Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Когнитивные нарушения у пациентов с болезнью Паркинсона

На правах рукописи

11111111111111111111

003492448

ЖУКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

КОГНИТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

14.01.11. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 5 ФЕВ 2010

Иркутск-2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель -

доктор медицинских наук, профессор Алифирова Валентина Михайловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Молоков Дмитрий Дмитриевич;

доктор медицинских наук, профессор Субботин Анатолий Васильевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития РФ»

Защита состоится « 25 » марта 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (664079, г. Иркутск, м-рн Юбилейный, 100).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « » ^— 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Стародубцев А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Болезнь Паркинсона - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, избирательно поражающее нейроны чёрной субстанции и обусловленное недостаточностью дофамина [Шток В.Н. и др., 2002; Гусев и др., 2008; Parkinson J., 1817].

Болезнь Паркинсона в силу высокой распространённости является предметом многочисленных эпидемиологических исследований [Левин О.С., 2006]. Заболевание встречается повсеместно, а его частота варьирует между 100 и 250 случаями на 100 000 населения, заметно увеличиваясь с возрастом, достигая 1700 случаев на 100 000 населения старше 65 лет [Hely М.А. et al., 2008]. Однако, согласно данным The Working Group on Parkinson Disease, в 2007 году в мире насчитывалось 6,3 млн. человек с диагнозом БП, где 1 из 10 пациентов был моложе 50 лет. На долю болезни Паркинсона приходится около 80 % случаев паркинсонизма, который в сочетании с другими синдромами может отмечаться и при ряде других заболеваний [Иллариошкин С.Н., 2002].

На рубеже XIX-XX столетий считалось, что болезнь Паркинсона - патология преимущественно двигательной сферы. Основными проявлениями болезни являются замедленность движений, тремор и постуральная неустойчивость. Выраженность указанных нарушений в значительной степени определяет тяжесть состояния больного. В наши дни концепция клинической картины болезни Паркинсона значительно расширилась. Сегодня является общепризнанным, что данное заболевание характеризуется широким спектром недвигательных или немоторных нарушений (сенсорные, диссомнические, когнитивные, эмоционально-аффективные, поведенческие, психотические, вегетативно-висцеральные расстройства), которые отмечаются практически у всех пациентов, независимо от возраста дебюта и стадии болезни. Нередко они доминируют в клинической картине, значимо влияя на качество и продолжительность жизни пациентов с болезнью Паркинсона [Нодель М.Р. и др., 2008; Яхно Н.Н., 2008].

Когнитивные нарушения часто выходят на первый план в клинической картине болезни Паркинсона, среди немоторных проявлений, и становятся главной причиной дезадаптации больных [Levin В.Е. et al., 1995; Janvin С. et al., 2003]. Согласно популяционным исследованиям, деменция отмечается у 20-40% пациентов с болезнью Паркинсона [Mayeux R. et al., 1990; Aarsland D. et al., 1996; Aarsland D. et al., 2005]. Риск развития тяжёлых когнитивных нарушений увеличивается при значительной длительности заболевания. В последние годы всё больше работ посвящается изучению когнитивных нарушений при болезни Паркинсона [Захаров В.В. и др., 2004; Яхно Н.Н., 2006; Janvin С.С. et al., 2005]. В исследованиях отечественных и зарубежных авторов распространённость деменции достигает, по некоторым данным,

80% случаев [Артемьев Д.В. и др., 1995; Дамулин И.В., 2001; Захаров В.В., 2006; Buter T. et al., 2007]. Так, G. Levy et al. (2002) при четырёхлетнем наблюдении установили, что у пациентов старше 70 лет с тяжёлыми двигательными расстройствами почти в 10 раз выше риск развития деменции, чем у более молодых с менее выраженными двигательными нарушениями [Levy G. et al., 2002]. Обсуждается роль других факторов, среди которых выделяют длительность болезни, формы заболевания, наличие аффективных и психотических расстройств, уровень образования, пол [Vingerhoets G. et al., 2003].

Несмотря на широкую распространённость когнитивных расстройств при болезни Паркинсона, сведения об их частоте, степени выраженности в клинической картине заболевания противоречивы. Познавательная функция не оценивается в рутинном порядке в клинической практике, в связи с чем не диагностируется. Восприятие тестов для оценки когнитивного статуса, как занимающих много времени, сложных и затруднительных для проведения и интерпретации способствовало, по крайне мере, частично тому, что проверка когнитивной функции не была включена в стандартную клиническую оценку больных с болезнью Паркинсона.

Когнитивные нарушения представляют собой серьёзную социальную проблему, оказывая влияние на качество жизни пациентов и их родственников, а также являясь одной из причин ограничения трудоспособности у больных с болезнью Паркинсона.

Несмотря на значимость когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, они изучены лишь в небольшой степени. Данные литературы не дают полного представления о том, какие факторы влияют на выраженность и степень прогрессирования когнитивного дефицита при болезни Паркинсона, в связи с чем очевидна необходимость всесторонней оценки нейропсихологических изменений. Выявление факторов прогрессирования когнитивных расстройств при болезни Паркинсона позволит проводить своевременную и адекватную терапию пациентам с высоким риском развития деменции.

Цель исследования - изучить характер и степень выраженности когнитивных нарушений у больных с болезнью Паркинсона в зависимости от формы и стадии заболевания, возраста дебюта и длительности болезни, а также разработать прогностическую модель и выявить факторы риска прогрессирования когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона.

Задачи исследования:

1. Дать клиническую характеристику болезни Паркинсона в зависимости от возраста дебюта и длительности болезни, клинических форм и темпа прогрессирования заболевания.

2. Изучить особенности когнитивных нарушений у больных с болезнью Паркинсона с разными клиническими формами и стадиями заболевания, возрастом дебюта и длительностью болезни.

3. Изучить активность нейронспецифической енолазы (НСЕ) у больных с болезнью Паркинсона.

4. Разработать способ прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

Научная новизна. Впервые получены данные о факторах риска про-грессирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона. Установлено, что пожилой возраст, позднее начало заболевания, смешанные формы, быстрый темп прогрессирования и III-1V степени тяжести по Хен и Яру, а также исходно более низкий уровень образования влияют на степень выраженности когнитивных нарушений. Установлено, что 88,8% пациентов с болезнью Паркинсона имеют когнитивные нарушения, проявляющиеся преимущественно дизрегуляторными и нейродинамическими расстройствами, нарушениями зрительно-пространственных функций и недостаточностью номинативной функции речи.

Впервые установлено, что наряду с клиническими признаками для оценки прогноза когнитивных нарушений при болезни Паркинсона необходимо определение НСЕ как субклинического маркёра нейродегенеративно-го процесса, особенно у молодых пациентов, на ранних стадиях болезни Паркинсона, смешанных формах болезни и быстром темпе прогрессирования заболевания.

Разработана прогностическая модель ухудшения когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона.

Практическая значимость. Полученные результаты исследования дают наиболее полную на сегодняшний день информацию о когнитивных нарушениях в отношении различных форм болезни Паркинсона. Эти данные позволят на раннем этапе выявлять группу риска с прогрессированием когнитивных нарушений. Впервые показано значение основных факторов и их влияние на развитие когнитивных нарушений при болезни Паркинсона, что дает возможность разработать научно-обоснованные рекомендации по организации медицинской помощи указанной категории больных. Комплексная оценка неврологических и нейропсихологических характеристик пациентов с болезнью Паркинсона позволяет выделить из них группу риска с неизбежным прогрессированием когнитивных нарушений и дальнейшим формированием деменции. Для объективизации когнитивных нарушений у больных с БП рекомендуется использовать такие нейропсихологические шкалы, как краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея лобных тестов (FAB) и тест рисования часов (CDT).

Повышенная активность НСЕ у лиц с болезнью Паркинсона молодого возраста, смешанными формами и быстрым темпом прогрессирования является предиктором развития когнитивных нарушений у этих пациентов и субклиническим маркёром нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона.

Разработанная прогностическая модель ухудшения когнитивных нарушений позволит предположить развитие вероятного когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона.

Внедрение результатов работы. Научные положения, практические рекомендации работы внедрены в лечебный и учебный процессы на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, в кабинете «Экстрапирамидных нарушений» на базе неврологической клиники и кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава; в лечебный процесс терапевтического отделения ММЛПУ Городская больница г. Томска, неврологических отделений ММЛПУ Городская больница №3, Томской больницы ФГУ «СОМЦ ФМБА России» и МЛПУ МСЧ «Строитель», а также неврологического отделения МСЧ №81 г. Северска.

Изданы учебные пособия «Критерии диагностики и алгоритмы лечения болезни Паркинсона» (2005 г.) и «Экстрапирамидные двигательные расстройства (анатомия и физиология, патогенез и клинические проявления нарушений экстрапирамидной системы)» (2009 г.) с грифом Учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клинической картине болезни Паркинсона преобладают смешанные формы болезни, умеренный темп прогрессирования. Дрожательная форма болезни Паркинсона чаще встречается у женщин.

2. Когнитивные нарушения при болезни Паркинсона проявляются преимущественно дизрегуляторными и нейродинамическими расстройствами, дефицитом зрительно-пространственных функций и номинативной функции речи. Факторами риска развития когнитивной недостаточности при болезни Паркинсона являются клиническая форма, длительность болезни, дебют и стадия заболевания.

3. Повышенная активность НСЕ у больных с болезнью Паркинсона молодого возраста, смешанными формами и быстрым темпом прогрессирования заболевания является предиктором развития когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона и субклиническим маркёром нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на XI конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Брюссель,

Бельгия, 2007); конгрессе молодых учёных «Науки о Человеке» (Томск, Россия, 2007); III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск -Томск, Россия, 2007); XII конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Мадрид, Испания, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в биомедицинской, клинической, психологической и социокультурной антропологии» (Томск, Россия, 2008); XI съезде анестезиологов и реаниматологов РФ (Томск, Россия, 2008); IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, Россия, 2008); и XIII конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Флоренция, Италия, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 научных работы, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 191 странице текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 75 таблицами. Список литературы содержит 263 источника, из них 108 отечественных и 155 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Материалы и методы исследования 1.1. Материалы исследования

Работа выполнена на базе кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (зав. кафедрой, д-р мед. наук, профессор В.М. Алифирова). За период 2006-2009 гг. нами обследовано 395 человек, находившихся на стационарном лечении в неврологической клинике ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (зав. клиникой, д.м.н., профессор Н.Г.Катаева) и/или наблюдаемых амбулаторно в клинико-лечебно-диагностическом центре ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (главный врач клиник, канд. мед. наук В.М. Шевелёв), из них 249 (63,0 %) женщин и 146 (37,0 %) мужчин. При проведении исследования выделены основная (287) и контрольная группы (108).

Обследование всех пациентов проводили согласно составленной нами индивидуальной карты наблюдения, которая отражала паспортные данные, социальный статус, анамнез о ранее перенесённых заболеваниях, неврологический статус, показатели нейропсихологического тестирования по шкалам и опросникам.

Под нашим наблюдением находилось 287 пациентов с болезнью Паркинсона (БП), которые получали стандартную специфическую противо-паркинсоническую фармакотерапию. Возраст пациентов варьировал от 41 до 85 лет, средний возраст составил 66,4±9,0 года.

Диагноз устанавливали согласно общепринятой международной классификации болезней. Специальный код рубрики для БП - G20 по МКБ-10 [МК-10,1995]. Диагноз формулировали согласно рекомендациям Центра экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ с указанием клинической формы, тяжести постуральной неустойчивости и нарушения ходьбы, распределения выявленных симптомов в конечностях, выраженности когнитивных нарушений, депрессии и вегетативной недостаточности; уточнением стадии болезни по Хен и Яру (1967) и темпа прогрессирования, с учётом наличия осложнений, связанных с длительным лечением леводопосодер-жащими препаратами [Шток В.Н. и др., 2002].

Верификацию диагноза БП осуществляли в соответствии с международными клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга общества БП Великобритании [Hughes A.J. et al., 1992; Hughes T.A. et al., 2000; Hobson P. et al., 2004].

Критерии включения в исследование:

• Мужчины и женщины от 40 до 85 лет (включительно, на момент подписания информированного согласия).

• Наличие подтверждённой БП, установленной в соответствии с критериями МКБ-10 и Банка головного мозга общества БП Великобритании.

• I-IV стадии по Хен и Яру включительно.

• Возможность самостоятельного передвижения пациента или. с помощью посторонних.

• Добровольное письменное информированное согласие пациента или его родственника выполнять процедуры исследования на всём его протяжении.

Критерии исключения:

• Невозможность самостоятельного передвижения или с помощью посторонних.

• Делирий, амнезия.

• Шизофрения или шизоаффекгивные расстройства.

• Острый инфаркт миокарда.

• Гипертоническая болезнь II6-III ст. (при АД систолическом - более 180 мм рт. ст.).

• Тяжёлая форма сахарного диабета.

• Острые инфекции.

• Обострение хронических заболеваний.

• Нежелание пациента или его родственника принять участие в исследовании.

Группу сравнения составили 108 пациентов с диагнозом хроническая ишемия мозга I-III стадии на фоне атеросклероза и гипертонической болезни с рассеянной неврологической симптоматикой без симптомов паркинсонизма. Специальный код рубрики -1.67.8 по МКБ-10 [66]. Из них 33 (30,6 %) мужчины и 75 (69,4 %) женщин. Возраст вошедших в исследование пациентов варьировал от 40 до 85 лет включительно (средний возраст 64,9±11,5 лет).

Критерии включения в контрольную группу:

• Мужчины и женщины от 40 до 85 лет (включительно, на момент подписания информированного согласия).

• Наличие подтверждённой хронической ишемии мозга I-III стадии, установленной в соответствии с критериями МКБ-10.

• Возможность самостоятельного передвижения пациента или с помощью посторонних.

• Добровольное письменное информированное согласие пациента выполнять процедуры исследования на всём его протяжении.

Критерии исключения соответствуют критериям исключения больных с

БП.

1.2. Методы исследования

Клинический и неврологический методы. Клиническое обследование проводили по общепринятой схеме: учитывали данные анамнеза, объективно оценивали соматический, личный и профессиональный анамнез, перенесённые и сопутствующие заболевания; фиксировали возраст манифестации БП, скорость прогрессирования и длительность болезни.

Степень тяжести БП определяли с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений БП (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS) [Fahn S. et al., 1987]. Степень двигательных расстройств (гипокинезия, ригидность и тремор покоя) определяли по III разделу шкалы UPDRS, посвящённому двигательным нарушениям, анализ которых проводился в настоящей работе. Стадию заболевания оценивали по шкале Хен и Яру (M.Hoehn & M.Yahr, 1967), в соответствии с которой все пациенты основной группы были поделены на 4 подгруппы [Hoehn М. et al., 1967].

Нейропсихологические методы. Включённые в протокол исследования нейропсихологические тесты были направлены на выявление наиболее часто встречающихся при БП когнитивных и тревожно-депрессивных расстройств.

Когнитивный статус анализировали с помощью шкалы краткого исследования психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE) [Folstein M.F. et al., 1975], батареи исследования лобных функций (Frontal Assessment Battery - FAB) [Dubois B. et al., 2000], теста рисования часов (Clock Drawing Test - CDT) [Manos P.J., 1998].

Аффективные нарушения выявляли с помощью госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) [Zigmond A.S. et al., 1983; Wade D.T., 1992].

Лабораторный метод. В настоящей работе проводили изучение активности НСЕ как дополнительного метода в диагностике нейродегенера-тивного процесса у пациентов с БП и хронической ишемией мозга.

Основным методом исследования было количественное определение содержания НСЕ в сыворотке крови больных методом твердофазного им-муноферментного анализа, выполняемого с помощью специфических тест-систем, разработанных на основе соответствующих моноклональных антител, на анализаторе Elecsys 1010 (Швейцария) Roch, согласно инструкции, прилагаемой к набору для определения НСЕ (Кат.№420-10-96 тестов), для диагностики in vitro.

Забор венозной крови в количестве 3 мл проводился натощак, дальнейшее исследование проводили в лаборатории КБ №1 ФМБА, г. Северска (зав. лаборатории, к.м.н., Радзивил Т.Т.).

Методы медицинской статистики. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Проверку на нормальность распределения количественных данных осуществляли по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. Математическую обработку результатов исследования проводили с использованием описательных статистик: медиана (Me) и интерквартальный размах (в виде 25 и 75 процентилей, Q1 - Q3) - для данных, не соответствующих нормальному закону распределения; среднее значение (М) и стандартное отклонение (о) - для нормально распределённых данных. Описание качественных данных проводили путем построения таблиц сопряжённости с указанием абсолютных и относительных (%) частот встречаемости признаков. Для определения достоверности различий качественных признаков использовали анализ таблиц сопряжённости (критерий х2 Пирсона, а также двусторонний точный тест Фишера в случае, если ожидаемое значение, хотя бы в одной ячейке таблицы сопряжённости было меньше 5). Для анализа нормально распределённых количественных признаков при сравнении двух независимых выборок применяли критерий Стьюдента, при

сравнении трёх и более выборок - дисперсионный анализ. При достоверности межгрупповых различий проводили попарные сравнения с использованием критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. Для анализа количественных признаков, не подчиняющихся нормальному закону распределения, при сравнении двух независимых выборок применяли критерий Манна-Уитни, при сравнении трёх и более выборок — Н-критерий Краскела-Уолисса. При достоверности межгрупповых различий проводили попарные сравнения с использованием критерия Манна-Уитни с поправкой Бонферрони на множественные сравнения. Выявление и оценка силы взаимосвязей количественных признаков проводилась с помощью корреляционного анализа. Рассчитан непараметрический коэффициент корреляции Спирмена для количественных признаков, не подчиняющихся нормальному закону распределения, а также для порядковых признаков. Для всех видов статистического анализа различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р < 0,05.

Для построения математической модели применяли дискриминант-ный анализ. В модель включались симптомы, для которых уровень значимости по Р-критерию р ^ 0,05.

2. Результаты исследования 2.1. Клиническая характеристика пациентов с болезнью Паркинсона

В обследованной когорте больных (287 человек), включённых в исследование, было выявлено незначительное преобладание лиц женского пола (59,1 %). Среди всех пациентов достоверно чаще регистрировали смешанные формы БП (84,0 %) и умеренный темп прогрессирования болезни (51,2 %). Было отмечено наибольшее число лиц двух возрастных групп: 60-69 лет (37,7 %) и 70-79 лет (39,5 %).

Возраст дебюта БП варьировал в пределах от 36 до 82 лет и составил в среднем 58,3±8,9 года. Дебют заболевания наблюдали чаще в возрасте 60-69 лет (40,5 %). При этом, по нашим данным, для дрожательной формы БП было характерно более раннее начало болезни (до 49 лет). При дебюте болезни в возрасте от 60 лет и выше несколько чаще фиксировали быстрый темп прогрессирования БП, в 50-59 лет - медленный при р < 0,028 (рис. 1).

Средняя длительность БП у наших больных составила 8,7±4,9 года.

□ дрожательная

□ акинетмко-ригидно-дрожательная

а акинетико-ригидная

а дрожательно-акинетическая

<49 лет 50-59 лет 60-69 лет >70 лет

Рис. 1. Распределение больных с БП в зависимости от клинической формы и возраста дебюта, (р < 0,001).

Среди основных клинических симптомов болезни бради- и гипокинезию регистрировали в 93,9 % случаев, нарушение походки - в 93,0 %, по-стуральную неустойчивость - в 57,2%. Тремор покоя у обследованных пациентов был более выражен в руках (64,2 %), чем в ногах (40,3 %). Ригидность выявляли в 43,7 % случаев без существенной разницы в руках и ногах (57,5 % и 51,4 % случаев, соответственно).

2.2. Характеристика тревожно-депрессивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона и хронической ишемией мозга

Среди аффективных расстройств при БП одним из наиболее частых является депрессивный синдром. Известно, что депрессия может маскировать псевдодеменцию. В связи с этим, предварительный анализ тревожно-депрессивных проявлений при помощи госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (НАйв) больных с БП и хронической ишемией мозга, позволил исключить из наблюдения больных с клинически выраженными депрессивными проявлениями (11 баллов и выше).

Анализ результатов аффективных расстройств у всех вошедших в исследование пациентов выявил, что уровень депрессии по шкале НАОБ при БП был статистически выше, чем при хронической ишемии мозга (р < 0,0001). Среди больных с БП в 1,6 раза чаще регистрировали субклинически выраженную депрессию (22,6 %) и в 1,5 раза - клинически выраженную депрессию (25,1 %) по сравнению с пациентами с хронической ишемией мозга 1-Ш стадии

без признаков паркинсонизма (13,9 % и 16,7 %, соответственно) (р < 0,0001). Лиц без депрессии в группе с БП было в 1,3 раза меньше, чем в группе с хронической ишемией мозга. Степень выраженности и частота встречаемости тревоги не отличалась в обеих анализируемых группах (табл. 1).

Таблица 1

Результаты тестирования по шкале НАИБ пациентов с болезнью Паркин-сона и хронической ишемией мозга (в баллах; Ме (01-03))

Показатели Тревога, баллы Депрессия, баллы

Ме 01 Q3 Ме 01 Q3

Основная (п=215) 8,0 6,0 11,0 ГТсг 4,0 10,0

Контрольная (п=90) 8,0 6,0 12,0 6,0* 4,0 8,0

Р 0,358 0,0001*

Примечание: * - статистически значимые различия р < 0,001

2.3. Исследование когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от клинической формы болезни

У пациентов с БП в зависимости от клинической формы болезни отмечены при межгрупповом сравнении дрожательной и смешанных форм статистически значимые отличия между группами. Так, при дрожательной форме зарегистрировали наиболее высокие показатели познавательных функций по всем проводимым шкалам и зафиксировали наибольшее число (45,8 %) пациентов без когнитивных нарушений (р < 0,0001). При смешанных формах БП наблюдали наиболее низкие результаты нейропсихологи-ческого тестирования, р < 0,0001 (табл. 2).

Таблица 2

Результаты исследования когнитивных расстройств у больных с болезнью Паркинсона в зависимости от формы заболевания (в баллах; Ме (01-03))

Дрожательная Акинетико- Акинетико- Дрожа тельно-

Шка- ригидно- ригидная акинетическая Р

лы дрожательная

Ме Q1 Q3 Ме Q1 Q3 Ме Q1 Q3 Ме Q1 Q3

MMSE 26,0 24,0 28,0 25,0 23,0 27,0 24,0 20,5 25,0 23,0 21,0 25,0 0,0001*

Тав 16,0 15,0 17,0 15,0 13,0 16,5 13,0 10,0 15,0 13,0 11,0 16,0 0,0001*

CDT 10,0 9,0 10,0 8,0 6,0 9,0 7,0 6,0 8,5 7,0 5,0 8,0 0,0001*

Примечание: * - статистически значимые различия р<0,001

Сравнение смешанных форм между собой показало статистически значимые различия познавательных нарушений у лиц с акинетико-ригидно-дрожательной и акинетико-ригидной, а также дрожательно-акинетической формами (р < 0,050). Так, по шкале MMSE умеренные когнитивные расстройства чаще регистрировали при акинетико-ригидно-дрожательной форме

13

(33,3 %), деменцию лёгкой степени - при дрожательно-акинетической (45,8 %), умеренную и тяжёлую деменцию - при акинетико-ригидной (42,3 %).

Оценка лобной дисфункции по шкале FAB выявила когнитивные расстройства различной степени выраженности у 64,6 % пациентов. При этом при дрожательной форме БП наблюдали чаще нормальную когнитивную функцию по шкале FAB (31,6 %), тогда как у больных с дрожательно-акинетической и акинетико-ригидной формах БП отмечали чаще умеренные когнитивные нарушения (35,2 % и 29,7 %, соответственно) и деменцию лобного типа (45,8 % и 35,4 %, соответственно).

Анализ зрительно-пространственных функций (CDT) показал наиболее высокие результаты у пациентов с дрожательной формой БП по сравнению со смешанными, особенно акинетико-ригидной и дрожательно-акинетической и самые низкие - при акинетико-ригидной форме (р < 0,001).

При рассмотрении отдельных заданий шкалы MMSE были выявлены статистически значимые отличия между больными с дрожательной формой БП и смешанными вариантами при выполнении заданий на ориентировку во времени (р < 0,011), память (р < 0,009), повторение фразы (р < 0,011) и срисовывание двух пересекающихся пятиугольников (р < 0,009).

Детальное рассмотрение шкалы FAB выявило статистически значимые отличия при сравнении таких заданий, как концептуализация (р < 0,006), беглость речи (р < 0,046) и динамический праксис (р < 0,002).

2.4. Исследование когнитивных функций у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от стадии болезни

Анализ когнитивных нарушений в зависимости от стадии БП по Хен и Яру показал статистически значимые отличия средних значений результатов тестов FAB и CDT при I стадии в сравнении с другими. Так, по шкале FAB максимальный средний показатель наблюдали у пациентов с I стадией БП - 15,6±2,6 (16,0 (15,0-17,5)) баллов и минимальный с IV стадией -13,0±4,1 (13,5 (11,5-16,0)) балла (табл. 3).

Таблица 3

Результаты исследования когнитивных расстройств у больных с болезнью

Паркинсона в зависимости от стадии заболевания (в баллах; Me (Q1-Q3))

Шкалы I II III IV P

Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Me Q1 Q3

MMSE 25,5 23,5 27,0 24,0 23,0 26,0 24,0 22,0 26,0 23,5 21,0 24,5 0,212

FAB 16,0 15,0 17,5 14,0 11,5 16,0 13,0 12,0 16,0 13,5 11,5 16,0 0,016"

CDT 9,0 9,0 10,0 8,0 6,0 9,0 8,0 6,0 9,0 6,0 5,0 8,0 0,001*

Примечание: * - статистически значимые различия р<0,001; ** - статистически значимые различия р < 0,050.

Подобную тенденцию выявили также при выполнении теста рисования часов (СОТ), где наибольший результат отмечен при I стадии болезни - 8,8±1,7 (9,0 (9,0-10,0)) балла, а наименьший при IV стадии - 5,9±2,6 (6,0 (5,0-8,0)) баллов.

2.5. Результаты изучения когнитивных нарушений

у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от темпа прогрессирования болезни

Анализ интеллектуально-мнестических расстройств у больных с БП в зависимости от темпа прогрессирования болезни выявил, что дебют заболевания у пациентов с быстрым темпом прогрессирования регистрировали в более позднем возрасте (64,6±5,6 года, при р<0,0001). Результаты ней-ропсихологического тестирования по шкале ММЭЕ были ниже при быстром течении болезни (21,5 (10,5-23,5) балла), а самые высокие показатели наблюдали при умеренном темпе прогрессирования (24,0 (23,0-26,0) балла) (табл. 4).

Таблица 4

Результаты исследования когнитивных расстройств у больных с болезнью Паркинсона в зависимости от темпа прогрессирования заболевания (в баллах; Ме (01-03))

Шкалы Медленный п=93 Умеренный п=110 Быстрый п=12 Р

Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Me Q1 Q3

MMSE 24,0 23,0 26,0 24,0 23,0 26,0 21,5 20,5 23,5 0,020*

FAB 13,0 12,0 16,0 15,0 12,0 17,0 10,5 13,0 13,5 0,031*

CDT 8,0 6,0 9,0 8,0 6,0 9,0 8,0 5,5 "IMP 0,183

Примечание: * - статистически значимые различия р < 0,050.

Анализ когнитивных нарушений лобного типа по шкале FAB выявил статистически значимые отличия между группами с различным темпом прогрессирования, при котором наиболее низкие показатели наблюдали при быстром темпе прогрессирования 10,5 (13,0-13,5) балла, тогда как при медленном - 13,0 (12,0-16,0) баллов и при умеренном - 15,0 (12,0-17,0) баллов.

Более детальное рассмотрение шкалы MMSE выявило, что статистически значимые отличия между группами были получены при выполнении задания на повторение фразы, выполнение трехэтапной команды и срисовывание двух пересекающихся пятиугольников, р < 0,050.

2.6. Исследование когнитивных функций у пациентов с болезнью

Паркинсона в зависимости от возраста дебюта болезни

Возраст начала и скорость прогрессирования заболевания являются важными факторами риска деменции. Вероятность развития деменции резко возрастает при начале заболевания после 70 лет. Деменция встречается почти у 70 % больных старше 80 лет, но всего лишь у 12 % больных в возрасте 50-59 лет [Dubois В. et al„ 1990; Petersen R.S. et al., 2005]. Кроме того, вероятность развития деменции выше при быстром прогрессировании двигательных нарушений (особенно гипокинезии и постуральной неустойчивости).

По нашим данным, по шкале MMSE наиболее низкие результаты выявляли в подгруппе с дебютом болезни в 60 лет и старше, тогда как пациенты с началом болезни до 49 лет имели более высокие результаты тестирования - 23,0 (21,0-25,0) балла и 25,0 (24,0-27,0) баллов, соответственно при р < 0,0001 (табл. 5).

По шкале FAB средние результаты для лиц с дебютом БП до 49 лет составили 15,5 (14,0-17,0) баллов, 50-59 лет - 14,5 (12,0-17,0) баллов и в 60 лет и старше -13 (10,0-15,0) баллов, р < 0,0001.

Таблица 5

Результаты исследования когнитивных расстройств у больных с болезнью Паркинсона в зависимости от возраста дебюта заболевания (в баллах, Me (Q1-Q3))

Шкалы До 49 лет 50-59 лет 60 лет и старше Сравнение (критерий Краскзла-Уоллиса)

Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Chi-Square Р

MMSE 25 24 27 25 23 27 23 21 25 26,46 0,0001*

FAB 15,5 14 17 14,5 12 17 13 10 15 22,43 0,0001*

CDT 9 7,5 10 8 7 9 7 5 8 18,66 0,0001*

Примечание: *- статистически значимые различия р<0,001

Исследование когнитивной функции с помощью теста СОТ показало, что пациенты с возрастом начала болезни в 60 лет и старше справлялись с заданием хуже и имели более низкий средний балл 7,0 (5,0-8,0), р < 0,0001.

Полученные данные подтверждает проводимое межгрупповое сравнение, которое выявило статистически достоверные различия между больными с ранним дебютом болезни (до 49 лет) и поздним (в 60 лет и старше), а также между подгруппами с началом болезни в 50-59 лет и в 60 лет и старше, что свидетельствует о более выраженном когнитивном дефиците при позднем дебюте болезни.

По шкале MMSE нормальную и умеренную когнитивные дисфункции несколько чаще регистрировали в подгруппе, возраст дебюта БП которых составил 50-59 лет (41,7 % и 43,5 %, соответственно), деменцию лёгкой степени, а также умеренную и тяжёлую деменцию - с началом болезни 60 лет и старше (66,7 % и 53,8 %), р < 0,0001.

При оценке результатов по шкале FAB статистически значимые отличия были выявлены среди пациентов с умеренными когнитивными нарушениями и деменцией лобного типа у пациентов с возрастом дебюта в 60 лет и старше (48,4 % и 72,9 %, соответственно), р < 0,001.

Оценка результатов субтестов шкалы MMSE выявила, что статистически значимые отличия наблюдали при выполнении заданий на память, повторение фразы, выполнение трёхэтапной команды и срисовывание рисунка.

Анализируя результаты шкалы FAB, было получено, что статистически достоверные отличия наблюдали при выполнении большинства заданий шкалы: концептуализация, беглость речи, динамический праксис и простая реакция выбора (р < 0,001).

2.7. Результаты изучения когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от длительности болезни

Длительность заболевания играет важную роль в клинической практике, так как при более продолжительном течении БП характерно нарастание выраженности проявлений многих симптомов этого тяжёлого прогрессирующего нейродегенеративного процесса.

По нашим данным, анализ результатов исследования когнитивных нарушений у пациентов с БП в зависимости от длительности болезни установил, что возраст дебюта болезни у лиц со стажем до 5 лет и 6-10 лет был примерно одинаковым (58,4+8,8 и 59,9±8,9 лет, соответственно) и статистически отличался при более длительном течении болезни (55,4±7,2 года при длительности болезни до 11-14 лет и 54,1±7,8 года - свыше 15 лет), р < 0,005.

Таблица 6

Результаты исследования когнитивных расстройств у больных с болезнью Паркинсона в зависимости от длительности болезни (в баллах; Me (Q1-Q3))

Шкалы До 5 лет п = 57 6-10 лет п = 99 11-14 лет П = 35 > 15 лет п = 24 Р

Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Me Q1 Q3 Me Q1 Q3

MIWSE 24,0 23,0 26,0 24,0 23,0 27,0 24,0 23,0 26,0 23,0 21,5 25.0 0,179

FAB 14,0 12,0 16,0 14,0 12,0 17,0 13,0 11,0 16,0 13,0 12,0 15,0 0,086

CDT 9,0 6,0 10,0 8,0 6,0 9,0 7,0 6,0 9,0 6,0 4.5 8,0 0,0001*

Примечание: * - статистически значимые различия р < 0,0001

Оценка нейропсихологического тестирования в рассматриваемых подгруппах выявила статистически значимые отличия по шкале СйТ, средний балл в группе с длительностью болезни до 5 лет составил 9,0 (6,0-10,0) баллов, 6-10 лет - 8,0 (6,0-9,0), 11-14 лет - 7,0 (6,0-9,0) и свыше 15 лет -6,0 (4,5-8,0), р < 0,002. В группе с длительностью болезни более 15 лет лиц, выполнивших задание на максимальное число баллов, не зарегистрировано (табл. 6).

2.8. Результаты исследования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона (основная группа) и хронической ишемией мозга (группа сравнения)

Степень выраженности когнитивных расстройств при БП существенно отличается от подобных нарушений при других неврологических заболеваниях [97,102]. Проведено сравнительное исследование когнитивных нарушений у пациентов с БП и хронической ишемией мозга. Оказалось, что познавательные расстройства по шкале ММЭЕ регистрировали в 2 раза чаще в группе с БП, чем с хронической ишемией мозга (88,8% и 44,4%, соответственно) (табл. 7).

Таблица 7

Результаты нейропсихологического тестирования в исследуемых группах (в баллах; Me (Q1-Q3))_

Шкалы Контрольная Основная Р

Ме Q1 Q3 Me Q1 Q3

MMSE 28,0 25,0 29,0 24,0 23,0 26,0 0,0001*

FAB 18,0 16,0 18,0 14,0 12,0 16,0 0,0001*

CDT 10,0 8,0 10,0 8,0 6,0 9,0 0,0001*

Примечание: *- статистически значимые различия р < 0,001; Q1 и Q3- квартили 1 и 3.

Подобную тенденцию наблюдали и при оценке показателей лобной дисфункции по шкале FAB, по которой когнитивные нарушения у пациентов основной группы регистрировали в 64,7 % случаев, контрольной - в 21,1 %. Оценка конструктивного праксиса по тесту CDT выявила расстройства у 79,5 % пациентов с БП и у 31,1 % - с хронической ишемией мозга.

2.9. Результаты исследования нейронспецифической енолазы у пациентов с болезнью Паркинсона

Учитывая значимость в диагностике маркёров нейродегенеративного процесса, в исследовании проводили оценку активности НСЕ у пациентов с

18

БП в зависимости от различных показателей: возраста дебюта, длительности болезни, клинической формы, темпа прогрессирования и стадии заболевания, а также сравнивали активности данного фермента у лиц основной и контрольной групп.

Анализ уровня НСЕ у обследованных пациентов с БП выявил, что содержание исследованного энзима менялось в зависимости от пола и возраста больных (рис. 2), стадии и темпа прогрессирования болезни, возраста дебюта, а также степени когнитивных нарушений по шкале MMSE и FAB.

Рис. 2. Показатели активности НСЕ у пациентов с БП и хронической ишемией мозга в зависимости от возраста больных (р < 0,0001).

По полученным нами данным, активность НСЕ у мужчин была выше, чем у женщин. У лиц молодого возраста - выше в сравнении со старшими возрастными группами и уменьшалась с возрастом. У пациентов с I и II стадией болезни выявили более высокие показатели активности данного энзима, чем у лиц с III и IV стадией. При быстром темпе прогрессирования БП определили более низкий уровень НСЕ, чем при медленном и умеренном. Самые высокие показатели НСЕ наблюдали при дебюте болезни в 5059 лет, а самые низкие - до 49 лет. При нормальной когнитивной функции регистрировали повышенный уровень НСЕ, который уменьшался по мере прогрессирования мнестического дефицита. Полученные данные позволяют считать нейроспецифическую енолазу неспецифическим маркёром ухудшения умственных способностей больных с БП.

2.10. Модель развития когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона

С целью профилактики и своевременной коррекции когнитивных нарушений у пациентов с БП был разработан способ прогнозирования развития познавательных расстройств у данной категории больных.

Нами было изучено влияние ряда факторов на развитие когнитивных нарушений у пациентов с БП. К данным факторам мы отнесли: возраст, пол, уровень образования, возраст начала и продолжительность болезни, стадия, клиническая форма и степень прогрессирования заболевания, активность НСЕ в сыворотке крови, степень тревожно-депрессивных проявлений, а также результаты тестирования по шкалам (MMSE, FAB и CDT) [225,230,250,260,261].

Таблица 75

Набор факторов для прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона

№ Фактор Градации K1j K2j Р

1 Пол 1-женщины; 2-мужчины 2,68 1,98 0,042

2 Возраст Годы -0,54 -0,57 0,189

3 НСЕ Нг/мл 1,49 1,39 0,021

4 Образование 1-высшее; 2-среднее 1,98 |Тэб 0,841

5 РАВ Баллы 1,25 1,72 0,0001

6 СйТ Баллы 3,36 3,62 0,001

7 Тревога Баллы 1,07 406 0,862

8 Депрессия Баллы -0,09 -0,19 0,138

9 Форма БП 1-дрожательная 2-смешанная -45,11 -46,43 0,012

10 Стадия БП 1-1; 2-11; 3-111; 4-1\/ 8,97 8,88 0,755

11 Темп прогрессирования 1-медленный; 2-умеренный; 3-быстрый 3,12 2,33 0,029

12 Возраст начала БП Годы 6,98 7,17 0,006

13 Длительность БП Годы 6,99 7,13 0,059

На основании проведенного нами дискриминантного анализа была определена прогностическая ценность факторов развития неблагоприятного течения когнитивных нарушений у больных с БП. Оценка информативности признаков оценивалась по Р-критерию Фишера с уровнем значимости р<0,05. Коэффициенты дискриминантной функции у больных БП, оказавшиеся наиболее информативными при делении их на группы, приведены в таблице 75.

Прогностическая ценность, по нашим данным, определена для таких факторов как пол, активность НСЕ, результаты тестирования по шкалам FAB и CDT в баллах, клиническая форма БП, темп прогрессирования заболевания и возраст начала болезни.

На основании дискриминантного анализа построена система из двух уравнений (F1 и F2), характеризующих дискриминантные функции для двух групп: F1 - для группы лиц с баллом по шкале MMSE 0-26 баллов, что соответствует умеренным и тяжёлым когнитивным нарушениям и F2 - для группы лиц с баллом по шкале MMSE выше 26 баллов, что соответствует нормальной когнитивной функции. Точность прогноза мнестических нарушений при БП составила 84,0%.

Таким образом, разработанная система прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с БП позволяет выявлять группу риска развития мнестических расстройств и индивидуализировать лечебно-профилактические мероприятия. Предложенный способ математического прогнозирования прост, доступен и позволяет произвести расчеты на персональном компьютере за 10 минут.

ВЫВОДЫ

1. В клинической картине болезни Паркинсона преобладают смешанные формы заболевания (82,3 %), умеренный темп прогрессирования болезни (51,2 %). Дебют заболевания наиболее часто встречается в возрасте 60-69 лет (40,5 %).

2. Когнитивные расстройства наблюдали у 88,8 % пациентов с болезнью Паркинсона, при этом умеренные когнитивные нарушения имелись у 36,1 % и деменция - у 63,9 % больных. При болезни Паркинсона преобладают дизрегуляторные и нейродинамические расстройства, нарушения зрительно-пространственных функций и номинативной функции речи.

3. Активность НСЕ в сыворотке крови больных с болезнью Паркинсона достоверно выше при раннем дебюте (до 49 лет), на первых стадиях заболевания, у мужчин, а также у пациентов без когнитивных нарушений.

4. Разработанный на основе дискриминантного анализа факторов риска способ прогнозирования когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона, даёт возможность с точностью 84,0 % выявить больных, которым угрожает развитие когнитивных нарушений и проводить им своевременную и адекватную терапию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с БП необходимо проводить комплексное нейропсихологиче-ское исследование для раннего выявления у них мнестических расстройств и группы риска с неизбежным прогрессированием когнитивных нарушений

и дальнейшим формированием деменции, для своевременного начала их коррекции.

2. Для объективизации когнитивных нарушений у больных с БП рекомендуется использовать такие нейропсихологические шкалы, как краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея лобных тестов (FAB) и тест рисования часов (CDT).

3. В алгоритм обследования больных с БП необходимо включить определение аффективного статуса для исключения псевдодеменции.

4. Определение НСЕ в сыворотке крови больных с БП необходимо включить в комплексное обследование пациентов с БП, как дополнительного маркёра нейродегенеративного процесса, имеющегося уже на ранних стадиях.

5. Для индивидуализации лечебно-профилактических мероприятий у больных с БП следует использовать разработанный нами способ прогнозирования у них когнитивных расстройств.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Опыт работы кабинета экстрапирамидных нарушений / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Л.В. Нилогова и др. II Сб. материалов Всерос. науч.-практ. конф. «Многопрофильная больница: проблемы и решения». - Ленинск-Кузнецкий, 2003. - С.15-16.

2. Жукова, И.А. Опыт работы кабинета «Экстрапирамидных заболеваний» / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, H.A. Бухникашвили // Материалы 2-го Си-, бирского конгр. «Человек и лекарство». Терапия и диагностика заболеваний нервной системы / под ред. М.Г. Дралюка. - Красноярск, 2004. - С. 148-149.

3. Жукова, И.А. Обучение больных паркинсонизмом в школе «Здоровья» I И.А. Жукова, Е.И. Каирбекова II Санкт-Петербургские научные чтения : тезисы Международного молодежного мед. конгр. - СПб, 2005. - С. 59-60.

4. Жукова, И.А. Новый дофаминовый агонист «мирапекс» в лечении болезни Паркинсона / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова // Тезисы докл. межрегиональной науч.-практ. конф. «Современные технологии и организация работы многопрофильной больницы». - Кемерово, 2005. -Слецвып. №7. -С. 12.

5. Жукова, И.А. Терапевтическое обучение больных паркинсонизмом / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова II Актуальные проблемы клинической неврологии : сб. тр. науч.-практ. конф. - Смоленск, 2005. - С. 52-55.

6. Мемантин у больных с нарушением памяти / И.А. Жукова, Е.И. Каирбекова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова II Сб. тез. Российской конф. с международным участием «Когнитивные расстройства: современные аспекты диагностики и лечения». - М., 2005 - С. 36-37.

7. Жукова, И.А. Школа «Здоровья» в реабилитации больных паркинсонизмом / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова II Сибирский Консилиум. -2006,-№4.-С. 50-54.

8. Жукова, И.А. Ортостатическая гипотензия при паркинсонизме / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова // Материалы региональной науч.-практ. конф. «Пароксизмальные расстройства в неврологии и психиатрии: клинические, социально-психологические и реабилитационные аспекты». -Томск, 2006. - С. 68-72.

9. Сосудистый паркинсонизм у пациентов с артериальной гипертонией / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова и др. // Материалы науч.-практ. конф. «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы». - Томск, 2006. - С. 33-34.

10. Жукова, Й.А. Динамика когнитивных и депрессивно-тревожных нарушений у больных с болезнью Паркинсона под влиянием обучения в школе «Здоровья» / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова // Тезисы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 134.

11. Жукова, И.А. Изучение нейронспецифической енолазы в сыворотке крови у больных паркинсонизмом / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, Ф.Ф. Гашилова II Тезисы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 130.

12. Жукова, И.А. К вопросу о реабилитации больных паркинсонизмом / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова // Материалы II межрегиональной конф. «Ней-ропластичность. Актуальные вопросы неврологии и нейрореабилитации». -Красноярск, 2006. - С. 173-179.

13. Жукова, Н.Г. Критерии диагностики и алгоритмы лечения болезни Паркинсона : методическое пособие / Н.Г. Жукова, И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова. - Томск, 2006. - 121 с.

14. Когнитивные и депрессивные нарушения при болезни Паркинсона / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова, В.М. Алифирова, Н.Г. Жукова II Сибирский консилиум. - 2007.-№ 5. - С.12-16.

15. Жукова, И.А. Современные методы лечения болезни Паркинсона / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова, Н.Г. Жукова // Сб. материалов XIV Российского нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2007. - С. 93.

16. Опыт применения препарата Фенотропил у больных болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова, В.М. Алифирова, Н.Г. Жукова II Сб. материалов XV Российского нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2008. -С. 489.

17. Опыт применения препарата Мирапекс у пациентов с болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, Н.Г, Жукова, В.М. Алифирова, Ф.Ф Гашилова // Сб. материалов XV Российского нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2008. -С. 494.

18. Скрининг содержания нейроспецифической енолазы в сыворотке крови у пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями / И.А. Жукова, О.В. Гребенюк, В.М. Алифирова и др. II Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Прил. 1. - С. 208-211.

19. К вопросу о качестве жизни пациентов с болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова, Н.Г. Жукова, В.М. Алифирова // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Прил. 1. - С. 229-231.

20. Когнитивные расстройства и качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона I И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, В.М. Алифирова, Ф.Ф. Гашилова II Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - № 5. - С. 145-149.

21. Жукова, И.А. Лечебный наркоз ксеноном - новая технология в комплексной терапии пациентов с болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, М.Н. Шписман, Н.Г. Жукова II Материалы Всероссийской конф. с международным участием «Современные подходы в биомедицинской, клинической, психологической и социокультурной антропологии». - Томск, 2008. - С. 162-165.

22. Жукова, И.А. Опыт применения лечебного наркоза ксеноном в комплексной терапии пациентов с болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, М.Н. Шписман, Н.Г. Жукова // Сибирский консилиум. - 2008. - № 2. - С. 76.

23. Жукова, И.А. Лечебный наркоз ксеноном в комплексной терапии пациентов с болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, М.Н. Шписман, Н.Г. Жукова II Материалы XI съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов РФ. - Томск, 2008. - С. 493.

24. Жукова, И.А. Немоторные проявления болезни Паркинсона / И.А. Жукова, Н.Г. Жукова, В.М. Алифирова // Бюллетень сибирской медицины. -2009.-№ 1(2). -С. 136-141.

25. Жукова, И.А. Изучение качества жизни у больных с болезнью Паркинсона / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова // Сб. тезисов Республиканской науч,-практ. конф. с всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении», посвященной 5-летию организации Центра экстрапирамидной патологии г.Казани. - Казань, 2009. - С. 16-18.

26. Жукова, И.А. Когнитивные расстройства при болезни Паркинсона / И.А. Жукова, Ф.Ф. Гашилова // Сб. тез. Республиканской науч.-практ. конф. с всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении», посвященной 5-летию организации Центра экстрапирамидной патологии г.Казани. - Казань, 2009. - С. 19-20.

27. Жукова, И.А. Экстрапирамидные двигательные расстройства (анатомия и физиология, патогенез и клинические проявления нарушений экстрапирамидной системы) : методическое пособие / И.А. Жукова, Р.В. Даниль-чук, Н.Г. Жукова. - Томск, 2009. - 90 с.

28. Estimation of quality of life in patients with Parkinson's disease I I.A. Zhukova, N.G. Zhukova, V.M. Aiifirova, F.F. Gashiiova II European Journal of Neurology. - 2007. - Vol. 14, suppl. 1. - P. 77-78.

29. Cognitive impairment and neurospecific enolase concentration in the blood serum of patient with Parkinson's disease / I.A. Zhukova, F.F. Gashiiova, V.M. Aiifirova, N.G. Zhukova // European Journal of Neurology. - 2007. - Vol. 14, suppl. 1.- P. 208.

30. Experience of application of pramipexole in patients with Parkinson's disease I I.A. Zhukova, F.F. Gashiiova, N.G. Zhukova, V.M. Aiifirova // European Journal of Neurology. - 2008. - Vol. 14, suppl. 1. - P. 139.

31. Experience of application of medical gas Xenon in complex therapy patients with Parkinson's disease / I.A. Zhukova, N.G. Zhukova, V.M. Alifirova, M.N. Shpisman, F.F. Gashilova // European Journal of Neurology. - 2008. - Vol. 14, suppl.1. — P. 141.

32. Efficacy of Stalevo in advanced Parkinson's disease / I.A. Zhukova, N.G. Zhukova, F.F. Gashilova, V.M. Alifirova II European Journal of Neurology. -2008.-Vol. 14, suppl. 1.-P. 141.

33. Effect of pramipexole in patients with Parkinson's disease /1. Zhukova, N. Zhukova, F. Gashilova, V. Alifirova // European Journal of Neurology. - 2009. -Vol. 16, suppl. 3,-P. 564.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БП - болезнь Паркинсона

МКБ-10 - медицинская классификация болезней 10 пересмотра от 1995 г.

НСЕ - нейронспецифическая енолаза

СОТ - тест рисования часов

РАВ - батарея тестов для оценки лобной дисфункции

НАОБ - госпитальная шкала оценки тревоги и депрессии

ММБЕ - краткая шкала оценки психического статуса

иРОРЭ - унифицированная рейтинговая шкала оценки проявлений болезни Паркинсона

Подписано к печати 11.02.10. Бумага офсетная. Печать RISO. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 38-0146 Центр ризографии и копирования. Ч/П Тисленко О.В. Св-во №14.263 от 21.01.2002 г., пр. Ленина, 41, оф. № 7а.

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, избирательно поражающее нейроны чёрной субстанции и обусловленное недостаточностью дофамина.

БП в силу высокой распространённости является предметом многочисленных эпидемиологических исследований [59]. Заболевание встречается повсеместно, а его частота варьирует между 100 и 250 случаями на 100 000 населения, заметно увеличиваясь с возрастом, достигая 1700 случаев на 100 000 населения старше 65 лет [245]. Согласно данным The Working Group on Parkinson Disease, в 2007 году в мире насчитывалось 6,3 млн. человек с диагнозом БП, где 1 из 10 пациентов был моложе 50 лет. На долю БП приходится около 80% случаев паркинсонизма, который в сочетании с другими синдромами может отмечаться и при ряде других заболеваний [45].

На рубеже XIX-XX столетий считалось, что БП - патология преимущественно двигательной сферы. Основными проявлениями болезни являются замедленность движений, тремор и постуральная неустойчивость. Выраженность указанных нарушений в значительной степени определяет тяжесть состояния больного. В наши дни концепция клинической картины БП значительно расширилась. Сегодня является общепризнанным, что данное заболевание характеризуется широким спектром недвигательных или немоторных нарушений (сенсорные, диссомнические, когнитивные, эмоционально-аффективные, поведенческие, психотические, вегетативно-висцеральные расстройства), которые отмечаются практически у всех пациентов, независимо от возраста дебюта и стадии болезни. Нередко они доминируют в клинической картине, значимо влияя на качество и продолжительность жизни пациентов с БП [71, 98].

Когнитивные нарушения часто выходят на первый план в клинической картине БП среди немоторных проявлений и становятся главной причиной дезадаптации больных [94, 226]. Согласно популяционным исследованиям, деменция отмечается у 20-40% пациентов с БП [117, 173, 201]. Риск развития тяжёлых когнитивных нарушений увеличивается при значительной длительности заболевания. В последние годы всё больше работ посвящается изучению когнитивных нарушений при БП [39, 43, 101, 187]. В исследованиях отечественных и зарубежных авторов распространённость деменции достигает по некоторым данным 80% случаев [7, 33, 24, 117, 118, 136]. Так, G. Levy et al. (2002) при четырёхлетнем наблюдении установили, что у пациентов старше 70 лет с тяжёлыми двигательными расстройствами почти в 10 раз выше риск развития деменции, чем у более молодых с менее выраженными аналогичными нарушениями [156, 202]. Обсуждается роль других факторов, среди которых выделяют длительность болезни, формы заболевания, наличие аффективных и психотических расстройств, уровень образования, пол.

Несмотря на широкую распространённость когнитивных расстройств при БП, познавательная функция не оценивается в рутинном порядке в клинической практике. Восприятие тестов для оценки когнитивного статуса, как занимающих много времени, сложных и затруднительных для проведения и интерпретации способствовало, по крайне мере, частично тому, что проверка когнитивной функции не была включена в стандартную клиническую оценку больных с БП.

Всё вышеизложенное послужило поводом для данного исследования.

Цель исследования: изучить характер и степень выраженности когнитивных нарушений у больных с БП в зависимости от формы и стадии заболевания, возраста дебюта и длительности болезни, а также выявить факторы риска прогрессирования познавательного дефицита и разработать прогностическую модель мнестических расстройств у пациентов с БП.

Задачи исследования:

1. Дать клиническую характеристику БП в зависимости от возраста дебюта и длительности болезни, клинических форм и темпа прогрессирования заболевания.

2. Изучить особенности когнитивных нарушений у больных с БП с разными клиническими формами и стадиями заболевания, возрастом дебюта и длительностью болезни.

3. Изучить активность нейронспецифической енолазы (НСЕ) у больных с БП.

4. Разработать способ прогнозирования степени выраженности когнитивных нарушений у пациентов с БП.

Научная новизна. Впервые получены данные о факторах риска прогрессирования когнитивных нарушений у больных с БП. Установлено, что пожилой возраст, позднее начало заболевания, смешанные формы, быстрый темп прогрессирования и III-IV степени тяжести по Хен и Яру, а также исходно более низкий уровень образования влияют на степень выраженности когнитивных нарушений. Установлено, что 88,8% пациентов с БП имеют когнитивные нарушения, проявляющиеся преимущественно дизрегуляторными и нейродинамическими расстройствами, нарушениями зрительно-пространственных функций и недостаточностью номинативной функции речи.

Впервые установлено, что наряду с клиническими признаками для оценки прогноза когнитивных нарушений при БП необходимо определение НСЕ как субклинического маркёра нейродегенеративного процесса, особенно у молодых пациентов, на ранних стадиях БП, смешанных формах болезни и быстром темпе прогрессирования заболевания.

Разработана прогностическая модель прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с БП.

Практическая значимость. Полученные результаты исследования дают наиболее полную на сегодняшний день информацию о когнитивных нарушениях в отношении различных форм БП. Эти данные позволят на раннем этапе выявлять группу риска с прогрессированием когнитивных нарушений. Впервые показано значение основных факторов и их влияние на развитие когнитивных нарушений при БП. Это дает возможность разработать научно-обоснованные рекомендации по организации медицинской помощи указанной категории больных.

Комплексная оценка неврологических и нейропсихологических характеристик пациентов с БП позволяет выделить из них группу риска с неизбежным прогрессированием когнитивных нарушений и дальнейшим формированием деменции. Показано, что для ранней диагностики когнитивных нарушений при БП наиболее целесообразно использование тестов на определение познавательных расстройств с преимущественной дисфункцией лобных долей головного мозга: батарея лобных тестов (FAB) h тест рисования часов (CDT).

Повышенная активность НСЕ у больных с БП молодого возраста, смешанными формами и быстрым темпом прогрессирования является предиктором развития когнитивных нарушений у этих пациентов и субклиническим маркёром нейродегенеративного процесса при БП.

Разработанная прогностическая модель ухудшения когнитивных нарушений позволит предположить развитие вероятного когнитивного дефицита у пациентов с болезнью Паркинсона.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В клинической картине БП преобладают смешанные формы болезни, умеренный темп прогрессирования. Дрожательная форма БП чаще встречается у женщин.

2. Когнитивные нарушения при БП проявляются преимущественно дизрегуляторными и нейродинамическими расстройствами, нарушениями зрительно-пространственных функций и недостаточностью номинативной функции речи. Факторами риска развития когнитивных нарушений при БП являются клиническая форма, длительность болезни, поздний дебют и стадия заболевания. 3. Повышенная активность НСЕ у больных с БП молодого возраста, смешанными формами и быстрым темпом прогрессирования заболевания является предиктором развития когнитивных нарушений у пациентов с БП и субклиническим маркёром нейродегенеративного процесса при БП.

Внедрение результатов работы.

Научные положения, практические рекомендации работы внедрены в лечебный и учебный процесс на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, в кабинете «Экстрапирамидных нарушений» на базе неврологической клиники и кафедры неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава; в лечебный процесс терапевтического отделения ММЛПУ Городская больница №1 г. Томска, неврологических отделений ММЛПУ Городская больница №3, Томской больницы ФГУ «СОМЦ ФМБА России» и МЛПУ МСЧ «Строитель», а также неврологического отделения МСЧ №81 г. Северска.

Изданы учебные пособия «Критерии диагностики и алгоритмы лечения болезни Паркинсона» (2005 г.) и «Экстрапирамидные двигательные расстройства (анатомия и физиология, патогенез и клинические проявления нарушений экстрапирамидной системы)» (2009 г.) с грифом УМО.

Апробация работы.

Результаты работы были доложены на XI Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Брюссель, Бельгия, 2007), конгрессе молодых учёных «Науки о Человеке» (Томск, Россия, 2007); III Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, Россия, 2007); XII

Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Мадрид, Испания, 2008); Всероссийской конференции с международным участием «Современные подходы в биомедицинской, клинической, психологической и социокультурной антропологии» (Томск, Россия, 2008); XI съезде анестезиологов и реаниматологов РФ (Томск, Россия, 2008) IV Сибирской межрегиональной научно-практической конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск - Томск, Россия, 2008) и XII Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ (Флоренция, Италия, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 33 научных работ, из них 5 статей в рецензируемых научных журналах, включенных ВАК Министерства образования науки России в список изданий, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук. 2 учебных пособий с грифом Учебно-методического объединения РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 191 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 75 таблицами. Список литературы содержит 263 источника, из них 108 отечественных и 155 зарубежных авторов.

выводы

1. В клинической картине болезни Паркинсона преобладают смешанные формы заболевания (82,3%), умеренный темп прогрессирования болезни (51,2%). Средний возраст дебюта заболевания составляет 60-69 лет (40,5%).

2. Когнитивные расстройства наблюдали у 88,8% пациентов с болезнью Паркинсона: умеренные когнитивные нарушения (36,1%) и деменция (63,9%). При болезни Паркинсона преобладают дизрегуляторные и нейродинамические расстройства, нарушения зрительно-пространственных функций и номинативной функции речи.

3. Активность НСЕ в сыворотке крови больных с болезнью Паркинсона достоверно выше при раннем дебюте (до 49 лет), на первых стадиях заболевания, у мужчин, а также у пациентов без когнитивных нарушений.

4. Предикторами развития когнитивных нарушений при БП являются пожилой возраст пациентов, позднее начало заболевания (60 лет и старше), поздние стадии БП (IV), длительность болезни (5 лет и более) и клиническая форма заболевания (смешанные формы).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным с БП необходимо проводить комплексное нейропсихологическое исследование для раннего выявления у них мнестических расстройств и группы риска с неизбежным прогрессированием когнитивных нарушений и дальнейшим формированием деменции, для своевременного начала их коррекции.

2. Для объективизации когнитивных нарушений у больных с БП рекомендуется использовать такие нейропсихологические шкалы, как краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), батарея лобных тестов (FAB) и тест рисования часов (CDT).

3. В алгоритм обследования больных с БП необходимо включить определение аффективного статуса для исключения псевдодеменции.

4. Определение НСЕ в сыворотке крови больных с БП необходимо включить в комплексное обследование пациентов с БП, как дополнительного маркёра нейродегенеративного процесса, имеющегося уже на ранних стадиях.

5. Для индивидуализации лечебно-профилактических мероприятий у больных с БП следует использовать разработанный нами способ прогнозирования у них когнитивных расстройств.