Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Нейровизуализация в оценке прогрессирования и прогнозирования осложнений при болезни Паркинсона

На правах дукописи

ТРУФАНОВ Артем Геннадьевич

НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ В ОЦЕНКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 - нервные болезни 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 о НАР 2015

Санкт-Петербург

2015

005560610

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Литвиненко Игорь Вячеславович доктор медицинских наук, профессор Фокин Владимир Александрович

Официальные оппоненты:

Чухловина Мария Лазаревна — доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры нервных болезней

Тихомирова Ольга Викторовна — доктор медицинских наук, ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова» Министерства по чрезвычайным ситуациям Российской Федерации, заведующая отделом клинической неврологии Ананьева Наталия Исаевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, руководитель отделения клинической и лабораторной диагностики, нейрофизиологии и нейровизуальных исследований

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « (Q{ » 2015 г. в .00 часов на заседании

диссертационного совета Д 215.002.04 в ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России и на сайте: www.vmeda.org

2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук

профессор ]

Шамрей Владислав Казимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Болезнь Паркинсона относится к одной из самых частых форм нейродегенеративных заболеваний. Частота встречаемости колеблется от 60 до 140 человек на 100 тысяч населения, при этом число больных значительно увеличивается среди представителей старшей возрастной группы. Удельный вес пациентов с болезнью Паркинсона в возрастной группе старше 60 лет составляет 1%, а старше 85 лет — от 2,6 до 4% (Шток В.Н., 2002; Одинак М.М., 2007; Иллариошкин С.Н., 2008; Литвиненко И.В., 2011). Заболевание характеризуется неуклонным прогрессированием и развитием как леводопазависимых (флуктуации, дискинезии), так и леводопанезависимых осложнений: деменции, депрессии, нарушений ходьбы высшего уровня и нарушений сна (Левин О.С., 2005; Van Den Eeden et al., 2003; Weintraub D. et al., 2004; Fahn S„ Przedborski S., 2010; Lim S.Y., Lang A.E., 2010).

Достаточно большое количество исследований отечественных и зарубежных авторов посвящено вопросам патогенеза, клинической картине, лекарственной терапии болезни Паркинсона и ее осложнений (Похабов Д.В., 2006, 2009; Нодель М.Р., 2008, 2010; Литвиненко И.В., 2011; Голубев В.Л., 2012; Levy G., 2002; Braak Н, 2003; Massironi G., 2003; Aarsland D., 2005; Boeve B.F., 2007; Feldmann A., 2008; Giladi N„ 2008; Wing Y.K. et al., 2008; Reijnders J.S., 2010). Исследований, посвященных выявлению предикторов развития осложнений болезни Паркинсона, недостаточно и они, как правило, носят описательный характер.

Деменция при болезни Паркинсона встречается у 40-70% больных (Голубев В.Н., 2010; Чухловина М.Л., 2014; Antonini А., 2012) и является одной из самых значимых причин дезадаптации пациентов. Нарушение ходьбы при болезни Паркинсона является одним из наиболее значимых двигательных нарушений, выраженность которого в значительной степени определяет тяжесть состояния больного и качество его жизни (Скворцов Д.В., 2000; Похабов Д.В., 2009; Plotnik М., 2005; Boonstra Т.А., 2008; Huber-Mahlin V., 2010). Нарушения сна обнаруживаются у 80-90% пациентов с болезнью Паркинсона (Тихомирова О.В., 2012; Massironi G., 2003; Boeve B.F., 2007; Wing Y .К. et al., 2008). Они затрагивают весь цикл «сон-бодрствование» и могут быть представлены фрагментацией сна, повышенной дневной сонливостью, нарушением поведения в фазу быстрого сна (REM) (Friedman J.H., 2008).

Одним из наиболее частых и клинически значимых нервно-психических нарушений при болезни Паркинсона является депрессия (Голубев В.Л., 2000; Левин О.С., 2006; Литвиненко И.В., 2008; Смоленцева И.Г., 2010; Schräg А., 2005; Aarsland D., 2009). Отмечено, что ее наличие может усугублять как двигательную, так и социальную активность пациентов с болезнью Паркинсона (Schräg А., 2005; Rahman S., et al., 2008; Raskind M.A., 2008). Депрессия может сочетаться с более быстрым прогрессированием когнитивных нарушений,

появлением психотических симптомов (малых зрительных галлюцинаций, иллюзий) (Литвиненко И.В., 2004; Нодель М.Р., 2010).

Наибольшую значимость среди прижизненных методов нейровизуализации при болезни Паркинсона по данным большинства авторов имеет магнитно-резонансная томография (МРТ) (Левин О.С., 2003; Литвиненко И.В., 2006; Страчунская Е.Я., 2008; Ананьева Н.И., 2013; Blain C.R. 2006; Lucetti С., 2007; Gama R.L., 2010; Baglieri А., 2013). Однако данный метод используется в основном для исключения вторичного характера синдрома паркинсонизма.

Несмотря на значительное количество публикаций в зарубежной литературе, недостаточное количество работ, посвящено выявлению маркеров прогнозирования развития осложнений течения болезни Паркинсона на основании применения методик нейровизуализации.

Степень разработанности темы исследования. Своевременное прогнозирование и выявление осложнений течения болезни Паркинсона является одной из важнейших проблем современной неврологии (Одинак М.М., 2007; Иллариошкин С.Н., 2008; Литвиненко И.В., 2011; Weintraub D. et al., 2004; Fahn S., Przedborski S., 2010; Lim S.Y., Lang A.E., 2010). Однако в настоящее время диагностика осложнений осуществляется в основном на стадии их манифестации или уже длительного существования, что приводит к несвоевременному назначению соответствующей лекарственной терапии и, как следствие, более выраженной клинической картине болезни Паркинсона и удорожанию стоимости лечения.

Отсутствуют надежные маркеры прогнозирования развития деменции, нарушений ходьбы высшего уровня, депрессии или повышенной дневной сонливости, которые позволили бы сформировать соответствующие группы риска и назначать лекарственную терапию в максимально короткие сроки от начала клинических проявлений осложнения, тем самым не допуская ухудшения клинической картины заболевания.

В настоящее время лишь небольшое количество авторов рекомендуют использовать методики магнитно-резонансной морфометрии (МР-морфометрии) и магнитно-резонансной трактографии (МР-трактографии) для определения локализации и степени выраженности дегенеративного процесса в сером и белом веществе головного мозга (Ананьева Н.И., 2013; Summerfield С. et al., 2005; Roiheiser Т.М., 2011). Их достоинствами является прижизненная неинвазивная оценка параметров коры и анатомических проводников головного мозга. Следует отметить, что зарубежные авторы (Cardoso E.F. et. al., 2009; Scherfler et. al., 2011) высоко оценивают возможности МР-морфометрии и МР-трактографии в оценке нейродегенеративного процесса головного мозга.

Однако как в отечественной, так и в зарубежной литературе отсутствуют публикации о выявлении предикторов развития осложнений болезни Паркинсона на основании применения этих методик.

Таким образом, данная проблема обусловлена сложностью диагностики осложнений болезни Паркинсона на основании применения различных неврологических и нейровизуализационных методик, а также отсутствием концепции использования различных методик МРТ с применением постпроцессингового обеспечения в выявлении признаков развития осложнений течения болезни Паркинсона.

Цель исследования. Установить нейровизуализационные маркеры прогрессирования болезни Паркинсона и развития ее осложнений на основе постпроцессингового морфометрического и трактографического анализа данных магнитно-резонансной томографии головного мозга.

Задачи исследования:

1. На основе применения комплекса клинико-неврологических и нейропсихологических исследований выделить группы пациентов с осложнениями поздних стадий болезни Паркинсона.

2. Определить нейровизуализационные изменения при болезни Паркинсона, осложненной деменцией, на основе применения морфометрического и трактографического анализа при МРТ.

3. Выявить прогностически значимые признаки поражения серого и белого вещества головного мозга при развитии нарушений ходьбы высшего уровня у пациентов с болезнью Паркинсона.

4. Определить преимущественную локализацию дегенеративного процесса коры и анатомических трактов головного мозга при развитии депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона.

5. С помощью постпроцессингового анализа МР-морфометрии и МР-трактографии выявить маркеры развития повышенной дневной сонливости при болезни Паркинсона.

6. Определить особенности поражения серого и белого вещества головного мозга при сопоставлении различных осложнений болезни Паркинсона.

7. Определить анатомические структуры головного мозга, поражение которых играет ведущую роль в патогенезе развития осложнений поздних стадий болезни Паркинсона.

Научная новизна исследования. Данная работа является первым обобщающим научным трудом, посвященным установлению прогностически значимых признаков развития осложнений течения болезни Паркинсона с использованием постпроцессингового морфометрического и

трактографического анализа данных МРТ головного мозга.

Впервые в отечественной практике разработана и применена новая методика постпроцессинговой многовоксельной МР-морфометрии и МР-трактографии с использованием программы FreeSurfer, при помощи которой возможно проведение повоксельного анализа полученных магнитно-резонансных изображений, проведение индивидуального, внутригруппового и межгруппового анализа и получение высокоточных данных о степени

поражения серого и белого вещества головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона.

Установлены особенности поражения коры и проводящих путей головного мозга при различных осложнениях течения болезни Паркинсона. Показаны стратегически важные зоны, ответственные за развитие того или иного осложнения течения болезни Паркинсона.

Разработаны критерии прогнозирования развития осложнений болезни Паркинсона на развернутой стадии течения заболевания. Отмечено снижение корковой толщины в функционально значимых зонах головного мозга, уменьшение фракционной анизотропии, объема и длины, а также возрастание параметров диффузивности анатомических проводящих путей головного мозга.

Впервые предложено использовать толщину коры и параметры проводящих путей различных отделов головного мозга в качестве маркеров развития осложнений болезни Паркинсона: показатели, характеризующие уменьшение толщины коры в определенных отделах долей полушарий головного мозга, уменьшение фракционной анизотропии, объема, длины и увеличение средней, аксиальной или радиальной диффузивностей анатомических трактов белого вещества можно использовать, как чувствительные маркеры развития того или иного осложнения течения болезни Паркинсона.

Теоретическая и практическая значимость. На основе проведенного исследования разработана принципиально новая методика проведения МР-морфометрии и МР-трактографии головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона.

Разработаны и внедрены в клиническую практику методики обработки полученной информации о локализации и выраженности дегенерации серого и белого вещества головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона.

Определены особенности поражения коры и проводящих путей головного мозга при деменции, депрессии, нарушении ходьбы высшего уровня и повышенной дневной сонливости при болезни Паркинсона.

Отработаны практические рекомендации по применению метода постпроцессингового анализа МР-морфометрии и МР-трактографии с целью повышения эффективности ее использования. Использование приложения РгееЗийег у пациентов с болезнью Паркинсона позволяет существенно улучшить прогноз течения заболевания путем раннего прогнозирования осложнений течения болезни Паркинсона и формирования соответствующих групп риска, нуждающихся в пристальном динамическом наблюдении с назначением лекарственной терапии при первых признаках возникающего осложнения.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалась отечественная и зарубежная литература, посвященная данной проблеме. Всего

проанализировано 219 источников, из них 68 - отечественных, 151 -зарубежных.

На втором этапе был осуществлен отбор пациентов с болезнью Паркинсона и формирование исследуемых групп.

На третьем этапе выполнялась магнитно-резонансная томография, которая являлась основным инструментальным методом исследования. Методиками, применяемыми в работе, были протоколы с использованием Т1-градиентного эха и диффузионно-тензорной трактографии.

На четвертом этапе были проанализированы МР-морфометрические и МР-трактографические данные пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией, нарушениями ходьбы высшего уровня, депрессией и повышенной дневной сонливостью, полученные с помощью постпроцессинговой обработки с использованием программного пакета РгееЗийег.

На пятом этапе диссертационного исследования проводилось сравнение полученных морфометрических и трактографических параметров при различных осложнениях течения болезни Паркинсона с аналогичными параметрами в группе контроля, а также статистическая обработка полученных данных.

Положения выносимые на защиту:

1. Основными структурами, изменения в которых позволяют прогнозировать развитие деменции при болезни Паркинсона, являются парагиппокампальная часть левой средней затылочно-височной извилины и левый нижний продольный пучок.

2. Развитие нарушений ходьбы высшего уровня обусловлено дегенеративным процессом в правой нижней теменной области, левой средней лобной извилине и правой передней таламической лучистости.

3. Депрессивные расстройства вызваны поражением серого вещества в левой парагиппокампальной области и атрофией белого вещества в угловой части поясного пучка.

4. Повышенная дневная сонливость возникает при повреждении коры головного мозга в области левой фузиформной области и теменной части правого верхнего продольного пучка.

5. Поражение парагиппокампальных и лингвальных структур является общим морфологическим признаком при деменции и депрессии. Дегенерация перешейка поясной извилины характерна при развитии деменции и нарушений ходьбы высшего уровня. Поражение системы верхнего продольного пучка наблюдается при всех осложнениях болезни Паркинсона.

6. Дегенерация серого вещества головного мозга в парагиппокампальной, лингвальной и лобной областях головного мозга и белого вещества головного мозга в верхнем и нижнем продольном пучках, таламофронтапьном пути, крючковидном и поясном пучках является ведущей в патогенезе развития осложнений болезни Паркинсона.

Личное участие автора. Тема и план диссертации, ее основные идеи и содержание разработаны совместно с научными консультантами на основе многолетних целенаправленных исследований.

Автор самостоятельно сформулировал и обосновал актуальность темы диссертации, цель, задачи и этапы научного исследования. Лично автором была создана электронная база данных пациентов.

Диссертант лично провел клинико-нейропсихологическое, комплексное и постпроцессинговое МР-исследование 349 пациентам с болезнью Паркинсона с 3 стадией по Хен/Яру.

Личный вклад автора в изучение литературы, сбор, обобщение, анализ, статистическую обработку полученных данных и написание диссертации -100%.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на: XVIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (СПб., 2011); научно-практической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (СПб., 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Поленовские чтения» (СПб., 2011); научно-практической конференции «Лучевая диагностика социально-значимых заболеваний» (СПб., 2011); VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2012» (М., 2012); II национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений. (М., 2011); X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород., 2012); VII Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2013» (М., 2013); XV юбилейной Российской научно-практической конференции «Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы» (СПб., 2013); Невском радиологическом форуме (СПб., 2013); Конгрессе ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов». (М., 2013); VIII Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2014» (М., 2014); III национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (М., 2014).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: нервных болезней, рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (протокол №11 от 17.12.2014 г.).

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 65 работ, в том числе 2 учебных пособия, 15 статей - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Внедрены 6 рационализаторских предложений № 12824/6 от 10.11.2011, № 12826/6 от 10.11.2011, № 12874/7 от 21.11.2011, № 12875/7 от 21.11.2011 г., № 12889/7 от 21.11.2011 г., № 13199/5 от 25.10.2012 г.

Достоверность и обоснованность результатов исследования. Степень достоверности полученных результатов в ходе исследования определяется

значительным и репрезентативным объемом выборки обследованных пациентов (349 больных), применением современного программного обеспечения постпроцессингового анализа FreeSurfer для обработки МР-морфометрических, МР-трактографических данных. Полученные данные подвергались статистическому анализу с применением современных математических методов.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования используются в практической работе клиники нервных болезней, отделений лучевой диагностики кафедры рентгенологии и радиологии с курсом ультразвуковой диагностики ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академии им. С.М. Кирова» и ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова», а также внедрены в учебный процесс на соответствующих кафедрах.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, шести глав, заключения и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа содержит 61 рисунок, 50 таблиц и 1 диаграмму. Список литературы включает 219 источников (68 отечественных и 151 зарубежных). Текст диссертации изложен на 223 листах машинописного текста.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Структура больных и методы исследования

Работа выполнялась на базе клиники нервных болезней ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академии им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации в период с 2010 по 2014 годы.

Всего было обследовано 349 человек с диагнозом болезнь Паркинсона. По шкале Хен/Яра все пациенты имели 3 стадию заболевания. Все пациенты, включенные в исследование, были правшами.

Диагностика синдрома паркинсонизма основывалась на наличии брадикинезии и, как минимум, одного из следующих симптомов - тремора покоя, ригидности. При диагностике нозологической формы паркинсонизма руководствовались общепризнанными международными критериями. Диагноз болезни Паркинсона выставлялся в соответствии с критериям Британского банка мозга «Диагностика идиопатической болезни Паркинсона» (Hughes et al., 1992). Для количественной оценки выраженности симптомов и тяжести заболевания применялась шкала Хен и Яра, оценивающая общую тяжесть паркинсонизма (Hoehn М.М. and Yahr H.D., 1967).

У 302 пациентов с 3 стадией по Хен/Яру было выявлено одно из леводопанезависимых осложнений течения болезни Паркинсона: деменция - 89 больных, нарушения ходьбы высшего уровня - 53 пациента, депрессия - 78 больных и повышенная дневная сонливость - 82 пациента. У 47 больных с 3 стадией по Хен/Яру осложнений выявлено не было. Эти пациенты вошли в контрольную группу.

Все лица контрольной группы (47 больных) были обследованы на наличие когнитивных, эмоциональных нарушений. Когнитивные нарушения оценивались с помощью следующих тестов: краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), тесту лобной дисфункции (FAB). Лица, вошедшие в контрольную группу, не имели когнитивного дефицита и минимальное количество баллов по краткой шкале оценки психического статуса составило 28 баллов, по шкале лобной дисфункции 16 баллов. Диагностика деменции осуществлялась на основании критериев «Деменция вследствие болезни Паркинсона», разработанных Emre М. с коллегами в 2007 году (Emre М. et al., 2007).

Наличие эмоциональных нарушений определяли с помощью заполнения опросника депрессии Бэка, позволявшего выявлять депрессивную симптоматику с последующей консультацией врача-психиатра, который подтверждал наличие синдрома депрессии.

Для выявления пациентов с нарушениями ходьбы высшего уровня использовалась шкала оценки ходьбы и равновесия (Gait and Balance scale -GABS), оценивающая эпизодические нарушения ходьбы (Giladi N. и соавт., 2000). Данная шкала включает как оценку степени ограничения повседневной активности и независимости пациентов от посторонней помощи, так и анализ продолжительности эпизодов застывания при поворотах, во время и в начале ходьбы у пациентов с болезнью Паркинсона. По нашему мнению, шкала оценки ходьбы и равновесия дает более глубокое представление о застываниях у пациентов, нежели III графа УШОБП (Унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона) и шкала FOG (freezing of gait - застывания при ходьбе).

Для оценки нарушений сна нами использовалась шкала дневной сонливости Эпворса (Epworth Sleepiness Scale - ESS). К субъективным характеристикам сна, которые предлагается оценить в данной шкале по пятибалльной системе, относят: время засыпания и продолжительность сна, количество ночных пробуждений и сновидений, качество сна и утреннего пробуждения.

Клинико-неврологическое обследование проводилось согласно стандартному неврологическому осмотру (Михайленко A.A., 2001; Скоромец A.A., Скоромец Т.А., 2012).

Методики высокоиольиой магнитно-резонансной томографии

Проведение и усовершенствование методики высокопольной МРТ головного мозга разработаны и внедрены в клиническую практику на основе совместных исследований с сотрудниками кафедры рентгенологии и радиологии ВМедА им. С.М. Кирова.

Магнитно-резонансную томографию выполняли на томографе Magnetom Symphony (Siemens, Германия) с силой индукции магнитного поля 1,5 Тл, с градиентами 30 мТл/м, программное обеспечение Syngo 2004А, с использованием приемо-передающей двухканальной матричной радиочастотной головной катушки. Положение пациента лежа на спине.

Центрирование пациента проводили совмещением лазерной световой метки с центральной меткой верхней части головной катушки.

Далее использовалась импульсная последовательность pd+T2 ВИ в аксиальной плоскости, Т2-ВИ в корональной плоскости, Т1-ВИ в сагиттальной плоскости, с помощью которых проводилась предварительная оценка состояния вещества и структур головного мозга с целью исключения вторичной природы синдрома паркинсонизма.

При выполнении исследования на высокопольном МР-томографе использовали импульсную последовательность 3D MPRAGE Т1-взвешенного градиентного эхо (Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient-recalled Echo - последовательность градиентного эхо с подготовкой намагниченности, линейным кодированием и ускоренным сбором данных) и импульсную последовательность DTI (diffusion tensor imaging - методика одноимпульсной эхо-планарной томографии без подавления сигнала от свободной жидкости) с измерением диффузии в 12 направлениях.

В дальнейшем полученные данные использовали для постпроцессинговой обработки структурных данных с помощью приложения FreeSurfer, содержащего встроенный атлас структур серого и белого вещества головного мозга.

FreeSurfer - это набор программных модулей (инструментов) и вспомогательных скриптов, встроенных в единый программный пакет, выполняемый в среде Linux, предназначенный для полуавтоматического и/или автоматического анализа и визуализации структурных и функциональных данных МРТ. Он содержит полностью автоматический алгоритм для индивидуального, межгруппового и динамического анализа данных.

Результаты могут иметь количественное и графическое представление.

Программный пакет находится в свободном распространении (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/) с доступом к ключевым кодам для возможности редактирования и настройки.

Для проведения статистического анализа и моделирования использовали персональный компьютер с четырехядерным процессором Intel Core i7 2600 с тактовой частотой каждого ядра 3,5 ГГц, объемом ОЗУ 16384 Мб. В исследовании использовали пакеты прикладных программ: MS Office 2010 Professional Edition — для формирования базы данных, Statistica for Windows 10.0 - для статистического анализа, WinPepi - для определения отношения шансов.

Все данные, полученные в ходе морфологического исследования и неврологической оценки в виде числовых значений заносили в специально разработанную базу данных, с помощью программ Microsoft Access и Microsoft Excel из пакета Microsoft Office 2010 Professional Edition.

При анализе данных решали такие задачи, как описание изучаемых параметров в группах (Юнкеров В.И., 2000), проверка эмпирического распределения переменных на согласие с законом нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова (Кувакин В.И., Иванов В.В., 2005).

В ходе исследования применяли следующие процедуры и методы статистического анализа:

1. Определение числовых характеристик переменных.

2. Оценка значимости различий относительных величин частоты по t-критерию Стьюдента с использованием преобразования Фишера.

3. Оценка значимости различия количественных показателей в группах при помощи непараметрического U-критерия Манна-Уитни (MannWhitney).

4. Числовой (коэффициент корреляции Спирмена) и графический (модуль QDEC приложения) корреляционный анализ.

5. Графический регрессионный анализ (модуль QDEC приложения).

6. Определение отношения шансов.

При расчете отношения шансов был использован классический метод обсчета, несмотря на малое количество пациентов в исследуемых группах, поэтому с целью большей объективизации и наглядности полученных данных нами была разработана аналоговая шкала риска возникновения того или иного осложнения болезни Паркинсона (Рисунок 1)._

120 100 so 60 40 20 о

ш Крайне высокий ^ Очень высокий = Высокий риск

Отношение шансов

Рисунок 1. Аналоговая шкала оценки отношения шансов.

В работе была использована медиана, так как количество пациентов в группах не достигало 120 человек. Несмотря на это, большинство исследуемых переменных удовлетворяли закону нормального распределения.

При этом использовали стандартные методики, широко освещенные в литературе (Боровиков В.И., 2001; Реброва О.Ю., 2003; Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2005).

Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией

Всего в данную группу было включено 89 пациентов. Деменция у этой группы больных являлась ведущим осложнением, обуславливающим их дезадаптацию.

Всем пациентам с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией, проводилась МР-морфометрическая постпроцессинговая обработка, которая заключалась в получении исчерпывающих данных о толщине коры в различных участках головного мозга для проведения последующего статистического анализа. Нами были выявлены достоверные различия в толщине коры как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 1, 2).

Таблица 1

Различия корковой толщины (мм) в зонах левого полушария у пациентов с деменцией и без нее (Ме - медиана, ЬО - нижний квартиль, Ц(3 - верхний квартиль)

Локализация Деменция Ме [Ь(2;ид] Без деменции Ме [Ь0;и0] Р

Перешеек поясной извилины 1,951[1,734;2,128] 2,154[1,996;2,316] 0,023

Орбитальная область 2,423[2,356;2,529] 2,666[2,565;3,002] 0,021

Триангулярная (треугольная) область 2,192[2,030;2,325] 2,369[2,174;2,445] 0,029

Нижняя лобная борозда 2,031 [1,938;2,216] 2,274[2,061;2,365] 0,019

Верхняя лобная борозда 2,337[2,186;2,380] 2,404[2,3 80;2,492] 0,031

Средняя затылочно-височная извилина - Лингвальная часть 1,670[ 1,626; 1,781] 1,824[ 1,783; 1,848] 0,034

Средняя затылочно-височная извилина -Парагиппокампальная часть 2,985[2,879;3,109] 3,174[3,122;3,336] 0,039

Таблица 2

Различия корковой толщины (мм) в зонах правого полушария у пациентов с

деменцией и без нее _(Ме - медиана, 1X2 - нижний квартиль, Ц(3 - верхний квартиль)

Локализация Деменция Ме [Ь<2;иО] Без деменции Ме [Ь0;ид] Р

Энторинальная область 3,196[2,880;3,503] 3,608[3,323;3,735] 0,019

Перешеек поясной извилины 1,977[1,777;2,142] 2,154[ 1,996;2,316] 0,029

Средняя ростальная лобная область 2,164[1,964;2,400] 2,404[2,272;2,457] 0,028

Средняя височная извилина 2,839[2,777;2,906] 2,967[2,957;3,209] 0,019

Височное поле 3,262[2,902;3,428] 3,517[3,179;3,567] 0,028

Нижняя лобная борозда 2,042[1,868;2,227] 2,277[2,190;2,392] 0,015

Средняя лобная борозда 2,046[1,957;2,186] 2,293[2,250;2,423] 0,023

Верхняя лобная борозда 2,253[1,897;2,495] 2,496[2,264;2,65 8] 0,014

После статистической обработки полученные результаты подверглись графической обработке для визуального подтверждения (Рисунок 2).

Перешеек поясной

,1СМС1ШИЯ

Левое полушарие

лпориналыпя облзеп. Правое полушарие

Верхняя лобная борозда С редняя лобная борота Нижняя лобная борота

Рисунок 2. Расположение наиболее важных зон атрофии на медиальной части и лобных долях головного мозга.

На Рисунке 2 показаны стратегически важные зоны головного мозга, поражающиеся при возникновении деменции у пациентов с болезнью Паркинсона, располагающиеся на медиальной поверхности. Обращает на себя внимание их значительное количество и, как следствие, важная роль структур медиальной поверхности головного мозга при развитии когнитивной дисфункции. Выявленные структуры лобной локализации являются принципиально важными, так как патология в их области может приводить в формированию деменции лобного типа, а также в возникновении осложнений иного типа, таких как нарушения ходьбы высшего уровня.

Для выявления зависимости между выраженностью когнитивного дефицита и толщиной коры в различных областях головного мозга нами был проведен корреляционный анализ. При его проведении в доминантном полушарии наивысшую зависимость продемонстрировали области височно-затылочного стыка, а именно лингвальная область (г=0,70), лингвальная часть средней затылочно-височной извилины (г=0,78) и подорбитапьная борозда (г=0,82).

В правом полушарии также была выявлена сильная положительная корреляционная связь толщины коры в проекции лингвальной части средней затылочно-височной извилины с баллами по шкале FAB (г=0,73). Кроме этого, связи средней силы имеющие выраженную тенденцию к повышению наряду продемонстрировали зоны затылочной локализации, а именно клиновидная извилина (г=0,68) и околошпорная область (г=0,66).

С использованием коэффициента регрессии было сформировано графическое представление зависимости толщины коры в обоих полушариях головного мозга от степени выраженности деменции при болезни Паркинсона (Рисунок 3, 4). Все выявленные зависимости имели положительное значение.

Рисунок 3. Регрессионная зависимость толщины коры от выраженности деменции в левом полушарии головного мозга.

Демонстрирует максимально заинтересованные зоны коры при развитии деменции. Как видно, преимущественно затрагиваются лобные, височные и затылочные области, что подтверждает выявленные ранее достоверные

Рисунок 4. Регрессионная зависимость толщины коры от выраженности деменции в правом полушарии головного мозга.

Обращает на себя внимание более избирательное вовлечение лобных структур по сравнению с левым полушарием и значительное участие в патологическом процессе поясной извилины.

Для определения риска возникновения деменции в зависимости от толщины коры в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов. В качестве критического значения использовалась медиана пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией. Установлено значительное поражение различных зон коры головного мозга при болезни Паркинсона, осложненной деменцией. Эти изменения выявляются в обоих полушариях и затрагивают преимущественно лобную кору, зоны височной и затылочной областей (Таблица 3).

Таблица 3

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения деменции у

пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от толщины _коры больших полушарий, (р<0,001) _

Структура Критическое значение (медиана, мм) Отношение шансов (ОЯ) 95% доверительный интервал

Правая энторинальная кора 3,445 21,67 5,38-87,24

Левая орбитальная область 2,553 18,45 4,61-76,24

Левая средняя затылочно-височная извилина -Лингвальная часть 1,720 19,5 4,81-79,12

Левая средняя затылочно-височная извилина -Парагиппокампальная часть 3,115 43,5 8,71-217,2

Кроме МР-морфометрической постпроцессинговой обработки, также проводилась аналогичная процедура в отношении белого вещества головного мозга для получения размерности проводящих путей, а также показателей диффузивности и фракционной анизотропии.

Были выявлены достоверные различия в параметрах основных проводящих путей как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 4,5).

Таблица 4

Различия в параметрах проводящих путей в левом полушарии, больших и малых щипцов между пациентами с деменцией и без деменции (СрД - средняя длина (вокселей), СД - средняя диффузивность,

Название и характеристика тракта Деменция Ме [Ь0;и0] Без деменции Ме [ЬО;иО] Р

Малые щипцы (АД* 10 °) 166[161;188] 135[133;144] 0,023

Малые щипцы (СД*10°) 104[95;131] 93[84; 98] 0,041

Малые щипцы (объем) 152,0[69,0;291,0] 784,5[723,0;944,0] 0,045

Нижний продольный пучок (объем) 428,5[421,0;509,0] 664,5[527,0;797,0] 0,008

Верхний продольный пучок - Височная часть (АД*10~6) 132[126;136] 122[117;137] 0,028

Крючковидный пучок (объем) 312,0[290,0;380,0] 460,0[418,0;551,0] 0,001

Крючковидный пучок (СрД) 52,992[50,000;62,351] 64,627[57,169;68,91 ] 0,034

Крючковидный пучок (АД*106) 132[127;139] 123[121;130] 0,008

Свою заинтересованность продемонстрировали как большие, так и малые щипцы, а также ряд крупных проводящих путей левого полушария, таких как

нижний продольный, крючковидный тракты и височная часть верхнего продольного пучка.

Таблица 5

Различия в параметрах проводящих путей в правом полушарии у пациентов с

деменцией и без деменции (АД - аксиальная диффузивность)

Название и характеристика тракта Деменция Ме [1Л);иО] Без деменции Ме ГЬ0;и01 Р

Нижний продольный пучок (АД*106) 154[142; 205] 135[133;144] 0,028

В правом полушарии в патологический процесс оказался вовлечен только нижний продольный пучок.

Для выявления зависимости между выраженностью когнитивного дефицита и трактографическими характеристиками основных проводящих путей в различных областях головного мозга был проведен корреляционный анализ.

В доминантном полушарии наблюдается сильная прямая корреляционная зависимость с объемом крючковидного пучка (г=0,79) и сильная отрицательная зависимость с аксиальной диффузивностью поясного пучка (г=-0,71), достоверность значений которого выявляется впервые.

Правое полушарие показывает связь когнитивных функций с радиальной диффузивностью углового пучка (г=-0,70) и минимальной длиной теменной части верхнего продольного пучка (г=0,71).

Для определения риска возникновения деменции в зависимости от характеристик анатомических проводящих путей в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 6). В качестве критического значения использовалась медиана пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией.

Таблица 6

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения деменции у

пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от характеристик

анатомических проводящих путей (р<0,001) _(СрД - средняя длина, объем - объем тракта)_

Структура Критическое значение (медиана) Отношение шансов (ОЯ) 95% доверительный интервал

Левый нижний продольный пучок (объем) 428,500 48,42 6,06-125,30

Левый крючковидный пучок(объем) 312,000 33,00 8,53-127,60

Левый крючковидный пучок (СрД) 52,992 23,68 5,03-111,50

Как видно, максимальную прогностическую значимость при развитии деменции имеют объемы левых нижнего продольного и крючковидного пучков.

Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной нарушениями ходьбы высшего уровня

В данную группу были включены больные с застываниями при инициации движений, в процессе ходьбы, при поворотах и достижении цели.

МР-морфометрическая постпроцессинговая обработка МР-данных 53 пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной нарушениями ходьбы высшего уровня выполнялась аналогично группе пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией.

Нами были выявлены достоверные различия в толщине коры как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 7,8).

Таблица 7

Различия корковой толщины (мм) в зонах левого полушария у пациентов с нарушениями ходьбы высшего уровня и без них (Ме - медиана, - нижний квартиль, Ц() - верхний квартиль)

Локализация Больные с застываниями Ме гьс?;ид1 Больные без застываний Ме ГЬ0;и01 Р

Средняя каудальная лобная область 2,416[2,187;2,502] 2,527[2,466;2,584] 0,037

Опрекулярная область 2,316Г2,198;2,3921 2,562Г2,392;2,5961 0,012

Верхняя лобная область 2,559Г2,267;2,7381 2,786Г2,617;2,8141 0,040

Средняя лобная извилина 2,402[2,181 ;2,563] 2,501[2,380;2,576] 0,028

Шпорная борозда 1,568Г 1,543; 1,606] 1,697Г 1,647; 1,8191 0,026

Передняя коллатеральная поперечная борозда 2,318[2,205;2,637] 2,751 [2,644;2,911] 0,002

Задняя коллатеральная поперечная борозда 1,688[ 1,5 70; 1,774] 1,879[1,774;2,131] 0,019

Верхняя лобная борозда 2,257Г2,089;2,3931 2,445Г2,385;2,4871 0,022

Среди стратегически важных зон левого полушария отмечается преобладание лобных структур. При этом выделяются не только отдельные борозды и извилины, но и целые корковые поля, отвечающие за планирование двигательных актов, такие как, например, верхняя лобная область. Отдельно стоит отметить присутствие средней лобной борозды, располагающейся в непосредственной близости к средней лобной извилине, которая уже выделялась у пациентов с деменцией и, также входила в число стратегически важных зон коры головного мозга.

Таблица 8

Различия корковой толщины (мм) в зонах правого полушария у пациентов с

застываниями и без них _(Ме - медиана, Ь(? - нижний квартиль, Ь'О - верхний квартиль)_

Локализация Больные с застываниями Ме [ьд;и<з] Больные без застываний Ме [ЬС^иО] Р

Средняя каудальная лобная область 2,303[2,112;2,477] 2,494[2,461 ;2,660] 0,007

Нижняя теменная область 2,210[2,060;2,348] 2,370[2,286;2,506] 0,026

Прецентральная область 2,108Г1,912;2,1961 2,309[2,188;2,443] 0,040

Средняя лобная извилина 2,36Ц2,194;2,588] 2,632[2,551 ;2,668] 0,026

Прецентральная извилина 2,271[1,832;2,396] 2,492|"2,415;2,656] 0,012

Теменно-затылочная борозда 1,781 [1,650;1,990] 2,016[1,963;2,117] 0,035

При анализе коры недоминантного полушария повторно обращает на себя внимание средняя лобная извилина, вовлечение которой при застываниях имеет двусторонний характер. Кроме этого как в левом, так и правом полушариях отмечается дегенерация серого вещества средней каудальной лобной области. Полученные различия продемонстрированы на Рисунке 5.

!«-< тс:иканий ( шилишшми < рглиян ломая |>о ичынлинП Игреняя почка» Ыцот I асчдаштмн

Ггыгкно итылгчндя (>оро:3л

Рисунок 5. Медиальная и латеральная поверхность правого и левого полушарий у пациентов с болезнью Паркинсона с застываниями и без застываний.

Для определения наличия возможных маркеров прогнозирования развития нарушений ходьбы высшего уровня при болезни Паркинсона был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена.

В доминантном полушарии выделяется достаточно большое количество образований, имеющих очень близкую к сильной и сильные отрицательные

корреляционные связи со шкалой GABS. В основном, эти зоны представлены образованиями височных - средняя височная область (г=-0,69) и средняя височная извилина (-0,78), затылочных - околошпорная область (г=-0,88) и шпорная борозда (г=-0,81), и теменных долей - предклинье (г=-0,71), извилина предклинья (г=-0,66) и подтеменная борозда (г=-0,70). Кроме этого, сильную отрицательную связь демонстрируют перешеек (г=-0,77) и задняя вентральная часть поясной извилины (г=-0,86).

В правом полушарии наблюдается практически аналогичная картина с вовлечением височных - верхняя височная извилина (i=-0,84) и теменных структур - подтеменная борозда (г=-0,66). Также, после проведенного анализа можно говорить о двусторонней заинтересованной перешейка (г=-0,76) и задней вентральной части поясной извилины (г=-0,73) в формировании застываний при болезни Паркинсона, что согласуется с ранее полученными данными у пациентов с деменцией.

Был проведен регрессионный анализ и сформировано графическое представление зависимости толщины коры головного мозга от степени выраженности нарушений ходьбы высшего уровня при болезни Паркинсона (Рисунок 6, 7). Все выявленные зависимости имели отрицательное значение, то есть при снижении толщины коры головного мозга происходило усиление нарушений ходьбы высшего уровня, что отражалось увеличением суммарного балла по шкале ходьбы и застываний.

Рисунок 6. Регрессионная зависимость толщины коры от выраженности нарушений ходьбы высшего уровня в левом полушарии головного мозга.

На представленном рисунке 6 видно, что при наличии застываний затрагивается подавляющее большинство коры головного мозга доминантного полушария. Самое высокое вовлечение демонстрируют лобная, височная и теменная доли. Затылочная область затрагивается в меньшей степени. Большое число зон совпадает с ранее продемонстрированными областями, выявленными при деменции.

Рисунок 7. Регрессионная зависимость толщины коры от выраженности нарушений ходьбы высшего уровня в правом полушарии головного мозга.

Изменения в правом полушарии головного мозга практически полностью повторяют таковые в доминантном полушарии (Рисунок 7). Отмечается незначительно меньшее вовлечение теменной области и большее поражение затылочной доли.

Для определения риска возникновения застываний в зависимости от толщины коры в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 9).

Таблица 9

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения нарушений ходьбы высшего уровня у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от

толщины коры больших полушарий, р<0,001

Структура Критическое значение (медиана, мм) Отношение шансов (ОВД 95% доверительны й интервал

Правая нижняя теменная область 2,210 20,90 6,48-67,46

Левая средняя лобная извилина 2,402 22,76 7,03-73,77

Правая средняя лобная извилина 2,361 9,60 3,02-30,55

Левая шпорная борозда 1,568 12,04 3,78-38,32

Правая шпорная борозда 1,642 14,02 4,40-44,71

Максимальную прогностическую ценность демонстрируют правая нижняя теменная область и левая средняя лобная извилины.

После проведения статистического анализа параметров коры головного мозга выполнялся процесс получения данных об анатомических проводниках каждого полушария с последующим статистическим анализом.

Нами были выявлены достоверные различия в параметрах основных проводящих путей как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 10, 11).

Таблица 10

Различия в параметрах проводящих путей в левом полушарии между пациентами с застываниями и без застываний (СД - средняя диффузивность, АД - аксиальная диффузивность, РД - радиальная диффузивность, объем - объем тракта (векселей),

Название и характеристика тракта Застывания Ме ГЬ0;и01 Без застываний Ме ГЬ0;и01 Р

Передняя таламическая лучистость (АД* 10"6) 1215[1203;1277] 1185[1172;1202] 0,037

Поясной пучок (СД* 10"6) 825[806;832] 779[764;805] 0,019

Верхний продольный пучок — Височная часть (РД*106) 625[603;734] 588[559;606] 0,034

Верхний продольный пучок - Височная часть (ФА) 0,4063[0,35 75 ;0,4300] 0,4250[0,3811;0,4350] 0,046

V ----- ------*г-------'*"* " ларип 1 1 плал

поясного пучка, передней таламической лучистости или таламофронтального тракта и височной части верхнего продольного пучка.

Таблица 11

Различия в параметрах проводящих путей в правом полушарии между пациентами с застываниями и без застываний (МаксД - максимальная длина (вокселей), СрД - средняя длина (вокселей),

Название и характеристика тракта Застывания Ме ГЬ0;и01 Без застываний Ме ГЬ0;и01 Р

Передняя таламическая лучистость (МаксД) 80,0[74,0;84,0] 98,0[83,0;102,0] 0,021

Кортикоспинальный тракт (РД* 10 6) 630[616;6681 555[521;5641 0,030

Кортикоспинальный тракт (СД*10"6) 870[837;8911 787[762;8101 0,028

Нижний продольный пучок (СрД) 73,0[72,0;75,01 85,0[81,0;87,01 0,015

Верхний продольный пучок -Теменная часть (РД*10"6) 640[614; 691] 592[566;611] 0,011

Верхний продольный пучок -Теменная часть (СД*10"6) 827[791;852] 767[759;779] 0,032

тракт, теменная часть верхнего продольного пучка и нижний продольный

пучок. Поражение передней тапамической лучистости приобретает двусторонний характер.

Для определения наличия возможных маркеров прогнозирования развития нарушений ходьбы высшего уровня при болезни Паркинсона был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена.

В доминантном полушарии выраженность застываний имела положительную сильную связь только с радиальной диффузивностью в угловом пучке (1=0,74), являющемся частью лимбической системы, а также обеспечивающий лобно-височные взаимодействия.

В правом полушарии патология белого вещества представляет особенный интерес. Выявлены сильнейшие отрицательная корреляции с уровнем фракционной анизотропии нижнего продольного пучка (г=-0,91) и передней таламической лучистости (г=-0,85), а также сильные отрицательные связи с средней (г=0,83) и радиальной (1=0,89) диффузивностями правого таламофронтального тракта.

Для определения риска возникновения застываний в зависимости от толщины коры в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 12).

Таблица 12

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения нарушений ходьбы высшего уровня у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от

характеристик анатомических проводящих путей (р<0,001)

Структура Критическое значение (медиана) Отношение шансов (OR) 95% доверительный интервал

Правая передняя таламическая лучистость (МаксД) 80,00 10,0 2,41-20,30

Полученные нами данные свидетельствуют о достаточно обширном повреждении белого вещества головного мозга при болезни Паркинсона, осложненной нарушениями ходьбы высшего уровня. Однако выявляются определенные тракты, которые вносят максимальный вклад в развитие этого осложнения и являются прогностически наиболее важными — это передняя таламическая лучистость или таламофронтальный тракт.

Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной депрессией

Всего в исследуемую группу было включено 78 пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной депрессией. Диагноз выставлялся на основе психоневрологического тестирования и обязательного заключения врача-психиатра.

Всем пациентам с болезнью Паркинсона, осложненной депрессией, также выполнялась МРТ с получением Т1 градиентного эха, которые затем проходили

обработку с использованием программного обеспечения РгееЗиНег. Полученные данные о размере коркового слоя в различных отделах головного мозга подвергались статистической обработке по представленному в предыдущих главах алгоритму.

Нами были выявлены достоверные различия в толщине коры как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 13, 14)

Таблица 13

Различия в корковой толщине (мм) в левом полушарии между пациентами с

депрессией и без нее

Локализация Депрессия Ме ГЬ0;и01 Без депрессии Ме ГЬ0;и01 Р

Парагиппокампальная область 2,465 [2,265;2,559] 2,824 [2,493;3,046] 0,033

Нижняя лобная извилина — Орбитальная часть 2,449 [2,257;2,506] 2,736 [2,449;2,871] 0,042

Верхняя височная извилина 2,100 [2,065;2,163] 2,388 [2,257;2,527] 0,014

Средняя затылочно-височная борозда -Лингвальная часть 1,913 [1,882;1,968] 2,109 [1,962;2,241] 0,019

меньшее количество достоверных различий, по сравнению с пациентами с деменцией и нарушениями ходьбы высшего уровня. Особо стоит отметить парагиппокампальную зону, которая не только входит в состав лимбической системы, но и в состав обонятельного анализатора, а также лингвальную часть средней височно-затылочной борозды, так как при рассмотрении морфометрических особенностей деменции было выявлено поражение лингвальной части средней височно-затылочной извилины непосредственно прилежащей к одноименной борозде.

Таблица 14

Различия в корковой толщине (мм) в правом полушарии между пациентами с

депрессией и без нее (Ме - медиана, ЬО - нижний квартиль, ЦО - верхний квартиль)

Локализация

Парагиппокампальная область

Средняя затылочно-височная извилина-Парагиппокампальная часть

Депрессия Ме ГЬ0;и01

2,395 [2,321;2,466]

2,879 [2,782;3,132]

Без депрессии Ме ГЬ0;Ц01

2,649 [2,582;2,775]

3,244 [3,115;3,332]

0,008

0,024

Прямая извилина Средняя затылочно-височная борозда — Лингвальная часть

2,033 Г1,926;2,3481

2,333 Г2,252;2,3961

0,023

1,816 [1,778;1,889]

2,054 [1,957;2,208]

0,014

депрсссия

Нижняя орбитальная

Выявлена корковая атрофия в зоне лингвального отдела средней височно-затылочной борозды с обеих сторон, уменьшение коры в парагиппокампальной части средней височно-затылочной извилины, лингвальная часть которой имеет высокую заинтересованность при деменции и парагиппокампальной зоне, которая также поражена с обеих сторон. Весьма интересным представляется выявление уменьшения толщины коры в проекции прямой извилины, одной из выявленных функций которой является участие в формировании психических процессов и поведенческих реакций. Полученные данные представлены на Рисунке 8.

Рисунок 8. Медиальная поверхность полушария головного мозга с наиболее важными зонами, участвующими в патогенезе развития депрессии при болезни Паркинсона.

При проведении корреляционного анализа наиболее важными данными стоит считать сильные отрицательные связи с толщиной коры в проекции лингвальной области (г=-0,70), лингвальной части средней затылочно-височной извилины (г=-0,73) и нижней височной борозды (г=-0,74). Таким образом, в левом полушарии при депрессии имеется связь между толщиной коры в височной и затылочной областях.

В недоминантном полушарии головного мозга корреляционные связи также представлены структурами височной и затылочной долей, такие как лингвальная область (г=-0,71), шпорная борозда (г=-0,64) и околошпорная область (г=-0,69), а также средняя затылочная борозда (г=-0,76) и латеральная орбитальная борозда (г=-0,72). Эти данные в очередной раз подтверждают морфологическую связь деменции и депрессии при болезни Паркинсона.

С использованием коэффициента регрессии было сформировано графическое представление зависимости толщины коры головного мозга от степени выраженности депрессии при болезни Паркинсона (Рисунок 9-11).

I I . ^ извилина

> Средня я затыл очно височная борозда _ Лингвальная часть

Парагнппокампальная область

Рисунок 9. Регресссионная зависимость толщины коры от выраженности депрессии в левом полушарии головного мозга.

Зависимость толщины коры от выраженности депрессии при болезни Паркинсона в левом полушарии представлена преимущественно лобной и височной локализацией с незначительным участием затылочной доли. Кроме этого, отмечается вовлечение поясной извилины._

Рисунок 10. Регресссионная зависимость толщины коры от выраженности депрессии в правом полушарии головного мозга.

В правом полушарии головного мозга наблюдается более мозаичная картина, однако в этом случае отмечается значительное преобладание височных структур по сравнению с лобными. Также обращает на себя внимание практически полное вовлечение в процесс поясной извилины.

Рисунок 11. Регресссионная зависимость толщины коры от выраженности депрессии в височных долях (каудальная поверхность) полушарий головного мозга.

На каудальной части больших полушарий дополнением служит участие прямой извилины с обеих сторон.

Исходя из результатов регрессионного анализа видно, что морфологическое поражение головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной депрессией, имеет значительно меньший охват, нежели в случае деменции и нарушений ходьбы высшего уровня. Однако, это не отменяет факт перекрестного поражения стратегически важных зон коры головного мозга, которые могут участвовать в формировании как депрессивных расстройств, так и когнитивных нарушений.

Для определения риска возникновения депрессии в зависимости от толщины коры в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 15).

Таблица 15

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от толщины коры больших

полушарий, р<0,001

Структура Критическое значение (медиана, мм) Отношение шансов (ою 95% доверительный интервал

Левая парагиппокампапьная область 2,597 46,8 11,14-106,1

Правая парагиппокампапьная область 2,395 9,1 1,77-46,77

Левая средняя затылочно-височная борозда — Лингвальная часть 1,913 9,6 1,89-49,33

При расчете отношения шансов результаты продемонстрировали как левая, так и правая парагиппокампальные области, а также левая лингвальная часть височно-затылочной борозды.

Учитывая продолжающуюся дискуссию о природе депрессии при болезни Паркинсона, стоит отметить, что наше исследование подтверждает эндогенную причину возникновения этого осложнения, а не является только реакцией пациента на наличие у него заболевания.

После выполнения МР-морфометрической обработки и статистического анализа полученных данных, проводился трактографический постпроцессинг с использованием встроенного модуля ТЯАСиЬА анализирующего основные характеристики проводящих путей белого вещества головного мозга.

Нами были выявлены достоверные различия в параметрах основных проводящих путей как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 16, 17)

Таблица 16

Различия в параметрах проводящих путей в левом полушарии между пациентами с депрессией и без депрессии (СрД - средняя длина (вокселей), СД - средняя диффузивность,

Название и характеристика тракта Депрессия Ме ГШ;и01 Без депрессии Ме [Ь();иО] Р

Угловой пучок (СрД) 51,56[46,67; 60,90] 57,09 [45,66;62,63] 0,020

Угловой пучок (РД*10 6) 909 [850;928] 751 [711 ;804] 0,227

Угловой пучок (СД*10*<') 1068[985;1067] 922[894;963] 0,296

Верхний продольный пучок - Височная часть (СрД) 63,00[63,00;66,22] 69,72[64,29;78,32] 0,393

При анализе достоверных различий показателей проводников белого вещества левого полушария большое значение стоит придавать поражению угловой части поясного пучка, отвечающей за психические реакции.

Наряду с этим, отмечается поражение верхнего продольного пучка, а именно его височной части, что также подтверждает значительное участие височных функциональных образований в процессе возникновения депрессии при болезни Паркинсона.

Таблица 17

Различия в параметрах проводящих путей в правом полушарии между

пациентами с депрессией и без депрессии (СрД - средняя длина (вокселей))

Название и характеристика тракта Депрессия Ме [1Л2;и(}] Без депрессии Ме [1Л5;ир] Р

Угловой пучок (СрД) 57,93[56,00;61,84] 59,28[56,00;62,38] 0,315

Наряду с уже выявленным левосторонним значительным поражением углового пучка, вовлечению в патологический процесс подвергается и его правосторонняя локализация, при которой происходит уменьшение его средней длины.

Для определения наличия возможных маркеров прогнозирования развития нарушений ходьбы высшего уровня при болезни Паркинсона был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена.

Наибольшие связи в левом полушарии головного мозга баллы по шкале Бэка показали со структурами, непосредственно являющимися одними из основных звеньев белого вещества, входящих в состав лимбической системы -это объем (г=-0,70) и средняя длина (г=-0,69) крючковидного пучка, а также аксиальная (г=0,69) и средняя (г=0,75) диффузивности углового пучка. При этом, обращает на себя внимание, что и угловой, и крючковидный пучки являются путями передачи информации между лобной и височной областями.

В правом полушарии сильную отрицательную корреляцию со средней длиной тракта демонстрирует височная часть верхнего продольного пучка (г=-0,78) и связь средней силы с радиальной диффузивностью этой же структуры (г=0,66), в очередной раз подтверждая значительный вклад височной доли в развитие депрессии при болезни Паркинсона.

Для определения риска возникновения депрессии в зависимости от характеристик анатомических проводящих путей в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 18).

Таблица 18

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от характеристик

анатомических проводящих путей (р<0,00001)

Структура Критическое значение (медиана) Отношение шансов (О Я) 95% доверительный интервал

Угловой пучок (СрД) 51,5 72,3 8,4-241,7

Таким образом, при расчете отношения шансов выявлена значительная прогностическая роль углового пучка, доказывая его главенствующую роль в процессе формирования депрессии при болезни Паркинсона.

Результаты обследования пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной нарушениями сна

Ведущим осложнением болезни Паркинсона, вызывающей дезадаптацию, у 82 больных была повышенная дневная сонливость. В этой группе алгоритм получения данных о толщине коры головного мозга оставался прежним.

Нами были выявлены достоверные различия в толщине коры, как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 19, 20).

Таблица 19

Различия корковой толщины (мм) в зонах левого полушария у пациентов с

дневной сонливостью и без дневной сонливости _(Ме - медиана, - нижний квартиль, Цр - верхний квартиль)

Локализация С дневной сонливостью Ме ГЬ0;и01 Без дневной сонливости Ме ГЬ0;ид] Р

Фузиформная область 2,404[2,370;2,628] 2,654Г2,515;2,7311 0,021

Оперкулярная область 2,320[2,263;2,3921 2,508Г2,405;2,581] 0,007

Верхняя теменная область 2,043[ 1,912;2,177] 2,194[2,132;2,325] 0,028

Парацентрапьная область 1,814[1,753;2,185] 2,237Г2,108;2,3491 0,012

В левом полушарии обращает на себя внимание то, что патологическим процессом затронуты преимущественно корковые поля значительных размеров. Все выявленные зоны, за исключением верхней теменной области, принимают непосредственное участие в обеспечении ЛЕМ-фазы сна. Верхняя теменная область подчеркивает связь дневной сонливости с высоким риском последующего развития деменции.

Таблица 20

Различия корковой толщины (мм) в зонах правого полушария у пациентов с

дневной сонливостью и без дневной сонливости _(Ме — медиана, IX? — нижний квартиль, Ц<3 - верхний квартиль)_

Локализация С дневной сонливостью Ме [Ь0;ид] Без дневной сонливости Ме ГЬ0;и0] Р

Фузиформная область 2,414[2,337;2,532] 2,613Г2,530;2,7171 0,019

Оперкулярная область 2,334[2,175;2,532] 2,559[2,523;2,690] 0,023

Верхняя теменная область 2,026[1,921;2,149] 2,176[2,107;2,194] 0,031

Парацентрапьная область 2,036[1,884;2,128] 2,290[2,181;2,343] 0,002

В правом полушарии вовлечению в патологический процесс подвергаются абсолютно те же области, что и в левом полушарии. Это свидетельствует о двустороннем характере поражения коры головного мозга при наличии у пациентов с болезнью Паркинсона дневной сонливости. Выявленные области головного мозга продемонстрированы на Рисунке 12.

Рисунок 12. Медиальная и латеральная поверхность левого полушария у пациентов с болезнью Паркинсона с нарушениями сна и без нарушений сна с отображением основных зон достоверных различий.

Для определения наличия возможных маркеров прогнозирования развития нарушений сна при болезни Паркинсона был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента Спирмена.

При проведении корреляционного анализа было выявлено всего лишь две корковые структуры, а именно средняя височная область и, входящая в ее состав, средняя височная извилина, показавшая лучшую силу корреляции (г=-0,78), по сравнению с более обширным образованием (г=-0,67).

Достоверных связей с выявленными ранее зонами лобной и теменной локализаций выявлено не было.

В правом полушарии была выявлена всего лишь одна достоверная связь, но она представляет особый интерес. Сильную отрицательную корреляцию продемонстрировала правая энторинальная область (г=-0,71). Это, в очередной раз, подчеркивает важную связь дневной сонливости и повышенного риска возникновения когнитивной дисфункции у пациентов с болезнью Паркинсона.

С использованием коэффициента регрессии было сформировано графическое представление зависимости толщины коры головного мозга от степени выраженности депрессии при болезни Паркинсона (Рисунок 13, 14).

Рисунок 13. Регрессионная зависимость толщины коры от выраженности нарушений сна в левом полушарии головного мозга.

Коэффициент регрессионной зависимости демонстрирует вовлечение в патологический процесс большей части левого полушария при наличии дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона. Самая сильная зависимость демонстрируется в энторинальной и лобной областях. Отмечается значительное поражение всей височной доли, а также медиальной поверхности теменной доли левого полушария. Корковая атрофия затылочной доли локализуется преимущественно на латеральной поверхности доминантного

Рисунок 14. Регрессионная зависимость толщины коры от выраженности нарушений сна в правом полушарии головного мозга.

Правое полушарие головного мозга практически полностью повторяет картину в доминантном полушарии. Также самые сильные связи показывают височная и лобная доли. Отмечается несколько меньшее вовлечение орбитофронтальной коры. Изменения в теменной и затылочной долях аналогичны таковым в левом полушарии головного мозга.

Для определения риска возникновения дневной сонливости в зависимости от толщины коры в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 21).

Таблица 21

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения повышенной дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от

толщины коры больших полушарий (р<0,0001)

Структура Критическое значение (медиана, мм) Отношение шансов (OR) 95% доверительный интервал

Левая фузиформная область 2,404 61,9 5,25-134,7

Левая оперкулярная область 2.320 22,1 4,55-107,5

Левая парацентральная область 1,814 27,4 4,72-104,8

Левая верхняя теменная область 2,043 6,61 2,17-20.06

Правая фузиформная область 2,414 10,7 3,11-37,29

Правая оперкулярная область 2,334 30,6 5,14-89,7

Правая парацентральная область 2,036 25,8 5,14-110,6

Правая верхняя теменная область 2,026 5,5 1,89-16,04

При расчете отношения шансов было получено значительное количество прогностически ценных результатов. Наилучшие были выявлены при анализе толщины коры оперкулярных, парацентральных зон с обеих сторон и левой фузиформной области. Верхние теменные зоны несмотря на достоверность полученных результатов продемонстрировали значительно меньшую предикторную эффективность.

Особенное внимание при повышенной дневной сонливости стоит уделить следующим зонам: фузиформная, оперкулярная, парацентральная и верхнетеменная области с обеих сторон. Кроме этого, большинство из выявленных нами структур, повреждающихся при нарушениях сна, являются участками ответственными за функцию памяти. Этот факт позволяет объяснить возрастание риска возникновения деменции у пациентов с болезнью Паркинсона при наличии дневной сонливости.

После проведения диффузионно-взвешенной МРТ головного мозга полученные данные подвергались обработке с использованием трактографического модуля TRACULA с последующим статистическим анализом полученных переменных.

Нами были выявлены достоверные различия в параметрах основных проводящих путей как в левом, так и в правом полушариях головного мозга (Таблица 22, 23).

Таблица 22

Различия в параметрах проводящих путей в левом полушарии между пациентами с дневной сонливостью и без дневной сонливости

Название и характеристика тракта С дневной сонливостью Ме [ЬО;иО] Без дневной сонливости Ме [Ь0;и0] Р

Малые щипцы (СрД) 68,00[64,92;68,651 71,60[68,30;73,001 0,015

Поясной пучок (СрД) 68,64 [66,24;71,161 77,713[69,748:87,346] 0,006

Крючковидный пучок (ФА) 0,344[0,306;0,3901 0,408[0,385;0,411] 0,041

В левом полушарии головного мозга поражаются малые щипцы, поясной и крючковидный пучки. Несколько похожая картина поражения анатомических трактов головного мозга уже наблюдалась при развитии депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона.

Таблица 23

Различия в параметрах проводящих путей в правом полушарии между пациентами с дневной сонливостью и без дневной сонливости (СрД - средняя длина тракта, СД - средняя диффузивность,

Название и характеристика тракта С дневной сонливостью Ме [Ь0;и01 Без дневной сонливости Ме [ЬО;иО] Р

Поясной пучок (СрД) 46,50[41,00;52,00] 54,50[49,00;57,00] 0,025

Нижний продольный пучок (СрД) 77,50[73,00;83,00] 86,00[81,00;98,00] 0,045

Верхний продольный пучок - Теменная часть (СрД) 54,76[51,63;56,71] 60,84[55,89; 64,99] 0,031

Верхний продольный пучок - Теменная часть (СД*10"6) 83[76;88] 78[75;80] 0,039

Верхний продольный пучок - Височная часть (РД*10 6) 64[61;66] 60[58;63] 0,035

Верхний продольный пучок - Височная часть (СД*106) 84[78;88] 78[78;81] 0,023

----------------- -■[-V шил м пилпи^юя*

повторяют таковые у пациентов с деменцией. В данном случае стоит обратить внимание, как на верхний, так и нижний продольные пучки, являющиеся мощнейшими связующими звеньями между всеми долями полушария. При этом, в случае верхнего продольного пучка в патологический процесс

вовлечены обе его основные составляющие: как височная, так и теменная части.

При проведении корреляционного анализа структур левого полушария обнаружено значительное количество сильных связей. Сильные отрицательные связи повышенной дневной сонливости выявлены с фракционной анизотропией и больших (г=-0,78) и малых (г=-0,80) щипцов, теменной (г=-0,76) и височной (г=-0,72) частями верхнего продольного пучка, а также их средней длиной (г=-0,77 для теменной части, г=-0,70 для височной части). Кроме этого, сильные положительные связи обнаружены с радиальной (г=0,89) и средней (г=0,81) диффузивностями малых щипцов и связь средней силы с аксиальной диффузивностью крючковидного пучка (г=0,64). Ведущую роль при данном осложнении играют височная и теменная части верхнего продольного пучка.

Ситуация при проведении корреляционного анализа в правом полушарии головного мозга практически полностью повторяет полученные зоны достоверных различий. Отмечается наличие сильных связей фракционной анизотропии в случае париетальной (г=-0,72) и темпоральной (г=-0,76) частей верхнего продольного пучка, связи средней силы в отношении фракционной анизотропии нижнего продольного пучка (г=-0,64). Также была выявлена сильная положительная корреляция аксиальной диффузивности углового пучка (1=0,75).

Для определения риска возникновения депрессии в зависимости от характеристик анатомических проводящих путей в наиболее важных, выделенных выше, зонах было рассчитано отношение шансов (Таблица 24).

Таблица 24

Расчет отношения шансов для определения риска возникновения повышенной

дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона в зависимости от

характеристик анатомических проводящих путей (р<0,00001) _(СрД - средняя длина тракта)_

Структура Критическое значение (медиана) Отношение шансов (ОЮ 95% доверительный интервал

Левый поясной пучок (СрД) 68,00 9,25 2,67-32,05

Правый верхний продольный пучок -Теменная часть (СрД) 54,77 78,00 5,75-98,62

Таким образом, при расчете отношения шансов высочайшую предикторную ценность показала теменная часть верхнего продольного пучка, а именно его длина, уменьшение которой приводит к крайне высокому риску развития повышенной дневной сонливости. Учитывая именно париетальную составляющую, можно в очередной раз говорить о возрастании вероятности развития деменции при наличии дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона.

Поражение белого вещества при наличии дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона затрагивает преимущественно систему верхнего продольного пучка и проводящие пути лимбической системы.

Поражение всех вышеперечисленных проводящих путей головного мозга имеет непосредственную связь с обеспечением когнитивных функций и, по всей видимости, являются одним из важнейших факторов, связывающих нарушение сна в виде дневной сонливости с последующим развитием деменции.

Заключение

Исходя из проведенного исследования, можно сделать выводы об морфологической общности поражения головного мозга при развитии различных осложнений течения болезни Паркинсона.

Наиболее схожими в плане органического поражения серого вещества являются деменция и депрессия. При обоих осложнениях выявлено поражение парагиппокампальных и лингвальных структур. Это подтверждает клинические данные о достаточно выраженной связи депрессии и деменции.

Поражение перешейка поясной извилины наблюдается при наличии деменции и нарушений ходьбы высшего уровня. Так как в исследование входили пациенты с доминированием лобной дисфункции в структуре когнитивных нарушений, то данное явление можно считать закономерным, потому что при «застываниях» ведущим звеном патогенеза является поражение именно лобных структур полушарий головного мозга. Однако, стоит отметить и нижнюю теменную область, которая не только может участвовать в патогенезе нарушений ходьбы высшего уровня, но и вносит определенный вклад в развитие деменции, которая в нашем исследовании являлась самым частым синдромом-спутником при застываниях.

Повышенная дневная сонливость, на первый взгляд, отличается от всех остальных осложнений течения болезни Паркинсона индивидуальностью атрофии коры головного мозга. Однако при более тщательном рассмотрении видно, что при нарушениях сна значительно затрагиваются структуры, обеспечивающие функцию запоминания. Отдельно стоит отметить двустороннее поражение верхнего теменного поля. Этим объясняется прямая связь дневной сонливости с повышенным риском развития деменции.

При поражении белого вещества отмечается значительное вовлечение системы верхнего продольного пучка в развитие нарушений ходьбы высшего уровня, депрессии и повышенной дневной сонливости. Также отмечается вовлечение крючковидного пучка в патогенез возникновения деменции и депрессии.

Однако каждое осложнение имеет свою уникальную особенность поражения белого вещества.

Индивидуальным при развитии деменции является поражение нижнего продольного пучка, который отвечает за осуществление передачи данных

между лобной и височной долями. При наличии застываний отмечается снижение функции передней таламической лучистости или таламофронтального пути, являющегося непосредственным передатчиком команд из стриатонигральной системы в лобные доли. Некоторая общность может быть выявлена при развитии депрессии и нарушений сна. В том и другом случае поражается поясной пучок, однако в случае депрессии, на передний план выходит угловая порция данного проводника, то есть угловой пучок.

Таким образом, с помощью современного программного обеспечения возможно проведение индивидуального динамического наблюдения за пациентами с болезнью Паркинсона, выявление групп риска и более раннее назначение соответствующей лекарственной терапии.

Выводы

1. Формирование основных леводопанезависимых осложнений поздних стадий болезни Паркинсона определяется вовлечением в нейродегенеративный процесс кортикальных, лимбических отделов головного мозга и проводящих путей за пределами нигростриатной системы.

2. Развитие деменции, вследствие болезни Паркинсона, характеризуется снижением толщины коры в проекции парагиппокампальной части левой средней затылочно-височной извилины ниже 3,115 мм и уменьшением объема левого нижнего продольного пучка ниже 428,5 вокселей, что формирует очень высокий риск возникновения данного осложнения.

3. Нейровизуализационными маркерами нарушения ходьбы высшего уровня являются атрофические изменения в правой нижней теменной зоне и левой средней лобной извилине. Уменьшение коркового слоя меньше 2,210 мм и 2,402 мм соответственно определяет очень высокий риск застываний в обоих случаях. Самым значимым поражением белого вещества для нарушений ходьбы лобного типа является снижение длины правого таламофронтального пути ниже 80,0 вокселей.

4. При развитии депрессии наиболее значимое поражение серого вещества при болезни Паркинсона отмечается в левой парагиппокампальной зоне. Уменьшение толщины коры в данной области ниже 2,597 мм приводит к очень высокому риску развития депрессии. Среди проводящих путей наиболее важной структурой при депрессии, вследствие болезни Паркинсона, является угловая часть поясного пучка, снижение средней длины которой ниже 51,56 вокселя указывает на крайне высокий риск ее развития.

5. Нейровизуализационные изменения при повышенной дневной сонливости характеризуются снижением толщины коры в области левой фузиформной зоны меньше 2,404 мм, что определяет крайне высокий риск развития этого осложнения. Наибольшую прогностическую ценность при прогнозировании нарушений сна имеет теменная часть правого верхнего

продольного пучка. Уменьшение длины этой порции меньше 54,77 вокселей указывает на крайне высокий риск развития данного осложнения.

6. Морфометрический и трактографический анализ МРТ головного мозга показал наличие определенной общности формирования основных леводопанезависимых осложнений поздних стадий болезни Паркинсона. Так деменция и депрессия с позиций оценки нейровизуализационных изменений характеризуются поражением парагиппокампальных, лингвальных структур коры головного мозга и вовлечением крючковидного пучка. Поражение перешейка поясной извилины наблюдается при наличии деменции и нарушений ходьбы высшего уровня. Высокая частота сочетания нарушений сна и деменции объясняется атрофией верхнего теменного поля с обеих сторон при этих осложнениях. При развитии нарушений ходьбы высшего уровня, депрессии, деменции и повышенной дневной сонливости отмечается значительная дегенерация системы верхнего продольного пучка белого вещества головного мозга.

7. Ведущую роль в патогенезе развития осложнений поздних стадий болезни Паркинсона играет дегенерация серого вещества в парагиппокампальной, лингвальной и лобной областях головного мозга. Поражение белого вещества в большей степени наблюдается в системе верхнего и нижнего продольного пучка, в таламофронтальном пути и в компонентах лимбической системы: крючковидном и поясном пучках.

Практические рекомендации

1. Учитывая установленную клинико-морфологическую общность развития леводопанезависимых осложнений болезни Паркинсона (деменция, нарушения ходьбы высшего уровня, депрессия, повышенная дневная сонливость), необходимо тщательное наблюдение за пациентами с только что возникшим или существующим единственным осложнением болезни Паркинсона, так как вероятность присоединения других леводопанезависимых синдромов значительно возрастает.

2. При индивидуальном динамическом наблюдении за пациентами с болезнью Паркинсона целесообразно использовать постпроцессинговую МР-морфометрическую и МР-трактографическую обработку вещества головного мозга с использованием программного пакета FreeSurfer с целью выявления возможных маркеров развития осложнений течения болезни Паркинсона.

3. При выявлении МР-морфометрических и/или МР-трактографических предикторов развития тех или иных леводопанезависимых осложнений необходимо увеличение частоты посещений лечащего врача с обязательным нейропсихологическим тестированием с добавлением шкал GABS и Эпвортской шкалы.

4. Для облегчения постпроцессинговой обработки «сырых» трактографических MP-изображений рекомендуется выставлять все срезы в одной плоскости.

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Труфанов, А.Г. Возможности количественной диффузионной тензорной магнитно-резонансной трактографии в диагностике неопухолевых заболеваний головного мозга / А.Г. Труфанов, В.А. Фокин, М.М. Одинак [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. -№3(27). - С. 145-150.

2. Труфанов, А.Г. Магнитно-резонансная трактография: поражение миелинизированных волокон при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, А.Ю. Ефимцев, В.А. Фокин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2011. - №3(35). -С. 53-58.

3. Труфанов, А.Г. Возможности воксель-базированной морфометрии в диагностике неопухолевых заболеваний головного мозга / А.Г. Труфанов, JI.B. Воронков, В.А. Фокин, [и др.] // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №1(37). -С. 203-207.

4. Труфанов, А.Г. Патогенез возникновения и клинической манифестации аксиальных рефлексов при болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, A.A. Михайленко [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. -№2(38). - С. 111-116.

5. Труфанов, А.Г. Роль фракционной анизотропии в базальных ганглиях в патогенезе болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №2(38). - С. 26-31.

6. Труфанов, А.Г. Проблемы дифференциальной диагностики сосудистого паркинсонизма / И.В. Литвиненко, М.М. Одинак, А.Г. Труфанов [и др.] // Вестн. Рос. воен.- мед. акад. - 2012. - №2(38). - С. 62-70.

7. Труфанов, А.Г. Многовоксельная МР-морфометрия в оценке атрофии структур головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, Л.В. Воронков [и др.] // Доктор.Ру. - 2012. -№5(73).-С. 21-28.

8. Труфанов, А.Г. Деменция при болезни Паркинсона: роль атрофических изменений коры и возможности прогнозирования с помощью магнитно-резонансной морфометрии / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №3(39). - С. 116-123.

9. Труфанов, А.Г. Структурные изменения головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона: сравнительный анализ данных многовоксельной морфометрии и диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии / А.Ю. Ефимцев, А.Г. Труфанов, Д.А. Хаимов [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №3(39). - С. 128-134.

10. Труфанов, А.Г. Воксель-базированная морфометрия на развернутых стадиях болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Д.А. Хаимов, Л.В. Воронков [и др.] // Радиология - практика - 2012. -№5. - С. 48-58.

11. Труфанов, А.Г. Поражение анатомических проводящих путей головного мозга на 2- 3 стадиях (по Хен и Яру) болезни Паркинсона / А.Г.

Труфанов, И.В. Литвиненко, А.Ю. Ефимцев // Вест. Рос. воен.-мед. акад. -2012. - №4(40). - С. 36-40.

12. Труфанов, А.Г. Нейровизуализионные основы патологических рефлексов на 2-3 стадиях (по Хен и Яру) болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, A.A. Михайленко, А.Г. Труфанов [и др.] // Вест. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №4(40). - С. 116-119.

13. Труфанов, А.Г. Кортикальная церебральная атрофия у пациентов с болезнью Паркинсона: новые возможности прижизненной диагностики / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, М.М. Одинак [и др.] // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2013. - Т.7, №3. - 37-42.

14. Труфанов, А.Г. Депрессия при болезни Паркинсона: трактографические основы и возможности ее прогнозирования / А.Г. Труфанов // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия медицина. - 2013. - №4. -С. 41-48.

15. Труфанов, А.Г. Морфометрические основы депрессии при болезни Паркинсона и возможности ее прогнозирования / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, A.A. Юрин [и др.] // Доктор.Ру. - 2014. -№6-1. - С. 20-25.

Другие научные публикации

16. Труфанов, А.Г. Метаболические нарушения на развернутых стадиях болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Р.Р. Халимов, И.В. Литвиненко, В.А. Фокин // Материалы II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений - М.: НЦН РАМН. - 2011. - С. 327.

17. Труфанов, А.Г. Нейровизуализация в диагностике нозологических форм паркинсонизма и возможности прогнозирования течения болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, М.М. Одинак [и др.] // Материалы II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений.— М.: НЦН РАМН. - 2011. - С. 113-131.

18. Труфанов, А.Г. Фармакологическая и немедикаментозная коррекция нарушений ходьбы на поздних стадиях болезни Паркинсона / Р.Р. Халимов, И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов [и др.] // Материалы II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М. : НЦН РАМН. - 2011. - С. 270-275.

19. Труфанов, А.Г. Совмещенная позитронно-эмиссионная и компьютерная томография (ПЭТ/КТ) в оценке повторной транскраниальной магнитной стимуляции в комбинации с фармакологической коррекцией холинергическим средством центрального действия (галантамином) при нарушениях ходьбы высшего уровня у пациентов с болезнью Паркинсона / И.В. Бойков, А.Г. Труфанов, Д.А. Хаимов [и др.] // Материалы конференции Российского комитета исследователей рассеянного склероза. - СПб. - 2011. - С. 137-138.

20. Труфанов, А.Г. Многовоксельная МР-морфометрия в исследовании степени и локализации атрофии при паркинсонизме / А.Ю. Ефимцев, А.Г.

Труфанов, В.А. Фокин, Д.А. Хаимов // Материалы конференции Российского комитета исследователей рассеянного склероза. - СПб. - 2011. - С. 162-163.

21. Труфанов, А.Г. Магнитно-резонансная спектроскопия при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, P.P. Халимов, И.В. Литвиненко // Поленовские чтения. Материалы всероссийской научно-практической конференции. — СПб. -2011.-С. 412.

22. Труфанов, А.Г. Применение транскраниальной магнитной стимуляции для коррекции дискинезий у пациентов с болезнью Паркинсона / P.P. Халимов, И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов [и др.] // Поленовские чтения. Материалы всероссийской научно-практической конференции. - СПб. — 2011. — С. 414-415.

23. Trufanov, A. Diffusion tensor imaging and voxel-based morphometry in Parkinson disease / A. Efimtsev, V. Fokin, A. Trufanov et al. // European Congress of Radiology 2012 Book of Abstracts. Suppl. 1 - 2012. - P. 212.

24. Труфанов А.Г. Болезнь Паркинсона и синдромы паркинсонизма: учебное пособие / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, М.М. Одинак. — СПб.: ЭЛБИ-СПб. -2012.-80 с.

25. Труфанов, А.Г. Тензорная пространственная статистика у пациентов с болезнью Паркинсона на развернутой стадии / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, В.А. Фокин, А.Ю. Ефимцев, Д.А. Хаимов, Л.В.Воронков // X Всеросстйский съезд неврологов с международным участием. Материалы съезда.-2012.-С. 241-336.

26. Trufanov, A. Voxel-based morphology and diffusion tensor imaging in assessment of dementia in Parkinson disease / A. Efimtsev, V. Fokin, A. Trufanov, et al. //Neuroradiology. -2012. - Vol.54. - P. 31.

27. Труфанов, А.Г. МР-морфометрические различия коркового объема у пациентов с болезнью Паркинсона с 2 и 3 стадией по Хен/Яру / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, В.А. Фокин, [и др.] // X Всеросстйский съезд неврологов с международным участием. Материалы съезда. — 2012. - С. 241350.

28. Труфанов А.Г. МРТ в диагностике неопухолевых заболеваний головного мозга: учебное пособие / В.А. Фокин, М.М. Одинак, И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, А.Ю. Ефимцев. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2012. - 96 с.

29. Trufanov, A.G. Cortical atrophy in advanced stage of Parkinson disease / A.G. Trufanov, D. Khaimov, L. Voronkov, [et al.] // ESMRMB Congress. Book of Abstracts. - 2012. - №488. - P. 373.

30. Trufanov, A.G. Cortical atrophy features in Parkinson disease patients with depression / A.G. Trufanov, L. Voronkov, A.Y. Efimtcev [et al.] // 30th International Congress of Clinical Neurophysiology (ICCN) of the IFCN. - 2012. -P. 505.

31. Trufanov, A.G. Basal ganglia metabolism changes assessment according to levodopa therapy in involved Parkinson disease patients / A.G. Trufanov, L.

Voronkov, A.Y. Efimtcev [et al.] // 30th International Congress of Clinical Neurophysiology (ICCN) of the IFCN. - 2012. - P. 523

32. Труфанов, А.Г. Новые возможности коррекции нарушений ходьбы на поздних стадиях болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, И.В. Красаков [и др.] // Успехи геронтологии. - 2012. - Т.25, №2. - С. 267-275.

33. Труфанов, А.Г. МР-трактография базальных ганглиев при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев [и др.] // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология - 2012» - СПб. - 2012. - Т.2, №2. - С. 141-142.

34. Труфанов, А.Г. Дифференциальная диагностика сосудистого паркинсонизма с помощью МРТ / А.Г. Труфанов Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев [и др.] // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология - 2012» - СПб. - 2012. - Т.2, №2. - С. 595-596.

35. Труфанов, А.Г. Кортикальная атрофия на развернутых стадиях болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев, [и др.] // Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. Тез. науч. конф. «Радиология - 2012» - СПб. - 2012. - Т.2, №2. - С. 626-628.

36. Труфанов, А.Г. МР-морфометрия головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона / Л.В. Воронков, А.Г. Труфанов, Д.А. Хаимов [и др.] // Материалы международного VI Невского радиологического форума «НРФ -2013»-СПб.-2013.-С. 5.

37. Труфанов, А.Г. Морфометрические основы депрессии при болезни Паркинсона и возможности ее прогнозирования / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, И.В. Литвиненко [и др.] // Материалы международного VI Невского радиологического форума «НРФ - 2013». - 2013. - С. 5.

38. Труфанов, А.Г. Значение диффузно-тензорной трактографии на поздних стадиях болезни Паркинсона / Л.В. Воронков, А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко [и др.] // Материалы международного VI Невского радиологического форума «НРФ - 2013» . - 2013. - С. 15.

39. Труфанов, А.Г. МР-трактография головного мозга при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев, [и др.] // Вестник морского врача. - 2013. - №11. - С. 213-214.

40. Труфанов, А.Г. MP-семиотика и дифференциальная диагностика сосудистого паркинсонизма / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев [и др.] // Вестник морского врача. — 2013. - №11. - С. 268-269.

41. Труфанов, А.Г. Атрофия головного мозга на развернутых стадиях болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев [и др.] // Вестник морского врача. - 2013. -№11. - С. 270-271.

42. Труфанов, А.Г. Изменения при МР-морфометрии головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, А.Ю. Ефимцев [и др.] // Российский электронный журнал лучевой диагностики. -2013. - Т.З, №2. - С. 400-401.

43. Труфанов, А.Г. Значение магнитно-резонансной спектроскопии в диагностике и течении болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, JI.B. Воронков А.Ю. Ефимцев [и др.] // Российский электронный журнал лучевой диагностики. - 2013. - Т.З, №2,- С. 423-424.

44. Труфанов, А.Г. МР-морфометрия головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, Д.А. Хаймов [и др.] // Невский радиологический форум - 2013. Сборник научных работ. - СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб». - 2013. - С. 5.

45. Труфанов, А.Г. Морфометрические основы депрессии при болезни Паркинсона и возможности ее прогнозирования / А.Г. Труфанов, Л.В. Воронков, И.В. Литвиненко [и др.] // Невский радиологический форум - 2013. Сборник научных работ. - СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб». - 2013. - С. 5.

46. Труфанов, А.Г. Значение диффузионно-тензорной трактографии на поздних стадиях болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, А.Ю. Ефимцев [и др.] // Невский радиологический форум - 2013. Сборник научных работ. - СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб». - 2013. - С. 15.

47. Труфанов, А.Г. Болезнь Паркинсона: значение протонной магнитно-резонансной спектроскопии / А.Г. Труфанов // Невский радиологический форум — 2013. Сборник научных работ. — СПб.: Издательство «ЭЛБИ-СПб».-2013.-С. 15.

48. Труфанов, А.Г. Особенности корковой атрофии при депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко А.Ю. Ефимцев Л.В. Воронков П.С. Дынин A.A. Юрин М.В. Резванцев В.А. Фокин // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы. - СПб. -2013-С. 92-93.

49. Труфанов, А.Г. Исследование проводящих путей головного мозга при депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко А.Ю. Ефимцев [и др.] // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы. - СПб. - 2013. - С. 93-94.

50. Труфанов, А.Г. Особенности поражения проводящих путей при дневной сонливости у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко А.Ю. Ефимцев [и др.] // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы. — СПб. — 2013 — С. 94-95.

51. Труфанов, А.Г. Оценка корковой атрофии при развитии нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона и ее прогностическая значимость / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко А.Ю. Ефимцев [и др.] // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы. — СПб. — 2013 — С. 94-95.

52. Труфанов, А.Г. Исследование метаболизма базальных ганглиев и черной субстанции пациентов с болезнью Паркинсона и оценка его изменения при леводопатерапии / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко А.Ю. Ефимцев [и др.] // Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы: материалы. — СПб. -2013-С. 95-96.

53. Труфанов, А.Г. Предикторы холинергической дисфункции при нейродегенеративных заболеваниях. Возможности транскраниальной магнитной стимуляции. / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, В.Ю. Лобзин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. - 2013. - №4(44). - С. 69-70.

54. Труфанов, А.Г. Особенности изменения короткой (SAI) и длинной (LAI) задержек афферентного торможения при проведении транскраниальной магнитной стимуляции при болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, Р.Ф. Гимадутдинов [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. - 2013. - №4(44). - С. 70.

55. Труфанов, А.Г. Трактографические основы развития депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона и их прогностическая значимость / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, П.С. Дынин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. - 2013. - №4(44). - С. 72.

56. Труфанов, А.Г. Морфометрические основы нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, A.A. Юрин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. — 2013. - №4(44). — С. 72-73.

57. Труфанов, А.Г. Трактографические основы развития дневной сонливости при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, A.A. Юрин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. - 2013. - №4(44). -С. 73.

58. Труфанов, А.Г. Оценка корковой атрофии и возможности прогнозирования депрессии при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, П.С. Дынин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. - 2013. - №4(44). - С. 73-74.

59. Труфанов, А.Г. MP-спектроскопическое исследование влияния леводопатерапии на метаболизм базальных ганглиев при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко, A.A. Юрин [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. Приложение №2. - 2013. - №4(44). - С. 74-75.

60. Труфанов, А.Г. Магнитно-резонансная морфометрия при развитии нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона и ее прогностическая значимость / И.В. Литвиненко, А.Г. Труфанов, A.A. Юрин [и др.] // Материалы конгресса ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов». — М. — 2013. — С. 62-63.

61. Труфанов, А.Г. Магнитно-резонансная спектроскопия базальных ганглиев и черной субстанции у пациентов с болезнью Паркинсона и оценка изменения метаболизма при леводопатерапии / А.Г. Труфанов // Материалы конгресса ассоциации радиологов «Лучевая диагностика и терапия в реализации национальных проектов». - М. - 2013. - С. 364-366.

62. Труфанов, А.Г. Клинико-трактографические корреляции при болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, A.B. Бобков, А.Г. Ильинский // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей

факультета руководящего медицинского состава. — СПб.: ВМедА. — 2014. — С. 34-35.

63. Труфанов, А.Г. Морфометрические изменения при болезни Паркинсона / JI.B. Воронков, А.Г. Труфанов, А.Ю. Ефимцев, А.А. Юрин, В.А. Фокин, И.В. Литвиненко // Материалы международного VII Невского радиологического форума «НРФ-2014» - СПб. - 2014. - С. 93.

64. Труфанов, А.Г. Возможности МРТ в диагностике и оценке прогрессирования болезни Паркинсона / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко // Материалы III национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М.: НЦН РАМН. - 2014. - С. 126-134.

65. Труфанов, А.Г. МРС черной субстанции у первичных пациентов с болезнью Паркинсона, ранее не получавших леводопатерапию / А.Г. Труфанов, И.В. Литвиненко // Материалы III национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. - М.: НЦН РАМН. - 2014. - С. 147-150.

Список сокращений

ДВ-МРТ - DTI (diffusion tensor imaging ) - диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография

МРТ — магнитно-резонансная томография

Т1-ВИ - Т1-взвешенное изображение

Т2-ВИ - Т2-взвешенное изображение

AD - axial diffusivity (аксиальная диффузивность)

ВА - Broadmann area (поле по Бродману)

ESS - Epworth Sleepiness Scale (шкала сонливости Эпворса)

FA — ФА — фракционная анизотропия

FAB - Frontal Assessment Battery (шкала лобной дисфункции) GABS - Gait and Balanse scale (шкала оценки ходьбы и равновесия) LQ - нижний квартиль

MD - mean diffusivity (средняя диффузивность) Me — медиана

MMSE - mini mental scale examination (краткая шкала оценки психического статуса)

RD - radial diffusivity (радиальная диффузивность) REM - rapid eyes movement (фаза с быстрыми движениями глаз) T1 MPGAGE (Magnetization-Prepared Rapid Acquisition Gradient-recalled Echo ) — T1 градиентное эхо

UPDRS - Unified Parkinson's Disease Rating Scale (унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона UQ — верхний квартиль

Подписано в печать 19.02.2015 Тираж 120

Формат 60x84 Цифровая Печ. л. 2.0 Заказ №31/02 печать

Типография «Фалкон Принт» (197101, г. Санкт-Петербург, ул. Большая Пушкарская, д. 54, офис 2, Сайт: falconprint.ru)