Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Роль многопараметрического анализа в прогнозе гематологической токсичности и кардиольных осложнений при различных вариантах лучевой и лекарственной терапии лимфомы Ходжкина.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.13
Автореферат диссертации по медицине на тему Роль многопараметрического анализа в прогнозе гематологической токсичности и кардиольных осложнений при различных вариантах лучевой и лекарственной терапии лимфомы Ходжкина.
904611093
На правах рукописи
ПОДОЛЬСКИЙ Павел Николаевич
РОЛЬ МНОГОПАРАМЕТГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА В ПРОГНОЗЕ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ И КАРДИАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ ЛУЧЕВОЙ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
(14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия 14.01.12 - онкология)
АВТОРЕФЕРАТ
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 1 ОПТ 2010
Москва - 2010 г.
004611093
Работа выполнена в ФГУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Росмедтехнологий (директор - член-корр. РАМН, профессор В. А. Солодкий).
Научные руководители:
доктор медицинских наук доктор медицинских наук, профессор
П.В. Даценко В.К. Боженко
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Э.К. Возный Е.В. Кижаев
Ведущее учреяздение: Учреждение Российской академии медицинских наук «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина РАМН»
Защита диссертации состоится - £f (Q
2010 г. в 1 ^ час на заседании диссертационного Совета Д. 208.081.01 при ФГУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Росмедтехнологий (117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86).
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ФГУ "РНЦРР" Росмедтехнологий
Автореферат разослан
<1Ъ» 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета дм.н, профессор
З.С. Цаллагова
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Успехи в лечении лимфомы Ходаскина изменили отношение к онкологическим заболеваниям, показав принципиальную возможность их излечения. По мнению проф. G. Bonadonna, "до настоящего времени клинические исследования, проводимые при болезни Ходжкина, остаются моделью для многих других онкологических заболеваний. Пациенты с болезнью Ходжкина продолжают оставаться эталоном для ведущих исследовательских центров, в которых установление точного диагноза, правильной стадии, дисциплина в проведении контролируемых исследований и идентификация осложнений остаются неотъемлемой частью прогресса". В последние годы существенно поменялась концепция подхода к лечению лимфомы Ходжкина. Это стало возможным благодаря использованию удачных комбинаций химиопрепаратов, немаловажную роль сыграло детальное изучение прогностических факторов, а также осмысление характера и масштаба поздних осложнений химиотерапии (Diehl V., 2004).
Проанализировав предшествовавшие программы лечения, исследователи из Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина предложили использовать три принципа интенсификации лечения в одной программе - адекватная разовая доза, интенсивность дозы (строгого соблюдения интервалов между введениями) и полная суммарная курсовая доза Благодаря плановой поддержке колониестимулирующими факторами нормодозная химиотерапия стала управляемой, сокращение доз цитостатиков проводится редко (Evens A.M., 2007). В целом, риск лейкопении связан с инфекциями, использованием антибиотиков, госпитализацией и смертностью от осложнений лечения (Ziepert М, 2008).
Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфому Ходжкина в заболевание с благоприятным прогнозом (Mauch P.V., 2007). По данным Стэнфордского университета в структуре смертности больных с лимфомой Ходжкина третье место после прогрессирования (41%) занимают сердечно-сосудистые заболевания (16%). При этом риск смерти от лимфомы Ходжкина через 20 лет после лечения минимален, а от вторичной опухоли и кардиоваскулярной болезни значимо возрастает к 25 годам (Alemán В.М.Р., 2002).
К неудачам лечения можно отнести не только летальность, но и осложнения, не приводящие к смерти, но серьезно снижающие жизненный уровень пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина: инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения 2-3 ст., плевриты, перикардиты и различную легочную патологию, приводящую к выраженной дыхательной недостаточности.
Кардиотоксической ролью стандартные программы химиотерапии не обладают, так как высокие кумулятивные дозы адриамицина не достигаются и кардиомиопатии крайне редки.
3
Риск смерти от инфаркта миокарда у больных лимфомой Ходжкина с облучением средостения возрастает с увеличением сроков наблюдения: относительный и абсолютный риск до 5 лет составляет 2,0 и 6,4; через 20 лет - 5,6 и 70,6 соответственно. При использовании современных методик лучевой терапии процент пневмонитов снизился с 20% до 5%, а частота угрожающих жизни больного пневмонитов при схеме АВТО в несколько раз меньше, чем частота вторичных злокачественных новообразований после применения алкилирующих препаратов ^¡еЫ V., 1996).
Что важнее: излечение больного от лимфомы Ходжкина с помощью "жестких" программ комбинированного лечения или борьба за снижение частоты рецидивов не является первостепенной задачей? В целом, лишь общая выживаемость является решающим показателем, определяющим стратегию лечения лимфомы Ходжкина (01еЫ V., 2004).
Попытка выделения факторов, способных индивидуально прогнозировать риск развития осложнений, остается одной из актуальных задач онкогематологии и радиологии. Данное исследование это попытка ответить на часть еще нерешенных вопросов.
Цель исследования - поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии и кардиальных осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа для улучшения непосредственных и отдаленных результатов.
Задачи исследования.
1. Поиск наиболее информативных параметров периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени и вычисление с помощью модели дискриминантного анализа "индекса токсичности" химиотерапии.
2. На основе выделенного "индекса токсичности" разработка модели для индивидуального прогноза различных вариантов лейкопений в процессе химиотерапии с режимом введения цигостатиков 1 раз в две недели.
3. Изучение параметров лучевого и лекарственного компонентов комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, ответственных за развитие кардиальных осложнений и связанных с ними летальности.
4. Выделение факторов риска кардиальной патологии, позволяющих сформировать "группу риска", требующую динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
Научная новизна.
Данное исследование, направленное на поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии, по научной новизне и методическим решениям не имеет
аналогов в мировой литературе. По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности 2-4 степени.
Впервые создана высокоэффективная модель для индивидуального прогноза токсичности, позволяющая предсказать лейкопению 3-4 степени в процессе химиотерапии с более чем 80% вероятностью.
Проведенное исследование показало, что дозы на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора более 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии 3-4 степени. Локальное доведение СОД до более высокого уровня не повышает риск развития осложнений в последующем.
Перенесенный пневмонит явился единственным фактором риска, позволяющим предсказать развитие кардиальных осложнений 3-4 степени после комбинированного лечения лимфомы Ходжкина
Практическая значимость.
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности приведет к избирательному назначению в-СЗР и уменьшению стоимости лечения химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
Полученные данные позволяют выделить "группу риска" последующей кардиальной патологии, требующую "избирательного" динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
Разработанные методики прогноза осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкогемахологических и радиологических учреждениях России.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности в процессе химиотерапии позволяет предсказать лейкопению 3^} степени с более чем 80% вероятностью.
2. Перенесенный после комбинированного лечения пневмонит позволяет выделить "группу риска" кардиальной патологии, требующую избирательного динамического наблюдения.
3. Дозы на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора, превышающие 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии, локальное доведение СОД до 40 Гр с помощью метода зонального сокращения полей не повышает риск развития осложнений в последующем.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась И марта 2010 г. на научной конференции Российского научного центра реиггенорадиологии.
Публикация
По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них восемь статей.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах, состоит га введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 124 источника, из них 22 отечественных и 102 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицам, 27 рисунками.
Материал и методы
Общие данные о группе гематологической токсичности.
Режимы химиотерапия с введением цигостатиков 1 раз в две недели являются наиболее распространенными при ЛХ (АВУЭ, ВЕАСОРР-14). Дизайн разработанной в РНЦРР программы химиотерапии СЕА/АВ\ТЗ полностью соответствует схеме АВ\Т), в нее добавлены два высокоэффективных цитостатика II линии, вводимые на 2, 8 и 14 неделях лекарственной программы, схема лекарственной программы представлена в таблице 1.
Таблица I. Схема блокового варианта СЕА/АВУО.
НЕДЕЛИ (ДНИ) ЭТАП Препарат, доза, мг/м2
0 (1 день) АВУО адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2 винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 однократно.
2 (15-17 дни) СЕА ломустин 80 мг/м2 1 день, этопозид 100 мг/м" 1,2,3 дни, адриамицин 25 мг/м21 день.
4 (29 день) АВ\Т> адриамицин 25 мг/м"1, блеомицин 10 мг/м'*, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 однократно.
6 (43 день) АВУО адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м'', винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 однократно.
8 (57-60 дни) СЕА ломустин 80 мг/м21 день, этопозид 100 мг/м'' 1,2,3 дни, адриамицин 25 мг/м21 день.
10(71 день) АВ\0) адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м"1, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 однократно.
12 (85 день) АВУБ адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м", винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 однократно.
14 (99-101 дни) СЕА ломустин 80 мг/м21 день, этопозид 100 мг/м2 1,2,3 дни, адриамицин 25 мг/м21 день.
16 (113 день) АВУБ адриамицин 25 мг/м2, блеомицин 10 мг/м2, винбластин 6 мг/м2, дакарбазин 375 мг/м2 однократно.
В электронную базу данных вносились показатели крови за день до введения
цигостатиков (1 день) на максимальном уровне цитопении и показатели крови на 8 день (контрольный анализ между введениями химиопрепаратов).
В целом проведено 240 введения цитостатиков у 36 пациентов I - IV стадии ЛХ (больные старше 60 лет исключены из исследования с учетом неадекватной реакции костного мозга). Общий статистический анализ осуществлен на 210 эпизодах, в которых не применялась коррекция последующей лейкопении с помощью G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков. Прогностические модели построены на 240 введениях химиопрепаратов.
За день до введения цитостатиков (1 день) на максимальном уровне лейкопении зафиксировано достоверное преобладание WHO grade 0-1 над WHO grade 2-4 (155 и 85 эпизодов, р<0,01). На 8 день (контрольный анализ между введениями химиопрепаратов) отмечено преобладание WHO grade 2-4 над WHO grade 0-1 (106 и 134 эпизода, р<0,01).
Коррекция с помощью G-CSF (3 инъекции препарата в перерыве) проведена в 30 эпизодах (12,5%), в целом, химиотерапия была управляемой, вынужденных сокращений доз цитостатиков не было.
Общие данные о группе кардиальной токсичности.
В компьютерной базе данных РНЦРР состоит 906 больных, которым в РНЦРР с 1990 г. проводились современные программы комбинированного лечения: химиотерапия (COPP(MOPP)/ABVD, ABVD, ВЕАСОРР, CHOPP(CHOD)/ABVD, CEA/ABVD) в сочетании с лучевой терапией - (суб)радикальная, локальные программы, стандартная и с поэтапным зональным сокращением полей, с органным облучением и без него.
В базу данных вошли более 350 различных факторов по каждому пролеченному больному, отражающие первичную распространенность заболевания, методики лечения, его эффективность и неудачи.
Отмечено стандартное для ЛХ распределение по возрасту с преобладанием пациентов до 40 лет, лиц женского пола (60%). Более чем у половины пациентов диагностирована II стадия заболевания (58%), III и IV стадии встречались в 20,5% и 18,2%, I -только в 3%.
Симптомы интоксикации (В-стадия) отмечены у 45% больных ЛХ, фебрильная температура - у 23,3%, профузная потливость - у 23,9%, 10% потеря веса - у 17,5%. Скорость оседания эритроцитов более 40 мм/час диагностирована у 46%.
По совокупности данных первичного стадирования у каждого пациента определена прогностическая группа GHSG: благоприятная - у 125 (13,7%), промежуточная - у 345 (37,9%), неблагоприятная - у 440 (48,3%).
Летальность от сердечно-сосудистой патологии после современных программ химиотерапии (COPP(MOPP)/ABVD, ABVD, ВЕАСОРР, CHOPP/ABVD, CEA/ABVD) и лучевой терапии составила 1,77% (16 из 906 больных). По данным РНЦРР, кардиальные осложнения, требующие медикаментозной коррекции (RTOG grade 3^i), зафиксированы в
7
4,08% (37 из 906 больных). В целом, структура кардиальной патологии по материалам РНЦРР представлена в таблице 2.
Таблица 2. Кардиальные осложнения после современных программ комбинированного лечения лимфомы Ходжкина (п=906).
Осложнения Число осложнений (%) Летальность, %
Инфаркт миокарда 10(1,1%) 90
Острая сердечная недостаточность 6 (0,7%) 100
Тромбоэмболия 1 (0,1%) 100
Недостаточность кровообращения П-Ш 5 (0,5%) 25
Перикардит (до 300 мл) 45 (5%) 0
Перикардит (> 300 мл) 9 (1%) 33
Дыхательная недостаточность П-Ш 9 (1%) 33
Плеврит 22 (2,4%) 14
Фиброз легкого 4(0,4%) 0
Пневмоторакс 6 (0,7%) 0
Методы статистического анализа.
Статистическая обработка фактического материала проводилась с помощью программы "STATISTICA 7.0". Определение степени токсичности проводилось в соответствии с рекомендациями WHO (ВОЗ) и NCIC (Национальный Противораковый Институт США), в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов в зависимости от степени их градации. При оценке непосредственных реакций и кардиальных осложнений с учетом большого количества параметров и факторов риска применялись критерии RTOG/EORTC и SWOG. Для получения итоговых результатов исследования использованы модели корреляционного, дискриминантного анализа и анализа средних величин.
Результаты исследования
В реальных исследованиях выборочный коэффициент корреляции никогда не равен пулю или плюс-минус единице. В медицинской практике рекомендуется использовать связи с коэффициентом корреляции выше 0,50 (Дворецкий М.Л., 1971).
Для выбора группы, в которой необходимо использовать G-CSF в перерыве между введениями цитосгатиков, выбрано два варианта токсичности на день начала последующего курса химиотерапии (лейкоциты менее 3,0 или 2,0 G/L). Проведен корреляционный анализ групп с различной гематологической токсичностью лейкоцитарного ростка, значимый на уровне р<0,01.
Важным фактором гематологической токсичности на день начала следующего этапа явился уровень лейкоцитов. Зарегистрирована средняя корреляционная связь между
последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем лейкоцитов на 8 день (г= -0,52;
8
р<0,01), умеренная корреляционная связь для лейкопении WHO grade 3-4: - 0,44 (р<0,01). Данные корреляционного анализа позволили выявить вероятные уровни лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволяющие предсказать последующую лейкопению:
- для лейкопении WHO grade 2-4: менее 2,4 G/L;
- для лейкопении WHO grade 3-4: менее 2,0 G/L.
Наиболее значимым для прогноза гематологической токсичности на день начала следующего этапа химиотерапии явился уровень абсолютного количества лимфоцитов. Зарегистрирована средняя корреляционная связь между последующей лейкопенией WHO grade 2-4 и уровнем абсолютного количества лимфоцитов на 8 день (г=-0,63; р<0,01), на 1 день: -0,56 (р<0,01). Корреляционная зависимость для лейкопении WHO grade 3-4 оказалась ниже: -0,50 и -0,45 соответственно.
Данные корреляционного анализа позволили выявить вероятные уровни абсолютного количества лимфоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), позволяющие предсказать последующую лейкопению:
- для лейкопении WHO grade 2-4: менее 0,7 G/L;
- для лейкопении WHO grade 3-4: менее 0,6 G/L.
Критерии процентного количества лимфоцитов, абсолютного и процентного количество моноцитов и сегментоядерных нейтрофилов в прогнозе гематологической токсичности оказались незначимыми. Также не выявлено устойчивых корреляционных зависимостей для прочих форменных элементов крови, в том числе, эритроцитарного и тромбоцитарного ростков. Заключение
По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности. Наиболее значимым показателем, коррелирующим с последующей лейкопенией, стал уровень абсолютного количества лимфоцитов. При снижении показателя лимфоцитов менее 0,6 G/L в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) желательно использование G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Определенный интерес для предсказания последующей лейкопении имеет уровень лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), при снижении количества лимфоцитов менее 2,0 G/L можно применять G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Однако использование простых статистических критериев является поверхностным и не позволяет достоверно прогнозировать возникновение токсичности, значимый интервал "серой зоны" делает наиболее информативные параметры недостаточными для обязательного назначения G-CSF.
9
Модели гематологической токсичности. До настоящего времени не создано удобных в использовании моделей для прогноза гематологической токсичности химиотерапии по показателям периферической крови, предсказать ее последующую вероятность затруднительно. Поиск критериев гематологической токсичности лейкоцитарного ростка крови с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа в нашем исследовании состоял из 2 этапов:
1. поиск наиболее информативных показателей периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени с помощью корреляционного и дискриминантного анализа (модель 1).
2. с помощью выделенного в модели 1 "показателя токсичности" создание модели для индивидуального прогноза последующей токсичности лейкоцитарного ростка (модель 2).
Поиск наиболее информативных параметров периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени заключался в изучении их абсолютных величин при зафиксированном уровне лейкопении на 1 день (WHO grade 2-4 или WHO grade 0-1). Мы поставили перед собой задачу выяснить, какие интервалы показателей лимфоцитарного, эритроцитарного и тромбоцитарного ростков крови в большей степени коррелирует как с WHO grade 2-4, так и с WHO grade 0-1. В дальнейшем - создание классификации для определения группы, к которой может быть отнесен каждый отдельный эпизод токсичности. Итоговая классификация не имеет отношения к прогнозу последующей токсичности, а лишь информативно оценивает уровень уже зафиксированной лейкопении.
Для этого на 1 этапе проведен дискриминакгный анализ двух групп с различной гематологической токсичностью лейкоцитарного ростка на максимальном уровне цитопении задень до введения химиопрепаратов (1 день):
1 группа: 0 -1 по шкале WHO (лейкоциты более или равны 3,0 G/L),
2 группа: 2 - 4 по шкале WHO (лейкоциты менее 3,0 G/L).
На основе дискриминантного анализа получена матрица классификации на две группы с различной гематологической токсичностью. Эффективность классификации составила 100%. Результаты анализа приведены в таблице 3.
Таблица 3. Матрица классификации предсказанных наблюдений групп с различной гематологической токсичностью.
Группы Матрица классификации: предсказанные наблюдения
(п=240) Процент правильный G 1:0 р=0,64583 G 2:1 р=0,35417
G 1:0 (grade 0-1) 100,0000 155 0
G 2:1 (grade 2-4) 100,0000 0 85
ВСЕГО 100,0000 155 85
Пошаговые методы включения переменных позволили снизить набор показателей до 2 наиболее информативных: процентное и абсолютное количество лимфоцитов на 1 день.
С помощью выделенного моделью показателя токсичности (индекс G) по сравнению со стандартными показателями лейкоцитарного, эритроцитарного и тромбоцигарного ростков крови значительно повысились корреляционные зависимости. Снижение уровня G ниже нулевого уровня достоверно коррелировало с последующим постоянным вспомогательным использованием G-CSF в течение всего временного промежутка химиотерапии (г=+0,67; р<0,01). Однако наиболее информативным фактором оценки токсичности 2-4 степени по шкале WHO стала апостериорная вероятность индекса G, позволяющая в процентном отаошении предположить то или иное событие: +0,89 (р<0,01).
Модель для индивидуального прогноза токсичности Для выбора группы, в которой необходимо использовать G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков, выбрано несколько вариантов токсичности на день начала последующего курса химиотерапии (лейкоциты < 3,0 или 2,0 G/L). На основе дискриминантного анализа созданы матрицы классификаций на две группы с наличием (G_2:l) или отсутствием (G_1:0) рассматриваемых вариантов токсичности. С помощью пошагового метода включения переменных выделены три наиболее информативных показателя: апостериорная вероятность индекса G, коррекция G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков и абсолютное число лимфоцитов на 8 день. Эффективность классификаций составила более 85% для каждого из изучаемых вариантов. Матрицы классификаций представлены в таблице 4.
Таблица 4. Матрицы классификаций для предсказания гематологической токсичности WHO grade 2-4 и WHO grade 34.
Группы (п=240) Матрица классификации: предсказанные наблюдения
Лейкопения <3000 Лейкопения < 2000
Процент Процент
G_1:0 86,29032 95,67567
G 2:1 85,34483 85,45454
ВСЕГО 85,83340 93,33334
Эффективность классификации последующей токсичности лейкоцитарного ростка ^ВС < 3,0 б/Ь) составила 85,3% (из 116 эпизодов токсичности по выбранным критериям модель правильно интерпретировала 99).
Эффективность классификации последующей токсичности лейкоцитарного ростка (WBC < 2,0 в/Ц составила 85,5% (из 55 эпизодов токсичности по выбранным критериям модель правильно интерпретировала 47).
Корреляционный анализ выявил ряд тенденций:
И
- значимость абсолютного числа лимфоцитов на 8 день снижается при нарастании цитопении.
- значимость коррекции G-CSF в перерыве между введениями цигостатиков (группа 0: без G-CSF, группа 1: три инъекций G-CSF) снижается при нарастании цитопении.
- значимость апостериорной вероятности индекса G повышается при нарастании цитопении. Для данного фактора отмечена наиболее выраженная корреляция с последующей лейкопенией: +0,62 (р<0,01) для WHO grade 3-4.
Разработанная прогностическая модель позволяет предсказать необходимость применения G-CSF более чем у 80% пациентов, которым проводится химиотерапия по протоколу CEA/ABVD.
Показания для использования G-CSF. При подтверждении с помощью классификации прогнозируемой токсичности (G_2:l - WBC < 2,0 G/L), с нашей точки зрения, необходимо использовать G-CSF не менее 3 раз в перерыве между введениями цигостатиков (через день с 8 по 12 дни). При отсутствии токсичности (G_I:0) или подтверждении прогнозируемой токсичности (G_2:l - WBC < 3,0 G/L) лейкопения легко корректируется однократным использованием G-CSF в день ее констатации, и необходимости в применении G-CSF в перерыве между введениями цигостатиков нет.
Выделенный показатель токсичности оказался значимым фактором прогноза гематологической токсичности. Разработанная модель представляет интерес для режимов химиотерапии с введением цигостатиков 1 раз в две недели, которые являются наиболее распространенными при лимфоме JIX. Поддержание запланированной интенсивности дозы является обязательной задачей химиотерапии, разработанная модель приведет к избирательному назначению G-CSF и уменьшению стоимости лечения химиотерапии с режимом введения цигостатиков 1 раз в две недели. Заключение.
Данное сообщение является первым опытом использования математических моделей многопараметрического анализа для прогнозирования гематологической токсичности у больных J1X в России. По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности. При этом абсолютное и процентное количество лимфоцитов создают как бы "объемное" изображение лимфоцитов периферической крови, увеличение процента и снижение абсолютного количества лимфоцитов является достоверным критерием лейкопении. Степень токсичности коррелирует с нарастанием описанных изменений. Гранулоцитарный и моноцитарный ростки крови имеют меньшую значимость.
Важной особенностью разработанной модели является независимая роль апостериорной вероятности индекса G, коррекции G-CSF и абсолютного числа лимфоцитов на 8 день в прогнозе различных вариантов токсичности, как WHO grade 2-4, так и с WHO grade 3-4. При этом для двух вариантов токсичности в модели выделены одни и те же факторы, что является дополнительным подтверждением ее правильности.
Созданная модель гематологической токсичности представляет интерес для стандартного режима химиотерапии ABVD, возможно, и для ВЕАСОРР-14, при котором введение доксорубицина, циклофосфамида, этопозида осуществляется 1 раз в две недели.
Факторы риска нелетальных кардиальных осложнений Первичная распространенность при лимфоме Ходжкина. Следует подчеркнуть, что развитие тяжелой кардиальной патологии связано не с первичной распространенностью заболевания, а с последующими методиками лечения, более интенсивными при запущенных стадиях JIX.
Определенное значение для развития кардиальных осложнений RTOG grade 3-4 после современных протоколов комбинированного лечения, имеет объем поражения лимфатических узлов корней легких слева (г=0,23; р<0,01), очаговое или диффузное вовлечение легочной ткани (г=0,14; р<0,01) и наличие плеврита у первичного пациента (г=0Д; р<0,01).
Достоверная корреляция отмечена для стадии заболевания (г=0,1; р<0,01) и срока наблюдения за пролеченными пациентами (г=0,09; р<0,01).
Лекарственный этап лечения при лимфоме Ходжкина. Очень слабая корреляционная связь отмечена только для схемы химиотерапии ABVD: +0,09 (р<0,01). Существенного влияния на развитие кардиальных осложнений RTOG grade 3-4 современные режимы химиотерапии не оказывают, не зафиксировано достоверных корреляций для числа курсов химиотерапии (г=-0,04) и суммарной дозы доксорубицина (г=-0,00).
Лучевой этап лечения при лимфоме Ходжкина. Некоторое значение в возникновении кардиальных осложнений после современных протоколов комбинированного лечения имеет методика и объем лучевой терапии. Корреляционный анализ зафиксировал очень слабую связь между методикой лучевой терапии и последующими кардиальными осложнениями RTOG grade 3-4 (r=0,12; p<0,01). В целом, поэтапное зональное сокращение размеров полей по сравнению со стандартной методикой облучения позволило практически решить проблему тяжелых легочных и кардиальных осложнений на протяжении 10-летнего срока наблюдения после окончания специального лечения (летальность от кардиальной патологии ниже 1%).
Анализ корреляционных зависимостей для различных интервалов доз на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора (стандартная методика) и кардиальной патологией обнаружил слабые достоверные корреляции для СОД 40 Гр и более. Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5. Корреляционные зависимости дня различных интервалов доз на внутригрудной лимфатический коллектор и кардиальной патологией RTOG grade 3-4.
МЕТОДИКА Суммарная очаговая доза Корреляция (г)
СТАНДАРТНАЯ (п=441) <30 Гр 30 Гр и более 0,11 (0,05<р>0,01)
<36Гр 36 Гр и более 0,14 (<0,01)
<40 Гр 40 Гр и более 0,21 (<0,01)
<44Гр 44 Гр и более 0,20 (<0,01)
Доза на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора более 30 Гр является потенциально опасной для развития тяжелой кардиальной патологии RTOG grade 3-4.
В тоже время при различных интервалах с локальным доведением доз на средостение (зональное сокращение полей) не обнаружено достоверных корреляций с кардиальной патологией. Результаты представлены в таблице 6.
Таблица 6. Корреляционные зависимости для различных интервалов доз на внутригрудной лимфатический коллектор и кардиальной патологией RTOG grade 3-4.
МЕТОДИКА Суммарная очаговая доза Корреляция (г)
ЗОНАЛЬНОЕ СОКРАЩЕНИЕ ПОЛЕЙ (п=314) <30Гр 30 Гр и более 0,02 (>0,05)
<36Гр ЗбГр и более 0,04 (>0,05)
<40Гр 40 Гр и более -0,00 (>0,05)
<44 Гр 44 Гр и более -0,07 (>0,05)
Таким образом, не обнаружено какой-либо зависимости между уровнем СОД и кардиальной патологией в 10-летние сроки наблюдения, доведение СОД до уровня 40-44 Гр с помощью зонального сокращения полей представляется безопасным.
После современных режимов химиотерапии рациональный объем лучевой терапии -облучение первично пораженных лимфатических коллекторов. Корреляционный анализ зафиксировал очень слабую связь между объемом лучевой терапии и последующей кардиальной патологией: применение локальных программ лечения по сравнению с субрадикальной программой снижает риск кардиальной патологии (г=0,1; р<0,01).
Важным фактором риска развития кардиальных осложнений является облучение легочной ткани. Корреляционный анализ зафиксировал слабую связь между облучением легочной ткани и последующими кардиальными осложнениями RTOO grade 3-4 (г=0,2; р<0,01). Вероятность развития кардиалыюй патологии RTOG grade 3-4 после облучения легочной ткани в 5,8 раз выше, чем в группе без органного облучения и приближается к 20% уровню.
Большое значение в развитии кардиальных осложнений RTOG grade 3—4 после современных протоколов комбинированного лечения имеет уровень суммарных очаговых доз. Корреляционный анализ зафиксировал слабую корреляционную связь между облучением зоны корневых лимфатических узлов слева и последующими кардиальными осложнениями RTOG grade 3-4 (r=0,19; р<0,01). В группе без кардиальной патологии 95% доверительный интервал соответствует СОД 34,8 - 35,2 Гр, в группе с кардиальной патологией: 38,2 - 43,1 Гр. В подгруппе больных с уровнем СОД на зону корня левого легкого в интервале 44 Гр и более риск развития кардиальных осложнений составил 11,2% (22 из 196 пациентов; р=0,000001 по сравнению с более низким уровнем СОД).
Очень слабая корреляционная связь зафиксирована между облучением зоны корневых лимфатических узлов справа и последующей кардиальной патологией (г=0,13, р<0,01), уровень СОД на средостение статистического значения не имеет (г=0,09; 0,05<р>0,01). Уровни СОД на другие лимфатические области имели еще меньшее значение. Ранние лучевые реакции при лимфоме Ходжкина. Наибольшую роль в прогнозе кардиальных осложнений имеют ранние лучевые реакции, при этом основным фактором риска последующей кардиальной патологии оказался пневмонит. Пятипроцентный уровень пневмонитов RTOG grade 1-2 достигается при СОД около 30 Гр, при дальнейшей эскалации дозы число пиевмоиитов увеличивается вдвое (10% при уровне СОД 44 Гр, р=0,0082). Пневмониты с тяжелым клиническим течением (RTOG grade 3-4) диагностируются только в диапазоне СОД от 36 до 44 Гр (р=0,0042). Уровень "тяжелых" пневмонитов составляет 1,5% при СОД 36 Гр и достигает 3,5% при 44 Гр.
Анализ средних величин выявил ряд высокодостоверных переменных: пневмонкг (р=0,000000) с легким (RTOG grade 1-2; р=0,000000) и тяжелым (RTOG grade 3-4; р=0,000000) течением, эзофагиг (р=0,000011).
Между развитием пневмонига и последующей кардиалыюй патологией отмечена сильная корреляционная зависимость (п=0,7; р<0,01), данные анализа представлены на рисунке 1.
Рис 1. Корреляция между пневмонитом и кардиальной патологией RTOG grade 3-4.
Диаграмма рассеяния: Корреляция: г = 0,69311
В группе с кардиальной патологией 95% доверительный интервал пересекает участок, находящийся между легким и тяжелым пневмонитом, в группе без кардиальной патологии -участок очень близок к нулевому значению (пневмонитов нет).
Для легкой и тяжелой формы пневмонита коэффициенты корреляции несколько ниже: 0,39 и 0,56 соответственно (р<0,01). Значительно менее информативным для предсказания кардиальной патологии RTOG grade 3^4 оказался эзофагит, получена лишь очень слабая корреляционная зависимость (г=0,15; р<0,01).
По данным дискриминантного анализа наличие пневмонита позволяет предсказать кардиальные осложнения в 86,5% (из 37 эпизодов кардиальных осложнений правильно интерпретировано 32), отсутствие кардиальных осложнений - в 95,1% (из 820 эпизодов правильно интерпретировано 780).
Из 37 случаев кардиальных осложнений RTOG grade 3—4 в 20 (54,1%) в анамнезе отмечена легкая форма пневмонита, в 12 (32,4%) - тяжелая, в 5 (13,5%) - пневмонита не было. Следует подчеркнуть, что из 12 пациентов с пневмонитом RTOG grade 3-4 у всех в последующем зафиксированы кардиальные осложнения (100%). Отдельно выделена группа из 40 пациентов с перенесенным легким пневмонитом (55,5% от общего числа пневмонитов), в которой кардиальные осложнения не отмечены, ее можно отнести к "группе риска" последующей кардиальной патологии RTOG grade 3-4.
Из представленных данных следует, что при наличии пневмонии любой степени выраженности после современных протоколов комбинированного лечения почти у 50% следует ожидать серьезные кардиальные осложнения при сроках наблюдения до 10 лет.
Заключение
Полученная сильная корреляционная связь (г=0,7; р<0,01) между развитием пневмонита и последующей кардиальной патологией, а также данные дискриминантного анализа, позволяют выделить "группу риска", требующую "избирательного" динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы у больных, излеченных от ЛХ.
Для остальных факторов риска получены лишь слабые или очень слабые корреляционные зависимости. Самостоятельного значения в прогнозе кардиальных осложнений методики лучевой терапии, уровень суммарных очаговых доз, схемы химиотерапии и прочие факторы не имеют. Однако полученные данные подтвердили, что после современных режимов химиотерапии рациональный объем лучевой терапии -облучение первично пораженных лимфатических коллекторов. Оптимальная методика лечения: лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей. Обучение легочной ткани и подведение высоких уровней СОД (40-44 Гр) является вынужденной мерой и целесообразно только при "большой" остаточной опухолевой массе после лекарственного этапа лечения. Дозы на весь объем лимфатического коллектора (в первую очередь на внутригрудной) более 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии RTOG grade 3-4. В то же время, локальное доведение СОД до более высокого уровня при наличии остаточной опухолевой массы, по нашему мнению, не повышает риск развития осложнений в последующем.
Летальные кардиальные осложнения при лимфоме Ходжкина
Летальность от сердечно-сосудистой патологии составила 1,77% (16 из 906 больных) и диагностируется в среднем через 2,3 года после начала современных программ комбинированного лечения. Достоверных корреляций с годом начала специального лечения не отмечено (г=-0,03; р>0,05).
Анализ средних величин в различных возрастных подгруппах показал, что наибольший риск развития летальных кардиальных осложнений наблюдался у больных в возрасте старше 45 лет и составил 6% (8 из 133 пациентов, р=0,00006 по сравнению с младшей возрастной группой). Однако корреляционный анализ не зафиксировал устойчивой связи между возрастом и последующей летальной кардиальной патологией (г=0,11; 0,05<р>0,01), в том числе и по различным возрастным шгтервалам. Статистически значимым фактором по
17
данным анализа средних величин для последующей летальности является пол (р=0,02), мужчины умирали в 3 раза чаще женщин от кардиальных осложнений. Корреляционный анализ не выявил связи между полом и летальной кардиальной патологией (г=-0,02; р<0,05).
Существенного значения для развития летальных кардиальных осложнений после современных протоколов комбинированного лечения первичное распространение лимфомы Ходжкина в грудной клетке не играет. Достоверным факторам риска оказался лишь объем поражения лимфатических узлов корней легких слева: зафиксирована очень слабая корреляционная связь +0,11 (р<0,01). Достоверная корреляция отмечена для стадии заболевания (г=0,14), числа вовлеченных (г=0,1) и массивно пораженных (г=0,11) лимфатических зон (р<0,01).
Не установлено достоверных корреляций для лекарственных схем, числа курсов химиотерапии (г=-0,05) и суммарной дозы доксорубицина (г=-0,04).
Самостоятельного значения в прогнозе летальных кардиальных осложнений методики лучевой терапии не имеют. Корреляционный анализ не отметил зависимости для методики (стандартная или зональное сокращение полей, г=0,06) и объема лучевой терапии (локальная или субрадикальная, г= -0,04), облучения легких (г=0,03) и печени (г=-0,01).
Не отмечено достоверного влияния уровня СОД на развитие летальных кардиальных осложнений после современных протоколов комбинированного лечения. Корреляционный анализ не зафиксировал связи для СОД на зоны корневых лимфатических узлов слева (г=0,07) и справа (г=0,05), средостение (г=-0,04). Следует отметить, что определенную значимость в развитии летальных кардиальных осложнений имеет СОД на парааортальную область и селезенку (r=0,1; р<0,01).
Наибольшую роль в прогнозе летальных кардиальных осложнений имеют ранние лучевые реакции, при этом основным фактором риска оказался пневмонит. Слабая корреляционная связь зафиксирована между развитием пневмонита и летальной кардиальной патологией (г=0,21; р<0,01), для легкой формы пневмонита коэффициент корреляции составил 0,16 (р<0,01), для тяжелой формы - 0,13 (р<0,01).
Дискриминантный анализ позволяет предсказать летальные кардиальные осложнения только в 12,5% (из 16 эпизодов летальных осложнений правильно интерпретировано 2). Из представленных данных следует, что наличие пневмонита любой степени выраженности не позволяет предсказать летальные кардиальные осложнения при сроках наблюдения до 10 лет.
Заключение.
Любопытно, что факт наличия кардиальных осложнений RTOG grade 3-4 имеет лишь слабую корреляционную связь с летальностью от сердечно-сосудистых заболеваний (г=0,24;
18
р<0,01). Связей с коэффициентом корреляции выше 0,50 при анализе летальных осложнений не отмечено ни дня одного проанализированного фактора. Получены лишь слабые или очень слабые корреляционные зависимости, не позволяющие предсказать летальные кардиальные осложнения. Эти данные диктуют целесообразность более тщательного кардиалыюго обследования у пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкииа и имеющих неблагоприятные прогностические факторы для развития кардиальных осложнений (возраст, лучевая терапия на средостение и прочие).
По результатам проведенного анализа показано, что главными факторами летальности от кардиальных осложнений являются развитие пневмонита любой степени выраженности, высокие суммарные очаговые дозы на парааортальную область и селезенку, пожилой возраст и мужской пол.
Возможно, что пациентам в возрасте старше 45 лет облучение всего объема лимфатического коллектора (в первую очередь внутригрудного) не целесообразно из-за более высокого риска последующей кардиалыюй патологии, в том числе и летальных осложнений. В первичный объем радиационного воздействия должны включаться первично пораженные зоны до СОД 20 Гр, радиационная мишень для доз выше 20 Гр - остаточные лимфатические узлы.
выводы.
1. Наиболее значимыми показателями, коррелирующими с последующей лейкопенией WHO grade 2-4, стали уровни лейкоцитов (г=-0,51, р<0,01) и абсолютного количества лимфоцитов (г=-0,64, р<0,01) в перерыве между введениями цитостатиков.
2. С помощью модели дискриминантного анализа вычислен "индекс токсичности химиотерапии", апостериорная вероятность которого позволяет в процентном отношении предположить последующую гематологическую токсичность, и имеет сильную корреляционную связь с лейкопенией 2-4 степени по шкале WHO (г=0,89, р<0,01).
3. Разработана модель для индивидуального прогноза лейкопений в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели. Важной ее особенностью явилась независимая роль апостериорной вероятности "индекса токсичности", коррекции G-CSF в перерыве между введениями цитостатиков и абсолютного числа лимфоцитов на 8 день в прогнозе как WHO grade 2-4, так и с WHO grade 3-4.
4. Разработанная прогностическая модель позволяет у 80-90% пациентов правильно предсказать необходимость использования G-CSF для коррекции последующей лейкопении, что приводит к избирательному назначению колониестимулирующих факторов в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
5. Наиболее значимым фактором, коррелирующим с последующей кардиальной патологией RTOG grade 3-4 стал перенесенный пневмонит (г=0,7; р<0,01) с легким (г=0,39; р<0,01) и тяжелым (г=0,5б; р<0,01) течением.
6. Слабые и очень слабые корреляционные зависимости на уровне р<0,01 с кардиальной патологией RTOG grade 3-4 зафиксированы для уровня СОД на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора (г=0,25) и корневой зоны слева (г=0,19), облучения легочной ткани (г=0,2), методики (г=0,12) и объема (г=0,1) лучевой терапии.
7. При наличии пневмонита любой степени выраженности после современных протоколов комбинированного лечения в 10-летние сроки наблюдения у 50% больных следует ожидать серьезные кардиальные осложнения, что позволяет выделить "группу риска", требующую "избирательного" динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
8. Главными факторами летальных кардиальных осложнений являются развитие пневмонита (г=0,21; р<0,01), высокие суммарные очаговые дозы на парааортальную область (г=0,1; р<0,01) и возраст старше 45 лет (г=0,13; р<0,01).
9. Факт наличия кардиальных осложнений RTOG grade 3-4 имеет лишь слабую корреляционную связь с последующей летальностью от сердечно-сосудистых заболеваний
(r=0,24, p<0,01). Полученные слабые или очень слабые корреляционные зависимости не позволяют предсказать летальные кардиальные осложнения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная прогностическая модель позволяет у 80-90% пациентов правильно предсказать необходимость использования G-CSF для коррекции последующей лейкопении, что приводит к избирательному назначению колониестимулирующих факторов и уменьшению стоимости лечения. Созданная модель гематологической токсичности представляет интерес для стандартного режима химиотерапии ABVD, возможно, и для ВЕАСОРР-14, при котором введение доксорубицина, циклофосфамида, этопозида осуществляется 1 раз в две недели.
Поддержание запланированной интенсивности дозы является обязательной задачей химиотерапии, поэтому, профилактическое использование G-CSF широко используется и обязательно при схеме ВЕАСОРР-14. В практических целях при снижении абсолютного количества лимфоцитов менее 0,6 G/L в перерыве между введениями цигостатиков (8 день) желательно использование G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Определенный интерес для предсказания последующей лейкопении имеет уровень лейкоцитов в перерыве между введениями цигостатиков (8 день), при количестве лейкоцитов менее 2,0 G/L можно использовать G-CSF для коррекции последующей лейкопении.
Полученные результаты позволяют утверждать, что пациенты, перенесшие пневмонит любой степени выражешюсги, относятся к "группе риска", требующей динамического наблюдения кардиологом с регулярным обследованием сердечно-легочной системы.
Подтверждено, что после современных режимов химиотерапии рациональный объем лучевой терапии - облучение первично пораженных лимфатических коллекторов. Оптимальная методика лечения: лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей. Обучение легочной ткани и подведение высоких уровней СОД (40-44 Гр) является вынужденной мерой и целесообразно только при "большой" остаточной опухолевой массе после лекарственного этапа лечения. Дозы на весь объем лимфатического коллектора (в первую очередь на внутригрудной) более 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии RTOG grade 3-4. В то же время, локальное доведение СОД до более высокого уровня при наличии остаточной опухолевой массы, по нашему мнению, не повышает риск развития осложнений в последующем.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
1. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина // Онкогематология- 2007,- №4-С. 27-35.
2. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина. http://vestnik.mcrr.ru/vestnik/v7/v7.htm.
3. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Подольский П.Н. Прогностические модели при лимфоме Ходжкина // Материалы Всероссийского конгресса лучевых диагностов.- Тез. Докл.- Москва- 2007,- С. 113-114.
4. Подольский П.Н., Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К. Многопараметрический анализ лабораторных показателей крови при лимфоме Ходжкина: прогностические модели гематологической токсичности // Современная Онкология,- 2008,-Т.10.-№3.-С.73-76.
5. Подольский П.Н., Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Боженко В.К. Основные факторы риска развития кардиальной патологии при лимфоме Ходжкина// Клиническая Онкогематология,- 2009,- Т.2.- №1.-С.41-46.
6. Подольский П.Н., Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин
A.B., Боженко В.К. Роль многопараметрического анализа в прогнозе развития кардиальных осложнений при лимфоме Ходжкина // Вопросы онкол.- 2009,- Т.55.-№4.-С.447-450.
7. Подольский П.Н., Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К. Факторы риска гематологической токсичности и многопараметрический анализ показателей периферической крови при лимфоме Ходжкина (часть 1): статистический анализ http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v9/v9.htm.
8. Даценко П.В., Подольский П.Н., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Боженко В.К. Факторы риска гематологической токсичности и многопараметрический анализ показателей периферической крови при лимфоме Ходжкина (часть 2): модель гематологической токсичности http://vestnik.rncrr.m/vestnik/v9/v9.htm.
9. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Подольский П.Н, Современная роль лучевой терапии в комбинированном лечении лимфомы Ходжкина// Материалы VII съезда онкологов России,- Тез. Докл.- Москва,- 2009,- Т.2.-С.150-151.
10. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Подольский П.Н., Мельник Ю.Д., Боженко
B.К. Многопараметрический анализ лабораторных показателей крови при лимфоме Ходжкина: прогностические модели гематологической токсичности // Поволжский Онкол. Вестник,- 2010,- Ы.-С.21А2.
11. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Подольский П.Н. Стратегия комбинированного лечения лимфомы Ходжкина // Поволжский Онкол. Вестник,- 2010,-№1.-С.53-59.
11. Даценко П.В., Панышга ГЛ., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин A.B., Подольский П.Н. Стратегия комбинированного лечения лимфомы Ходжкина // Поволжский Онкол. Вестник,- 2010,- №1.-С.53-59.
Список сокращений.
ЛХ - лимфома Ходжкина G-CSF - колониестимулирующие факторы Индекс G - показатель токсичности СОД - суммарная очаговая доза
EORTC - Европейская организация по исследованию и лечению рака GHSG - Германская группа по изучению болезни Ходжкина WHO - Всемирная Организация здравоохранения RTOG - Radiation Therapy Oncology Group.
Подписано в печать:
21.09.2010
Заказ № 4155 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru
Оглавление диссертации Подольский, Павел Николаевич :: 2010 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛУЧЕВОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).'.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общие данные о группе гематологической токсичности.
2.2. Общие данные о группе кардиальной токсичности.
2.3. Оценка критериев эффективности лечения.
2.4. Оценка токсических реакций, ранних и поздних осложнений, непосредственно связанных с проводимым лечением.
2.5. Методы статистического анализа в медицине.
ГЛАВА 3. МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА: СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ.
3.1. Факторы риска развития гематологической токсичности: лейкоцитарный росток крови.
3.2. Факторы риска развития гематологической токсичности: эритроцитар-ный росток крови.
3.3. Факторы риска развития гематологической токсичности: тромбоцитар-ный росток крови.
3.4. Пол.
ГЛАВА 4. МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ
ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА: МОДЕЛЬ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ.
4.1. Проверочный корреляционный анализ.
4.2. Модель оценки токсичности 2-4 степени по шкале WHO (модель 1).
4.3. Модель для индивидуального прогноза токсичности (модель 2).
ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ, ТРЕБУЮЩЕЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ ЛИМФО
МЕ ХОДЖКИНА (НЕЛЕТАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ).
5.1. Первичная распространенность при лимфоме Ходжкина.
5.2. Прочие факторы риска кардиальных осложнений.
5.3. Лекарственный этап лечения при лимфоме Ходжкина.
5.4. Лучевой этап лечения при лимфоме Ходжкина.
5.5. Суммарные очаговые дозы при лимфоме Ходжкина.
5.6. Ранние лучевые реакции при лимфоме Ходжкина.
ГЛАВА 6. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА (ЛЕТАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ).
6.1. Возраст, пол и первичная распространенность при лимфоме Ходжкина.
6.2. Лекарственный этап лечения при лимфоме Ходжкина.
6.3. Лучевой этап лечения при лимфоме Ходжкина.
6.4. Суммарные очаговые дозы при лимфоме Ходжкина.
6.5. Ранние лучевые реакции при лимфоме Ходжкина.
Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Подольский, Павел Николаевич, автореферат
Успехи в лечении лимфомы Ходжкина изменили отношение к онкологическим заболеваниям, показав принципиальную возможность их излечения. По мнению проф. G. Bonadonna, "до настоящего времени клинические исследования, проводимые при болезни Ходжкина, остаются моделью для многих других онкологических заболеваний. Пациенты с болезнью Ходжкина продолжают оставаться эталоном для ведущих исследовательских центров, в которых установление точного диагноза, правильной стадии, дисциплина в проведении контролируемых исследований и идентификация осложнений остаются неотъемлемой частью прогресса" [31]. В последние годы существенно поменялась концепция подхода к лечению лимфомы Ходжкина. Это стало возможным благодаря использованию на локальных стадиях комбинированной химиотерапии и облучения вовлеченных областей, а на генерализованных стадиях удачных комбинаций химиопрепаратов, обеспечивающих высокую частоту полных ремиссий. Улучшение результатов лечения, кроме того, связано с разработкой эффективных режимов спасения, включающих высокодозную терапию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Немаловажную роль сыграло детальное изучение прогностических факторов, а также осмысление характера и масштаба поздних осложнений химиотерапии [51].
Проанализировав предшествовавшие программы лечения, исследователи из Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина предложили использовать три принципа интенсификации лечения в одной программе - адекватная разовая доза, интенсивность дозы (строгого соблюдения интервалов между введениями) и полная суммарная курсовая доза. Благодаря плановой поддержке колониестимулирующими факторами, снимающими проблему удлинения интервалов между циклами, нормодозная химиотерапия стала управляемой, сокращение доз цитостатиков проводится редко [61, 113]. Эскалация доз цитостатиков сопровождается вынужденной редукцией доз в
25% циклов химиотерапии [63]. Гематологическая токсичность явилась независимым прогностическим фактором для результатов лечения [37]. Токсичность в первом цикле была наиболее информативным параметром для поздней гематологической токсичности, риск лейкопении был связан с инфекциями, использованием антибиотиков, госпитализацией и смертностью, связанной с лечением, что указывает ее клиническую значимость [124].
Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфому Ходжкина в заболевание с благоприятным прогнозом [98]. По данным Стэн-фордского университета в структуре смертности больных с лимфомой Ходжкина третье место после прогрессирования (41%) занимают сердечнососудистые заболевания (16%). При этом риск смерти от лимфомы Ходжкина через 20 лет после специального лечения минимален, а от вторичной опухоли и кардиоваскулярной болезни увеличивается через 10 лет и возрастает к 25 годам [23].
К неудачам лечения можно отнести не только летальность, но и осложнения, не приводящие к смерти, но серьезно снижающие жизненный уровень пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина: инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения 2-3 ст., плевриты, перикардиты и различную легочную патологию, приводящую к выраженной дыхательной недостаточности.
Кардиотоксической ролью стандартные программы химиотерапии не обладают, так как высокие кумулятивные дозы адриамицина не достигаются и кардиомиопатии крайне редки. Риск смерти от инфаркта миокарда у больных лимфомой Ходжкина с облучением средостения возрастает с увеличением сроков наблюдения: относительный и абсолютный риск до 5 лет составляет 2,0 и 6,4; через 20 лет - 5,6 и 70,6 соответственно. При использовании современных методик лучевой терапии процент пневмонитов снизился с 20% до 5% и частота угрожающих жизни больного пневмонитов при схеме ABVD в несколько раз меньше, чем частота вторичных злокачественных новообразований после применения алкилирующих препаратов (МОРР) [46].
Что важнее: излечение больного от лимфомы Ходжкина с помощью "жестких" программ- комбинированного лечения с последующим высоким риском развития летальных осложнений или борьба за снижение частоты рецидивов не является первостепенной задачей? В целом, лишь общая выживаемость является решающим показателем, определяющим стратегию лечения лимфомы Ходжкина [51].
Попытка выделения факторов, способных- индивидуально прогнозировать риск развития неудачи лечения, в первую очередь осложнений, остается одной из актуальных задач онкогематологии и радиологии. Данное исследование это попытка ответить на часть еще нерешенных вопросов комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, вклад РНЦРР в развитие этого направления.
Цель исследования - поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии и кардиальных осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа для улучшения непосредственных и отдаленных результатов.
Задачи исследования.
1. Поиск наиболее информативных параметров периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени и вычисление с помощью модели дискриминантного анализа "индекса токсичности" химиотерапии.
2. На основе выделенного "индекса токсичности" разработка модели для индивидуального прогноза различных вариантов лейкопений в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
3. Изучение параметров лучевого и лекарственного компонентов комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, ответственных за развитие карди-альных осложнений и связанных с ними летальности.
4. Выделение факторов риска кардиальной патологии, позволяющих сформировать "группу риска", требующую динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
Научная новизна.
По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности 2-4 степени.
Впервые создана высокоэффективная модель для индивидуального прогноза токсичности, позволяющая предсказать лейкопению 3-4 степени в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели с более чем 80% вероятностью. Ь , .
Проведенное исследование показало, что дозы на весь объем внутри-грудного лимфатического коллектора более 30 Гр являются потенциально, опасными для развития тяжелой кардиальной патологии 3^4 степени. Локальное доведение СОД до более высокого уровня не повышает риск развития осложнений в последующем.
Перенесенный пневмонит явился единственным фактором риска, позволяющим предсказать развитие кардиальных осложнений 3-4 степени после комбинированного лечения лимфомы Ходжкина.
Данное исследование, направленное на поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии и кардиальных осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, по научной новизне и методическим решениям не имеет аналогов в мировой литературе.
Практическая значимость.
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности приведет к избирательному назначению G-CSF и уменьшению стоимости лечения химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
Полученные данные позволяют выделить "группу риска" последующей кардиальной патологии, требующую "избирательного" динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.
Разработанные методики прогноза осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина продемонстрировали свою высокую эффективность и могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкогематологиче-ских и радиологических учреждениях России.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности позволяет предсказать лейкопению 3-4 степени с более чем 80% вероятностью в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.
2. Диагностированный после комбинированного лечения лимфомы Ходжкина пневмонит позволяет выделить "группу риска" последующей кардиальной патологии, требующую избирательного динамического наблюдения.
3. Дозы на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора, превышающие 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии, локальное доведение СОД до 40 Гр с помощью метода зонального сокращения полей не повышает риск развития осложнений в последующем.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 124 источника, из них 22 отечественных и 102 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 27 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Роль многопараметрического анализа в прогнозе гематологической токсичности и кардиольных осложнений при различных вариантах лучевой и лекарственной терапии лимфомы Ходжкина."
Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная прогностическая модель позволяет у 80-90% пациентов правильно предсказать необходимость использования G-CSF для коррекции последующей лейкопении, что приводит к избирательному назначению колониестимулирующих факторов и уменьшению стоимости лечения. Созданная модель гематологической токсичности представляет интерес для стандартного режима химиотерапии ABVD, возможно, и для ВЕАСОРР-14, при котором введение доксорубицина, циклофосфамида, этопозида осуществляется 1 раз в две недели.
Поддержание запланированной интенсивности дозы является обязательной задачей химиотерапии, поэтому, профилактическое использование G-CSF широко используется и обязательно при схеме ВЕАСОРР-14. В практических целях при снижении абсолютного количества лимфоцитов менее 0,6 G/L в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) желательно использование G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Определенный интерес для предсказания последующей лейкопении имеет уровень лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), при количестве лейкоцитов менее 2,0 G/L можно использовать G-CSF для коррекции последующей лейкопении.
Полученные результаты позволяют утверждать, что пациенты, перенесшие пневмонит любой степени выраженности, относятся к "группе риска", требующей динамического наблюдения кардиологом с регулярным обследованием сердечно-легочной системы.
Подтверждено, что после современных режимов химиотерапии рациональный объем лучевой терапии - облучение первично пораженных лимфатических коллекторов. Оптимальная методика лечения: лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей. Обучение легочной ткани и подведение высоких уровней СОД (40^4 Гр) является вынужденной мерой и целесообразно только при "большой" остаточной опухолевой массе после лекарственного этапа лечения. Дозы на весь объем лимфатического коллектора (в первую очередь на внутригрудной) более 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии RTOG grade 3-4. В то же время, локальное доведение СОД до более высокого уровня при наличии остаточной опухолевой массы, по нашему мнению, не повышает риск развития осложнений в последующем.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Подольский, Павел Николаевич
1. Богатырева Т.И. Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы. Диссертация д-ра мед. наук.- Обнинск.- 2006.-257 с.
2. Боженко В.К. Многопараметрический анализ лабораторных показателей крови для получения диагностической информации в экспериментальной и клинической онкологии // Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2004.
3. Ганцев Ш.Х., Жбанкова Т.И., Сакаева Д.Д. Прогнозирование осложнений лекарственной терпи опухолей В кн.: Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей.- М.: ОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН, 1998.- С. 123.
4. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.-Москва.-1994.
5. Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза. Дисс. д-ра мед. наук.- Москва.-2004.-235 с.
6. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин А.В., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина. // Онкогематология- 2007.- № 4-С.27-35.
7. Дворецкий М.Л. Пособие по вариационной статистике. -М: 1971.
8. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2006.
9. Демина Е.А. Натулан при лечении лимфомы Ходжкина: от МОРР до ВЕАСОРР // Современная онкология,- 2008.- Т. 10.- №4.
10. Демина Е.А., Ткачев С.И., Трофимова О.П. и др. Комбинированная хи-миолучевая терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс,- Москва.-2004.-С. 121-125.
11. Иванов С.Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом.*// Вопр. онкол.-2000.-№2.-Т.46.-С.129-135.
12. Ивантер Э. В., Короеов А. В. Основы биометрии: Введение в статистический анализ биологических процессов и явлений. — Петрозаводск, 1992.
13. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза //Автореф. дисс. д.м.н., Санкт-Петербург, 1993.
14. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева Е.Н. Место и роль лучевой терапии злокачественных лимфом в начале XXI века // Материалы VII съезда онкологов России.- Тез. Докл.- Москва.- 2009.- Т. 1.-С. 132.
15. Кабанов С.В. Использование пакета Statistica 5.0 для статистической обработки опытных данных: Методические указания для дипломного проектирования. Саратов: Изд-во Саратовского гос. агр. ун-та; 2000. — С.47.
16. Канаев С.В, Гершанович М.Л., Гиршович М.М., Голованов С.Г. Клиническая оценка эффективности химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина III стадии // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.118-120.
17. Ларионов Л.Ф. лечение белокровия и лимфогранулематоза эмбихином. М.,1951.
18. Лорие Ю.И., Каверзнева М.М., Червонобаб Ю.В. и др. Диагностика и лечение лимфогранулематоза. В кн. Новое в гематологии. Под редакцией А.И. Воробьева и Ю.И. Лорие. М., Медицина, 1974.С.98-117.
19. Павлов В.В., Шахтарина С.В., Богатырева Т.И. и др. Эволюция радиологических подходов в лечении лимфомы Ходжкина I—II стадии (опыт собственных исследований) // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.117-118.
20. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. М., 1980.
21. Шахтарина С.В., Байсоголов Г.Д., Афанасова Н.В., Даниленко А.А. Лучевая терапия в лечении больных лимфогранулематозом с локализованным экстранодальным (IE IIE ст.) и генерализованным (III-IV ст.) поражением //
22. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). Материалы международной научно-практической конференции 6-8 сент. 1999 г. Петрозаводск, 1999.С.65-67.
23. Харченко В.П., Паныпин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Роль лучевой терапии в лечении IV стадии болезни Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С. 120.
24. Aleman В.М.Р, van den Belt-Dusebout A.W., Klokman W.J., et. all. Long-term cause-specific survival of patients for Hodgkin's disease.// Ann. of Oncology.- 2002,- vl3.-suppl.2.- p.-65.
25. Andrieu J.M., Jais J.P., Colonna P., et all. Ten-year results of strategy combining three cycles of ABVD and high-dose extended irradiation for treating Hodgkin's disease at advanced stages // Ann 0ncol.-1998.-v.9-p.l95-203.
26. Arriagada R., Cosset J.M., le Chevalier T. et. all. The value of adjunctive radiotherapy when chemotherapy is the major curative method.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2000,- v.l9.-N5.-p.l279-1284.
27. Aversa S. M., Salvagno L., Soraru M., at all. Stanford V regimen plus conso-lidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease. //Acta Haematol., 2004, v. 112(3), p. 141-147.
28. Bartlett N.L., Rosenberg S.A., Hoppe R.T., et all. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: A preliminary report//J. Clin. Oncol.- 1995.-v.l3.-p.l080-1088.
29. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T., et all. Hodgkin's disease with bulky mediastinal involvement: Effective management with combined modality therapy //Jnt. J. Radiat Oncol Biol. Phys.- 1993.-v.25.-p.771.
30. Boivin J.F., Hutchison G.B., Lubin J.H., Mauch P. Coronary artery disease mortality in patients treated for Hodgkin's disease // Cancer.- 1992.-v.69-p. 12411247.
31. Bonadonna G. Historical review of Hodgkin's disease // Brit J Haematol.-2000.-v. 110.-p. 504-11.
32. Bonadonna G., Zucaly R., Monfardini S., et al. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole carbox-amide versus MOPP // Cancer.- 1975.- v. 36,- p. 252-9.
33. Bocker W., Rolf W., Bauch T. et al. Automated comet assay analysis // Cytometry.- 1999.- v.35, №12.- p.134-144.
34. Brincker H., Bentzen S.M.// Radiotherapy. Oncology.- 1994, v. 30, p. 227-230.
35. Brosteanu O., Hasenclever D., Loeffler M., Diehl V. Lack of acute hematological toxicity during chemotherapy correlates with reduced disease control in advanced Hodgkin's disease // Ann. Oncol.-1999.- v. 10 (Suppl 3).-p.72.
36. Brosteanu O, Hasenclever D, Loeffler M, Diehl V. Low acute hematological toxicity during chemotherapy predicts reduced disease control in advanced Hodgkin's disease // Ann Hematol. 2004.- v. 83(3).- p 176-82.
37. Canellos G. Is ABVD the standard regimen for Hodgkin's disease based on randomized CALGB comparison of MOPP, ABVD and MOPP alternating with ABVD? // Leukemia.-1996.-v.lO.-(Suppl 2).- p.68.
38. Connors J.M. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin's lymphoma // J. Clin Oncol.- 2005.- v. 23(26).- p. 6400-8.
39. Cosset J.M., Henry-Amar M., Pellae-Cosset В., et all. Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin's disease therapy // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1991 .-v.21 .-p.447-449.
40. De Vita VT, Serpick AA. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.- 1967.- v 8.- p 13.
41. De Vita V.T., Serpick A., Carbone P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease // Ann. Intern. Med. 1970.-v.73-p.881-897.
42. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 4th Edition.// Philadelphia.-1993.-V.2.- P. 1819-1858.
43. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 6th Edition.//Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.-2001.-chapter 45.
44. Diehl V. International Practice and Research. Hodgkin's disease // Bailliere's Clinical Hematology.- 1996.
45. Diehl V. Современная терапия лимфомы Ходжкина. // Конференции Malignant lymphoma 2, Lugano, 2005.
46. Diehl V, Behringer K. Could ВЕАСОРР be the new standard for the treatment of advanced Hodgkin's lymphoma (HL)? // Cancer Invest., 2006, v. 24(7), p. 7137.
47. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et all. ВЕАСОРР: A new regimen for advanced Hodgkin's disease // Annals of Oncology.- 1998.-v.9.-(Suppl.5).-p.67-71.
48. Diehl V., Franklin J., Paulus U., et. all. Dose escalated ВЕАСОРР chemotherapy regimen for advanced stage Hodgkin's disease: final analysis of the HD9 randomized trial of the GHSG.// Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.
49. Diehl V, Thomas RK, Re D. Part II: Hodgkin's lymphoma—diagnosis and treatment // Lancet Oncol., 2004.- v5(l).- p. 19-26.
50. Duggan D.B., Petroni G.R., Johnson-J.L., et all. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial // J. Clin. Oncol.- 2003.- v. 21(4).- p. 607-14.
51. Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J. // IACR Press, 2001, Lyon.
52. Jerusalem G., Beguin Y., Fassotte-M.F., et all'. // Ann. Oncol.- 2003.- v. 14, p. 123-130.
53. Economopoulos Т., Fountzilas G., Dimopoulos M.A., at all. Treatment of intermediate and advanced stage Hodgkin's disease with modified baseline ВЕАСОРР regimen: a Hellenic Co-operative Oncology Group. // Eur. J. Haematol., 2003, v. 71(4), p. 257-262.
54. Eich H.T., Muller R.P., Ansen S., at all. New therapeutic strategies for Hodg-kin lymphoma in cooperation of radiation oncology and medical oncology // Ront-genpraxis, 2003, v. 55(3), p. 114-24.
55. Ekstrand B.C., Lucas J.B., Horwitz S.M., et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. // Blood.- 2003,- v. 101(11).- 4285-9.
56. Engel C, Loeffler M, Schmitz S, et. all. Acute hematologic toxicity and practicability of dose-intensified ВЕАСОРР chemotherapy for advanced stage Hodgkin's disease. German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG) // Ann Oncol.-2000.-v. 11(9).-p. 1105-14.
57. Engert A., Ballova V., Haverkamp H., at all. Hodgkin's lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Flodgkin's Study Group // J Clin Oncol.- 2005, v. 23(22, p. 5052-60.
58. Evens A.M., Cilley J., Ortiz T. et all. G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis // Br. J. Haematol.- 2007.- v 137(6).-p545-52.
59. Ibom VK, Prosnitz RG, Gong JZ, Rituximab in lymphocyte predominance Hodgkin's disease: a case series // Clin Lymphoma.- 2003.- v. 4(2). p. 115-118.
60. Franklin J., Diehl V. Dose escalated BEACOPP chemotherapy regimen for advanced stage Hodgkin's disease: final analysis of the HD9 randomized trial of the GHSG.//Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.l.- p.-98-101.
61. Friedberg J.W., Neuberg D., Kim H., et al. Gemcitabine added to doxorubicin, bleomycin, and vinblastine for the treatment of de novo Hodgkin disease: unacceptable acute pulmonary toxicity // Cancer.- 2003 Sep 1.- 98(5).- p. 978-982".
62. Gilbert N., 1978. Statistiques, Montreal, Ed. HRW.
63. Gisselbrecht C., Mounier N., Andm M. et al., Eur. J. Haematol., 2005, 75 (Suppl. 66): 111-114. ,,
64. Glick J., Young M., Harrington D., et all. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: The 8-year results of intergroup trial // J. Clin. Oncol.- 1998.-v.16.-p.19-26.
65. Gobbi P.G., Broglia C., Levis A., et all. MOPPEBVCAD chemotherapy with limited and conditioned radiotherapy in advanced Hodgkin's lymphoma: 10-year results, late toxicity, and second tumors // Clin Cancer Res.- 2006.- v. 12 (2).- p.-529-357.
66. Goldman A.J., Goldie J.H. // Cancer Treat. Rep.- 1979.-v.63.-p.1727 -1733.
67. Hampton T. Phase 3 Trials Suggest Ways to Improve Current Hematologic Cancer Therapies // JAMA 2008; 299 (21): 2512-13.
68. Hancock S.L., Hoppe R.T. Long-tern complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin's disease // Semin Radiat. Oncol.-1996.-v.6.-p.225.
69. Hasenclever D., Diehl V. International Prognostic Score Project on Advanced Hodgkin's disease//N. Engl. J Med., 1998, v. 339, p. 1506- 1514.
70. Hehn S. Т., Miller T. P. What is the treatment of choice for advanced-stage Hodgkin's lymphoma: ABVD, Stanford V, or ВЕАСОРР? // Cur. Hematol. Rep. 2004, v. 3(1), p. :17-26.
71. Henry-Amar M., Joly F. Late complications after Hodgkin's disease // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.l 15.
72. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen // Med-Chir. Trans.- 1832.-v.17.-p.68.
73. Hohaus S., Di Febo A., Storti S., at all. Efficacy of a modified Stanford V regimen in patients with advanced Hodgkin's lymphoma. // Haematologica, 2004, v. 89(6), p. 751-752.
74. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Second cancer after treatment Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality // Ann Oncol.- 1997.-v.8,-(Suppl.l).-p.l 15.
75. Horning S., Rosenberg S., Hoppe R. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin's disease: An update // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.l05.
76. Kaplan H.S. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin's disease //Radiology.-1962.-v.78.-p.553-561.
77. Klimm B, Reineke T, Haverkamp H, at all. Role of hematotoxicity and sex in patients with Hodgkin's lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group //J Clin Oncol., 2005 Nov 1; v. 23(31), p. 8003-11.
78. Klimm B, Engert A. Differences in hematotoxicity between male and female patients with Hodgkin lymphoma and other malignancies // Nat Clin Pract. Oncol., 2008.- v. 5(6)- p 316-23.
79. Klimo P., Connors J.M. An update of the Vancouver experience in the management of advanced Hodgkin's disease treated with the MOPP/ABV hybrid program // Semin Hematol.-1988.-v.25.- (Suppl.2).-p.34-40.
80. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence // Haematologica.- 2007.- v92.-supplO.- p.-1398-98.
81. Lester E.P., Petroni G.R., Barcos M., et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, and etoposide (CHOPE) for advanced-stage Hodgkin's disease: CALGB 8856 // Cancer Invest.- 2001,- v. 19(5).- p. 447-58.
82. Levis A., Gobbi P.G., Chisesi T. ABVD vs. Stanford vs. MOPP-EVP-CAD in advanced Hodgkin's lymphoma. Results of randomized trial.// Ann. of Oncology.-2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.
83. Levitt S.H., Lee C.K.K. Dilemmas and decisions// "Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.".- 1990.-V. 18.-P. 485-488.
84. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B., et all. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cots-wold's meeting//J. of Clin. Oncol.-1989.- V.7.-N.1 l.-p.l630-1636.
85. Loeffler M., Diehl V., Pfreundschuh M., et all. Dose-response relationship of complementary radiotherapy following four cycles of combination chemotherapy in intermediate-stage Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.-1997.- v. 15.-p.2275-2287.
86. Loeffler M., Hasenclever D., Sextro M., et all. For the International Database on Hodgkin's disease Overview Study Group: Meta-analysis of chemotherapy versus combined treatment trials in Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.-1998,- v. 16,-p.818.
87. Longo D.L. The case against the routine use of radiation therapy in advanced stage Hodgkin's disease // Cancer invest.-1996.- v,14.-p.353.
88. Martinelli G., Cocorocchio E, Peccatori F, at all. ChlVPP/ABVVP, a first line 'hybrid' combination chemotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis //Br. J. Haematol., 2004, v. 125(5), p. 584-899.
89. Mathe G., Rappaport H., O'Connor G.T., et all. Histological and cytological typing of neoplastic disease of hematopoietic and lymphoid tissuers/ In: WHO International Histological Classification of Tumors.- Geneva: WHO, 1976.-N14.
90. Mauch P.M., Kalish L.A., Marcus K.S., et all. Long-term survival in Hodgkin's disease: Relative impact of mortality, second tumors, infection and cardiovascular disease // Cancer J. Sci. Am.-1995.- v.l.-р.ЗЗ.
91. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et all. Hodgkin's disease // Philadelphia.-1999.
92. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et all. Hodgkin's disease // Philadelphia.- 2007.
93. Miller A.B., Hoogstraten В., Staquet M., Winkler A. Reporting Results of Cancer Treatment // Cancer.-1981.- v.47.-p.207-214.
94. Morgenfield M., Pavlovsky A., Isola L.M., Somoza N. Combination chemotherapy for advanced Hodgkin's disease // Proc XIV Int. Congr. Hematol. San Paolo, 1972. Abstr. 578.
95. Nangalia J., Smith H., Wimperis J.Z. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support //Leuk. Lymphoma.- 2008.- v 49(8) .-1530-6.
96. Ng AK, Bernardo MV, Weller W et al. Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 2002; 100: 1989-6.
97. Pavy. J.J., Denekamp J., Letschert J., et all. Late effects toxicity scoring: the SOMA scale//Radiother. Oncol.- 1995.-v.35.-N.l.-p.l 1-15.
98. Peters V. A study of survival in Hodgkin's disease treated by irradiation // Am. J. Roent.- 1950.-v.63.-p.299-311.
99. Prosnitz L.R., Farber L.R., Fisher J.J., et all. // Cancer.- 1976.-v.37.-p.2826-2833.
100. Prosnitz L.R., Farber L.R., Kapp D.S., et all. Combined modality therapy necessary for advanced stage Hodgkin's disease: 15-year follow-up data // J. Clin Oncol.- 1988.-v.6.-N.6.-p.603-612.
101. Radford J.A., Rohatiner A.Z., Ryder W.D., at all. ChlVPP/EVA hybrid versus the weekly VAPEC-B regimen for previously untreated Hodgkin's disease // J Clin Oncol.- 2002.- v20 (13).- p.-2988-94.
102. Raemaekers J.M.M. Haematology (EHA Educ. Program), 2006, 2:161-165.
103. Santoro A., Bonadonna G., Bonfante V., Valagussa P. Alternating drugs combination in the treatment of advanced Hodgkin's disease // N. Engi. J Med.-1982.-v.306.-p.770-775.
104. Schnell R, Borchmann P, Staak JO et al.Clinical evaluation of ricin A-chain immunotoxins in patients with Hodgkin's lymphoma // Ann Oncol.- 2003.- v. 14(5).-p. 729-736.
105. Sextro M., Lieberz D., Franklin I., et all. For the German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG). Liver involvement in Hodgkin's lymphoma: An analysis of 94 consecutive cases //Blood.-1996.- v.88.-(Suppl.l).-p.227a.-(a896).
106. Steward J.R., Fajardo L.F., Gillette S.M., Constine L.S. Radiation injury to the heart // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1995.-V.31 .-p. 1205.
107. Swerdlow A.J., Barber J.A., Hudson G.V., et all. // J. Clin. Oncol.- 2000.-v.18 (3).-p.498-508.
108. Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., Hagenbeek A., et all. Second cancer risk following Hodgkin's disease: A 20-year follow-up study // J Clin Oncol.- 1994.-v.l2.-p.312.
109. Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., van't Veer2 M.B. et. all. Effect of radiation dose, chemotherapy and ovarian hormones on breast cancer risk following Hodgkin's disease.// Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.
110. Vivani S., Bonadonna G., Santoro A., et all. Alternating-versus hybrid MOPP and ABVD combination in advanced Hodgkin's disease: Ten-year results // J Clin Oncol.- 1996.-v.14.-p. 1421-1430.
111. Wedgwood A., Younes A. Prophylactic use of filgrastim with ABVD and ВЕАСОРР chemotherapy regimens for Hodgkin lymphoma // Clin. Lymphoma Myeloma.- 2007.-v8 Suppl 2.- S63-6.
112. Wolf J., Diehl V. Hodgkin's disease pathogenesis and therapy // Ther. Umsch.- 1996.-v.53.-N.2.-p. 140-146.
113. Yelle L., Bergsagel D., Basco Т., et all. Combined modality therapy of Hodgkin's disease: 10-year results of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group multicenter clinical trial IIJ Clin Oncol.- 1991.-v.9.-p.l983-1993.
114. Younes A., Romaguera J., Hagemeister F. et al.A pilot study of rituximab in patients with recurrent, classic Hodgkin disease // Cancer.- 2003.- v. 98(2).- p. 310-314.123. "25 Years German Hodgkin's Group" by Eds V. Diehl Medizin & Wissen, 2004.
115. Ziepert M., Schmits R., Trumper L., at all. Prognostic factors for hematotox-icity of chemotherapy in aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Ann Oncol., 2008; v. 19(4), p.752-62.