Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Комбинированная химиотерапия больных распространеным раком яичников

Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова

УДК 618.11-006.6: 615.28

Л 0 ОД

ОТ)

С} iCCC. Ермаков I

Николай Борисович

КОМБИНИРОВАННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЯИЧНИКОВ

14.00.14-ОНКОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск, 1999

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Э. А. Жаврид

Научный консультант;

кандидат медицинских наук Т.В. Ходина

Официальные оппоненты:

заведующая кафедрой онкологии БелГИУВ, доктор медицинских наук, профессор Н.И. Крутилина

заведующий кафедрой онкологии МГМИ, доктор медицинских наук Ю.Е. Демидчик

Оппонирующая организация:

Витебский государственный медицинский институт МЗ РБ

на заседании специализированного совета Д 03.12.01 при Научно-исследовательском институте онкологии и медицинской радиологии им. H.H. Александрова (220052, г.Минск, п/о Лесной-2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии и медицинской радиологии им. H.H. Александрова

Автореферат разослан « 3 » 1999 г.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций

Защита состоится

Касьянова Т.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В связи с отсутствием в настоящее время эффективной системы профилактики или ранней диагностики рака яичников заболевание в 65 - 80% случаев диагностируется в III - IV стадии. Это обстоятельство, а также быстрый рост эпухоли с ранней диссеминацией по серозным оболочкам малого таза и брюш-:юй полости обусловливают то, что рак яичников является основной причиной :мертности женщин от злокачественных новообразований гениталий [Young et al., 1989]. Прогресс в лечении рака яичников, таким образом, связан трежде всего с лечением распространенных форм.

Одним из двух основных компонентов такого лечения является системная симиотерапия, совершенствование которой на сегодня представляется наиболее >еальным направлением улучшения результатов лечения. Второй обязательный сомпонент лечения распространенного рака яичников - циторедуктивная опе->ация - также непрерывно совершенствуется з сторону расширения объема и ювершенствования техники, но основной целью операции остается создание |учших условий для последующей химиотерапии [Kavanagh J.J.,1993].

В настоящее время схемами выбора являются комбинации, содержащие (исплатин или другие производные платины, среди которых предпочтение отрется комбинациям цисплатин + циклофосфамид и цисплатин + паклитаксел Ozols R.F., 1997]. Применяемые после паллиативных циторедуктивных опера-1ий, эти схемы в контролируемых исследованиях обеспечивают непосредст-енный эффект 60 - 80% и медиану выживаемости 2-3 года с возможностью лительных (5 лет и более) ремиссий [Vermorken J.B.,1996]. Столь высокая чув-твительность аденогенного рака к цитостатикам, в целом нехарактерная для олидных опухолей^ подчеркивает отсутствие эффективных схем цитостатиче-кого лечения второй линии. В настоящее время эффективность лечения цис-латин-резистентных форм рака яичников не превышает 20-30%. Это относится к ранним (до 6 мес.) рецидивам опухоли [Тюляндин С.А., 1996]. Учитывая то, то большинство больных обречено на возврат болезни, любая новая схема ле-ения, позволяющая повысить долю регрессий, или увеличить продолжитель-ость ремиссии, или обладающая большей активностью в качестве терапии

Основной проблемой создания новых схем лекарственного лечения является нарастание токсических проявлений полихимиотерапии при попытках интенсифицировать дозовый режим. В связи с этим идет постоянный поиск оптимальных сочетаний химиопрепаратов, способов их введения, дозовых режимов, позволяющих достичь наилучшего соотношения эффективности и токсичности цитостатического лечения.

Заболеваемость раком яичников в Республике Беларусь достаточно высока и не обнаруживает тенденции к снижению на протяжении последнего десятилетия, колеблясь в пределах 9,5 - 12,4 случая на 10(^000 женского населения. Это относится и к показателям смертности (5,9 - 7,0 случаев на 100000). Для всей популяции больных распространенным раком яичников медиана выживаемости близка к одному году, что характерно не только для нашей республики, но и для всех промышленно развитых стран. Такая ситуация, особенно с учетом высокой чувствительности рака яичников к цитостатикам, делает совершенствование химиотерапии распространенного рака яичников весьма актуальным.

Цель исследования

Целью настоящего исследования было повышение эффективности лечения распространенного рака яичников.

Задачи исследования

1. На основании данных литературы и опыта работы клиники научно-исследовательского института онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова разработать новую высокоэффективную схему комбинированной химиотерапии распространенного рака яичников.

2. Изучить побочные эффекты и переносимость нового режима полихимиотерапии, оценить возможности препаратов природного происхождения в профилактике токсических проявлений полихимиотерапии.

3. Оценить эффективность разработанного режима комбинированной химиотерапии.

Научная новизна полученных данных

* Впервые в лечении рака яичников использован препарат этопозид в режиме длительной непрерывной инфузии, изучены побочные эффекты и переносимость лечения.

* Впервые доказана высокая эффективность применения этопозида в составе чередующихся блоков полихимиотерапии в комбинации с циклофос-фамидом и с цисплатином и 5-фторурацилом.

Практическая значимость полученных результатов

Клиническая апробация разработанной схемы лечения подтвердила ее высокую эффективность при приемлемой токсичности. Новая схема лечения нашла применение в клинике НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н.Александрова, значительно расширив возможности как начальной химиотерапии больных распространенным раком яичников, так и терапии рецидивных и резистентных форм заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Включение этопозида в режиме длительной инфузии в схему комбинированной химиотерапии повышает эффективность лечения больных распространенным раком яичников.

2. Применение разработанного режима комбинированной химиотерапии не приводит к усилению токсичности в сравнении с традиционными схемами лечения. Токсичность химиотерапии может быть снижена применением препаратов природного происхождения.

Личный вклад соискателя

Автор принимал участие в разработке способа комбинированной химиотерапии распространенного рака Яичников, Курировал всех больных, включенных в исследование в 1995 - 1998 гг. Провел детальный анализ (включая статистическую обработку) переносимости и эффективности лечения.

Апробация результатов диссертации

Результаты диссертационной работы представлены:

1. На III Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 1996;

2. На 21 Международном Конгрессе ESMO, Вена, 1996;

3. На научно-практической конференции онкологов НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, 1996.

Опубликованность результатов

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и списка литературы. Список цитируемой литературы содержит 203 источника. Диссертация иллюстрирована рисунками, таблицами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу разработанной схемы комбинированной химиотерапии положено применение цитостатика этопозида в сочетании с цисплатином, циклофос-фамндом и 5-фторурацнлом, использование двух блоков полихимиотерапии в апьтсрннрующсм режиме и длительных инфузин противоопухолевых препаратов.

Блок 1. Этопозид в дозе 600 мг/м2 в виде 72-часовой внутривенной инфу-зии, циклофосфамид в суммарной дозе 1800 мг/м2 в виде шести 30-минутных внутривенных инфузий, по 300 мг/м2 каждая, с 12-часовым интервалом.

Блок 2. Цисплатин в дозе 100 мг/м в виде внутривенной инфузии в 1-й день лечения, 5-фторурацил в дозе 4000 мг/м2 в виде 96-часовой инфузии, этопозид в дозе 100 мг/м2 в виде 60-минутных инфузий в 1-й, 2-й и 3-й дни лечения.

Курсы полихимиотерапни проводят с интервалом 3-4 недели, осуществляя чередование блоков 1 и 2. После проведения каждых двух блоков лечения оценивают объективный эффект. При достижении полного эффекта лечение продолжают до 6 курсов (блоков), частичного эффекта или стабилизации - до получения полного эффекта или прогресснрования, при прогрессировании опухолевого процесса применение полихимиотерапии по разработанной схеме прекращают.

Основанием для включения в схему этопозида послужили данные о высокой противоопухолевой активности препарата у больных с резистентными и рецидивными формами рака яичников, а также при использовании его в виде длительных инфузий при целом ряде злокачественных новообразований. Применение чередующихся блоков позволяет расширить число химиопрепаратов с различным механизмом действия, активных в отношении рака яичников, что, в определённой степени, снижает возможность развития химиорезистентности опухоли. Цисплатин, являющийся в настоящее время препаратом выбора при лечении рака яичников, используется в достаточно высокой дозе в составе одного из двух чередующихся блоков лечения. Это уменьшает риск серьезных побочных нефро- и нейротоксических эффектов цитостатика, наблюдаемых при многократном его использовании. Продолжительные инфузии 5-фторурацила позволяют применить высокую дозу, препарата без повышения токсичности лечения. Учитывая достаточно короткий (до 12 часов) период полувыведения циклофосфамида, введение его путем 30-минутных инфузий через каждые 12 часов на протяжении 72 часов рассматривали как реальную возможность длительно поддержать концентрацию препарата в крови на достаточно высоком уровне.

Изучены результаты лечения 77 больных распространенным раком яичников (HI - IV стадия по классификации FIGO), получивших лечение в НИИ онкологии и медицинской радиологии им. H.H.Александрова с 1994 по 1998 гг.

Рак яичников у всех больных был подтвержден морфологически. Возраст больных колебался от 27 до 65 лет и составил в среднем 50,3 ± 8,0 года.

Среди 77 больных у 52 человек (1-я группа) диагноз распространенного рака яичников был установлен впервые. Из них у 20 женщин установлена III и у 32 - IV стадия заболевания. У всех этих больных имелось поражение серозных оболочек брюшной полости и малого таза, а также метастазы в большом сальнике. В 14 случаях диагностировано поражение плевры, в 10 случаях - печени, в 6 случаях - лимфатических узлов, не относящихся к региональным. У подавляющего большинства женщин (84,6%) была асцнтная форма заболевания. Из 52 больных с впервые установленным распространенным раком яичников у 22 женщин первым этапом лечения было хирургическое вмешательство. Спустя 3-4 недели после операции этим больным проводили курсы комбинированной химиотерапии. У других 30 женщин лечение начато с комбинированной химиотерапии, целыо которой было уменьшить размеры опухолевых конгломератов и тем самым создать условия для хирургической циторедукции. После применения 2-4 курсов полихимиотерапии у 20 из 30 больных выполнено хирургическое вмешательство и затем продолжена полихнмиотерапия по разработанной программе. Остальные 10 больных с крайне распространённым опухолевым процессом оставались неоперабельными, им либо продолжали ци-тостатическое лечение по предлагаемой схеме, либо применяли индивидуальные схемы лечения. У всех 52 больных этой группы комбинированную химиотерапию по разработанной схеме использовали в качестве первой линии цито-статического лечения.

Ещё у 25 из 77 вошедших в исследование больных (2-я группа) имел место неоперабельный распространённый рак яичников или рецидив рака яичников. Больные этой группы ранее получали стандартные режимы иолихимиоте-рапии и большинство из них - лучевую терапию. Число проведенных ранее курсов полихимиотерапии составило от 2 до 15 (в среднем 5,9). Учитывая дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса, что свидетельствовало о развитии лекарственной устойчивости к первоначальной химиотерапии, этим больным применено цигостатическое лечение по разработанной схеме уже в виде второй и третьей линии. У подавляющего большинства женщин опухоли достигали значительных размеров, диагностированы выпоты в серозных полостях.

При разработке новых схем цигостатической терапии больных злокачественными новообразованиями особое внимание уделяют изучению побочных

реакций и возможных осложнений. Представляется очень важным, чтобы возникающие в процессе лечения нежелательные эффекты не носили угрожающий характер для жизни больного. С целью изучения токсических проявлений разработанной схемы комбинированной химиотерапии учитывали жалобы больных, исследовали показатели периферической крови, мочу, определяли содержание общего белка, креатинина, мочевины, билирубина, активности ами-нотрансфераз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Оценку побочных реакций проводили согласно рекомендациям ВОЗ и-Международного противоракового союза для учета токсичности.

Применение многокомпонентной химиотерапии, длительных режимов введения цитостатиков, как правило, сопровождается развитием серьезных сдвигов со стороны кроветворения. Для изучения возможности предупредить их появление применяли препараты природного происхождения: деринат (натрия дезоксирибонуклеинат), мумие-вита С (препарат на основе мумие) и ато-лавцзенрин (набор чистых китайских лекарственных трав), которые, по имеющимся сведениям, обладают свойством стимулировать гемопоэз. Эти средства назначали больным за 1 - 7 дней до начала лечения, в период введения цитостатиков и в течение 1 - 7 дней после окончания полихимиотерапии. Деринат применен при 18 курсах, мумие-вита С - при 23 и атолавцзенрин - при 30 курсах комбинированной химиотерапии.

Основным показателем непосредственного лечебного действия противоопухолевых средств считают объективный эффект, критерием которого при лечении солидных опухолей служит уменьшение размеров опухоли и/или метастазов. Оценку объективного эффекта проводили по данным измерения опухолевых образований, определяемых с помощью пальпации, рентгенологического и ультразвукового методов исследования, до начала и в процессе применения комбинированной химиотерапии. При этом использовали рекомендуемые ВОЗ четыре градации эффекта: полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация и прогрессировать. Отдаленные результаты лечения оценивали по выживаемости, расчет которой проводили по методу построения табгиц дожития с точкой отсчёта от начала лечения.

Учитывая то, что к настоящему времени в мировой литературе представлен весьма обширный материал по применению стандартных схем полихнмно-терапии рака яичников у достаточно большого по численности контингента больных, мы сочли вполне корректным сравнить собственные результаты с литературными данными.

Таблица 1

Эффективность полихимиотерапии распространённого рака яичников, по данным' различных авторов

Схема лечения Объективный Медиана Медиана

эффект (%) выжи- времени до

ваемости прогрессиро-

(мес.) вания (мес.)

ср (ctx + ddp;

Gershenson D.M. et al., 1987 32 27 19,8

Neijt J.P. et al., 1987 74 24 -

McGuire W.P. et al., 1996 70 24 13

Kaye S.B. et al., 1992 - 25 19

CHAP-5 (Ctx+HXM+ ADM+ DDP)

Neijt J.P. et al., 1987 80 25 -

CP/ABC (CP / ADM + Bim + CLB)

Lawton F. et al., 1988 67 .24 13

CAP (Ctx + ADM + DDP)

KrommerK. etal., 1990 41 24 14

TP (Tax + DDP)

McGuire W.P. etal., 1996 73 38 18

Примечание: Ctx - циклофосфамид, DDP - цисплатин, НХМ - гексаметил-меламин, ADM - адриамицнн, В1ш - блеомнцин, CLB - хлорбутин, Tax - пак-литаксел.

. РЕЗУЛЬТАТЫ Побочные эффект ы

Известно, что к факторам риска токсических реакции в процессе цнтосга-тнческого лечения онюсиг многократные предыдущие курсы полихимиотера-miii. лучевую терапию. В снят с ним нам представилось цслссообрашым провеет cp.iniiin-.Ti.ui.iii анализ побочных проявлении комбинированной xmuioie-

рапии раздельно у больных, получивших ее в качестве первой линии, и у больных, у которых ранее уже проводилась химио- или химиолучевая терапия.

В общей сложности у 52 больных 1-й группы проведено 273 курса комбинированной химиотерапии. С учётом объективного эффекта применяли от 1 до 9 (в среднем 5,3) блоков лечения.

Изучение гематологической токсичности показало, что при проведении больным I - 6 курсов полихимиотерапин лейкопении наблюдались в 62,7% случаев. В 40,9% случаев они соответствовали I - II степени токсичности и в 21,8% относились к III - IV степени, т.е. глубокие лейкопенические реакции развивались почти в 2 раза реже. Тромбоцитопении зарегистрированы в 23,6% случаев, но только в 7,1% они соответствовали III - IV степени, т.е. носили выраженный характер. Анемии имели место в 35,6% случаев, среди них лишь 2,7% составили тяжёлые реакции. Проведение 7-, 8- и 9-го курсов полихимиотерапин сопровождалось повышением частоты выраженных нарушений кроветворения. Так, III -IV степень лейкопении отмечалась уже в 72,7%, тромбоцитопении - в 18,2% и анемии - в 9,1% случаев. В одном случае панцитопения стала причиной летального исхода (после 4 курса лечения), у двух больных в связи с развившейся миелосупрессией полихимиотерапия по разработанной методике была прекращена - в обоих случаях после 3 курса лечения.

Негематологическая токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта проявлялась, главным образом, в виде тошноты и рвоты. Эти симптомы возникли при проведении 169 курсов (61,9%). Стоматит диагностирован в 9 (3,3%), диарея - в 2 (0,7%) случаях. Повышение содержания билирубина в сыворотке крови не более чем в 2,5 раза относительно нормальных значений отмечено при 4 (1,5%) курсах, активности трансаминаз не более, чем в 5 раз -при 7 (2,6%) курсах. Почечную токсичность наблюдали лишь при 3 (1,1%) курсах в виде незначительного повышения концентрации креатинина в сыворотке крови. Повышение температуры тела после введения ци'тостатиков отмечено в 49 (18%) случаях. Инфекционные осложнения (острый трахеобронхит, ангина, пневмония и воспалительный инфильтрат в малом тазу) имели место после 6 (2,2%) курсов лечения. Сердечные проявления токсичности в виде нарушения ритма или функции наблюдали в 4 (1,5%) случаях. Нейротоксичность выражалась в появлении лёгкой парестезии кожи нижних конечностей при 6 (2,2%) курсах. Все описанные побочные' реакции, как правило, относились к I и И степени токсичности и легко купировались

либо самопроизвольно, либо с помощью несложных обычных методов медикаментозной коррекции. Лишь- при проведении блока 2, содержащего эметогенный препарат цисплатин, развившиеся тошнота и рвота в 31,8% случаев относились к III степени токсичности. Появление непереносимой рвоты, соответствующей IV степени, не наблюдали ни в одном случае.

25 больным, ранее получавшим химио- или химиолучевое лечение (2-я группа), проведено всего 80 курсов комбинированной химиотерапии. Больные получили от 1 до 11 (в среднем 3,2) курсов. В общей сложности у больных этой группы лейкопении зарегистрированы после 59,6%, тромбоцитопении - после 19,3% и анемии - после 45,6% курсов лечения. Выраженное (III - IV степени) снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови отмечено соответственно в 17,5% и 7,0% случаев, глубокие анемии зафиксированы не были. Тем не менее, у одной больной с глубокой тромбоцитопенией развился геморрагический синдром, ставший причиной летального исхода.

Негематологическая токсичность у больных 2-й группы выражалась в появлении тошноты и рвоты при 64 (80%) курсах, стоматита при 1 (1,3%), диареи при 3 (3,8%), в повышении содержания билирубина в крови при 2 (2,5%), креатинина при 1 (1,3%), активности трансаминаз при 6 (7,5%) курсах полихимиотерапии. Повышение температуры тела наблюдали в 16 (20,2%) случаях, присоединение инфекции - в 1 (1,3%) случае. Все эпизоды негематологической токсичности, как правило, относились к I - II степени, лишь в 15 (18,7%) случаях развившиеся после блока 2 тошнота и рвота носили выраженный характер, т.е. соответствовали III степени.

Особое внимание заслуживает тот факт, что на начальном этапе исследования проблема гематологической токсичности представлялась крайне острой. Так, после проведения первых 45 курсов полихимиотерапии лейкопении были зафиксированы после 38 (84,4%) из них, причем в большинстве случаев (57,8%) наблюдались выраженные, относящиеся к III - IV степени, лейкопении. На наш взгляд, это было связано с тем, что подавляющее большинство больных составляли женщины, которые на предшествующих этапах уже получали многократные курсы полихимиотерапии или химйолучевую терапию, и, следовательно, резервы костного мозга у них были снижены. Высокая частота выраженных лейкопениче1 < реакций послужила основанием для уменьшения доз цитоста-тико» при проведении последующих курсов комбинированной химиотерапии у

длительность пребывания больных в стационаре и снижала качество их жизни. Дефицит и дороговизна только входивших тогда в практику гранулоцитарных факторов роста сделали закономерными попытки поиска препаратов, способных уменьшить проявления индуцированной цитостатиками миелосупрессии.

Изучение гематологической токсичности с учетом блоков комбинированной химиотерапии показало, что использование препарата мумие-вита С позволило снизить число лейкопенических реакций с 5.0% до 41,6% при использовании блока 1 и частоту выраженных лейкопений с 25% до 18,2% при блоке 2. Случаи снижения тромбоцитов в крови у больных, получавших мумие-вита С, наблюдались в 1,4 - 1,5 раза реже, чем у больных, которым этот препарат не назначали. При приеме мумие-вита С не зарегистрированы эпизоды тяжелой, IV степени токсичности, тромбоцитопении. Снижение содержания гемоглобина в крови больных без применения мумие-вита С оказалось более выраженным, чем у больных, получавших этот препарат.

При использовании атолавцзенрина лейкопении, тромбоцитопении и анемии развивались у больных с такой же частотой, как и без его назначения. Однако, снижение числа лейкоцитов III - IV степени наблюдалось в 1,4 - 1,6 раза реже, а тромбоцитопення и анемия такой степени выраженности не были зарегистрированы ни у одного больного.

Наибольший интерес представили лейкостимулирующие свойства дери-ната. При применении этого препарата лейкопенические реакции развились в 55,5% случаев, в то время как без его использования они наблюдались в 84,5%. Использование атолавцзенрина позволило в пять раз снизить частоту глубоких лейкопений.

Полученные данные продемонстрировали реальную возможность предупредить развитие цитопенических- реакций при комбинированной химиотерапии с помощью препаратов природного происхождения дерината, мумиё-вига С и атолавцзенрина.

Эффективность лечения

В группе больных с впервые установленным диагнозом рака яичников объективный эффект оценен у 51 женщины (одна больная умерла после 1-ю курса полихимиотерапии). Полные клинические регрессии были -»фиксированы у 20 (39,2%) женщин, частичные - у 28 (54,9%). Таким образом, неносрело-венный эффект лечения, определяемый как сумма полных и часшчнмх peipec-

сий опухолевых образований, имел место у 48 больных и составил 94,1%. Стабилизация опухолевого процесса - у 3 (5,9%) больных. Прогрессирование опухолевого процесса на фоне начатой полихимиотерапии по разработанной схеме не наблюдали ни в одном случае.

Отдаленные результаты оценены у всех 52 больных. Сроки наблюдения за ними колеблются от 1 мес. (умершая больная) до 54 мес. Медиана выживаемости больных составила 21,2 ± 3,8 мес. Кривая выживаемости больных этой группы представлена на рис.1. Согласно расчётным данным, трехлетий рубеж пережили 30,2% женщин. Медиана бремени до прогрессирования опухолевого процесса составила 14,5 ± 1,3 мес.

Мы сопоставили эти результаты с результатами других исследователей (см. табл.1). Как следует из представленных данных, частота объективного эффекта при комбинированной химиотерапии по разработанной программе оказалась значительно выше, чем при стандартных схемах полихимиотерапии, что свидетельствует о явном преимуществе предлагаемого режима полихимиотерапии. Показатели же медианы выживаемости и медианы времени до прогрессирования для наших больных были близки к данным, которые приводятся в литературных источниках. Однако необходимо отметить, что представленные большинством авторов результаты относятся к больным распространенным раком яичников, у которых на первом этапе лечения были произведены циторедук-тчвные операции, а затем уже применялись курсы полихимиотерапии. Известно, что максимальное удаление опухолевых масс существенно повышает эффективность цитостатической терапии, способствует увеличению продолжительности жизни больных. В нашей же 1-й группе более половины (57,7%) больных составили женщины, у которых при наличии опухолей больших размеров в виду неоперабельное™ (по заключению гинеколога) лечение было начато с цитостатической терапии, что, на наш взгляд, несомненно отразилось, на отдаленных результатах. Учитывая это,, мы сочли целесообразным отдельно оценить результаты лечений'вошедших в 1-ю группу 22 больных, у которых лечение было начато с циторедуктивной операции, а затем применена комбинированная химиотерапия по разработанной схеме. Эти результаты сравнили с данными исследователей авторитетной Гинекологической онкологической группы (ГОГ) США, использовавшими аналогичную последовательность этапов лечения, а в качестве полихимиотерапии - признанные в настоящее время наиболее эффективными для рака яичников схемы: цисплатин + циклофосфа-мид и цисплатин паклитаксел.

90 * 80

¡2 70 § 60

ш 50 га

| 40

* „„

3 30

10 0

Рис.1. Выживаемость больных с впервые установленным диагнозом

рака яичников.

Следует подчеркнуть, что в прогностическом плане контингент больных в нашей фуппе оказался более тяжёлым: у 59% женщин диагностирована IV стадия болезни, все 22 больные после циторедуктивных операций имели остаточные опухоли, причём у 19 из них толщина остаточных опухолей превышала 2 см. Среди больных в исследовании ГОГ, получавших лечение п.о схемам цис-платин+циклофосфан и таксол+цисплатин, IV стадия заболевания наблюдалась значительно реже - соответственно в 36% и 33% случаев, число больных с толщиной резидуальной опухоли более 2 см, возможно, было меньшим.

В нашем исследовании среди 22 женщин объективный эффект зафиксирован в 95,4% случаев: полные клинические регрессии наблюдались у 18 больных (81,8%) и частичные - у 3 больных (13,6%). В одном случас (4,6%) имела место стабилизация опухолевого процесса. Сроки наблюдения за больными составили от 16 до 54 мес., в среднем 28,9 мес. Медиана выживаемости составила 39,6 ± 5,3 мес., медиана времени допрогрессирования опухолевого процесса -19,9 ± 6,3 мес. Кривая выживаемости больных представлена на рис.2. Трёхлетняя выживаемость равнялась 55,7%.

X

л

К"

6 12 18 24 30 36 42 48 54 Время, мес.

100 90 80

8 во

о 60

3 зо ш

20 10 о

Рис. 2. Выживаемость больных, которым на первом этапе лечения была выполнена циторедуктивная операция

Сопоставление полученных результатов с данными, приводимыми исследователями ГОГ (табл.2) показало, что по частоте достижения объективного эффекта, а именно, полной регрессии опухоли, разработанная комбинированная химиотерапия превосходит стандартную схему цисплатин+циклофосфан, а также комбинацию нового цитостатика паклитаксела с цйсплатином. Что касается отдалённых результатов, то по показателям медианы выживаемости и медианы времени до прогрессирования более высокая эффективность предлагаемого режима химиотерапии показана относительно схемы цисплатин+циклофосфан, при использовании же паклитаксела с цисплатином отдалённые результаты лечения оказались идентичными нашим. Однако, учитывая дороговизну, а следовательно, малую доступность препаратов группы таксаноа в условиях онкологических клиник республики, повышение эффективности лечения распространённого рака яичников в настоящее время практически может быть обеспечено путём использования разработанной схемы комбинированной химиотерапии.

В нашей 2-й группе больных с опухолевым процессом, резистентным к традиционный режимам нолихимиотерапин, объективный эффект был зареги-

-I-I-I-I-I-1 I-1-■-

0 в 12 18 24 30 36 42 48 54 Время, мес.

стрирован у 9 (37,5%) из 24 больных. Полные регрессии опухоли наблюдались у 6 (25%) и частичные - у 3 (12,5%) женщин. У 9 (37,5%) больных имела место стабилизация опухолевого процесса. Дальнейшее прогрессирование на фоне комбинированной химиотерапии наблюдалось лишь у 6 женщин. Если стабилизацию расценивать как положительный ответ опухоли на лекарственное лечение, тем более, что при использовании стандартной полихимиотерапии у этих женщин имело место прогрессирование болезни, то можно признать применение комбинированной химиотерапии по разработанной схеме эффективным у 75% больных этой группы.

Таблица 2

Сопоставление эффективности лечения распространённого рака яичников

Гинекологическая онкологи- НИИ онкологии и

Показатель ческая группа, США мед.радиологии им.

цисплатин + таксол + H.H. Александрова

циклофосфан цисплатин

Объективный эффект 60% 73% 95,4%

полная регрессия 31% 51% 81,8%

частичная регрессия 29% 22% 13,6%

Медиана выживаемости 24 мес. 38 мес. 39,6 мес. .

Медиана времени до

прогрессирования 13 мес. 1-8 мес. 19,9 мес.

Медиана выживаемости больных 2-й группы составила, 8,7 ± 1,4 мес. Полученные результаты доказывают неоспоримую возможность эффективного применения комбинированной химиотерапии по разработанной схеме у больных распространённым раком яичников с развившейся лекарственной устойчивостью к стандартной полнхимнотерагаш.

ВЫВОДЫ

(

1. Разработана высокоэффективная схема комбинированной химиотерапии больных распространенным раком яичников, включающая этопозид в сочетании с цисплатином, циклофосфамидом и 5-фторурацилом в виде двух чередующихся блоков лечения с использованием длительных инфузий цито-статиков.

2. Применение разработанной схемы в качестве химиотерапии первой линии позволяет получить объективный эффект в 94,1% случаев, в то время как, по данным различных исследовательских центров мира, при использовании стандартных режимов полихимнотерапни этот показатель колеблется в пределах 60 - 80%

3. В отношении отдаленных результатов лечения наиболее эффективно применение разработанной схемы после циторедуктивного хирургического вмешательства. Медиана выживаемости для этой группы больных составляет

„ 39,6 ± 5,3 мес.

4. Комбинированная химиотерапия при распространенном раке яичников, резистентном к стандартной полихимиотерапии, позволяет приостановит.» дальнейшее прогрессированне опухолевого процесса у 75% больных.

5. Основным побочным проявлением разработанного режима полихимиотерапии является гематологическая токсичность, однако она не превышает таковую при стандартных схемах лечения. Частота и выраженность цитопениче-ских реакций увеличиваются после проведения 6 курсов полихимнотерапни.

6. Использование препаратов природного происхождения - дерината, мумие-вита С и атолавцзенрина приводит к снижению частоты и выраженности побочных гематологических реакций, что позволяет рассматривать эти препараты как возможные средства профилактики угнетения кроветворения при химиотерапии злокачественных опухолей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях повышения эффективности комбинированной химиотерапии распространенного рака яичников показано в качестве ПХТ первой линии применение этопозида в сочетании с цисплатином, циклофосфамндом и 5-фторурацилом с использованием длительных инфузии препаратов и чередующихся блоков цитостатиков.

2. Противоопухолевую химиотерапию следует применять после максимально возможного хирургического удаления опухолевых масс (циторедуктивной операции).

3. Комбинированная химиотерапия по разработанной схеме показана больным раком, яичников, резистентным к стандартным режимам цитостатического лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. ЖаврндЭ.А., ХодинаТ.В., ЛеусикА.М., Ермаков Н.Б., Кочан И.И., Залуцкая Л.В., Хоревич E.H., Адзерихо Э.С. Интенсивная полихимиотерапия больных распространенным раком яичников III - IV стадии \\ Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии.- Минск, 1995,- С.332 - 340.

2. Жаврид Э.А., Ходина Т.В., Ермаков Н.Б., Кочан И.И., Леусик A.M., Адзерихо Э.С., Залуцкая Л.В., Хоревич E.H. Мумие-вита С при интенсивной полнхимиотерапии больных злокачественными новообразованиями \\ Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии,- Минск, 1995.- С.340 -348.

3. Жаврид Э.А., Ермаков Н.Б., Ходина Т.В., Зубовский Д.К., Леусик А.И., Кочан И.И., Залуцкая Л.В., Хоревич E.H. Комбинированная химиотерапия больных распространенным раком яичников \\ Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии,- Минск, 1996.- С.318 - 322.

4. Ходина Т.В., Жаврид Э.А., Ермаков Н.Б. Профилактика гематологических осложнений при полихимиотерапии больных распространенным раком яичников III - IV стадии \\ III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл.- Москва, 1996,- С.294.

5. Жаврид Э.А., Ходина Т.В., Ермаков Н.Б. Метод полихимиотерапии больны* раком яичников III - IV стадии \\ Достижения медицинской науки Беларуси Выпуск II. - Минск, 1997. - С.26.

6. Жаврид Э.А., Ермаков Н.Б., Ходина Т.В., Леусик A.M. Эгопозид в лечении распространенного рака яичников \\ Методические рекомендации. - Минск, 1997,- 12 с.

7. Ермаков Н.Б. Полихимиотерапия распространенного рака яичников длительными инфузиями цитостатиков с применением чередующихся блоков лечения \\ Здравоохранение.- 1998.- №9,- С.З - 5.

8. Жаврид Э.А., Вишневская Е.Е., Ермаков Н.Б., Ходина Т.В., Леусик A.M. Лечение распространенного рака яичников (обзор) \\ Здравоохранение,- 1998,-№11,- С.33 - 40.

9. E.A.Zhavrid, Е.А. Korotkevich, T.V. Khodina, N.B. Yermakov. Cyclophosphane, etoposide, cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) in the treatment of advanced ovarian cancer \\ Annals of oncology, Vol.7, Suppl.5, 1996,- p.77.

РЕЗЮМЕ

Комбинированная химиотерапия больных распространенным раком яичников.

Ключевые слова: распространенный рак яичников, комбинированная химиотерапия, длительные инфузии, этопозид.

Цель исследования: повысить эффективность лечения больных распространенным раком яичников.

Разработана новая высокоэффективная методика комбинированной химиотерапии больных распространенным раком яичников, в основу которой положено применение этопозида, цисплатина, циклофосфамида и 5-фторурацила в виде двух чередующихся блоков лечения и использование длительных инфу-зий цитостатнков.

Лечение по разработанной схеме получили 77 больных распространенным раком яичников. Для 52 больных, ранее не получавших цитостатическую терапию, объективный эффект составил 94% (полные клинические регрессии в 39% случаев и частичные - в 55%), медиана выживаемости 21,2±3,8 мес., медиана времени до прогресснрования опухолевого процесса - 14,5±1,3 мес. У 25 больных раком яичников, резистентным к стандартным режимам полихимиотерапии, объективный эффект наблюдался в 37,5% случаев (полные клинические регрессии в 12,5% случаев и частичные - в 25%), медиана выживаемости составила 8,7±1,4 мес.

Токсичность лечения по разработанной схеме не превышает токсичность традиционных режимов полихимиотерапии.

Наиболее эффективно применение разработанной схемы лечения у больных распространенным раком яичников, которым на первом этапе лечения была выполнена циторедуктивная операция. У 22 больных этой группы непосредственный эффект наблюдался в 95%' случаев, причем полные регрес'сни составили 82%. Медиана выживаемости 39,6±5,3 мес., а медиана времени до прогресснрования - 19,9±6,3 мес. Эти результаты существенно выше, чем резуль таты лечения по традиционным ссемам полнхимиотерапии.

Результаты могут быть использованы в онкологических учреждениях, располагающих возможностями для проведения длительных инфузий цитоста-тических препаратов. :

РЭЗЮМЭ

Камбшаваная хапятэрагпя хворых на распаусюджаны рак яечшкау

Ключавыя словы: распаусюджаны рак яечшкау, камбшаваная х1м1ятэрапш, працяглыя ¡нфузЛ, этапазщ..

Мэта даследавання: павысщь эфекты^насць лячэння хворых на распаусюджаны рак яечшкау.

Распрацавана новая высокаэфектыуная методыка камбшаванай х1м1ятэра- хворых на распаусюджаны рак яечнжау, у аснову якой пакладзена прымяненне этапазщу, цысплацшу, цыклафасфакпду 1 5-фторурацшу у выгляд-эе двух блокау чаргавання лячэння » выкарыстоуванке лрацяглых ¡нфуз!й цыга-статыкау.

Лячэнне па распрацаванай схеме атрымали 77 хворых на распаусюджаны рак яечшкау. Для 52 хворых, як1я раней не атрымоувал1 цытастатычную тэ-раппо, аб'ектыуны эфект склау 94% (поуныя клппчныя рэгрэсп у 39% выпадкау 1 частковыя - у 55%, медыяна выжывальнасш - 21,2±3,8 мес., медыяна часу да прагрэаравання - 14,5±1,3 мес. У 25 хворых ракам яечшкау, рэзютэнтным да стандартных рэжымау пол!х1м!ятэрапп, аб'ектыуны эффект наз1рауся у 37,5% выпадкау (поуныя юпшчныя рэгрэсп у 12,5% выпадкау I частковыя - у 25%), медыяна выжывальнасц! склала 8,7±1,4 мес.,

Такачнасць лячэння па распрацаванай схеме не перавышае такачнасць традыцыйных рэжымау полшмштэрапп.

Найбольш эфектыуна прымяненне распрацаванай схемы лячэння У тых хворых на распаусюджаны рак яечшкау, як1м на першым этапе лячэння была выканана цытарэдуктыуная аперацыя. У 22 хворых гэтай групы непасрэдны эфект наглядауся у 95% выпадкау, прычым поуныя юйшчныя. рэгрэсп склал1 82%. Медыяна выжывальнасш 19,9±6,3 мес. Гэтыя вынш ¡стотна вышей, чым вышю лячэння па традыцыйным схемам пол1х!м1ятэрапп.

Вышю могуць быць выкарыстаны у анкалапчных установах, якчя маюць магчымасц^для правядзення працяглых ¡нфузш цытастатычных прэпаратау.

ABSTRACT

Combination chemotherapy of patients with advanced ovarian cancer

Key words: advanced ovarian cancer, combination chemotherapy, continuous infusions, etoposide.

Objective of the Investigation: to enhance the treatment efficacy of patients with advanced ovarian cancer.

A new highly effective method of combination chemotherapy of patients with advanced ovarian cancer has been developed which includes etoposide, cisplatin, cyclophosphamide and 5-fluorouracil application in form of two alternating treatment blocks and continuous infusions of cytostatic agents.

The treatment regimen developed was applied in 77 patients with advanced ovarian cancer. In 52 patients who didn't previously receive cytostatic agents the objective effect was observed in 94% of cases (CR in 39% and PR in 55%), median survival reached 21,2±3,8 month, median time to tumor progression 14,5±1,3 month. In 25 patients with ovarian cancer resistant to conventional chemotherapy regimen the direct effect was seen in 37,5% of cases (CR in 12,5% and PR in 25%), median survival was 8,7±1,4 month.

The toxicity of the treatment regimen developed is not higher than under conventional multiagent chemotherapy.

The most effective results were achieved in patients with advanced ovarian cancer who underwent cytoreductive operation at the first stage of treatment. In 22 patients of this group the direct effect was seen in 95% of cases including 82% of CR. Median survival was 39,6±6,3 month, median time to tumor progression 19,916,3 month. These results are higher than those under conventional multiagent chemotherapy.

The results may be used in oncological institutions where possibilities for continuous infusions of cytostatic agents are available.