation over 25 years // J. Clin. Oncol.- 2002.- Vol.20.-P.3484-3494.
91. Duhmke E. et al. Randomized trial with early-stage Hodgkin's disease testing 30 Gy vs. 40 Gy extended field radiotherapy alone // J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.- 1996.- Vol.36(2).- P.305.
92. Duhmke E., Diehl-V., et. al. Randomized* trial with early- stage Hodgkin's disease testing 30 Gy vs. 40 Gy extended field radiotherapy alone // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1996.- Vol. 36.- P. 305-310.
93. Eich H.T., Muller R.P., Engenhart-Cabillic R. et al. Involed- node radiotherapy in early- stage Hodgkin's lymphoma. Definition and guidelines of the German Hodgkin study Group (GHSG). // Strahlenther Onkol.- 2008.-V.184 (4).-P. 406-410.
94. Emami B., Lyman J., Brown A. et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-199l.-V. 21 (1).- P. 109-122.
95. Engert A., Diehl V. Combined modality treatment for early stage Hodgkin Lymphoma: the GHSG experience // Haematologica. 2007. - S. 5. - P; 16.
96. Engert A., Schiller P., Pfistner B. et al. Involved field radiotherapy is as effective as extended field radiotherapy after 2 cycles of COPP/ABVD in patient with intermediate-stage HD. // Blood.-2001.-V. 98. P.768a (Abstr.3199).
97. Fajardo L.F., Berthrorig Mi, Anderson R.E. Radiation? pathology. // Oxford University press.- 2001.-165-80.
98. Ferme C., Eghbali; H., Meerwaldt J.H. et al. Chemotherapy plus involved-field radiation in early- stage Hodgkin's disease. // N. Engl: J. Med.-2007.-V.357 (19).- P.1916-1927.
99. Fletcher G.H., Shukovsky L. The interplay of radiocurability and tolerance in the irradiation of human cancers. // J. Radiol. Electrol.-1975.-V. 56.-P. 383.
100. Friedberg J. Hodgkins Lymphoma: Diagnosis and Treatment // The1.mphomas. (Second Edition) Ed. by: Canellos G, Lister T., Young B. 2006.-P. 476-482.
101. Fuchs M., Diehl V., Re D; Current strategies and new approaches in the treatment of Hodgkin's lymphoma. // Pathobiology.- 2006.- V.73 (3).- P; 126140. ' •
102. Gehan E. A generalized Wilcoxon test for comparing arbitrarily singly-censored samples. //Biometrika. -1965.-V. 5.-P. 203-223.
103. Gilbert R. Radiotherapy in Hodgkin's disease (malignant granulomatosis): anatomic and clinical foundations; governing principles; results. // Amer. J. Roentgenol.-1939.-V. 41 .-P. 198-241.
104. Giordano A., Gaudio F., Pcrrone T., et. al. Retrospective analysis of early stage Hodgkin's lymphoma treated with chemotherapy with or without radiotherapy // Haematologica.- 2009.- Vol.94(s2).- P: 634 ( Abtract # 1648):
105. Girinsky T, van der Maazen R., Spccht L. et al: Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. // Radiother Oncol. -2006.- Juri;79(3)-270-277.
106. Girinsky T., Ghalibafian M. Radiotherapy of Hodgkin lymphoma: indications, new fields and techniques. // Semin. Radiat. Oncol:- 2007.- V.17 (3).- P.206-222.
107. Girinsky T., Ghalibafian M., Bonniaud G: et; alt Is FDG- PET scan in .patients with early stage Hodgkin lymphoma'of any value in the implementation of the involved-node, radiotherapy concept and dose painting? // Radiother. Oncol.2007.-Aug. 22.
108. Gisselbrecht C., Mounier N., Andre M. et.al. How to define intermediate stage in Hodgkin's lymphoma? //Eur.J.Haematol.-2005.-Vol.75 (Suppl.66).-P.lll-114.
109. Glanzmann C., Kaufmann P., Jenni R. et al. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease // Radiother. Oncol. 1998. - Vol. 46. - P. 51-62.
110. Hahn S.M., Glatstein E. Lyphoma and haematologic malignancies //Clinical Radiation Oncology. Ed.by Gunderson L.L. and Tepper J.E., Churchill Livingstone.- N.Y., 2000,- P.1116-1123.
111. Hall E.J. Clinical response of normal tissues // In: Radiobiology for the Radiologist. / Ed. by Hall EJ.- S^.ed.- Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2000.- P. 352.
112. Hammerschmidt W., Sugden B. Epstein-Barr virus sustains Burkitts lymphomas and Hodgkin s disease // Trends. Mol. Med.-2004.-Vol.10.-P.331-336.
113. Harris N., Jaffe E., Diebold J. et al. The World Health Organization Classification of Neoplastic Diseases of the Hematopoietic and Lymphoid Tissues.//Ann. Oncol.-1999.-V. 10.-P. 1419-1432
114. Henry-Amar M. Second cancer after the treatment for Hodgkin's disease: a report from the International Database on Hodgkin's disease. // Ann.Oncol.-1992.-V. 3(4).-P. 117-128.
115. Herbertson R., Hancock B.W. Hodgkin Lymphoma in adolescents // Cancer. Treaü Rev.-2005.-Vol.31 .-P.339-360.
116. Herbst C., Rehan F.A., et al. Combined modality treatment improves tumor control1 and overall survival in patients with early stage Hodgkin's lymphoma: a systematic review // Haematologica.- 2009.- Vol.95.- P.494.
117. Hodgkin T. On some morbid experiences of the absorbent glands and spleen.// Med. Chir. Trans. 1832. - V.17. - P. 69-97.
118. Hope R.T. Hodgkin's lymphoma: the role of radiation in the modern combined strategies of treatment. // Hematol. Oncol. Clin. North. -2007.- V.21 (5).- P.915-927.
119. Hoppe R.T. Hodgkin's Disease / Textbook of Radiation Oncology. Ed. By S.A. and Phillips T.L., W.B.Saunders Company, Philadelphia, 1998.- P.1079
120. Hoppe R.T., Coleman C.N., Rosenberg S.A., Kaplan H.S. The management of stage I-II Hodgkin's disease with irradiation alone or combined modality treatment: The Stanford experence. // Blood.-1982.-V. 59.-P. 455-465.
121. Hoppe R.T., Constine L.S., Qazi R. Hodgkin's disease and the Lymphomas. // Clinical Oncology. A multidisciplinary approach for physicians and students.-8th ed.- 2001.-P. 300-335.
122. Jakobsson P.A., Littbrand B. Fractionationscheme with low individual tumor doses and high total dose. // Acta radiol., ther. phys. biol.-1973.-V.12.-P. 337-346.
123. Johnson R., Ruhl U., Johnson S. Splitcourses radiotherapie of Hodgkin's disease. // Cancer.-1976.-V. 37 (4).-P. 1713-1717.
124. Kaplan E.L., Meier P. Non parametric estimation from incomplete observations. // J. Am. Statist. Ass. -1958. -V. 53. P. 457-481
125. Kaplan H. On the natural history, treatment and prognosis of Hodgkin's disease // Harvey Lectures. 1964.-p.l968-1969.
126. Kaplan H.S. Evidence for a tumoricidal dose level in the radiotherapy of Hodgkin's disease. // Cancer Res.-1966.-V. 26.-P. 1221-1224.
127. Kaplan H.S. In: Hodgkin's disease. 2nd ed. - Cambridge : Harvard University Press, 1980.
128. Khan G. Epstein-Barr virus, cytokines, and inflammation: a cocktail for thepathogenesis of Hodgkin s lymphoma? // Exp. Hematol.-2006.-Vol.34.-P.399-406.
129. Klimm B., Engert A. New approaches for patients with advanced-stage relapsed disease // Haematology (EHA Educ. Program).-2006.-Vol.2.-P.166-171.
130. Koh E., Tran T. H., Heydarian M. et al. A comparison of mantle versus involved-field radiotherapy for Hodgkin's lymphoma: reduction in normal tissue dose and second cancer risk // Radiat. Oncol. 2007. - Vol. 15. - P. 213.
131. Koontz B., Kirkpatrick J., et. al. Combined modality therapy versus radiotherapy alone for treatment of early stage Hodgkin disease: cure versus complications // J. Clin. Oncol.- 2006.- Vol. 24.- P. 605-611.
132. Kuppers R., Hansmann M.L. The Hodgkin and Reed/Sternberg cell // J. Biochem.Cell.Biol.-2005.-Vol.37.-P.511-517.
133. Lagarde C, Touchard J, Pigneux J. Radiotherapy of Hodgkin's disease. // Nord Med. -1970.- V. 3 (5).-P. 1217-1227.
134. Laskar S., Gupta T., Vimal S. et al. Consolidation radiation after complete remission in Hodgkin's desease following six cycles of ABVD chemotherapy: is there a need? // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol. 22. - P. 62-68.
135. Liao Z., Chul S.Ha., Vlachaki M.T. et al. Mantle irradiation alone for pathologic stage I and II Hodgkin's disease: Long-term follow-up and patterns of failure. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2001.-V. 50.- P. 971-977.
136. Lister T., Crowther D., Sutcliffe S. et. al. Report of committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease:
137. Cotswolds Meeting. //J. Clin. Oncol. -1989.-V. 7.-N. 11.-P. 1630-1636.
138. Loeffler M., Brosteanu O., Hasenclever D. et al. Meta-analysis of chemotherapy versus combined modality treatment trial in Hodgkin's disease. International Database on Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol. 1998. - Vol. 16.-P. 818-829.
139. Loeffler M., Diehl V., Pfreundschuh M., Ruhl U. et. al. Dose-response relationship of complementary radiotherapy following four cycles of combination chemotherapy in intermediate stage Hodgkin's disease.- J. Clin. Oncol.- 1997.-V. 15.(6).-P.2275-2287.
140. Lukes R.J., Butler J.J., Hicks E.D. The pathology and nomenclature of Hodgkin's disease. //Cancer.- 1966.- Vol.19- P. 317- 344.
141. Macdonald D.A., Connors J.M. New strategies for the treatment of early stages of Hodgkin's lymphoma. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-2007.-V.21 (5).- P.871-880.
142. Macdonald D.A., Ding K., Gospodarowicz M.K. et al. Patterns of disease progression and outcomes in a randomized trial testing ABVD alone for patients with limited-stage Hodgkin's lymphoma. // Ann. 0ncol.-2007.- V.18 (10).- P. 1680-1684.
143. MacDonald S., Bernard S., Balogh A. et al. Electronic compensation using multileaf collimation for involved field radiation to the neck and mediastinum in non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's lymphoma.// Med. Dosim.-2005.-V. 30 (2).-P. 59-64.
144. Mack T.M., Cozen W., Shibata D.K. et al. New Engl. J. Med.-1995.-Vol.332.-P.413-418.
145. Mendenhall N.P. Hodgkin's Disease / Clinical Radiation Oncology. Ed. By Gunderson L.L. and Tepper J.E., Churchill Livingstone.- N.Y., 2000.- P.1123-1157.
146. Mendenhall N.P. The role of radiation in the management of Hodgkin's disease: An Update. // Cancer Investigat.- 1999.-V. 17 (1).- P. 47-55.
147. Mirkovic N., Meyn R.E., Hunter N.R., Milas L. Radiation-induced apoptosisin a> murine lymphoma in vivo. // Radiother Oncol. -1994.- V. 33 (1).-P.ll-16.
148. Ng A. Hodgkins Lymphoma: Diagnosis and Treatment. Management of Localized Disease // The Lymphomas (Second Edition) Ed. by: Canellos G., Lister T., Young B. 2006. - P. 483^89.
149. Ng A. K., Li S., Neuberg D. et al. A prospective study of pulmonary function in Hodgkin's lymphoma patients.// Annals of 0ncology.-2008.-19.- P. 17541758.
150. Ng A.K., Li S., Neuberg S.et al. Long-term results of a prospective trial of mantle irradiation alone for early-stage Hodgkin's disease. // Annals of Oncology .-2006.-17(11) .-P. 1693-1697
151. Niitsu N., Okamoto M., Tomita N. // Leuk. Lyphoma.- 2006.- V.47 (9).-P.1908-1914.
152. Noetzil M., Sheline G.E. Local recurrence in lymphnodes irradiated for Hodgkin's disease. // In: Progress in.Radiathion Therapy. / Ed by F.Buschke. New York: Grunne and Stratton.-1962.-V.2.-P. 188-194.
153. Noordijk E. M., Carde P., Dupony N. et al. Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin's lymphoma: long-term results of the EORTC H7 randomized controlled trials // J. Clin. Oncol. 2006. - Vol. 24. - P. 3128-3135.
154. Norm T., Vlifford P., Einhorn J. et al. Conventional and superfractioned radiation therapy in Burkitf s lymphoma. // Asta oncol. Ther.-1971.-V. 10.- P. 545-557.
155. Papadaki T., Stamatopoulos K. Hodgkin disease immunopathogenesis: longstanding questions, recent answers, further directions // Trends immunol.-2003.-Vol.24.- P.508-511.f
156. Paumier A., Beaudre A., Ghalibafîan M., et. al. IMRT with concomitant the deep-inspiration breath- hold technique in patients with mediastinal Hodgkin lymphoma: benefits and drawbacks // Haematologica.- 2010.- Vol. 95.- P. 15 ( Astract # P055).
157. Paumier A., Ghalibafîan M., Beaudre A., et. al. Involved- node radiotherapy (INRT) and modern radiation treatment techniques in patients with Hodgkin lymphoma // Haematologica.- 2010.- Vol. 95.- P. 15 ( Astract # P055).
158. Pavlovsky S., Pavlovsky A., Fernandez I., et. al. PET- CT adapted therapy after 3 cycles of ABVD for all stages of Hodgkin lymphoma. Results in 118 patients // Haematologica.- 2009.- Vol.94(s2).- P. 205 ( Abstract # 0504).
159. Peters V. Prophylactic treatment of adjacent areas in Hodgkin's disease. // Cancer Res.-1966.-V. 26.- P. 1232-1243.
160. Raemaekers J.M.M. Treatment of stage I-II Hodgkin's lymphoma. Haematology (EHA Educ. Program).-2006.-Vol:2.-P.161-165.
161. Reed D. On the pathological changes in Hodgkin's disease, with special reference to its relation to tuberculosis. Johns Hopkins Hosp Rep 1902;10:133-196.
162. Revesz L., Littbrand В. Изменение величины кислородного эффекта при различных дозах рентгеновского облучения и его возможное клиническое значение. //Радиобиология.-1971.-Т. 1.-№ 3.- С. 383-386.
163. Sacks E.L., Goris M.L., Glatstein Е. et al. Bone marrow regeneration following large field radiation: influence of volume, age, dose, and time. // Cancer (Philad.).-1978.-V. 42.-P. 1057-1065.
164. Sanna G., Lorizzo K., Rotmensz N. et al. Breast cancer in Hodgkin's disease and non- Hodgkin's lymphoma // Ann. of Oncol. 2007. - Vol. 18 (2). - P. 288-292.
165. Savage K., Hoskins P., Klasa R. et al. ABVD chemotherapy is essential for optimal treatment of limited stage nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma // Haematologica. 2007. - S. 5. - P. 27.
166. Schewe K.L., Reavis J., Kun L.E., Cox J.D: Total dose, fraction< size and tumor volume in the local control of Hodgkin's disease. // Int. J. Radiol. Biol. Phys.-1988.-V. 15 (l).-P. 25-28.
167. Schwering I., Brauninger A., Klein U. et al. Loss of the B-lineage-specific gene expression program in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma//Blood.-2003.-Vol. 101.-P. 1505-1512.
168. Seydel H.G., Bloedorn F.G., Wizenberg M.J. Time-dose-volume relationship in Hodgkin's disease. // Radiology. -1967.- V. 89 (5).- P. 919-922.
169. Skinnider D.F., Mark T.W. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma //Blood.- 2002.- Vol.99.- P.4283-4297.
170. Slanina J., Kuphal K., Riegsinger A. Application of the split course method for irradiations of the total lymph node system in case of Hodgkin's disease.// Strahlentherapie.- 1980.- V. 156(1).- P. 18-25.
171. Slanina J., Musshoff K., Raher T. et al. Long-term side effects in irradiated patients with Hodgkin's disease. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1977.- V. 2.-P. 1-19.
172. Spaepen K., Stroobants S., Verhoel G. et.al. Pozitron emission tomography with 18F. FDG for therapy monitoring in lymphoma patients // Eur. J. Nucl. Med.- 2003.- Vol.30 (Suppl.l).-P.97-105.
173. Specht L., Raemaekers J. Do we need an early unfavorable (intermediate) stage of Hodgkin's lymphoma?// Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-2007.-V.21 (5).- P.881-896.
174. Speht L., Hasenclever D. Prognostic factors of Hodgkin's Disease / Mauch, Armitage, Diehl, Hoppe and Veiss. Hodgkin's Disease, Lippincot Willims & Wilkins, Philadelphia.-1999.-P.295-325.
175. Sternberg C. Uber eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleukamieverlaufende Tuberculose des lymphatischen. // Apparates. Ztschr Heilk.-1898.-V.9.-S.21-90.
176. Stevens S.K., Moore S.G., Kaplan I.D. Early and late bone-marrow changes after irradiation: MR evaluation // Amer. J. Roentg. -1990.-V. 154.- P. 745750.
177. Suit H. Superfractionation. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1977.-V. 2.- P. 591-592.
178. Sutcliffe S., Gospodarowicz M., Bergsagel D. et al. Prognostic groups for management of localized Hodgkin's disease. // J. Clin. Oncol.-1985.-V.3.-P. 393-401.
179. Swerdlow A.J. Epidemiology of Hodgkins disease and non-Hodgkins lymphoma // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging.-2003.-Vol.30 (Suppl.l).-P.3-12.
180. Thomas R.K., Re D., Wolf J., Diehl V.Part I. Hodghkin's lymphoma-molecular biology of Hodgkin s and Reed/Sternberg cells // Lancet. Oncol/ -2004.- Vol.5.- P.ll-18.
181. Tubiana M., Eschwege F. Conformai radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy-clinical data. // Asta Oncol.-2000.-V. 39.- P. 555-567.
182. Vassilakopoulos T.P., Angelopoulou M.K., Siakantaris M.P. et al Combination chemotherapy plus low-dose involved-field radiotherapy for early clinical stage Hodgkin's lymphoma. // Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.-2004.- V.59 (3).- P.765-781.
183. Vijayakumar S., Myrianthopoulos L.C. An update dose-response analysis in Hodgkin's disease // Radiother. Oncol.-1992.- Vol.24.- P.l-13.
184. Villani F., Busia A., Bonfante V., et. al. Cardiopulmonary toxisity of different chemo-radiotherapic regimens for Hodgkin's disease // Haematologica.-2009.- Vol.94(s2).- P. 631 ( Abtract # 1638).
185. Wang C.C. Altered fractionation radiation therapy for head and neck cancers // Clinical Radiation Oncolgy. / Ed. By C.C. Wang. -2nd ed.- Wiley-Liss.-New York.-2000- P. 705-717.
186. Wasserman T.H., Trenkner D.A., Fineberg B., Kucik N. Cure of early-stage Hodgkin's disease with subtotal nodal irradiation. // Cancer.-199l.-V. 68.- N. 6.-P. 1208-1215.
187. Weiss L.M., Movahed L.A., Warnke R.A., Sklar J. Detection of EBV genomes in Reed-Sternberg cell of Hodgkin's disease. // N. Engl. J. Med.-1989.-V. 320,- P. 502-506.
188. Weiss L.M., Strickler J.C., Warnke R.A. et al. Epstein-Barr viral DNA in tissues of Hodgkin's disease. // Am. J. Pathol.-1987.-V. 129.- P. 86-91.
189. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues // Ed. by Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et-al. IARC Press, Lyon; 2008.
190. WHO Handbook for reporting results of cancer treatment. // WHO offset publication № 48.-Geneva: World Health Organization -1979.
191. Withers H.R. Biologic basis for altered Fractionation schemes. // Cancer (Philad.). 1985.-V. 55 (9).-P. 2086-2095.
192. Withers H.R., Mc Bride W.H. Biologic basis of radiation therapy // In: Principles and Practice of Radiation Oncology. / Ed. by C.A. Perez, L.W. Brady.- 3rd ed.- Philadelphia.- Lippincott-Raven.- 1997.- P. 79-118.
193. Yahalom J. Do we need radiotherapy in early Hodgkin's lymphoma? // Ann. Oncol.- 2008.-Vol.19 (Suppl.4).-abstract 004.
194. Yahalom J. Don't Throw Out the Baby With the Bathwater: On Optimizing Cure and Reducing Toxicity in Hodgkin's Lymphoma. // Journal of Clinical Oncology.- 2006.-V. 24.- No 4.-P. 544-548.
195. Yahalom J. Principles, Indications, and Techniques of Radiation therapy of Lymphomas // The Lymphomas (Second Edition) Ed. by: Canellos G., Lister T. A., Young B. 2006. - P. 203-224.
196. Yahalom J. Role of radiation therapy in Hodgkin's lymphoma // Cancer J.-2009.-Vol.15.- P. 155-160.
197. Yahalom J., Mauch P. The involved field is back: issues in delineating the radiation field in Hodgkin's disease. // Ann. Oncol.-2002.-V. 13(11).- P. 7983.
198. Yung L., Linch D. Hodgkin's lymphoma // Lancet.-2003.-Vol.361.-P.943-951.