Клинико-морфологические особенности и лечение рака яичников IV стадии

Мелько, Андрей Иванович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические особенности и лечение рака яичников IV стадии

АВТОРЕФЕРАТ

Мелько, Андрей Иванович Москва 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические особенности и лечение рака яичников IV стадии

На правах рукописи

МЕЛЬКО Андрей Иванович

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКОВ IV СТАДИИ

14 00 14. - Онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

□ОЗ177558

МОСКВА- 2007 г.

003177558

Работа выполнена в ФГУ «Национальный медико-хирургический центр имени Н И Пирогова Росздрава»

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Л А Ашрафян Доктор медицинских наук, профессор Е Ф Кира

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В В Кузнецов Доктор медицинских наук, профессор В А Титова Доктор медицинских наук, профессор В И Борисов

Ведущая организация:

ФГУ «Научно-исследовательский институт онкологии имени профессора Н Н Петрова Росздрава»

Защита состоится «27» декабря 2007 г в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 001 017 01 при ГУ Российский онкологический научный центр им Н Н Блохина РАМН по адресу: 115478 г Москва, Каширское шоссе, д 24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ имени

НН Блохина РАМН

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Ю В. Шишкин

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Прошедшее десятилетие характеризуется бурным развитием диагностических технологий и разработкой лечебных программ рака яичников Рутинной практикой при новообразованиях придатков матки стали ультразвуковые исследования, компьютерная, магниторезонансная и позитронно-эмиссионная томография, различные изотопные методы исследования, определение опухолевых маркеров, молекулярная диагностика [Ашрафян Л А и соавт, 2005, Кузнецов В В и совт , 2003, Урманчеева А Ф , 2004] Несмотря на проведение диспансерного наблюдения, доступность для населения современных методов диагностики у 21,8% - 30% первичных больных рак яичников диагностируется в IV стадии [Аксель Е М и соавт , 2003; Давыдов М И и соавт , 2006, АуегеИе НЕ й а1, 1995] В России этот показатель в 2005 г составил 23,9% при среднегодовом приросте показателя заболеваемости злокачественными опухолями яичников - 1,64 [Чиссов В И и соавт, 2006, 2007] Летальность, обусловленная злокачественными новообразованиями яичников остается на первом месте в структуре смертности от онкогинеколо-гических заболеваний [Давыдов М И и соавт ,2006] В связи с этим, разработка методов лечения больных с отдаленными метастазами рака яичников остается актуальной проблемой современной онкогинекологии

Проблема лечения рака яичников IV стадии имеет не только чисто медицинское, но и большое социальное значение для общества сегодняшнего дня и будущих поколений Рак яичников IV стадии приводит к временной нетрудоспособности, не редко инвалидизации, навсегда лишает женщину радости нового материнства [Колосов А Е, 1996] К тому же, смерть матери не может остаться бесследной для психики ребенка и семьи в целом [Антонов А И , 2005, Грин А , 2005]

Для лечения рака яичников применяются различные методы Последнее десятилетие характеризуется стремлением к оптимизации лечебных мероприятий, применяемых у больных злокачественными опухолями яичников Это достигается путем различного сочетания хирургического вмешательства с химиотерапевтическим и лучевым компонентами лечения [Блюменберг А Г , 2002, Козаченко В П , 1999, Новикова Е Г и соавт, 2006, Вши)ш Я Е е1 а1, 2007] В настоящее время имеются тенденции к изменению общепринятых объемов хирургического вмешательства при раке яичников, как в сторону его увеличения, так и в сторону выполнения органосохраняющих операций не исключая лапароскопического доступа [Манухин И Б и соавт, 1999, Новикова ЕГ и соавт, 2006] При распространенном раке яичников все чаще встречаются сведения, свидетельствующие о целесообразности выполнения комбинированных хирургических вмешательств и расширенных операций [Блюменберг А Г , 2002, Жордания К И , 2004, А1еШ бБ е1 а1, 2006] В тоже время рядом авторов

не выявлено повышения эффективности лечения при увеличении объемов хиругических вмешательств у больных раком яичников [Abdul S et al, 2006, Bilgin T et al, 2005, Eisenhauer E et al, 2006, Panici P et al, 2006] Роль хирургического компонента лечения при IV стадии заболевания остается не ясной до настоящего времени [Жорданиа К И , 2004, Berek J S et al, 1999] Нет сомнений, что оптимальная циторедуктивная операция увеличивает показатели выживаемости больных раком яичников [Блюмен-берг А Г , Eisenhauer E et al , 2007, Estes J M , 2006, Everett EN et al, 2006] Однако, y значительного числа больных с IV стадией заболевания не возможно технически выполнить оптимальную циторедуктивную операцию в пределах брюшной полости [Aletti G D et al 2006, Kumar L , 2006, Tingulstad S , 2003] Кроме того, при выполнении оптимальной ци-торедуктивной операции отдаленные метастазы могут являться причиной дальнейшего прогрессирования болезни [Eitan R et al, 2005]

Химиотерапия является одним из компонентов лечения рака яичников, а при противопоказаниях к операции - основным методом лечения [Горбунова В А и соавт, 2002, Поддубная И В и соавт, 2004, Стенина M Б , 2006, Урманчеева А Ф и соавт , 2004, Berek J S et al, 1998] В настоящее время согласно исследованию GOG 111, OV 10 наибольшую эффективность при распространенном раке яичников имеют схемы, включающие препараты платины с таксанами В тоже время в многоцентровом рандомизированном исследовании ICON-3 было показано, что вышеуказанные схемы не имеют преимуществ по сравнению только с препаратами платины

Основной причиной летальности больных раком яичников является рецидив заболевания с развитием опухолевой интоксикации и нарушением функции жизненно важных органов, вследствии поражения их метастазами [Портнова H И , 2001] При IV стадии заболевания отдаленные метастазы присутствуют у всех больных изначально Это создает дополнительные трудности при выборе лечебных программ и не позволяет полностью экстраполировать методы лечения распространенного рака яичников для этой категории пациенток

Таким образом, современная проблема лечения больных раком яичников IV стадии имеет несколько аспектов

1 Недостаточная эффективность, используемых методов лечения при высокой заболеваемости и летальности

2 Данная категория больных имеет свои клинические особенности, ограничивающие в ряде случаев применение стандартных лечебных программ

3 Отсутствуют единые позиции по оценке роли оперативных вмешательств и соответственно комбинированного лечения у этой группы больных

4 Существуют разнонаправленные оценки эффективности таксаносо-держащих схем лечения

5 Высокая частота рецидивов у больных IV стадией рака яичников и отсутствие единых позиций при выборе тактики лечения данной патологии

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: разработать программу лечения рака яичников IV стадии

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1 Выявить клинико-морфологические особенности рака яичников IV стадии

2 Изучить особенности метастазирования рака яичников и влияние локализации отдаленных метастазов на выживаемость больных

3 Сравнить эффективность различных программ лечения рака яичников IV стадии

4 Выявить особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии

5 Определить роль различных факторов для прогноза заболевания при IV стадии рака яичников

6 Предложить метод прогноза адаптационных реакций у больных раком яичников IV стадии и способ их коррекции

7 Выявить клинико-морфологические особенности и особенности лечения рецидивов рака яичников IV стадии

8 Сравнить эффективность программ комбинированного лечения и индукционной химиотерапии рецидива рака яичников IV стадии

9 Выявить особенности хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии

10 Оценить влияние характеристик опухоли, состояния больного и методов лечения на прогноз заболевания при рецидиве рака яичников IV стадии

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1 Рак яичников IV стадии отличается от рака яичников 1-Ш стадий по клинико-морофлогическим признакам, определяющим тактику лечения

2 Наилучшие результаты лечения первичных больных раком яичников IV стадии достигаются по программе «неоадъювантная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия» Схема цитостатической терапии

«препараты платины + паклитаксел» является более эффективной по сравнению со схемой «препараты платины + циклофосфан»

3 Особенностью операций при раке яичников IV стадии после неоадъю-вантной химиотерапии является возможность выполнения циторедуктив-ного объема оперативного вмешательства у всех больных, при этом в 74,1% случаев выполняются оптимальные циторедуктивные операции Выполнение операции на первом этапе лечения в 37% случаев заканчивается диагностической лапаротомией, оптимальным объемом - у 28,8% больных

4 Прогностическими факторами общей выживаемости первичного лечения рака яичников IV стадии являются расположение метастазов вне грудной и брюшной полостей, проведение программы комбинированного лечения «неоадъюванатная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия», чувствительность опухоли к цитостатическому лечению, прогностическими факторами выживаемости без прогрессии опухоли -проведение программы комбинированного лечения «неоадъюванатная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия» и чувствительность опухоли к цитостатическому лечению

5 Разработанные математические модели позволяют прогнозировать развитие патологических адаптационных реакций до начала лечения Применение алфита является эффективным методом коррекции адаптационных реакций

6 Рецидивы рака яичников IV стадии отличаются по клиническтим признакам от рецидивов рака яичников не распространенных стадий Комбинированное лечение рецидива рака яичников IV стадии по сравнению с индукционной химиотерапией не увеличивало выживаемость

7 Прогностическими факторами общей выживаемости при рецидиве рака яичников IV стадии являются степень радикальности первичной операции, временная характеристика рецидива, наличие асцита, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, клинический ответ опухоли на проводимую цитостатическую терапию при лечении рецидива

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ. Показано, что по сравнению с неэпителиальными злокачественными опухолями придатков матки, рак яичников в IV стадии выявляется в 2,4 чаще и составляет отдельную группу больных, отличаясь от других стадий заболевания по клинико-морфологическим признакам Впервые изучены адаптационные реакции организма при раке яичников IV стадии и их особенности в зависимости от проводимой схемы лечения Показана возможность прогнозирования развития адаптационных реакций и способ их коррекции Продемонстрировано, что наилучшая выживаемость наблюдается у больных с располо-

жением отдаленных метастазов вне грудной и брюшной полостей, наихудшая - при одновременном поражении метастазами плевральных полостей и печени Впервые показано, что расположение метастазов вне грудной и брюшной полостей являются благоприятным фактором прогноза общей выживаемости Предложена наиболее эффективная программа лечения больных со злокачественными эпителиальными новообразованиями яичников IV стадии Выявлены особенности рецидивов и их лечения у больных при IV стадии рака яичников

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Представлена возрастная группа, где наиболее часто встречается рак яичников IV стадии, что может быть использовано при профилактических осмотрах Предложена программа лечения рака яичников IV стадии, обладающая наибольшей эффективностью и возможностью применения в лечебно-профилактических учреждениях Росздрава и других ведомств Разработаны методы прогнозирования и коррекции адаптационных реакций для данной категории больных Выявлены особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии, которые целесообразно учитывать при планировании работы операционных и анестезиологических бригад Показаны характерные локализации рецидива рака яичников IV стадии

АПРОБАЦИЯ. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции "Механизмы адаптации организма" (Томск, 1996), научно-практической конференции гинекологов Московского гарнизона "Состояние и пути совершенствования специализированной гинекологической помощи в Московском гарнизоне" (Москва, 1996), "Оказание онкогинекологической помощи" (Москва, 1997), "240 лет Первой Акушерской школе Москвы" (Москва, 1997), Всероссийской научной конференции "Медицинская информатика накануне 21 века" (С -Петербург, 1997), научно-практической конференции акушеров-гинекологов ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им Н И Пирогова» (Москва, 2005), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Москва, 2005); секции онкогине-кологии I Международного конгресса «Репродуктивная медицина» (Москва, 2006), научно-практической конференции «Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-медицинских учреждениях Московского региона» (Москва, 2006)

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации и предложенные методики используются при лечении больных раком яичников IV стадии в ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им Н И Пирогова» Росздрава, Главном военном клиническом госпитале им Н Н Бурденко МО РФ, в учебном процессе на кафедре женских болезней и репродуктивного здоровья ИУВ ФГУ «Национальный медико-

хирургический центр им Н И Пирогова», на кафедре онкологии ГИУВ МО РФ

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы (из них 12 в журналах, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций), оформлено и внедрено 2 рационализаторских предложения

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который содержит 77 отечественных и 267 иностранных источников Работа изложена в одном томе, на 234 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц и 63 рисунка

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общая характеристика больных и методы исследования. Проведено исследование за 17,5 лет с января 1988 по июнь 2005 г в ГВКГ им Н Н Бурденко особенностей и результатов лечения злокачественных новообразований яичников у 340 больных

В исследуемой группе было 77 больных раком яичников IV стадии Средний возраст составил 55,6+1,2 лет

У 31 больной на первом этапе выполнялась диагностическая лапароскопия или лапароцентез с морфологической верификацией опухоли В последующем 22 больным проведено комбинированное лечение с не-оадъювантной химиотерапией В послеоперационном периоде в этой группе умерла 1 пациентка У 7 больных, начавших лечение по данной программе проведена только цикловая полихимиотерапия

У 46 женщин лечение начато с попытки выполнения циторедуктивной операции В этой группе у 29 человек удалось выполнить первичные ци-торедуктивные операции различных объемов В послеоперационном периоде умерла 1 больная и цикловая химиотерапия проведена у 28 человек У 17 женщин попытка циторедуктивной операции закончилась диагностической лапаротомией в связи с техническими сложностями В последующем 4 больным проведена неоадъюванатая химиотерапия в составе комбинированного лечения У 11 пациенток, начавших лечение по данной программе проведена только цикловая химиотерапия

Троим больным лечение не проводилось в связи с отказом пациенток от лечения

В целом циторедуктивные операции различных объемов выполнены у 56 больных раком яичников IV стадии оптимальные циторедуктивные хирургические вмешательства выполнены у 33 (58,9%) оперированных, субоптимальные - у 23 (41,1%) Оптимальность операции определялась согласно критериев Международного консенсуса по раку яичников 1998 г

Операция расценивалась как оптимальная при наличии резидуальной опухоли 1 см и менее, субоптимальной - при резидуальной опухоли более 1 см [Berek J S ,1999] У 14 (25%) больных операции на женских половых органах дополнялись хирургическими вмешательствами на органах желудочно-кишечного тракта

Неоадъювантная химиотерапия проведена 27 (36,5%) больным, индукционная - 72 (97,3%) Индукционное цитостатическое лечение бесплатиновыми схемами было у 31 (43%) пациентки у 27 (37,5%) больных по схеме CMF и у у 4 (5,5%) по схеме CAF Лечение платиносодержащими схемами проведено 41 (57%) больной 11 (15,3%) применялись препараты платины+циклофосфан, у 30 (41,7%) - паклитаксел + препараты платины С целью коррекции адаптационных реакций 23 пациентки получали «Алфит 1 и 2» в период проведения химиотерапии

В период с 1988 по июнь 2005 г выявлено прогрессирование или рецидив заболевания у 55 женщин Противоопухолевое лечение рецидива заболевания проведено 31 больной

Для формирования групп контроля при выполнении задачи изучения клинико-морфологических особенностей опухоли у больных раком яичников IV стадии и особенностей рецидива заболевания в исследование включены 102 больных раком яичников I-II стадией заболевания, 131 - III стадией и 30 пациенток с неэпителитальными злокачественными опухолями яичников (герминогенными и стромы полового тяжа)

Всем больным проводилось комплексное обследование Для оценки распространенности опухолевого процесса применялись методы исследования, рекомендованные Международным Противораковым Союзом в «Кратком руководстве по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах» (2001) Стадию заболевания определяли по FIGO и согласно «TNM Классификация злокачественных опухолей» 6-е издание, а наличие рецидива заболевания - согласно Международного консенсуса по раку яичников 1998 г Статус больного оценивали до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе (ВОЗ) До и после лечения определялись адаптационные реакции по методу Л X Гаркави с соавторами (1990)

Для оценки эффективности лечения применялись стандартные критерии, используемые в клинической эпидемиологии и клинической онкологии [Чиссов В И и соавт, 2005, Флетчер Р И соавт , 1998] В качестве прямого критерия была выбрана общая выживаемость Непрямых критериев было несколько выживаемость без прогрессии опухоли, бессобытийная выживаемость, медианы выживаемостей, уровень опухолевого ответа, объективный ответ опухоли, клинический ответ опухоли, время оперативного вмешательства, операционная кровопотеря, объемы трансфузий

препаратов крови, койкодень в отделении реанимации, уровень операционных, послеоперационных осложнений и послеоперационной летальности

Уровень опухолевого ответа определялся совместно по RECIST критериям и значению CA-125 согласно GCIG (2000)

Статистическая обработка результатов. Статистическая обработка результатов проводилась непараметрическими методами с расчетом средних и относительных величин Выживаемость больных определялась построением модели Каплана-Майера, прогностические факторы - построением кривой относительных рисков Кокса В зависимости от поставленных задач группы могли быть не связанными и связанными между собой Для определения различий между не связанными группами рассчитывались критерии Манна-Уитни, уг, точный двухсторонний Фишера и лог-ранк тест При связанных группах оценка различий проводилась по критерию Вилкоксона и Мак-Нимара Поправка на множественность сравнений не вводилась Критическим значением являлось р=0,05 Сравниваемые группы были стратифицированы по характеристикам, способным оказать влияние на результаты лечения [Боровиков В , 2004, Реброва О Ю, 2003] С целью стратификации групп при оценке эффективности внутрибрюшного введения тиофосфамида из исследования исключены пациентки, получавшие платиносодержащие схемы с такснами Для разделения на группы с «низкой» и «высокой выживаемостью» при рецидиве рака яичников применен пошаговый анализ

Результаты собственных исследований

Клинические и морфологические особенности рака яичников IV стадии. В результате проведенного исследования было выявлено, что у больных раком яичников по сравнению с больными не эпителиальными злокачественными опухолями яичников заболевание в IV стадии диагностируется в 2,4 раза чаще У больных раком яичников заболевание на I стадии диагностировано у 81 (26,1%) пациентки, на II - у 21(6,8%), на III -у 131 (42,3%) С IV стадией заболевания было 77 (24,8%) больных При не эпителиальных опухолях заболевание на I стадии выявлено у 18 (60,0%) больных, на II - у 2 (6,7%), на III - у 7 (23,3%), на IV - у 3 (10,0%) пациенток Различия между группами были статистически значимы (р=0,001 между группами, критерий %")

Выявлено, что медиана возрастного распределения рака яичников IV стадии приходится на возраст 54 года При остальных стадиях этот показатель находился в более низкой возрастной категории - для I — II и III 10

стадий - в возрасте 52 лет Средний возраст больных раком яичников IV стадии был достоверно выше по сравнению с больными I-II и III стадией заболевания В группе больных с IV стадией рака яичников средний возраст был 55,6+1,2 лет У больных с I-II стадиями заболевания этот показатель составил 51,9+1,3 года, с III стадией - 52,1+1,6 года (р=0,04 между IV и I-II, III стадиями, критерий Манна-Уитни) При этом различия по среднему возрасту были не значимы между I-II и III стадиями рака яичников (р=0,8 между группами, критерий Манна-Уитни)

Не выявлено статистически значимых различий общей 5- летней выживаемости у больных раком яичников IV стадии в различных возрастных группах (р=0,31 между группами, лог-ранк тест) Медианы общей выживаемости в группах были тоже практически одинаковы У пациенток зрелого возраста медиана выживаемости составила 12 мес , в группе пожилого возраста - 10 мес

Значительные отличия от других стадий при IV стадии рака яичников были выявлены по критерию «статус ВОЗ» (р < 0,001 между IV и I-II, III стадиями, критерий %') При IV стадии болезни статус ВОЗ «0» был у 6 (7,8%) больных, «1» - у 45 (59,7%), «2» - у 16 (20,8%), «3» - у 6 (7,8%), «4» - у 3 (3,9%) Стадии I-II характеризовались гораздо лучшим статусом пациенток по шкале ВОЗ В этой группе «0-левой» статус был у 92 (90,2%) больных, «1» - у 9 (9,8%), «2» - у 1 (1,0%) пациентки В этой группе «3» и «4» статуса по ВОЗ не наблюдалось Промежуточное положение занимала III стадия рака яичников статус ВОЗ «0» наблюдался у 71 (54,2%) больных, «1» - у 32 (24,4%), «2» - у 20 (15,3%), «3» - у 7 (5,3%), «4» - у 1 (0,8%) Различия по статусу ВОЗ у больных в группах I-II и III стадий были также статистически значимы (р < 0,001 между группами, критерий •£)

Адаптационные реакции организма у больных с IV стадией заболевания отличались от I-II и III стадий рака яичников характеризуясь большим числом больных в состоянии хронического стресса и появлением реакции острого стресса (р < 0,001 между IV и I-II, III стадиями, критерий %') В целом при IV стадии рака яичников реакция острого стресса наблюдалась у 6 (7,8%) больных, хронического стресса у - 47 (61,0%), реакция активации - у 9 (11,7%) и реакция тренировки у 15 (19,5%) пациенток В отличие от IV стадии, рак яичников I-II стадий характеризовался развитием реакций хронического стресса у 23 (22,7%) пациенток, активации - у 57 (55,6%) и тренировки - у 22 (21,7%) обследованных При III стадии заболевания реакция хронического стресса развилась у 42 (32,0%) пациенток, реакция активации - у 50 (38,2%) и реакция тренировки у 39 (29,8%) больных Несмотря на то, что при III стадии рака яичников по сравнению с I-II стадиями у большего числа больных наблюдались реакции хрониче-

ского стресса, однако различия между группами были статистически не значимы (р = 0,06 между группами, критерий х2)

Не выявлено достоверных различий по гистологическому типу опухоли у больных раком яичников IV и 1-П, III стадий (р > 0,05 между группами, критерий %2)

Оценивая степень дифференцировки опухоли у больных раком яичников IV стадии 01-опухоль выявлена у 4 (5,2%) больных, 02 - у 7 (9,1%) и ОЗ -у 66 (85,7%) При III стадии заболевания степень дифференцировки опухоли в1 выявлена была у 22 (16,8%) больных, в2 — у 24 (18,3%) и вЗ -у 85 (64,9%) (р = 0,004 между IV и III стадиями, критерий %2) По сравнению с IV стадией, пациентки с 1-11 стадией рака яичников имели более высокую степень диффренцировки опухоли 01 степень дифференцировки опухоли наблюдалась у 24 (23,5%) больных, 02 - у 21 (20,6%) и вЗ -у 57 (55,9%) (р<0,001 между IV и 1-И стадиями, критерий %2) Не выявлено статистически значимой разницы по степени дифференцировки опухоли между 1-П и III стадиями рака яичников (р=0,3 между группами) Таким образом, рак яичников IV стадии характеризуется низкой степенью дифференцировки опухоли

При исследовании структуры отдаленных метастазов рака яичников в группе из 77 человек изолированные метастазы в плевре с развитием гидроторакса выявлены у 40 (52%) больных У 16 (21%) человек изолированно отдаленными метастазами была поражена паренхима печени Отдаленные метастазы вне грудной и брюшной полостей (в костях скелета, передней брюшной стенке, надключичных, шейных или подмышечных лимфатических узлах) диагностированы у 13 (17%) больных

Одновременное поражение метастазами плевры и паренхимы печени выявлено у 8 (10%) пациенток

Оценивая уровень опухолевого ответа выявлено, что статистически значимой разницы между группами больных раком яичников с различной локализацией отдаленных метастазов не было (р = 0,28 между группами, критерий х")

Наибольший показатель общей 5-летней выживаемости (40%) был в группе больных с локализацией метастазов вне органов грудной и брюшной полостей (лимфатические узлы/кости/брюшная стенка), наименьший — в группе с одновременным метастазированием рака яичников в плевру и паренхиму печени (рис 1) Разница в выживаемости между этими группами была статистически значимой (р = 0,04 между группами, лог-ранк тест) При дальнейшем последовательном сравнении выживаемости между остальными группами не выявлено статистически значимых различий

Промежуточные значения показателя выживаемости были в группах с изолированным метастатическим поражением плевры или печени Ни в одной группе, кроме группы больных с метастазами вне грудной и брюшной полостей, больные не прожили более 5 лет Медиана общей выживаемости при локализации метастазов вне грудной и брюшной полостей была - 23 мес , при метастазах в плевре - 15 мес , при метастатическом поражении печении - 9 мес , при метастазах в плевре и печени - 7 мес

о Законченный случай Цензурированный случай

1,05 1 00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0 60 0,55 0,50 0,45 0,40 0,35 0 30 0,25 0,20 0 15 0,10 0,05 0,00

% г. 1 о- й, -"Ги . й 1 гр лимфоузлыГкости/брюшная стенка (п=13) 2 гр плевра (п=39) 3 гр печень (п=15) 4 гр плевра+печень (п=7) р=0,04 между 1 и 4 группами р>0,05между остальными группами

|о-. А-.- -д 1 6--■-1 1......, ■......1...........А . , ,

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Месяц

Рис 1 Общая пятилетняя выживаемость больных раком яичников IV стадии при различной локализации метастазов (лог-ранк тест)

Эффективность программ комбинированного лечения рака яичников IV стадии. Сравнивая эффективность программ комбинированного лечения и цикловой полихимиотерапии было выявлено, что уровень опухолевого ответа был статистически значимо выше при комбинированном лечении по сравнению с химиотерапией (р = 0,01 между группами, критерий уг) Проведение комбинированного лечения сопровождалось полной регрессией опухоли у 37,0% ( 20 чел ) больных, частичной регрессией - у 13,0% (7 чел ), стабилизацией - у 20,4% (11 чел ) Прогрессирование заболевания наблюдалось у 29,6% (16 чел ) пациенток на фоне проводимого лечения

При проведении системной химиотерапии полная регрессия опухоли не зарегистрирована ни у одной больной В результате системной химиотерапии частичная регрессия заболевания достигнута у 16,7% (3 чел ), стабилизация - у 50,0 % (9 чел ) Прогрессирование опухоли в груп-

пе больных, получающих системное цитостатическое лечение было у 33,3% (6 чел )

По уровню объективного ответа опухоли также были получены статистически значимые различия (р = 0,01 между группами, критерий Фишера) Объективный ответ опухоли после комбинированного лечения составил 50% (27 чел ), после химиотерапии - 16,7% (3 чел )

о Завершенный случай Цензурированный случай

Месяц

Рис 2. Выживаемость без прогрессии опухоли больных раком яичников IV стадии при различных программах лечения (лог-ранк

тест)

Несмотря на то, что уровень опухолевого ответа в группе комбинированного лечения был выше по сравнению с группой проведения цикловой химиотерапии, исследуемые группы статистически достоверно не различались между собой по критериям двухлетней выживаемости без прогрессии опухоли (р = 0,63 между группами, лог-ранк тест) и общей пятилетней выживаемости (р = 0,11 между группами, лог-ранк тест) (рис 2 и рис 3) При комбинированном лечении 24-месячная выживаемость без прогрессии опухоли составила 17% с медианой 13 мес В группе больных после проведения системной химиотерапии без прогрессирования в течении 2 лет не прожила ни одна больная Медиана выживаемости без прогрессии опухоли в этой группе была 12 мес Общая 5-летняя выживаемость у больных, лечившихся по программе комбинированного лечения составила 12% Медиана общей выживаемости в этой группе была 12 мес При проведении системной химиотерапии летальные исходы у всех больных наступили в течении 19 мес с медианой выживаемости 10 мес

о Законченный случай Цензурированный случай

6- -.

6-■

О.

■ Комбинированное лечение (п=56)

■ Химиотерапия(п=18)

р = 0,11 между группами

'Ъ—.

Месяц

Рис. 3 Общая 5- летняя выживаемость больных раком яичниковIV стадии при различных программах лечения (лог-ранк тест)

В том же случае, если оценивалась выживаемость не в общей когорте комбинированного лечения, а в группе с оптимальной остаточной опухолью после операции, то выживаемость была значительно выше В этой группе общая 5-летняя выживаемость была 16% с медианой выживаемости 37 мес (рис 4)

о о

ш га т

х *

л т

1,0 оэ 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

о Завершенный случай Цензурированный случай

— оптимальная остаточная опухоль (п =33)

- - - субоптимальная остаточная опухоль ( п = 23) р = 0,04 между группами

30 36 Месяц

Рис 4 Общая выживаемость при IV стадии рака яичников с различной остаточной опухолью (лог-ранк тест)

В группе с субоптимальной остаточной опухолью пациенток, проживших более 5 лет не было, а медиана общей выживаемости этой группе была такой же как у больных, получавших программу цикловой полихимиотерапии и составила 10 мес (р = 0,04 между группами с оптимальной

и субоптимальной остаточной опухолью, лог-ранк тест). Двухлетняя выживаемость без прогрессии опухоли в группе с оптимальной с остаточной опухолью была также статистически значимо выше по сравнению с группой, где остаточная опухоль была субоптимальной и составила 27% с медианой 16 мес. (р = 0,048 между группами с оптимальной и субоптимальной остаточной опухолью, лог-ранк тест). При субоптимальной остаточной опухоли не было больных, проживших без прогрессии опухоли более 24 мес. Медиана выживаемости без прогрессии опухоли в этой группе составила 11 мес., что не превысило данный показатель в группе больных, лечившихся по программе «цикловая полихимиотерагшя».

Сравнивая программы комбинированного лечения у больных раком яичников IV стадии по критерию достижения оптимальной остаточной опухоли выявлено, что наилучшие результаты достигаются при проведении промежуточных операций (программа «неоадъювантаная химиотерапия + операция + химиотерапия») (рис 5).

Рис.5. Объемы операций при различных программах комбинированного лечения рака яичников IV стадии (р < 0,001 между группами, критерий х2).

В этой группе у всех больных (100%) выполнены циторедуктивные операции у 20 (74,1%) - оптимальные и у 7 (25,9%) - субоптимальные (рис 5) В случае проведения первичных хирургических вмешательств (программа стандартного лечения рака яичников «операция + химиотерапия») у 17 больных (37%) операция была ограничена диагностической лапаротомией, только 13 (28%) пациенткам выполнены оптимальные операции и 16 (35%) субоптимальные операции (р < 0,001 между группами промежуточных и первичных операций, критерий х~) Программа комбинированного лечения с промежуточной циторедуктивной операцией у больных раком яичников IV стадии имела преимущество по всем остальным критериям оценки эффективности лечения по сравнению со стандартом «операция + химиотерапия»

В фуппе комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией полная регрессия опухоли достигнута у 15 (57,7%) пациенток, частичная регрессия - у 4 (15,4%), стабилизация - у 5 (19,2 %) Прогрессирова-ние опухоли на фоне индукционной терапии было у 2 (7,7%) больных

При комбинированном лечении по программе «операция + химиотерапия» полная регрессия опухоли достигнута у 5 (17,9%) больных, частичной регрессия — у 3 (10,7%), стабилизация - у 6 (21,4%) Прогрессиро-вание заболевания наблюдалось у 14 (50,0%) пациенток Разница между группами по критерию опухолевого ответа была статистически достоверной (р=0,003 между группами, критерий х2)

Также группы статистически значимо различались по критериям объективного и клинического ответа опухоли

Объективный ответ после проведения комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией составил 73,1% (19 чел ), после комбинированного лечения по программе «операция + химиотерапия» - 28,6% (8 чел ) (р = 0,002 между группами, критерий Фишера) Клинический ответ опухоли в этих группах был 92,3% (24 чел ) и 50,9% (14 чел ) соответственно (р < 0,001 между группами, критерий Фишера)

Весьма важным являлось, что группы статистически достоверно различались между собой не только по уровню опухолевого ответа, но и по критериям выживаемости без прогрессии опухоли и общей пятилетней выживаемости (рис 6) Двухлетняя выживаемость без прогрессии опухоли после неоадъювантной химиотерапии при проведении комбинированного лечения составила 22% с медианой 15 месяцев После комбинированного лечения без неоадъювантной химиотерапии не было больных проживших без прогрессирования заболевания 24 мес В этой группе медиана выживаемости без прогрессии была 5,9 месяцев (р = 0,03 между группами, лог-ранк тест) Общая 5-летняя выживаемость при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией была также

значительно выше, чем при проведении комбинированного лечения по программе «операция+химиотерапия» В группе с неоадъювантной химиотерапией общая 5-летняя выживаемость достигла 18% с медианой 37 месяцев Без неоадъювантной химиотерапии не было больных проживших более 5 лет При этом медиана общей выживаемости была только 6 месяцев (р < 0,001 между группами, лог-ранк тест)

о Законченный случай Цензурированный случай

о о

ш го

со *

л со

1,0 0,9 0,8 07 06 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

■ С неоадъювантной химиотерапией (п=27)

■ Без неоадъюватнной химиотерапии (п=29) р < 0,001 между трупами

в..

8..

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Месяц

Рис. 6 Общая 5-летняя выживаемость больных раком яичников IV стадии при различных программах комбинированного лечения (лог-

ранк тест)

Проведение неоадъювантной химиотерапии создало благоприятные условия для проведения хирургических вмешательств Были выявлены статистически значимые различия между группами больных комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией и без ее проведения по длительности операции, объему операционной кровопотери и объему трансфузии плазмы крови Время операции после неоадъюватнной химиотерапии составило 106,9+4,9 минут, без неоадъювантного лечения -151,6+9,6 минут (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни) Операционная кровопотеря после неоадъювантного лечения была значительно ниже - 296,3+30,7 мл При проведении операций на первом этапе комбинированного лечения этот показатель был 498,3+89,0 мл (р=0,02 между группами, критерий Манна-Уитни) В связи с этим потребовались более значительные объемы трансфузий плазмы крови при оперативных вмешательствах в дебюте комбинированного лечения Больным этой группы было перелито 941,7+262,5 мл плазмы во время операции и в послеоперационном периоде После неоадъювантной химиотерапии данный показатель

составил 197,8+111,1 мл (р<0,01 между группами, критерий Манна-Уитни)

Эффективность различных объемов хирургических вмешательств при раке яичников IV стадии. Роль комбинированных оперативных вмешательств в лечении больных раком яичников IV стадии рассматривалась с различных сторон При оценке эффективности лечения больных не выявлено достоверных различий ни по одному из оцениваемых критериев в сравниваемых группах В группе больных, которым одновременно с рутинными операциями выполнялись операции на кишечнике полная регрессия опухоли достигнута у 2 (16,7%) больных, частичная регрессия - у 1 (8,3%) больной, стабилизация заболевания - у 5 (41,7%) больных Прогрессирование заболевания наблюдалось у 4 (33,3%) пациенток После рутинных операций полная регрессия опухоли достигнута у 18 (42,9%) больных, частичная регрессия - у 6 (14,3%), стабилизация заболевания - у 6 (14,3%) Прогрессирование опухолевого процесса наблюдалось у 12 (28,6%) пациенток (р = 0,13 между группами, критерий

Г)

Объективный ответ в группе больных, которым выполнены операции на кишечнике совместно с рутинным объемом оперативного вмешательства был несколько ниже, однако разница между группами была статистически не значима (р = 0,1 между группами, критерий Фишера) В исследуемой группе объективный ответ достигнут у 3 (25,0 %) больных, в контрольной - у 24 (57,2 %) пациенток Клинический ответ опухоли в обеих группах был практически одинаковым В группе с одновременным выполнением рутинных операций и на кишечнике клинический ответ получен у 8 (66,7%) пациенток, в группе рутинных операций - у 30 (71,4%) больных (р = 0,7 между группами, критерий Фишера)

Двухгодичная выживаемость без прогрессии опухоли после одновременного проведения у больных рутинных операций и операций на кишечнике была ниже по сравнению с пациентками, которым выполнялись только рутинные объемы хирургических вмешательств Однако разница, между группами по данному критерию лечения была статистически не значимой - р = 0,52 по лог-ранк тесту В исследуемой группе (рутинные операции + на кишечнике) более 2 лет без прогрессии опухоли не прожила ни одна пациетнка при медиане выживаемости 7 мес После рутинных операций 2-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 20% с медианой 15 месяцев

В исследуемой группе больных (рутинные операции + на кишечнике) не было пациенток проживших более 60 мес Медиана общей выживаемости в этой группе составила 8 месяцев Общая 5- летняя выживаемость

после рутинных была 12 % с медианой 19 месяцев (р = 0,07 между группами, лог-ранк тест) (рис 7)

о Законченный случай Цензурированный случай

-1-■-1--I

— Рутинные операции (п=42) * ■ ■ Рутинные + на кишечнике (п=14) р=0,07между группами

Ъ—.

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63

Месяц

Рис 7 Общая 5-летняя выживаемость при различных объемах операций у больных раком яичников IVстадии (лог-ранктест)

В результате проведенного анализа выявлено, что операции в исследуемой группе (рутинные + на кишке) достоверно отличались от группы контроля (рутинные хирургические вмешательства) по большинству оцениваемых критериев, характеризующих особенности их проведения

Время операции в исследуемой группе составило 167,9+14,3 минут, в контрольной — 117,4+5,7 минут (р<0,001 между группами, критерий Ман-на-Уитни) Операционная кровопотеря в исследуемой группе была 603,6+88,7 мл, в контрольной - 333,3+56,4 мл (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни) Больным исследуемой группы было перелито 792,2+211,9 мл эритромассы и 1177,9+317,8 мл плазмы При рутинных операциях эти показатели составили 233,3+56,2 мл и 384,8+165,8 мл соответственно (р<0,001 между группами, критерий Манна-Уитни) После комбинации рутинных операций с операциями на кишечнике больные находились в условиях отделения реанимации дольше, чем после рутинных Этот показатель составил для этих групп больных 5,0+1,2 и 1,3+0,2 дня соотвественно (р=0,003 между группами, критерий Манна-Уитни)

При дальнейшем лечении и наблюдении в общей когорте из 74 человек хирургические осложнения со стороны органов ЖКТ развились у 8 пациенток у 7 острая кишечная непроходимость и у одной - перфорация толстой кишки вследствии распада опухоли

После комбинации рутинных операций и операций на кишечнике эти осложнения выявлены у 4 (28,6%) больных Показатель оценки шансов развития кишечной непроходимости в этой группе был в 2,7 раза выше по

сравнению с группой больных, которым хирургические вмешательства не выполнялись вообще или были выполнены субоптимальные циторедук-тивные операции (4 чел - 12,9%) (р=0,23 между группами, критерий Фишера)

Разница в выживаемости больных до развития осложнений между группами с операцией на кишечнике и без операции на кишечнике была статистически не значимой (р = 0,06, лог-ранк тест). Однако, медиана бессобытийной выживаемости после операций на кишечнике была значительно ниже - 10 мес Без операций на кишечнике этот показатель составил - 25 мес (рис 8) Таким образом, комбинация рутинных операций с операциями на кишечнике не предупреждает развитие осложнений на органах желудочно-кишечного тракта при раке яичников IV стадии

ов £ °7

& 06

| 0,5

Ж 0.4 го

^ 0,3 * 02 £ 0,1 0,0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Месяц

Рис 8 Выживаемость больных раком яичников IV стадии до развития осложнений на органах желудочно-кишечного тракта при различных объемах оперативного вмешательства (лог-ранк тест).

Прогностические факторы выживаемости больных раком яичников ГУ стадии. Среди изученных признаков, характеризующих больного, опухоль и проведенное лечение было выявлено, что прогностическими факторами, связанными с общей выживаемостью являются локализация отдаленных метастазов, проведение комбинированного лечения по программе «неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия», опухолевый ответ на проводимое цитостатическое лечение Показатель коэффи-цента (3 для локализации отдаленных метастазов составил — 0,2 при р = 0,02, для комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией -1,0 при р = 0,03, для уровня опухолевого ответа - 1,0 при р < 0,001 Не выявлено прогностических зависимостей для возраста больных, гистологического типа и степени диффренцировки опухоли, факта проведения

о Завершенный случай Цензурированный случай

Т.

— Рутинные операции + на кишечнике (п=14) —— Без операции на кишечнике (п=31) р=0,06 между группами

операции, схемы химиотерапии Уровень р для возраста больных был -0,004 при р = 0,8, для гистологического типа опухоли - 0,4 при р = 0,5, для степени дифференцировки опухоли - 0,2 при р = 0,4, для факта проведения операции - 0,2 при р = 0,34, для схемы химиотерапии - 0,2 при р = 0,6

В отличие от общей выживаемости, для выживаемости без прогрессии опухоли прогностическими факторами были только проведение комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией и уровень опухолевого ответа

Коэффицент Р для комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией составил - 1,5 при р = 0,02, для уровня опухолевого ответа -1,1 при р < 0,001 Не выявлено прогностических зависимостей для возраста больных, гистологического типа и степени диффренцировки опухоли, локализации отдаленных метастазов, факта проведения операции, схемы цитостатиков Уровень Р для возраста больных был - 0,004 при р = 0,8, для гистологического типа опухоли - 0,4 при р = 0,3, для степени дифференцировки опухоли - 0,4 при р = 0,4, для локализации отдаленных метастазов — 0,07 при р=0,6, для факта проведения операции - 0,8 при р = 0,05, для схемы химиотерапии - 0,09 при р = 0,9

Лекарственная терапия рака яичников IV стадии. В группе больных, лечившихся бесплатиновыми схемами частичная регрессия опухоли достигнута у 3 ( 9,7%) больных, стабилизация опухолевого процесса - у 10 (32,3%) Полной регрессии опухоли не удалось достичь ни у одной пациентки Прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения было у 18 (58,0%) больных При лечении платиносодержащими схемами полной регрессии опухоли удалось достичь у 20 (48,8%) больных, частичной регрессии - у 7 (17,0%), стабилизации опухолевого процесса - у 10 (24,4 %) Заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения у 4 (9,8%) пациенток Различия между группами по уровню опухолевого ответа были статистически значимы между группами (р < 0,001 между группами, критерий %2)

Объективный ответ опухоли при бесплатиновых схемах достигнут у 3 (9,7%) больных, при платиносодержащих - у 27 (65,8%) Уровень клинического ответа при платиновых схемах был также выше При бесплатиновых схемах клинический ответ был у 13 (42%) пациенток, при платиносодержащих - у 37 (90,2%) Различия в сравниваемых группах по показателям объективного и клинического ответа опухоли были статистически значимы (р < 0,001 между группами, критерий Фишера)

Как 2-летняя выживаемость без прогрессии опухоли, так и общая 5 — летняя выживаемость после лечения платиносодержащими схемами была

значительно выше и отличалась от группы больных лечившихся бесплатиновыми схемами

При проведении цитостатической терапии бесплатиновыми схемами не было больных, проживших более 16 мес без прогрессии опухоли Медиана выживаемости без прогрессии заболевания в этой группе составила 8 мес В группе больных, лечившихся платиносодержащими схемами химиотерапии 2-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 21% с медианой выживаемости 14 месяцев (р = 0,047 между группами, лог-ранк тест) Медиана общей 5-летней выживаемости у больных, лечившихся бесплатиновыми схемами составила 7 месяцев При этом, в этой группе не было больных проживших более 5 лет Общая 5-летняя выживаемость у больных лечившихся платиносодержащими режимами была 17% с медианой выживаемости 33 месяца (р<0,001 между группами, лог-ранк тест)

Оценивая эффективность платиносодержащих схем без таксанов и с таксанами, у больных раком яичников IV стадии были получены статистически значимые различия по всем оцениваемым показателям, кроме клинического ответа опухоли В группе больных, лечившихся платиновыми схемами без таксанов уровень опухолевого ответа был значительно ниже полной регрессии опухоли удалось достичь у 2 (18,2 %) больных, частичной регрессии - у 2 (18,2%), стабилизации опухолевого процесса -у 4 (36,3%>) У 27,3% больных (3 чел) заболевание прогрессировало на фоне проводимого лечения При лечении схемами полихимиотерапии, содержащими паклитаксел полная регрессия опухоли достигнута у 18 (60%) пациенток, частичная регрессия - у 5 (16,7%), стабилизация опухолевого процесса - 6 (20%) Прогрессирование опухолевого процесса на фоне проводимого лечения было у 1 больной (3,3%) (р = 0,04 между группами, критерий х2)

Объективный ответ опухоли при лечении больных раком яичников платиновыми схемами без паклитаксела достигнут у 4 (36,4%) больных, при лечении с паклитакселем - у 23 (76,7%) Разница по этому показателю между группами была статистически значимой (р = 0,026, критерий Фишера)

По клиническому ответу опухоли статистически значимой разницы между группами не выявлено (р=0,05, критерий Фишера) При лечении препаратами платины с циклофосфаном клинический ответ достигнут у 8 {12,6%) больных, в группе лечения препаратами платины с паклитакселем - у 29 (96,7%) пациенток

Выживаемость без прогрессии больных раком яичников IV стадии при лечении платиносодержащими схемами без таксанов и с таксанами пред-

ставлена на рисунке 9 Двухлетняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 21% с медианой 5,8 месяцев при лечении препаратами платины с циклофосфаном При лечении платиносодержащими схемами с пакли-такселем 2 года без прогрессии опухоли прожили 29% больных с медианой выживаемости 15 месяцев (р=0,048 между группами, лог-ранк тест)

1 о

1° К х

т ^р

X о*

л СО

1,0 0,9 08 0,7 0,6 05 0,4 0,3 0.2 0,1

о Завершенный случай ° Цензурированный случай

о— — платина+паклитаксел (п=30)

■ - - ппатина+циклофосфан (п=8)

о .

■ 1 О О ■

Месяц

Рис 9 Выживаемость больных без прогрессии опухоли при лечении рака яичников платиносодержащими схемами без паклитакселя и с пакпитакселем (лог-ранк тест)

о Законченный случай Цензурированный случай

1,0

о4

О 0,9 ? 0,8

| 0,5

£ 0,4 то

§ 03 * 02 0,1 0,0

О 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Месяц

Рис. 10. Общая 5-летняя выживаемость больных раком яичников IV стадии при различных платиносодержащих схемах химиотерапии (лог-ранк тест)

Были получены значительные различия в общей пятилетней выживаемости больных раком яичников IV стадии при применении препаратов платины без паклитаксела и с паклитакселем (рис 10) Не было больных проживших более 5 лет, лечившихся по схеме препараты плати-ны+циклофосфан Медиана выживаемости в этой группе составила 17 ме-

сяцев (р = 0,02 между группами, лог-ранк тест) Общая пятилетняя выживаемость в группе больных, лечившихся препаратами платины с пакли-такселем составила 29% с медианой 52 мес

Анализируя показатели эффективности лечения при внутрибрюшном введении тиофосфамида с системной химиотерапией не было получено статистически значимой разницы ни по одному из оцениваемых критериев При сочетании внутрибрюшной химиотерапии тиофосфамидом с системной химиотерапией полной регрессии опухоли удалось достичь у 2 (16,7%) больных, частичной регрессии - у 1 (8,3%), стабилизации - у 3 (25,0%) Прогрессирование заболевания наблюдалось у 6 (50%) пациенток на фоне проводимого лечения В результате системной химиотерапии частичная регрессия заболевания достигнута 4 (13,3%) больных, стабилизация - у 11 (36,7 %) Прогрессирование опухоли в группе больных, получающих системное цитостатическое лечение было у 15 (50,0%) При проведении системной химиотерапии полная регрессии опухоли не зарегистрирована ни у одной больной (р=0,14 между группами, критерий %') Объективного ответа опухоли удалось достичь у 3 (25%) больных при внутрибрюшном введении тиофосфамида совместно с системной химиотерапией и у 4 (13,3%) при проведении только системного цитостатиче-ского лечения Разница по этому показателю не была статистически значимой между группами (р=0,36 между группами, критерий Фишера)

Клинический ответ опухоли с сравниваемых группах был одинаковым В группе, где системная химиотерапия дополнялась внутрибрюш-ным введением тиофосфамида клинический ответ опухоли был достигнут у 6 (50%) пациенток, в группе только системной химиотерапии — у 15 (50%) пациенток (р=1,0 между группами, критерий Фишера)

Выживаемость без прогрессии у больных раком яичников IV стадии не различалась при внутрибрюшном введении тиофосфамида с системной химиотерапией и только при лечении системном введении цитостатиков

В группе больных, где применялся тиофосфамид внутрибрюшинно с системной химиотерапией 1-летняя выживаемость без прогрессии опухоли составила 20% с медианой 6 месяцев При системном цитостатическом лечении этот показатель составил 41% при медиане 8 месяцев (р=0,7 между группами, лог-ранк тест) Общая выживаемость между группами также не различалась статистически значимо Этот показатель в группе внутри-брюшного введения тиофосфамида с системной химиотерапией составил 20% при медиане 9 месяцев В группе больных с системным цитостатиче-ским лечением не было больных доживших до 3 лет Медиана общей выживаемости в этой группе составила 7 месяцев (р=0,12 между группами, лог-ранк тест)

Особенности адаптационных реакций у больных раком яичников IV стадии при цитостатическом лечении, их коррекция и прогнозирование. Анализируя характер адаптационных реакций в процессе ле-

чения, выявлено, что у больных IV стадией рака яичников с различными адаптационными реакциями имелись статистически значимые различия по критерию опухолевого ответа (р < 0,001 между группами, критерий х) При реакции стресса (острый и хронический) чаще наблюдалось прогрес-сирование или стабилизация опухоли В этой группе, прогрессирование заболевания наблюдалось у 12 (41,4%) больных, стабилизация - у 13 (44,8%), частичная регрессия опухоли у 3 (10,3%) и полная регрессия у 1 (3,5%) пациентки В случае реакций активации и тренировки чаще констатировались полные и частичные регрессии опухоли В этой группе прогрессирование опухолевого процесса было у 2 (10,0%) больных, стабилизация - у 2 (10,0%), частичная регрессия - у 4 (20,0%) и полная регрессия рака яичников у 12 (60%) пациенток

Эффективным методом коррекции адаптационных реакций у больных раком яичников IV стадии является комплекс «Алфит 1» и «Алфит 2» При приеме этих препаратов по окончании лечения у больных статистически значимо увеличивался удельный вес реакций активации и снижалось количество больных с реакциями стресса по сравнению с контрольной группой (р=0,01 между группами, критерий х2)

В группе, где применялся алфит как адаптоген, реакции стресса выявлены у 10 (43,6%) больных, активации - 5 (21,7 %) и тренировки - у 8 (34,7 %) пациенток Без применения «Алфита» хронический стресс наблюдался у 32 (65,3 %) лечившхся, реакция активации - у 1 (2,0 %) и реакция тренировки - у 16 (32,7%) больных

При дискриминантном анализе показателей периферической крови и иммунного статуса получены следующие неравенства, позволяющие прогнозировать развитие адаптационных реакций у больных раком яичников IV стадии при проведении полихимиотерапии

0,2хС+0,6хЛ+0,5хТл-0,12хТл а+0,1 хТл а/Тл-0,14xBIgM+l ,ЗхРБТЛ>154

(таксаноплатиносодержащие схемы), 0,6хС+0,5хЛ+0,4хТл-0,07хТла-0,ЗхТла/Тл-0,14хВ^М+1,1хРБТЛ>51

(платиновые схемы), 0,13хС+0,08хЛ+6,2хТл- 8,7хТла+2,8хТла/Тл+3,2хВ^М+1,1хРБТЛ>203

(бесплатиновые схемы), где С - сегментоядерные нейтрофилы, %, Л - лимфоциты, %, Тл - Т-лимфоциты, %, Тла - Т-лимфоциты активные, %, BIgM - B-лимфоциты с рецепторами к IgM, %, РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов спонтанная, %

При истинности этих неравенств, после подстановки соответствующих значений переменных, у больных будут наблюдаться адаптационные реакции тренировки или активации, в противном случае - реакция стресса

Прогнозирование адаптационных реакций позволяет до начала лечения цитостатиками определить необходимость проведение их коррекции у больных раком яичников IV стадии

Клинико-морфологические особенности и лечение рецидивов рака яичников IV стадии. Прежде всего необходимо отметить, что одной из особенностей рецидива рака яичников IV стадии является высокий показатель оценки шансов развития данного неблагоприятного явления Этот показатель для IV стадии заболевания составил 6,6 по сравнению с не распространенным раком яичников

При оценке клинико-морфологических особенностей рецидива рака яичников IV стадии выявлено, что по сравнению с рецидивами не распространенных стадий рецидив IV стадии заболевания статистически значимо ассоциируется с распространением по брюшной полости и наличием асцита При рецидиве IV стадии распространение опухоли в брюшной полости наблюдалось у 45 (81,8%) больных, при 1-11 стадиях у - 17 (54,8%) (р = 0,01 между группами, критерий Фишера) Асцит выявлен у 36 (65,4%) больных с рецидивом IV стадии и у 19 (34,6%) больных с рецидивом 1-11 стадий (р < 0,001 между группами, критерий Фишера) В тоже время, при рецидиве IV стадии статистически значимо реже наблюдалось локальное распространение опухоли в малом тазе и метастазы в лимфатических узлах таза При IV стадии рака яичников локальный рецидив в малом тазе наблюдался у 1 (1,8%) больной, метастазы в лимфатических узлах таза - у 3 (5,4%) больных В противоположность IV стадии, при рецидивах 1-Н стадий локальный рецидив в малом тазе и мета статическое поражение тазовых лимфатических узлов было у 8 (25,8%) пациенток (р < 0,001 между группами, критерий Фишера) В сравниваемых группах были также выявлены достоверные различия по прогностически значимому признаку выживаемости больных - временной характеристике рецидива Ранний рецидив при IV стадии выявлен у 44 (85,8%) больных и только у 8 (25,8%) при рецидиве не распространенных стадий РЯ (р < 0,001 между группами, критерий Фишера) По гистологическому типу, степени дифференцировки опухоли, другим клиническим признакам рецидива статистически значимых различий между группами не выявлено

Одной из особенностей лечения рецидива IV стадии рака яичников по сравнению с не распространенными стадиями является значительно более частое проведение только симптоматической терапии При рецидиве IV стадии рака яичников противоопухолевые программы проведены у 31 (56,4%) пациентки, симптоматическое лечение - у 24 (43,6%) У больных с не распространен-

ными стадиями противоопухолевое лечение получали 30 (96,8%) пациенток, симптоматическая терапия проводилась 1 (3,2%) больной (р < 0,001 между группами, критерий Фишера)

Программы противоопухолевого лечения статистически значимо не различались между группами (р = 0,45 между группами, критерий х~) Комбинированное или комплексное лечение рецидива было у 8 (25,8%) больных IV стадией и у 10 (33,3%) с I-II стадией заболевания, химиотерапия проведена 23 (74,2%) пациенткам с IV стадией и 19 (63,3%) при I-II стадии рака яичников Программа лучевой терапии применена у 1 (3,3%) больной при рецидиве I стадии заболевания

Объемы хирургических вмешательств, применяемые при лечении рецидивов I-II и 1Устадий заболевания статистически значимо не различались В обеих группах практически одинаково часто выполнялись циторе-дуктивные операции (в т ч и комбинированные) и паллиативные операции Циторедуктивные операции при рецидиве IV стадии проведены у 4 (50%) больных, при I-II стадиях у 9 (69,2%) (р = 0,68 между группами, критерий Фишера) Паллиативные операции были у 4 (50%) пациенток с рецидивом IV стадии заболевания и у 3 (23,1%) - с рецидивом не распространенного рака яичников (р = 0,34 между группами, критерий Фишера) Операции на кишечнике при рецидиве рака яичников также не являлись признаком ассоциированным с IV стадией заболевания (р = 0,17 между группами, критерий Фишера)

Количество операционных и послеоперационных осложнений у больных с рецидивом IV стадии было несколько выше, однако различия были не достоверны по сравнению с больными I и II стадиями рака яичников (р > 0,05 между группами, критерий Фишера)

Не различалось в группах и частота выполнения малых паллиативных операций (торакоцентез и лапароцентез) (р = 0,46 между группами, критерий х") По проведенным схемам химиотерапии исследуемые группы не различались между собой (р = 0,44 между группами, критерий %') Однако, были получены статистически значимые различия по уровню опухолевого ответа между больными с рецидивом IV стадии и рецидивами 1-П стадий рака яичников

При рецидиве IV стадии рака яичников после проведения химиотерапии полная регрессия опухоли достигнута у 4 (12,9%) больных, частичная регрессия - у 2 (4%), стабилизация заболевания — у 7 (22,6%) Прогресси-рование заболевания на фоне проводимого лечения наблюдалось у 18 (58,1%) пациенток При рецидиве I-II стадий заболевания полная регрессия опухоли достигнута у 7 (24,2%) больных, частичная регрессия - у 8 (27,6%), стабилизация заболевания - у 11 (37,9%) Прогрессирование заболевания было у 3 (10,3%) пациенток Объективный ответ и клинический

ответ опухоли были соответственно значительно ниже при рецидиве IV стадии рака яичников В группе больных с рецидивом опухоли IV стадии объективный ответ был достигнут только у 6 (19,3%) пациенток, при 1-И стадиях - у 15 (51,7%) (р = 0,03 между группами, критерий Фишера)

Клинический ответ наблюдался у 13 (41,9%) пациенток при IV стадии и у 26 (89,7%) при 1-Н стадиях заболевания (р < 0,001 между группами, критерий Фишера)

Общая 5-летняя выживаемость была также различной в группах, что вероятно обусловлено более низкой чувствительностью опухоли к цито-статикам при рецидиве IV стадии по сравнению с 1-П стадиями рака яичников Более 36 месяцев при рецидиве IV стадии рака яичников не прожила ни одна больная Медиана выживаемости в этой группе составила 7 месяцев Общая 5-летняя выживаемость больных рецидивом 1-П стадий рака яичников была 10% с медианой 37 месяцев (р < 0,001 между группами, лог-ранк тест)

При проведении комбинированного лечения рецидива рака яичников IV стадии уровень опухолевого ответа был статистически значимо выше по сравнению только с проведением химиотерапии Полная регрессия опухоли в группе оперированных больных после проведения химиотерапии достигнута у 2 (25%) пациенток, частичная регрессия - у 2 (50%) Прогрессирование заболевания наблюдалось у 4 (50%) женщин При проведении только химиотерапии полная регрессия опухоли была у 2 (8,7%) больных, стабилизация - у 8 (34,8%) и прогрессирование заболевания - у 13 (56,5%) пациенток (р = 0,02 между группами, критерий Объективный ответ был также статистически значимо выше у больных в группе комбинированного лечения В группе комбинированного лечения объективный ответ был у 50% (4 чел ) больных, в группе химиотерапии — у 8,7 % (2 чел ) (р=0,026 между группами, критерий Фишера)

Различия в показателях общей 3-летней выживаемости между группой комбинированного лечения и химиотерапии были статистически не значимыми (рис 11) Объемы хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии отличались от первичных операций у этих же больных Среди хирургических вмешательств по поводу рецидива рака яичников в одинаковой пропорции — у 4 (50%) были выполнены повторные циторедуктивные и паллиативные операции При первичном лечении всем больным были выполнены циторедуктивные оперативные вмешательства (р = 0,13 между группами, критерий МакНемара)

Законченный случай Цензурированный случай

о о 2 ш ш

ш ^

л СО

О, §;

о0: 0, о

^ — Комбинированное лечение ( п=8) ■ 3 — Химиотерапия ( п=23)

* ■ х. р=0,9 между группами

—1

1—,-- --

Рис 11

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Месяц

Общая выживаемость при лечении рецидива рака яичников IV стадии (лог-ранк тест)

У 7 (87,5%) больных с рецидивом рака яичников IV стадии выполнялись операции на кишечнике При первичном лечении у этих же больных операции на кишечнике были только у 2 (25%) больных (р = 0,04 между группами, критерий МакНемара)

Операции при рецидиве рака яичников IV стадии по сравнению с первичным лечением характеризовались большей длительностью, большей операционной кровопотерей, длительным лечением в отделении реанимации, необходимостью значительных объемов трансфузий компонентов крови Однако, статистически значимые различия между группами были только по показателям койкодня в отделении реанимации и объему трансфузий эритромассы Время операции при рецидиве рака яичников IV стадии составило 155,6+17,6 мин , при первичной операции - 139,4+21,7 мин (р = 0,46 между группами, критерий Вилкоксона), операционная кро-вопотеря при рецидиве была 825,0+180,8 мл, при первичной операции -531,3+101,7 мл (р = 0,14 между группами, критерий Вилкоксона), больные в послеоперационном лечились в отделении реанимации 5,0+0,7 дня при рецидиве рака яичников и 2,3+0,8 дня при первичной операции (р = 0,03 между группами, критерий Вилкоксона) За время проведения хирургического вмешательства и послеоперационного периода объем трансфузий эритромассы составил 1070+205,0 мл, плазмы - 1158+305,6 мл у больных с рецидивом заболевания При первичном лечении эти показатели составили 560,0+173,7 мл и 861,3+379,1 мл соответственно Различия в группах

были объемам трансфузий эритромассы (р = 0,049 между группами, критерий Вилкоксона)

Прогностические факторы выживаемости при рецидиве рака яичников IV стадии. В результате анализа модели рисков Кокса при рецидиве РЯ выявлено, что независимыми прогностическими факторами общей 3-летней выживаемости являются степень радикальности первичной операции - коэффицент [3 - 2,3 при р = 0,02, временная характеристика рецидива - коэффицент Р - 2,7 при р = 0,048, наличие асцита - коэффицент р - 2,9 при р = 0,01, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей - коэффицент р - 6,9 при р = 0,03, клинический ответ опухоли на проводимую цитостатическую терапию при лечении рецидива - коэффицент Р - 1,8 при р = 0,046 Не выявлено значения повторных циторедук-тивных и паллиативных операций при рецидиве рака яичников как прогностических факторов

При анализе характеристик групп больных с «высокой» (1-я группа) и «низкой» (2-я группа) выживаемостью был выявлен ряд признаков ассоциированных с увеличением общей 3-летней выживаемости Больные в сравниваемых группах статистически значимо различались по нескольким клиническим характеристикам рецидива рака яичников

Группа с более высокой выживаемостью характеризовалась большим числом промежуточных и поздних рецидивов В этой группе промежуточный рецидив был у 4 (40%) больных, поздний - у 2 (20%) и ранний - у (40%)

Во 2-й группе промежуточный рецидив был у 4 (19%) пациенток, поздних рецидивов не было, а ранний рецидив диагностирован у 17(81%) больных (р = 0,03 между группами, критерий

Асцит выявлен у 3 (30%) больных 1-й группы больных и значительно чаще в группе с низкой выживаемость - у 13 (62%) (р = 0,04 между группами, критерий Фишера) Локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей превалировала у больных 1-й группы - у 3 (30%) по сравнению со 2-й Во 2-й группе не было пациенток с метастазами вне грудных и брюшных полостей (р = 0,04 между группами, критерий Фишера) По гистологическому типу, степени дифференцировки опухоли, другим клиническим признакам, в тч и наличию кишечной непроходимости группы статистически значимо не различались

Анализируя хирургическое лечение в этих двух группах больных с различной выживаемостью при рецидиве рака яичников IV стадии были получены статистически значимые различия по показателям степени радикальности первичной операции (размер остаточной опухоли)

В 1-й группе первичные операции завершились отсутствием макроскопической остаточной опухоли в брюшной полости у 2 (20%) больных,

с макроскопической остаточной опухолью - у 8 (80%) Диагностических лапаротомий в этой группе не было Во 2-й группе после первичной операции у 19 (90,5%) пациенток была макроскопическая опухоль в брюшной полости, а у 2 (9,5%) объем хирургического вмешательства был ограничен диагностической лапаротомией (р = 0,04 между группами, критерий По показателям наличия повторных циторедуктивных, комбинированных, паллиативных операций, операций на толстой и тонкой кишке эти группы достоверно не различались Повторные циторедуктивные операции выполнены у 2 (20%) больных при высокой выживаемости и 2 (10%) при низкой выживаемости (р = 0,8 между группами, критерий Фишера) Повторные циторедуктивные комбинированные операции (удаление опухоли + операции на кишке) в программу лечения вошли у 1 (10%) больной в группе с высокой выживаемостью Данный объем при низкой выживаемости больных не выполнялся (р = 0,7 между группами, критерий Фишера) Паллиативные операции проведены у 1 (10%) пациентки в группе высокой выживаемости и у 3 (14,3 %) при низкой выживаемости (р = 1,0 между группами, критерий Фишера)

В обеих группах первичное цитостатическое лечение проводилось аналогичными схемами В 1-й группе при первичном лечении полная регрессия опухоли достигнута у 6 (60%) больных, частичная регрессия - у 3 (30%), стабилизация заболевания — у 1 (10%) Во 2-й группе полная регрессия опухоли наблюдалась у 4 (19,1 %) больных, частичная регрессия - у 3 (14,3%), стабилизация заболевания - у 13 (61,9%), прогрессирование опухолевого процесса - у 1(4,7) Различия в группах по уровню опухолевого ответа при первичном лечении были статистически значимы (р = 0,03 между группами, критерий х~)

При лечении рецидива рака яичников была так же получена статистически значимая разница по опухолевому ответу между группами, хотя схемы химиотерапии не различались В 1-й группе полная регрессия опухоли достигнута у 4 (40%) больных, частичная регрессия - у 1 (10%), стабилизация заболевания - у 4 (40%) Прогрессирование заболевания было у 1 (10%) пациентки В результате проведенного лечения во 2-й группе полная регрессия опухоли не достигнута ни у одной больной Частичная регрессия опухоли наблюдалась у 1 (4,8%) больной, стабилизация заболевания - у 4 (19,0%), прогрессирование - у 16 (76,2%) (р = 0,002 между группами, критерий %2) Соответственно объективный и клинический ответ в 1-й группе по сравнению со 2-й был значительно выше (р < 0,05 между группами, критерий Фишера)

выводы

1. Рак яичников в IV стадии диагностируется в 2,4 раза чаще по сравнению с неэпителиальными злокачественными опухолями придатков матки В отличие от I-II и III стадий больные раком яичников IV стадии относятся к более старшей возрастной группе Возраст не влияет на выживаемость больных IV стадией рака яичников в группах зрелого и пожилого возраста IV стадия заболевания ассоцирует-ся с худшим статусом ВОЗ и более частым развитием адаптационных реакций стресса При раке яичников IV стадии по сравнению с I-II и III стадиями статистически значимо чаще опухоль имеет низкую степень дифференцировки

2. Наиболее часто отдаленными метастазами рака яичников поражается плевра - у 52% больных, у 21% пациенток выявлено изолированное поражение метастазами паренхимы печени, у 17% - метастазы вне грудной и брюшной полостей (в костях скелета, передней брюшной стенке, надключичных, шейных или подмышечных лимфатических узлах), у 10% - одновременное метастазирование в плевру и паренхиму печени При отдаленных метастазах вне грудной и брюшной полостей наблюдается наиболее высокая общая выживаемость (медиана 23 мес ), наиболее низкая - при одновременном поражении метастазами плевральных полостей и печени (медиана 7 мес ) Уровень опухолевого ответа не зависит от локализации метастазов

3. Оптимальной программой для лечения первичных больных раком яичников IV стадии является «неоадъювантная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия» Данная программа превосходит другие методики по показателями общей выживаемости, выживаемости без прогрессии опухоли, опухолевому ответу Комбинированное лечение по сравнению индукционной химиотерапией имеет преимущества только по уровню опухолевого ответа Схема цито-статической терапии «препараты платины + паклитаксел» является более эффективной по показателям общей выживаемости и без прогрессии опухоли, а также опухолевому ответу по сравнению со схемой «препараты платины + циклофосфан» Внутрибрюшное введение тиофосфамида не увеличивало общую выживаемость и опухолевый ответ

4 Особенностью операций при раке яичников IV стадии после не-оадъювантной химиотерапии является возможность выполнения ци-торедуктивного объема оперативного вмешательства у всех больных, при этом в 74,1% случаев выполняются оптимальные циторе-

дуктивные операции Кроме того, снижается время оперативного пособия, операционная кровопотеря и объем трансфузий плазмы крови Выполнение операции на первом этапе лечения в 37% заканчивается диагностической лапаротомией, оптимальным объемом - у 44,8% больных Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии не улучшают результатов лечения, являются наиболее длительными, сопровождаются значительной операционной кро-вопотерей, необходимостью трансфузий больших объемов компонентов крови и продолжительным лечением в отделении реанимации

5 Прогностическими факторами общей выживаемости первичного лечения рака яичников IV стадии являются расположение метастазов вне грудной и брюшной полостей, проведение программы комбинированного лечения «неоадъюванатная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия», чувствительность опухоли к цитоста-тическому лечению, прогностическими факторами выживаемости без прогрессии опухоли - проведение программы комбинированного лечения «неоадъюванатная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия» и чувствительность опухоли к цитостатическому лечению

6 Разработанные математические модели позволяют прогнозировать развитие патологических адаптационных реакций до начала лечения Применение алфита является эффективным методом коррекции адаптационных реакций

7 Особенностями рецидива рака яичников IV стадии являются частые асцитные формы (65,4%), редкие локальные рецидивы в малом тазу и лимфатических узлах таза (7,2%), частое развитие ранних рецидивов - у 85,8% больных, низкая чувствительность опухоли к цитоста-тикам - уровень объективного ответа 19,3% (при нераспространенных стадиях этот показатель составил 51,7%)

8 Комбинированное лечение при рецидиве рака яичников IV стадии по сравнению с индукционной химиотерапией сопровождается повышением уровня опухолевого ответа без увеличения показателя общей выживаемости

9 Особенностями хирургических вмешательств при рецидиве рака яичников IV стадии по сравннеию с первичными операциями являются частое выполнение операций на кишечнике - у 87,5% пациенток, необходимость значительных объемов эритромассы и длительное лечение в отделении реанимации

10 Прогностическими факторами общей выживаемости при рецидиве рака яичников IV стадии были следующие степень радикальности

первичной операции, временная характеристика рецидива, наличие асцита, локализация метастазов вне грудной и брюшной полостей, клинический ответ опухоли на проводимую цитостатическую терапию при лечении рецидива

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При профилактических осмотрах женщин в возрасте 48-63 лет следует обращать повышенное внимание на поиск отдаленных метастазов рака яичников

2 Первичных больных раком яичников IV стадии с расположением метастазов вне грудной и брюшной полостей, чувствительных к химиотерапии следует относить в группу с благоприятным прогнозом

3 Первичное лечение больных раком яичников IV стадии целесообразно проводить по программе «неоадъювантная химиотерапия + операция + химиотерапия» Препаратами выбора для цитостатиче-ского лечения являются таксаны и производные платины

4 При планировании оказания хирургической помощи и анестезиологического пособия первичным больным раком яичников IV стадии необходимо учитывать различную длительность операций, различные объемы кровопотери, необходимые объемы трансфузий компонентов крови и длительность лечения в отделениях реанимации в зависимости от выбранных программ лечения При программе лечения «неоадъюватнная химиотерапия + операция + индукционная химиотерапия» особенности операций у данной категории пациенток Время операции после неоадъюватной химиотерапии с вероятностью 95% составляет 102-112 (106,9+4,9) минут, операционная кро-вопотеря — 266-327 (296,3+30,7) мл, общий трансфузий эритромассы

- 153 - 295 (224,1+71,1) мл, плазмы крови - 90-309 (197,8±111,1) мл, лечение в отделении реанимации - 1-2 (1,4+0,37) дня Программа «операция + химиотерапия» с вероятностью 95% характеризуется следующими показателями время операции 142-161 (151,9+9,6) минута, операционная кровопотеря — 409-587 (498,3+89,0) мл, общий трансфузий эритромассы - 389 - 634 (511,8+122,5) мл, плазмы крови — 679-1204 (941,7+262,5) мл, лечение в отделении реанимации

- 1-3 (2,0+0,7) дня При выполнении комбинированных операций с вероятностью 95% среднее время хирургического вмешательства составляет 154-182 (167,9+14,3) минуты, операционная кровопотеря -515-692 (603,6+88,7) мл, объем трансфузий эритромассы - 580-1004

(792,2+211,9) мл, плазмы крови - 860-1496 (1177,9±317,8), койко-день в отделении реанимации - 4-6 (5,0+1,2) дней 5 С целью прогнозирования адаптационных реакций у больных раком яичников TV стадии целесообразно до начала цитостатического лечения использовать следующие неравенства 0,2хС+-0,6хЛ+0,5хТл-0,12хТла+0,1хТла/Тл-0,14хВ^М+1,ЗхРБТЛ>154

(таксаноплатиносодержащие схемы),

0,6хС+0,5хЛ+-0,4хТл-0,07хТла-0,ЗхТла/Тл-0,14хВ^М+1,1хРБТЛ>51

(платиновые схемы),

0,13хС+0,08хЛ+6,2хТл-8,7хТла+2,8хТла/Тл+3,2хВ1§М+1,1хРБТЛ>203

(бесплатиновые схемы),

где С - сегментоядерные нейтрофилы, %, Л - лимфоциты, %, Тл - Т-лимфоциты, %, Тла - Т-лимфоциты активные, %, BIgM - В-лимфоциты с рецепторами к IgM, %, РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов спонтанная, %

В случае выявления реакции стресса до начала лечения или возможном ее развитии в процессе химиотерапии с целью коррекции адаптационных реакций применять алфит перорально

6 В связи с необходимостью частых операций на органах брюшной полости при лечении рецидива в операционную бригаду необходимо включать абдоминального хирурга, предоперационную подготовку больных проводить с учетом возможной операции на кишечнике. При планировании операций у больных с рецидивом рака яичников IV стадии необходимо учитывать следующие особенности с вероятностью 95% среднее время оперативного вмешательства составляет 138- 173 (155,6+17,6) мин, операционная кровопотеря - 644-1006 (825,0+180,8) мл, объем трансфузий эритромассы - 865-1275 (1070+205,0) мл, трансфузиий плазмы - 8521464 (1158+305,6) мл, койкодень в отделении реанимации - 4-6 (5,0+0,7) дней

7 Больных с рецидивом рака яичников IV стадии при первичной оптимальной циторедуктивной операции, позднем рецидиве, отсутствии асцита, локализации метастазов вне грудной и брюшной полостей, клиническом ответе опухоли на химиотерапию при рецидве заболевания следует относить к группе хорошего прогноза

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Адаптационные реакции у больных раком яичников при проведении по-лихимиотерапаии Материалы научной конференции «Механизмы адаптации организма» - Томск - 1996 - С 101-102 (соавт Скворцов СВ, Родкина Г Н)

2 Прогнозирование адаптационных реакций у больных раком яичников при проведении полихимиотерапии Тез докл Всерос науч конф «Медицинская информатика накануне 21 века» - Спб - 1997 - С 183-184 (соавт Ермолинский И И , Глухова СИ)

3 Малые хирургические вмешательства у больных с онкогинекологической патологией и раком поджелудочной железы при генерализации опухолевого процесса Материалы науч -практ конф и сборов акушеров-гинекологов Моек гарнизона, посвящ 200-летию со дня основания Моек медико-хирург акад «Малоинвазивная хирургия в гинекологии» -М ГВКГ им НН Бурденко, 1998 - С 10-13 (соавт Абашин ВГ, Лысенко М В , Ермолинский ИИ и др )

4 Ранняя диагностика злокачественных новообразований женских половых органов в военных поликлиниках Методические рекомендации - М ГВМУ МО РФ, 1999 - 32 с (соавт Абашин В Г , Селюжицкий И В , Те-терин К А и др )

5 Рак яичников/В кн Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред Н А Ефименко, И И Ушакова) - М ГВКГ им Н Н Бурденко, 2000 -С 142-161 (соавт Ушаков И И , Ермолинский И И , Левкова О Ю и др )

6 Рак яичников/В кн Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред Н А Ефименко, И И Ушакова) 2-е изд - М ГВКГ им Н Н Бурденко, 2001 - С 137-156 (соавт Ушаков ИИ, Ермолинский ИИ, Левкова ОЮ и др)

7 Онкогинекология - М ГВКГ им Н Н Бурденко, 2002 — 89 с (соавт Рад-зинский В Е , Абашин В Г, Ушаков ИИ и др )

8 Оценка эффективности комбинированного лечения с неоадьювантной химиотерапией IV стадии рака яичников Тез VI Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205 летию Военно-медицинской академии «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», 22-23 апреля 2003 года Санкт-Петербург - С 67 (соавт Ушаков И И , Брюсов П Г , Ермолинский ИИ)

9 Оценка эффективности схем полихимиотерапии при лечении IV стадии рака яичников Там же - С 70 (соавт Ушаков И И , Брюсов П Г , Ермолинский ИИ)

10 Оценка эффективности комбинированных операций при лечении IV стадии рака яичников Там же.-С 71 (соавт Ушаков И И , Брюсов П Г , Ермолинский И И)

11 Малоинвазивные хирургические вмешательства в диагностике и лечении больных злокачественными опухолями яичников//Журнал акушерства и женских болезней - 2005 - Т LIV, специальный выпуск - С 85 (соавт Кира Е Ф , Ушаков И И , Ермолинский И И и др.)

12 Оценка эффективности таксанов при третьем рецидиве рака яичников Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Организация и деятельность онкологической службы» - Том I - М , 2005 - С 186 (соавт Брюсов П Г , Бабский В И )

13 Особенности метастазирования у больных злокачественными новообразованиями яичников Тез докл науч -практ конф «Актуальные проблемы клинической онкологии» - М ГВКГ им Н Н Бурденко, 2005 - С 50 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский И И )

14 Некоторые факторы прогноза у больных раком яичников IV стадии Там же - С 50 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

15 Некоторые особенности хирургических вмешательств у больных раком яичников IV стадии- Там же - С 112 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

16 Комбинированные операции у больных раком яичников IV стадии Там же - С 113 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

17 Применение стандартизированного подхода к лечению рака яичников в ГВКГ им Н Н Бурденко Там же - С 148 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

18 Отдаленные результаты комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией больных раком яичников IV стадии Там же — С 148 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

19 Результаты комбинированного лечения рака яичников IV стадии Там же - С 149 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

20 Результаты внутрибрюшной химиотерапии больных раком яичников IV стадии Там же - С 173 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

21 Результаты лечения больных раком яичников IV стадии платино- и так-саносодержащими схемами Там же — С 173 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

22 Клинические и морфологические особенности рака яичников IV стадии Там же - С 174 (соавт Ушаков ИИ, Кира ЕФ, Ермолинский ИИ)

23 Эффективность лечения больных раком яичников IV стадии при различной локализации метастазов Там же, 2005 - С 175 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский И И )

24 Влияние неоадъювантной химиотерапии на особенности операций у больных раком яичников IV стадии Там же — С 176 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

25 Отдаленные результаты применения стандарта лечения рака яични-ков//Военно-медицинский журнал ежемесячный теоретический и научно-практический журнал Министерства обороны РФ -2005 - Том 326, N 11 - С 36-38 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф., Ермолинский И И )

26 Особенности хирургических вмешательств при раке яичников 4 ста-дии//Военно-медицинский журнал теоретический и научно-практический журнал - 2005 - Том 326, N 11 - С 50 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф , Ермолинский И И )

27 Клинические и морфологические особенности рака яичников 4 ста-дии//Военно-медицинский журнал теоретический и научно-практический журнал - 2005 - Том 326, N 11 - С 57

28 О метастазировании злокачественных новообразований янчни-ков//Военно-медицинский журнал теоретический и научно-практический журнал -2005 - Том 326, N12 -С 42-43

29 Сравнительная характеристика таксаносодержащих и платиновых схем полихимиотерапии в первой линии лечения рака яичников 4 стадии (опыт ГВКГ им Н Н Бурденко)//Современная онкология - 2005 - Том 7, N 3 -С 148-150 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф , Ермолинский И И )

30 Рак яичников/В кн Стандартизированные подходы к диагностике и лечению наиболее распространенных злокачественных новообразований (справочное пособие для врачей военно-лечебных учреждений/Под ред Н А Ефименко, И И Ушакова) 3-е изд - М ГВКГ им Н И Бурденко, 2005 - С 287-316 (соавт Ушаков ИИ, Ермолинский ИИ, Левкова ОЮ идр)

31 Прогностические факторы лечения рецидива IV стадии рака яичников Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС АГУ «Немедикаментозные методы лечения и актуальные вопросы в акушерско-гинекологической практике» - Барнаул, 2006 - С 101-102 (соавт Гайтукиева Р А , Кира Е Ф , Шамкина ВО)

32 Эффективность различных программ лечения рецидива рака яичников Там же - С 102-103 (соавт Гайтукиева Р А , Кира Е Ф , Шамкина ВО)

33 Показания к хирургическим вмешательствам при рецидиве рака яичников Там же - С 103-104 (соавт Гайтукиева РА , Кира ЕФ , Шамкина ВО)

34 Клинические особенности рецидива рака яичников IV стадии Там же -С 104 (соавт Гайтукиева Р А , Кира Е Ф , Шамкина ВО)

35 Некоторые прогностические факторы при рецидиве рака яичников там же - С 104-106 (соавт Гайтукиева Р А , Кира Е Ф , Шамкина ВО)

36 Роль неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении рака яичников IV стадии//Вестник Национального медико-хирургического центра им Н И Пирогова научно-практический журнал - 2006 - Том 1, N 1 - С 104 - 107 (соавт Ашрафян Л А , Кира Е Ф , Ушаков ИИ и др )

37 Прогноз при лечении рецидива IV стадии рака яичников Материалы X Российского онкологического конгресса - М ГУ РОНЦ им. Н Н Блохи-на РАМН, 2006 - С 221 (соавт Бабский ВИ, Гайтукиева РА, Кира Е Ф и др )

38 Хирургические вмешательства при рецидиве рака яичников Там же - С 221-222 (соавт Бабский В И , Гайтукиева Р А , Кира Е Ф и др )

39 Хирургические вмешательства и особенности послеоперационного периода у больных раком яичников 4 стадии//Анналы хирургии Научно-практический журнал - 2006 - N 3 - С 45-47 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф , Гайтукиева РА и др )

40 Цитостатическая терапия рака яичников 4 стадии//Журнал акушерства и женских болезней научно-практический журнал - 2006 - Том 55, N 1 -С 76-79 (Ушаков И И , Ашрафян Л А, Кира Е Ф )

41 Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности злокачественных опухолей яичников//Журнал акушерства и женских болезней научно-практический журнал - 2006 - Том 55, N 2 - С 68-70

42 Сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных раком яичников IV стадии по платино- и таксаносодержащим схемам//Военно-медицинский журнал теоретический и научно-практический журнал -2006 - Том 327, N 1 - С 68-69 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф , Ермолинский ИИ)

43 Результаты внутрибрюшной химиотерапии тиофосфамидом рака яичников IV стадии/УМедицинская помощь научно-практический журнал -2006 - N 4 - С 36-38

44 Особенности клинико-морфологических характеристик и лечения рецидива рака яичников IV стадии//Современная онкология - 2006 - Том 8, N 3 - С 59 - 62 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф , Шамкина ВО и др )

45 Прогностические факторы эффективности лечения рецидива рака яичников IV стадии//Современная онкология - 2006 - Том 8, N 4 - С 39 -42 (соавт Ушаков И И, Кира Е Ф , Шамкина ВО и др )

46 Независимые факторы прогноза выживаемости при рецидиве рака яичников Тез докладов научно-практической конференции «Оптимизация акушерско-гинекологической помощи в военно-лечебных учреждениях Московского региона» - М ГВКГ им Н.Н Бурденко, 2006 - С 81-83 (соавт Ушаков И И , Кира Е Ф , Шамкина ВО)

47 Прогнозирование адаптационных реакций и их коррекция у больных раком яичников IV стадии Там же - С 120-122

48 Стандарт лечения рака яичников в многопрофильном лечебном учреж-дении//Медицина в Кузбассе научно-практический журнал - 2006 — N 2 -С 151-153

49 Эффективность тио-тэфа при внутрибрюшной химиотерапии рака яичников IV стадии//Там же - С 153-155

50 Прогностическое значение локализации отдаленных метастазов при раке яичников IV стадии//Вестник РОНЦ имени Н Н Блохина РАМН -2006 - Том 17, N2 -С 26-28

51 Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения больных раком яичников IV стадии//Вопросы гинекологии, акушерства и пе-ринатологии - 2007 - Том 6, N 1 - С 17

52 Ближайшие и отдаленные результаты комбинированных операций при раке яичников IV стадии//Акушерство и гинекология - 2007 — N 6 -С 40-42 (соавт Ашрафян Л А , Кира Е Ф , Ермолинский ИИ и др )

53 Роль хирургических вмешательств в лечении рака яичников IV стадии (аналитический обзор литературы)//Вестник РОНЦ имени Н Н Блохина РАМН - 2008 - Том 19, N 1 - (принята в печать) (соавт Кира Е Ф , Ушаков ИИ)

Рационализаторские предложения по теме диссертации:

1 Способ прогнозирования адаптационных реакций у больных раком яичников при проведении химиотерапии N 1358/4 от 25 04 97 (соавт Глухова С И , Ермолинский ИИ)

2 Устройство для введения таксанов N 1468/1 от 24 04 01 (соавт Симаков А Е , Феофанов В П )

МЕЛЬКО Андрей Иванович

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКОВ IV СТАДИИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 15 10 2007 Бумага «ЗуеШСору» Ризография Тираж 100 экз Зак 584

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика Н Н Бурденко 105229, Москва, Госпитальная пл , 3

Отпечатано в типографии ГВКГ им Н Н Бурденко 105229, г Москва, Госпитальная пл , д 3

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Клинико-морфологические особенности и лечение рака яичников IV стадии

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-морфологические особенности и лечение рака яичников IV стадии

Похожие научные работы

Каталог диссертаций