Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Особенности нарушений сна и способы их коррекции при болезни Паркинсона

На правах рукописи

КРАСАКОВ Игорь Вячеславович

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ СНА И СПОСОБЫ ИХ КОРРЕКЦИИ ПРИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 - нервные болезни

7 НОЯ 2013

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2013

005537456

Работа выполнена в Федеральном государственном казенном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Литвиненко Игорь Вячеславович Официальные оппоненты:

Лобзин Сергей Владимирович - доктор медицинских наук профессор, ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующий кафедрой неврологии;

Помников Виктор Григорьевич - доктор медицинских наук профессор, ФГБОУ ДПО "Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов» Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации, заведующий кафедрой неврологии, медико-социальной экспертизы и реабилитации.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «18» ноября 2013 г. в 10-00 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.04. на базе ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГКВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ

кУчёный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Шамрей Владислав Казимирович

Автореферат разослан « 2013 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с накоплением в них а-синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви), которое проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных и др.) (Левин О.С., Федорова Н.В., 2012; Одинак М.М., Дыскин Д.Е., 2010).

Цифры общей распространенности БП, т.е. без повозрастного распределения, различны для каждой страны и имеют следующие диапазоны по количеству случаев на 100000 населения: США 107-329; Китай 12,4-522; Германия 183; Англия 121-139; Россия 139,9-238 (Катунина Е.И., Бездольный Ю.Н., 2010; Golbe L.I., 1998). Единственное крупное исследование паркинсонизма проводилось в СССР с 1969 по 1971 годы в шести городах разных географических зон (Рюменская Л.Х., 1976). Общий уровень распространенности составил 63,9 случая на 100000 населения и 184,6 случая на 100000 населения после 40 лет. Первое в России сплошное эпидемиологическое исследование паркинсонизма и БП было проведено в 2003 г. среди взрослой популяции (п=6957) двух районов города Солнечногорска Московской области. Показатель распространенности БП составил 139,9 на 100000 населения (среди лиц старше 40 лет - 268,2 на 100000 населения) (Левин О.С., Докадина Л.В., 2003).

Длительное время немоторным проявлениям БП уделялось недостаточное внимание в связи со сложностью коррекции двигательных нарушений (Иллариошкин С.Н., 2004, 2007, 2009; Иванова-Смоленская И.А. и др., 2007; Левин О.С., 2006; Федорова Н.В. и др., 2011). Однако, в последние годы, благодаря существенным успехам дофаминергической терапии, стало появляться большое количество работ, направленных на изучение немоторных симптомов БП (Артемьев Д.В., 2009; Нодель М.Р., 2008, 2010, 2011; Литвиненко И.В., 2010; Обухова A.B., 2010; Федорова Н.В. и др., 2012). Так, в 2009 году были опубликованы результаты проведенного многоцентрового исследования «Priamo Study» встречаемости немоторных симптомов и их влияния на качество жизни при БП (Barone et. al., 2009). Оказалось, что у 98,6% пациентов с БП присутствуют данные нарушения. При этом нарушения сна были признаны одной из главных причин снижения качества жизни .у обследованных "пациентов.

Степень разработанности темы исследования. Основными нарушениями сна при БП являются: фрагментация сна, повышенная дневная сонливость (ПДС), нарушение поведения в фазу быстрого сна (ФБС) (Suzuki К. et. al., 2011; Giannoccaro М.Р. et. al., 2013).

Фрагментация сна при БП встречается чаще остальных нарушений. Она представлена частыми пробуждениями, отсутствием глубоких стадий

сна, что приводит к снижению его качества. Данное расстройство может быть связано с недостатком дофамина, которое приводит к развитию скованности в ночное время и частым просыпаниям. Однако зачастую даже при скорректированной дофаминергической терапии пациенты жалуются на поверхностный сон. Очевидно, что одним дефицитом дофамина данные расстройства объяснить нельзя.

Повышенная дневная сонливость является проблемой как для самих пациентов, так и для их родственников. Выраженность данного нарушения широко варьирует при БП от сонливости после приема пищи до внезапных засыпаний, подобных нарколепсии (Bliwise D.L. et. al., 2013). Длительное время развитие повышенной дневной сонливости связывали с приемом аго-нистов дофаминовых рецепторов (Frucht S. et. al., 1999). Однако наличие данного расстройства у пациентов, не получающих дофаминомиметики, ставит под сомнение данную гипотезу.

Отдельного внимания заслуживает нарушение поведения в ФБС - вариант парасомнии, основной клинической картиной которой является повышенная двигательная активность во время фазы быстрого сна, в то время как у здорового человека в данную стадию сна развивается полная мышечная гипотония. Нарушение поведения в ФБС рассматривается как одно из премо-торных проявлений БП. Большое количество работ посвящено связи данного нарушения с выраженностью когнитивных и психотических расстройств БП (Postuma R.B. et. al., 2012; Schenck C.H. et. al., 2013). Причина и патогенез данного расстройства также до конца не изучены.

В настоящее время не существует четких рекомендаций по терапии расстройств сна при БП. Предложены различные группы препаратов с различным механизмом действия. Основными препаратами, рекомендуемыми с этой целью, являются: агонисты дофаминовых рецепторов (Нодель М.Р., 2010, 2011) и пролонгированные формы леводопы (для гиподофаминовых ночных состояний) (Кулуа Т.К. и др., 2011); клоназепам и мелатонин (для первичных инсомний) (Федорова Н.В. и др., 2012); кветиапин, клозапин (для парасомний) (Sprenger F., Poewe W„ 2013).

Диагностика нарушений сна при БП также заслуживает особого внимания. Предложено несколько опросников и шкал для оценки данных расстройств (Chaudhuri К., 2002; Johns М., 1991). В настоящее время данным способам обследования в клинической практике уделено недостаточное внимание. Несомненным лидером в точности и объективности нарушений сна при БП является комплексное полисомнографическое исследование. На данный момент существует ограниченное количество работ, особенно отечественных, в которых бы расстройства сна при БП были оценены с помощью данного метода (Yong М-Н. et. al., 2011).

Таким образом, нарушения сна при БП являются актуальной и на данный момент недостаточно изученной проблемой в неврологии.

Цель исследования. Установить особенности нарушений сна при болезни Паркинсона в зависимости от выраженности нарушений когнитивных функций и разработать способы их коррекции.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру и характер нарушений сна при болезни Паркинсона с помощью опросников, шкал и полисомнографического исследования.

2. Сравнить эффективность опросников и шкал с эффективностью полисомнографического исследования в диагностике нарушений сна при болезни Паркинсона.

3. Определить особенности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной и неосложненной деменцией.

4. Оценить взаимосвязь выраженности нарушений когнитивных функций, психотических нарушений и различных видов расстройств сна при БП.

5. Сравнить эффективность и переносимость препаратов мелатонина и клоназепама при расстройствах сна у пациентов с БП без нарушений когнитивных функций.

6. Оценить эффективность ингибитора ацетилхолинестеразы галанта-мина при терапии расстройств сна у больных с БП, осложненной деменцией.

Научная новизна исследования.

При помощи комплексного обследования, включающего проведение полисомнографического исследования, продемонстрировано, что основными видами патологии сна при БП являются - фрагментация сна с резким снижением процентного содержания фазы быстрого сна, повышенная дневная сонливость с эпизодами внезапных засыпаний, нарушение поведения в ФБС в виде отсутствия должного снижения тонуса и повышенной двигательной активности.

Впервые показана достоверная корреляционная связь выраженности. дефицита ФБС, дневной сонливости, нарушения поведения в ФБС с выраженностью расстройств когнитивных функций и психотических нарушений как по результатам опросников, так и на основании комплексного полисомнографического исследования.

Показана эффективность оценки нарушений сна при помощи опросников на основании сравнительного анализа показателей с результатами полисомнографического исследования.

На основании проведенного исследования установлено, что наличие расстройств когнитивных функций определяет различный подход к терапии нарушений сна. Так, у больных с БП, неосложненной деменцией, в качестве средства коррекции расстройств сна может рассматриваться мелатонин. При наличии деменции, вследствие БП, для терапии повышенной дневной сонливости, нарушений поведения в ФБС, а также для повышения процентного содержания ФБС целесообразно использование ингибитора ацетилхолинестеразы.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Обосновано проведение тестирования с помощью шкалы сонливости Эпворса и шкалы оценки качества сна пациентам с болезнью Паркинсона, предъявляющим жалобы на нарушения сна.

Определены показания для проведения полисомнографического исследования пациентам с болезнью Паркинсона.

Для исключения нарушений сна, связанных с флуктуациями и наличием ночных акинезий «ОН5»-периода у пациентов с болезнью Паркинсона, предъявляющих жалобы на нарушения сна, необходима коррекция дофами-нергической терапии пролонгированными формами препаратов.

Обоснована незамедлительная коррекция терапии при выявлении нарушения поведения в фазу быстрого сна, а также дневной сонливости у больных болезнью Паркинсона без когнитивных нарушений в связи с высокой прогностической ценностью данных расстройств в развитии деменции.

Обоснованы показания к терапии мелатонином у пациентов с болезнью Паркинсона без когнитивных нарушений, предъявляющих жалобы на нарушения сна.

Определены противопоказания к назначению клоназепама при нарушениях сна у больных с болезнью Паркинсона.

Установлены показания к назначению ингибитора ацетилхолинестера-зы пациентам с болезнью Паркинсона, предъявляющих жалобы на нарушения сна.

Методология и методы исследования. В работе использованы общенаучные методы: анализ данных, синтез (сравнительный — сопоставительный), частно - научные методы (клинический, инструментальный, статистический).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Нарушения сна при болезни Паркинсона могут являться симптомом, определяющим неблагоприятный характер течения заболевания. Наиболее часто встречающимися из них являются фрагментация сна, гиперсомния, нарушение поведения в фазу быстрого сна.

2. Существующие опросники для выявления нарушений сна при болезни Паркинсона (шкала сонливости Эпворса, шкала оценки качества сна при болезни Паркинсона) необходимо использовать для комплексной оценки динамики развития заболевания. Результаты, получаемые при использовании данных шкал, коррелируют с данными проводимой полисомнографии.

3. Нарушения сна при болезни Паркинсона отличаются в зависимости от состояния когнитивных функций. У пациентов без когнитивных расстройств нарушения сна представлены инсомнией (фрагментация, трудность засыпания, ранние пробуждения), а у пациентов с когнитивными нарушениями выявляется гиперсомния (повышенная дневная сонливость), парасо-мния (нарушение поведения в фазу быстрого сна).

4. Выбор средства лекарственной терапии нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона определяется степенью расстройств когнитивных функций.

Степень достоверности и апробация результатов исследования.

Степень достоверности полученных результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок проведенных исследований и обследованных пациентов, достаточным количеством выполненных наблюдений с использованием арсенала современных методов исследования и подтверждена адекватными методами статистической обработки данных. Методы математической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам.

Научные положения, практические рекомендации внедрены в практическую работу клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, а также отдела клинической неврологии Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова МЧС России. Основные результаты работы реализованы в учебном процессе кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии и активно используются для преподавания на цикле нервных болезней слушателям факультетов подготовки врачей и факультетов последипломного образования.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века» (г. Санкт-Петербург, 2010 г.), X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), II Национальном конгрессе по болезни Паркинсона и расстройствам движений (с международным участием) (г. Москва, 2011 г.), на заседании общества неврологов Санкт-Петербурга (г. Санкт-Петербург, 2011 г.), на X Всероссийском съезде неврологов с международном участием (г. Нижний Новгород, 2012 г.), XV и XVI конгрессах Европейской федерации неврологических обществ (г. Будапешт, Венгрия, 2011 г.; г. Стокгольм, Швеция, 2012 г.), XIX Всемирном конгрессе по болезни Паркинсона (г. Шанхай, Китай, 2011 г.).

Личное участие автора в получении результатов.

Автором сформулированы гипотеза, цель и задачи работы, разработан дизайн исследования. Лично было проведено комплексное клинико-инструментальное обследование включенных в исследование 102 пациентов с болезнью Паркинсона с жалобами на нарушения сна с использованием неврологического, нейропсихологического, полисомнографического исследований. Самостоятельно осуществлялся анализ нарушений сна (как по результатам тестирования, так и по результатам полисомнографического исследования), эмоциональных, когнитивных нарушений у всех обследованных больных.

В ходе сбора материала проводилась оценка результатов полисомнографического исследования совместно со специалистом функциональной ди-

агностики. Все материалы, использованные в диссертационной работе (клиническое, нейропсихологическое, полисомнографическое обследование), обработаны (подбор и учет данных, статистическая обработка полученных результатов) лично Красаковым И.В.

Личный вклад автора в исследование составляет более 80%.

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе: за рубежом - 6, в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертаций - 4.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной материал изложен на 117 страницах машинописного текста, содержит 22 рисунка, 12 таблиц. Список литературы содержит 169 источников, из них на русском языке 59, на иностранном 110.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии им С.М. Кирова, а также Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова в период с 2010 по 2012 годы. Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, дали свое согласие и отбирались в соответствии с разработанными нами критериями включения/исключения. Были обследованы 102 пациента с болезнью Пар-кинсона (47 мужчин и 55 женщин), предъявляющих жалобы на нарушения сна, диагноз которым выставлялся в соответствии с критериями Британского банка мозга «Диагностика идиопатической болезни Паркинсона» (Hughes et. al., 1992). Средний возраст пациентов составил 66,6±7,8 лет (минимальный 52 года, максимальный 76 лет). Продолжительность болезни составила от 3 до 11 лет (в среднем 5,1±1,2 лет).

Клинико-неврологическое обследование проводилось согласно стандартному неврологическому осмотру (Михайленко А.А., 2001; Скоромец А.А., Скоромец Т.А., 2002). Для количественной оценки выраженности симптомов и тяжести болезни Паркинсона применялась шкала Хен и Яра (Hoehn М.М. and Yahr H.D., 1967), оценивающая общую тяжесть паркинсонизма. Стадия паркинсонизма определялась у больных с флуктуациями в периоде «выключения». Диагностику флуктуаций осуществляли с помощью опросника WOQ-9 (Stacy М. et. al., 2006).

Общее состояние когнитивных функций и различные когнитивные функции в отдельности оценивались по следующим шкалам и количественным методикам:

1. Общая оценка состояния когнитивных функций:

а) Краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE), (Folstein M. et al., 1975). Методика представляет собой

набор заданий, направленных на вьивление нарушений в ориентации в месте, времени и пространстве, памяти, внимании, выполнении элементарных счетных операций, восприятии. Максимальное количество баллов, которое может набрать пациент - 30 (Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., 2006).

б) Шкала тяжести деменции (Clinical Dementia Rating CDR), (Morris J., 1993). Методика представляет собой субъективную оценку врачом в процессе общения с пациентом нарушений функций памяти, ориентировки, суждений, социальных взаимодействий, повседневной активности и самообслуживания. Максимальное количество баллов - 3, в зависимости от выраженности нарушений функций (Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., 2006).

2. Оценка памяти

Оценка памяти проводилась с помощью теста 5 слов (Dubous В. et al., 2002). Методика представляет собой оценку повторного предъявления материала (пациенту дается список из 5 слов: кинотеатр, лимонад, кузнечик, блюдце, грузовик) и оценку его воспроизведения. Непосредственное воспроизведение (врач забирает у пациента список слов и просит его повторить). Отсроченное воспроизведение (пациента просят вспомнить 5 слов) после интерферирующего задания (отвлечь внимание пациента на достаточный промежуток времени от 3 до 5 минут).

3. Исследование регуляторных функций

Исследование регуляторных функций проводилось с помощью теста «Батарея исследования лобной дисфункции» (Frontal assessment battery -FAB) (Dubous В. et al., 1999). Методика направлена на исследование способности пациента к саморегуляции деятельности в соответствии с инструкцией, переключаемости психических процессов, понятийного мышления, произвольного внимания. Методика представляет собой набор шкал, исследующих способности к обобщению, подвижность и избирательность речевых процессов, произвольное внимание, двигательную активность. Максимальное количество баллов - 18 (Одинак М.М., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю., 2006).

4. Оценка эмоциональных нарушений:

Наличие эмоциональных нарушений определяли посредством заполнения шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) (Hamilton M., 1967). Сумма баллов от 0 до 7 свидетельствует об отсутствии депрессии, суммарные значения для малого депрессивного эпизода составляют 7-16 баллов, нижнее граничное значение для большого депрессивного эпизода - свыше 16 баллов; максимально возможный общий балл составляет 52 и соответствует крайней степени тяжести депрессивного синдрома.

• Диагноз деменции вследствие болезни Паркинсона выставлялся на основании критериев, предложенных М. Ешге и коллегами в 2007 году.

Оценка качества сна пациентов проводилась с помощью опросников:

1. Оценка дневной сонливости проводилась при помощи опросника дневной сонливости Эпворса (Epworth Sleepiness Scale - ESS) (Johns M., 1991). Методика представляет собой список вопросов, на которые пациенту предлагается ответить, выбрав вариант из предложенных.

Повышенная дневная сонливость диагностируется при количестве баллов более 10.

Максимальное количество баллов 24, что соответствует выраженной сонливости в любой из приведенных ситуаций.

2. Оценка общего качества сна проводилась при помощи шкалы оценки качества сна при болезни Паркинсона (Parkinson's disease sleep scale - PDSS) (Chaudhuri K., 2002). Методика представляет собой список вопросов, на которые пациенту предлагается ответить, нарисовав вертикальную черту (или крестик) на линии длиной 10 см в том месте, которое лучше всего соответствует его самочувствию.

Подсчет количества баллов происходит путем измерения по линейке количества сантиметров. Общее количество баллов выставляется путем сложения результатов 15 вопросов. Максимальное количество баллов - 150, что соответствует отсутствию проблем со сном.

Также можно оценивать каждый вопрос в отдельности. Так, например, седьмой пункт шкалы PDSS оценивает выраженность галлюцинаций, а пятнадцатый пункт - выраженность дневной сонливости у пациента.

Было проведено комплексное полисомнографическое исследование: (10 каналов ЭЭГ в монополярных отведениях - F1A2, F2A1, ТЗА2, Т4А1, Т5А2, Т6А1, СЗА2, С4А1, 01А2, 02А1; 2 канала электроокулограммы (ЭОГ); 2 канала подбородочной электромиографии (ЭМГ); 2 канала ЭМГ с нижних конечностей; 1 канал электрокардиографии (ЭКГ); регистрация оро-назального потока, дыхательных движений грудной и брюшной стенок, шума дыхания, сатурации крови, положения тела в постели с параллельным видео-мониторированием. Исследование проводилось на аппарате Nicolet One фирмы Nicolet Biomedical, США.

Оценка результатов полисомнографии проводилась на основании «Руководства по стандартизованной терминологии и методам оценки для определения стадий сна у людей» (Полуэктов М.Г., 1968). На основании данных рекомендаций выделялись стадии бодрствования; 1, 2, 3, 4 стадии медленного сна и стадия быстрого сна (REM).

Стадия W (бодрствования) - ЭЭГ содержит альфа-активность и/или низковольтную активность смешанной частоты. Стадия 1 медленного сна -ЭЭГ смешанной частоты с относительно низкой амплитудой без быстрых движений глаз. Стадия 2 - наличие веретен сна частотой 12-14 циклов в секунду и К комплексов на фоне относительно низкоамплитудной ЭЭГ смешанной частоты. Стадия 3 - умеренное количество высокоамплитудных медленных волн. Стадия NREM (не REM) - сочетание стадий 1, 2, 3 и 4. Стадия REM — относительно низкоамплитудная ЭЭГ смешанной частоты в сочетании с эпизодическими быстрыми движениями глаз и низкоамплитудной электромиограммой.

При анализе процесса сна при полисомнографии учитывались следующие показатели: эффективность сна (TST/TIBxl00%) (TIB-время в кровати; TST-общее время сна); латентность наступления сна (LS) (время от начала

полиграфической записи до появления первого «сонного веретена»); индекс периодических движений конечностями (PLM); процентное содержание (суммарная продолжительность) всех эпох Rem - сна (Rem (%); фрагментация сна (прерывание какой-либо стадии сна вследствие появления другой стадии или бодрствования, ведущее к нарушению циклов «медленный» -«быстрый» сон). Кроме того, исследовали фазу быстрого сна на предмет наличия нарушения поведения. Для диагностики нарушений дыхания во сне оценивался индекс апноэ/гипопноэ и сатурация крови. Апноэ - полная остановка дыхания не менее чем на 10 с. Гипопноэ - уменьшение дыхательного потока на 50% или более со снижением насыщения крови кислородом на 4% или более. Индекс апноэ-гипопноэ — частота приступов апноэ и гипопноэ за 1 час сна. При индексе от 5 до 15 устанавливается легкая, 15-30 — средняя, более 30 эпизодов в час - тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ.

Результаты исследований накапливались в электронной базе в табличном редакторе Microsoft Excel. Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 8.0). Данная система является интегрированной средой статистического анализа и обработки данных. Она осуществляет все расчеты по стандартным формулам математической статистики, используя только существующие измеренные данные (все пропуски исключаются из расчетов и не учитываются при формировании выводов). STATISTICA позволяет выполнить все классические виды анализа по предельно широкому набору конкретных алгоритмов и методов, адекватных задачам исследования и специфике полученных сведений. Статистическая обработка результатов исследований проводилась в соответствии с рекомендациями по обработке медико-биологических исследований (Юнкеров В.И.; Григорьев С.Г., 2002).

Данные представлены в виде средних значений и стандартного отклонения, минимального и максимального значения для количественных признаков (возраст, продолжительность болезни, стадия заболевания, баллы, полученные при нейропсихологическом тестировании).

Корреляционная связь между показателями определялась с использованием непараметрического метода Спирмена.

Статистическая значимость изменений количественных показателей тестировалась с помощью непараметрического критерия знаковых рангов Уилкоксона.

Отношения рисков для исследуемых показателей, а также их доверительные интервалы рассчитывались с использованием пакета прикладных программ WINPEPI.

Выбор адекватных методик производили с учётом общепринятых правил системного анализа. Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения р<0,05.

Результаты исследования

Характеристика обследованных групп пациентов. Среди обследованных пациентов с болезнью Паркинсона большинство больных составили пациенты с 3 стадией заболевания. Наименьшая группа больных была с 4 стадией болезни Паркинсона, что связано с выраженными двигательными нарушениями у этих пациентов, затрудняющими участие в исследованиях. В исследование не были включены пациенты с дрожательной формой болезни в связи с более благоприятным течением заболевания, низкой частотой встречаемости нарушений сна и когнитивных расстройств.

До начала исследования основные жалобы на нарушения сна можно было разделить на две группы. К группе «ночных моторных симптомов» болезни Паркинсона (Кулуа Т.К., Федорова Н.В., 2011) можно отнести жалобы на ночную акинезию, дистонию, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностями. К группе «немоторных ночных симптомов» (Кулуа Т.К., Федорова Н.В., 2011) можно было отнести трудности засыпания, поверхностный сон с частыми пробуждениями, дневную сонливость, ночные кошмары, галлюцинации, иллюзии и психомоторное возбуждение во сне.

На момент включения пациентов в исследование 88 (86%) больных получали лево до пу. Средняя суточная доза леводопы составила 410,4 ±90,2 мг/сут. Препараты группы агонистов дофаминовых рецепторов получали 89 (87%), амантадины 42 (41%), ингибитор МАО-B (разагилин) 15 (15%) пациентов. В работу не включались пациенты, получавшие на момент начала исследования препараты группы холинолитиков.

Всем пациентам была проведена диагностика моторных флуктуаций с помощью опросника WOQ-9. Моторные флуктуации были выявлены у 47 (46%) пациентов, включенных в исследование. У 33 (32%) пациентов встречался феномен «истощения» действия разовой дозы леводопы, у 14 больных (14%) отмечался феномен "включения - выключения". У 26 (25%) пациентов выявлены лекарственные дискинезии, при этом чаще всего встречались дис-кинезии «пика дозы» (у 15 (15%) больных), дискинезии выключения наблюдались у 10 (10%) больных, у 1 пациента отмечалась двухфазная дискинезия. У большинства пациентов выраженность моторных флуктуаций коррелировала с немоторными флуктуациями. Клинико-демографические характеристики обследованных больных представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинико-демографические характеристики обследованных больных

Показатель Среднее значение (m±sd) (минимум-максимум) Количество пациентов с БП

Стадия по Хен и Яру (общий балл) 2,6±0,6 (2-4)

2 стадия 30

2,5 стадия 12

3 стадия 51

4 стадия 9

Акинетико-ригидная форма БП 59

Смешанная форма БП 43

Моторные флуктуации: 47

- феномен «истощения» действия разовой дозы леводопы 33

- феномен "включения- выключения" 14

Лекарственные дискинезии: 26

- дискинезии «пика дозы» 15

- дискинезии выключения 10

- двухфазные дискинезии 1

Препараты леводопы 88

Суточная доза Л-дофа, мг/сут 410,4±90,2 (300-500)

Агонисты дофаминовых рецепторов 89

Амантадины 42

Ингибитор МАО-B (разагилин) 15

Шкала MMSE, баллы 28,4±2,4 (19-30)

У всех пациентов, включенных в исследование, была проведена коррекция дофаминергической терапии для исключения «ночных моторных симптомов», связанных с моторными флуктуациями и наличием ночных аки-незий «OFF» - периода. С этой целью назначалась следующая терапия: увеличение кратности и дозы двухкомпонентного препарата леводопы; переход с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный с использованием принципа эквивалентности суточной дозы препарата; добавление агонистов дофаминовых рецепторов, амантадинов, ингибиторов МАО; замены -стандартных форм агонистов дофаминовых рецепторов на пролонгированные. После проведенной коррекции жалобы на нарушения сна предъявляли 64 из отобранных 102 пациентов. Данные нарушения относились к «немоторным ночным симптомам». В дальнейшем в исследовании принимала участие только эта группа пациентов.

Все пациенты с БП были разделены на две группы, в зависимости от степени выраженности когнитивных нарушений. Первую группу составили 38 пациентов (15 мужчин и 23 женщины) с отсутствием когнитивных нару-

шений по результатам шкалы ММБЕ (суммарный балл > 28 баллов). Во вторую группу вошли 26 пациентов (15 мужчин и 11 женщин) с когнитивными нарушениями (суммарный балл по шкале ММБЕ < 28 баллов). При оценке когнитивных функций у больных второй группы с использованием шкалы тяжести деменции (СОЯ) было установлено, что диагнозу сомнительная де-менция соответствовало двум пациентам (8%), 19 больным была выставлена деменция легкой степени (73%), а у 5 человек (9%) выявлена умеренная де-менция.

Из 26 пациентов второй группы у двух пациентов суммарный балл по шкале \1MSE равнялся 27, однако у данных больных отмечались выраженные нарушения восприятия и регуляторных функций. На основании критериев, предложенных М. Етге и коллегами в 2007 году, у данных пациентов была диагностирована деменция. Таким образом, критериям деменции вследствие болезни Паркинсона, согласно рекомендациям экспертов МББ 2007 года, соответствовали все 26 пациентов второй группы.

Длительность заболевания была выше в группе пациентов с деменцией, что соответствует известной тенденции нарастания когнитивных нарушений по мере прогрессирования заболевания (Литвиненко И.В. с соавт., 2004; Да-мулин И.В., 2009).

Средняя суточная доза Л-дофы была сопоставима у обеих групп и соответствовала 496,3±96 мг/сут.

После распределения пациентов по группам в зависимости от выраженности нарушения когнитивных функций появилась разница по тендерному признаку (23 женщины в первой группе и 11 женщин - во второй). Однако оценка влияния пола на вероятность развития деменции при болезни Паркинсона не входила в задачи нашего исследования и в дальнейшем данный факт не учитывался. Распределение больных по группам представлено в таблице 2.

Таблица 2

Общая характеристика пациентов, включенных в исследование (т+зё)

Показатель Группа 1 (без деменции) Группа 2 (с деменцией)

Число больных 38 (15 мужчин, 23 женщины) 26 (15 мужчин, 11 женщин)

Возраст (годы) 66,9±4,9 67,3±4,8

Стадия по Хен/Яру 2,7±0,5 2,8±0,4

Длительность заболевания (годы) 4,1±1,2 5,2±1,3

Доза леводопы (мг в сутки) 469,3±96 473,3±98,1

Шкала ММБЕ 29,2±0,6 24,0±3,2

Анализ встречаемости и степени выраженности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции Результаты оценки качества сна с помощью опросников у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции. В группе пациентов без деменции были отмечены следующие жалобы: на трудность засыпания, поверхностный сон с частыми пробуждениями и последующую дневную сонливость. По результатам оценки с помощью шкалы PDSS отмечалось значимое снижение качества сна - 90,45±8,8 баллов при норме 150 баллов. Были значительно снижены показатели 2 пункта шкалы PDSS, оценивающего трудность засыпания (4,5±2,1 балла) и 3 пункта, отражающего частоту ночных пробуждений (5,6±3,1 балла). При этом у данной группы пациентов не отмечалось таких жалоб как ночные кошмары (6 пункт шкалы PDSS 7,3±2,6 балла), галлюцинации (7 пункт шкалы PDSS 9,5±0,5 балла), иллюзии и психомоторное возбуждение во сне. Несмотря на наличие жалоб на дневную сонливость, показатели шкалы Эпворса не превышали необходимых 10 баллов для диагностики данного нарушения и в среднем составляли 3,95±1,3 балла.

Таблица 3

Характеристика расстройств сна пациентов с БП без деменции

Показатель Баллы

Шкала PDSS 90,45±8,8

2-й пункт PDSS (трудность засыпания) 4,5±2,1

3-й пункт PDSS (частые пробуждения) 5,6±3,1

6-й пункт PDSS (ночные кошмары) 7,3±2,б

7-й пункт PDSS (галлюцинации) 9,5±0,5

Шкала ESS 3,95±1,3

Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции. Всем пациентам было проведено комплексное полисомнографическое исследование для объективизации причин расстройств сна. С целью исключения негативного влияния на качество сна новой обстановки, в которой пациенты находились во время исследования, пациентам предлагалось сравнить ночь исследования с ночью в домашних условиях. Если пациент был неудовлетворен качеством сйа во время исследования, данный эпизод расценивался как «адаптационная ночь», и обследование проводилось повторно. В этом случае учитывались показатели второй ночи исследования.

В результате исследования было выявлено, что общая продолжительность сна (Т8Т) и его эффективность были снижены (Т8Т/Т1В=62,95±9,35) за счет увеличения времени бодрствования внутри сна и раннего окончательного пробуждения. Время засыпания было увеличено (Ь8=16,45±7,6 мин); структура и качество сна - нарушены. Отмечался дефицит глубокого дельта сна и значительное снижение процентного содержания фазы быстрого сна до 13,25±4,8% с увеличением процентного содержания поверхностных 1 и 2

стадий сна. При этом быстрый сон сопровождался недостаточным снижением мышечного тонуса и двигательной активностью. Количество периодических движений конечностями на протяжение всей ночи было увеличено, индекс РЬМ составил 13,25±4,8. Выраженных нарушений дыхания во сне отмечено не было, индекс апноэ/гипопноэ составил 5,3±1,4/час. Результаты поли-сомнографического исследования представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты полисомнографического исследования

Показатель Результат

TST/TIB 62,95±9,35

LS (мин) 16,45 ±7,6

PLM 13,25±4,8

Rem (%) 13,25±4,8

Индекс апноэ/гипопноэ 5,3±1,4/час

Анализ встречаемости и степени выраженности нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией Результаты оценки качества сна с помощью опросников у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией. В результате проведенного тестирования было выявлено, что качество сна снижено у всех обследованных. Общий балл по шкале PDSS составил 76,4±18,5 при максимально возможных 150 баллах (полная удовлетворенность качеством сна), что значительно меньше, чем у пациентов без расстройств когнитивных функций (90,45±8,8; р<0,001).

В результате оценки пунктов шкалы PDSS можно сделать вывод, что основными причинами снижения качества сна являлись следующие проблемы в порядке снижения их значимости: трудность поддержания сна в связи с частыми просыпаниями, галлюцинации, неприятные сны, ограничение подвижности в кровати.

Важно отметить, что в отличие от группы пациентов с болезнью Паркинсона без когнитивных нарушений у данных больных отмечались более низкие показатели по второму, третьему и шестому пунктам шкалы PDSS.

Все пациенты группы предъявляли жалобы на наличие галлюцинаций (7 пункт шкалы PDSS: 6,5±2,9 балла), что кардинально отличает данных пациентов от группы больных без когнитивных нарушений. В основном это были зрительные галлюцинации. При этом практически у всех обследованных сохранялось критическое отношение к данным нарушениям.

При оценке по шкале Эпворса, повышенная дневная сонливость была выявлена у 22 (84,5%) пациентов. Средние показатели по шкале ESS составил 9,5±4,9 балла. Данные пациенты предъявляли жалобы на высокую вероятность засыпания в пассивном состоянии, а также приступы непреодолимой сонливости. В противоположность полученным данным, у пациентов без на-

рушения когнитивных функций средний балл по шкале ESS составил 3,95±1,3, что не соответствует критериям наличия дневной сонливости.

Данные, полученные при тестировании по шкале ESS, соответствовали результатам 15 пункта шкалы PDSS (возможность неожиданно заснуть в течение дня): 4,5±3,3 балла.

Таблица 5

Характеристика показателей когнитивных функций и нарушений сна по результатам тестирования у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией (m±sd)

Показатель Баллы

Шкала MMSE 24,0±3,2

Шкала лобной дисфункции (FAB) 11,1±4,4

Шкала PDSS 76,4±18,5

2-й пункт PDSS (трудность засыпания) 3,5±1,8

3-й пункт PDSS (частые пробуждения) 2,4±1,2

6-й пункт PDSS (ночные кошмары) 3,4±2,1

7-й пункт PDSS (галлюцинации) 6,5±2,9

15-й пункт PDSS, баллы 4,5±3,3

Шкала ESS 9,5±4,9

Была выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь повышенной дневной сонливости, оцененной по шкале ESS с выраженностью когнитивных нарушений по шкале FAB (г=-0,44; р<0,05) и выраженностью галлюцинаций, оцениваемых в 7 пункте шкалы PDSS (г=-0,56; р<0,05).

Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии у пациентов с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией. Для комплексной оценки нарушений сна у группы пациентов с когнитивными нарушениями было проведено полисомнографическое исследование 17 пациентам. Девять пациентов из обследуемой группы отказались от проведения данного обследования.

Таблица 6

Результаты полисомнографического исследования пациентов с БП, осложненной деменцией

Показатель Результат

TST/TIB 57,3±12,3

LS (мин) 9,7±5,1

Rem (%) 9,2±4,6

Индекс апноэ/гипопноэ 6,1±2,1/час

В результате обследования у 16 (93%) пациентов было выявлено нарушение структуры сна в виде его фрагментации из-за частых микроактиваций

и микропробуждений. Отмечалось также снижение длительности и качества сна за счет увеличения времени бодрствования в период сна и раннего окончательного пробуждения. В связи с этим эффективность сна была резко снижена (ТБТ/ТЮ составила 57,3±12,3%).

Эффективность сна, оцененная при помощи полисомнографии, соответствовала качеству сна по результатам шкалы РОБЗ.

На рисунке 1 представлена гипнограмма одного из обследованных. Отмечается снижение общего времени сна за счет увеличения времени бодрствования, увеличенного количества пробуждений, раннего окончательного пробуждения; дефицит количества завершенных циклов сна. Также зафиксирован дефицит фазы быстрого сна.

м,

(*■

1 ■

2 ■

3 •

4 ■

01:23:00 ' 02:1:00 ' 02:3:00 ' 02:5:00

Рисунок 1. Гипнограмма обследованного пациента с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией (XV - бодрствование; Я - фаза быстрого сна (ФБС); 1, 2, 3, 4 - стадии фазы медленного сна (ФМС); по оси абсцисс г-время регистрации сна)

Для сравнения на рисунке 2 представлена гипнограмма практически здорового пациента, не предъявляющего жалобы на нарушения сна. Исследование выполнено на том же аппарате. Отмечается достаточное общее время сна, нормальное количество завершенных циклов сна и процентного содержания фазы быстрого сна.

Рисунок 2. Гипнограмма практически здорового пациента (XV - бодрствование; Я - фаза быстрого сна (ФБС); 1, 2, 3, 4 - стадии фазы медленного сна (ФМС); по оси абсцисс - время регистрации сна)

В результате исследования было выявлено нарушение соотношения длительности фаз сна с дефицитом фазы быстрого сна до 9,2+4,6%, глубокого дельта сна и увеличением процентного содержания поверхностных 1 и 2 стадий сна у всех пациентов. Фаза быстрого сна была значительно изменена, отмечалось повышение мышечного тонуса с появлением двигательной активности по данным электромиограммы. При этом у 12 (80%) пациентов выявленные нарушения соответствовали диагнозу нарушения поведения в ФБС. Данные пациенты совершали махи руками, толчки ногами, вскрикивали, ругались. При просыпании они описывали сны, в которых их преследовали звери или люди. У данной группы пациентов степень выраженности когнитивных нарушений была достоверно выше: MMSE 22,3±4,3 баллов, FAB 6,2±3,1 баллов (р<0,05).

Несмотря на увеличение времени бодрствования в период сна, время засыпания было сниженным: латентность наступления сна (LS) составила 9,7+5,1 минут. Между показателями шкалы ESS и латентностью наступления сна выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь (г = -0,62; р<0,05).

Нарушений дыхания во сне в данной группе отмечено также не было, однако по сравнению с группой пациентов без деменции индекс ап-ноэ/гипопноэ был недостоверно выше и составил 6,1±2,1/час (р=0,1).

Были также определены риски развития деменции в зависимости от наличия нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона. Получены следующие результаты: риск деменции у пациентов с БП увеличивается в 12 раз при наличии нарушения поведения в фазу быстрого сна (95% доверительный интервал: 1,64-87,76; р<0,05) и в 6 раз при гиперсомнии (95% доверительный интервал: 2,80-14,79; р<0,05).

Оценка способов терапии нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции

В настоящее время предложено несколько препаратов для лечения нарушений сна при болезни Паркинсона. Для коррекции наиболее частых причин расстройств сна при БП (фрагментация и нарушение поведения в ФБС) используются 2 основных препарата (клоназепам и мелатонин), при этом четких рекомендаций по их применению не приводится.

С целью изучения влияния мелатонина на нарушения сна у больных с болезнью Паркинсона без когнитивных нарушений, а также сравнения эффективности улучшения сна с помощью мелатонина и клоназепама, 1 группа была разделена на 2 подгруппы: 1а и 16. Первая группа 1а (20 человек), дополнительно к предшествующей дофаминергической терапии, получала мелатонин в дозе 3 мг за 30 минут до сна в течение 6 недель; вторая группа (18 человек) получала клоназепам в дозе до 2 мг на ночь (с постепенной титра-цией дозы в течение 4 недель, начиная с 0,5 мг). В подгруппу мелатонина не были включены пациенты, получавшие на момент начала исследования ин-

гибитор МАО-B разагилин в связи с наличием информации о несовместимости применения мелатонина с ингибиторами МАО.

По результатам проведенного тестирования до начала терапии группы пациентов были сопоставимы по когнитивным функциям и характеру нарушений сна, как на основании тестирования, так и на основании полисомно-графического исследования (р>0,05).

Распределение пациентов по группам представлено в таблице 7.

Таблица 7

Общая характеристика пациентов с БП без деменции до начала терапии (т+зс!)

Показатель Группа 1а (мелатонин) Группа 16 (клоназепам)

Число больных 20 (12 женщин, 8 мужчин) 18 (11 женщин, 7 мужчин)

Возраст (годы) 67,7±4,7 66,9±4,9

Стадия по Хен/Яру 2,7±0,5 2,8±0,4

Длительность заболевания (годы) 4,2±1,3 4,1±1,2

Доза леводопы (мг в сутки) 465,3±93,9 473,3±98,1

MMSE 29,1 ±0,6 29,2±0,5

Тест 5 слов 9,0±0(8 9,2+0,8

Шкала PDSS 89,9±8,9 91,0±8,7

Шкала ESS 4,1 ±1,4 3,8±1,2

Шкала Гамильтона 6,0+2,2 6,1±2,3

TST/TIB 63,2+9,2 62,7±9,5

LS(мин) 16,9±7,6 16,0±7,6

PLM 8,7±4,7 8,5±4,8

Rem (%) 13,1±4,7 13,4±4,9

Результаты оценки качества сна с помощью опросников на фоне терапии с помощью мелатонина и клоназепама. Через 6 недель терапии мелатонином пациенты отмечали улучшения качества сна в виде снижения времени, необходимого для засыпания, увеличение продолжительности сна, снижение количества пробуждений. Группа пациентов, получавших клоназе-пам, также отмечала сходную положительную динамику нарушений ночного сна, однако они предъявляли жалобы на развившуюся в результате терапии повышенную дневную сонливость, снижение концентрации внимания и снижение настроения. Динамика изменения показателей на фоне терапии мелатонином представлена в таблице 8.

Таблица 8

Динамика изменения показателей когнитивных функций, нарушений сна и настроения на фоне терапии (т+зс!)

Показатель (баллы) Группа 1а(мелатонин) Группа 16 (клоназепам)

До начала терапии После проведенной терапии До начала терапии После проведенной терапии

MMSE 29,1 ±0,6 29,3±0,5 29,2±0,5 28,7±0,7*

Тест 5 слов 9,0±0,8 9,8±0,4* 9,2±0,8 9,1 ±0,9

Шкала PDSS 89,9±8,9 129,5+9,4* 91,0±8,7 110,1+12,4*

Шкала ESS 4,1 ±1,4 4,7±1,4 3,8±1,2 8,4±1,7*

Шкала Гамильтона 6,0±2,2 3,1±0,9* 6,1 ±2,3 9,2±1,8

Примечание: * достоверность различий р<0,05

При сравнении показателей когнитивных функций, нарушений сна и настроения на фоне терапии мелатонином и клоназепамом было выявлено статистически значимое снижение показателей шкалы MMSE и теста 5 слов у пациентов, получавших клоназепам.

У группы пациентов, получавших клоназепам, было также отмечено статистически значимое повышение сонливости (по шкале ESS) и депрессии (по шкале Гамильтона) по сравнению с группой мелатонина.

Таким образом, при сравнении способов терапии расстройств сна у пациентов с болезнью Паркинсона без деменции с помощью мелатонина и кло-назепама на основании опросников были отмечены статистически значимые различия, указывающие на лучшую переносимость первого препарата. Результаты сравнения показателей когнитивных функций, нарушений сна и настроения на фоне терапии мелатонином и клоназепамом приведены в таблице 9.

Таблица 9

Сравнение показателей когнитивных функций, нарушений сна и настроения на фоне терапии мелатонином и клоназепамом (m+sd)

Показатель (баллы) Мелатонин Клоназепам Р Wilcoxon

MMSE 29,3±0,5 28,7±0,7 <0,0001

Тест 5 слов 9,8+0,4 9,1±0,9 <0,01

Шкала PDSS 129,5±9,4 110,1+12,4 <0,0001

Шкала ESS 4,7±1,4 7,3±2,2 <0,0001

Шкала Гамильтона 3,1±0,9 9,2+1,8 <0,0001

Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии на фоне терапии с помощью мелатонина и клоназепама. При повторном по-лисомнографическом исследовании в группе мелатонина отмечалась положительная динамика в виде улучшения качества сна: увеличение общей продолжительности и снижение времени бодрствования в период ночного сна. Кроме того, произошло восстановление структуры сна, близкое по своим характеристикам к норме: увеличение процентного содержания быстрого (REM) и глубокого дельта сна. При этом во время быстрого сна отмечалось снижение мышечного тонуса по сравнению с исходным исследованием и уменьшение количества периодических движений конечностями.

В группе клоназепама также отмечалось улучшение качества сна за счет увеличения продолжительности и снижение времени бодрствования внутри сна, однако остальные характеристики кардинально отличались от таковых при физиологичном сне. Не отмечалось восстановления REM-фазы сна, большую часть полисомнограммы в процентном соотношении занимал глубокий сон. Зафиксировано избыточное снижение мышечного тонуса, что привело к уменьшению изменений положения тела в кровати. У двух пациентов были отмечены эпизоды остановки дыхания (ночного апноэ), отсутствующие при первичном обследовании. В таблице 10 представлены данные по динамике изменения показателей полисомнографического исследования на фоне терапии мелатонином и клоназепамом.

Таблица 10

Динамика изменения показателей полисомнографического исследования на фоне терапии мелатонином и клоназепамом (т+зс!)

Показатель Группа 1 (мелатонин) Группа 2 (клоназепам)

До начала терапии После проведенной терапии До начала терапии После проведенной терапии

TST/TIB 63,2±9,2 80,9±6,4* 62,7±9,5 71,0+7,9*

LS (мин) 16,9±7,6 5,3±2,6* 16,0±7,6 8,1+3,2*

PLM 8,7±4,7 3,7+1,9* 8,5+4,8 4,6±2,9*

REM (%) 13,1±4,7 21,8±6,2* 13,4±4,9 9,3±2,5*

Примечание: * достоверность различий р<0,05

При сравнении показателей полисомнографического (ПСГ) исследования на фоне терапии двумя препаратами было выявлено статистически значимое снижение ЯЕМ-фазы сна у пациентов, получавших клоназепам, в то время как при терапии мелатонином содержание этой фазы увеличивалось по сравнению с исходным полисомнографическим исследованием (р=0,00009). При этом статистических различий влияния мелатонина и клоназепама на периодические движения конечностями выявлено не было (р=0,3). Результаты полисомнографического исследования на фоне терапии мелатонином и клоназепамом приведены в таблице 11.

Таблица 11

Сравнение показателей полисомнографического исследования на фоне терапии мелатонином и клоназепамом (гп+вс!)

Показатель (баллы) Мелатонин Клоназепам Р Wilcoxon

Т8Т/Т1В 80,9±6,4 71,0±7,9 0,001

ЬБ (мин) 5,3+2,6 8,1±3,2 0,004

РЬМ 3,7±1,9 4,6+2,9 0,3

КЕМ (%) 21,8±6,2 9,3±2,5 0,00009

Оценка эффективности терапии расстройств сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией, с помощью пролонгированной

формы галантамина

В настоящее время имеются сообщения о нарушении цикличности уровня ацетилхолина как одного из возможного механизма развития гипер-сомнии, а также нарушении функционирования холинергических нейронов, генерирующих фазу быстрого сна при развитии нарушения поведения в фазу быстрого сна. В связи с этим было спланировано проведение исследования по изучению влияния ингибитора ацетилхолинестеразы (иАХЭ) на нарушения сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией. Среди доступных на данный момент препаратов иАХЭ, пролонгированная форма галантамина обеспечивает наиболее физиологичную концентрацию синтеза ацетлихолина (И.В. Литвиненко, 2012) (рис.3).

Рисунок 3. Динамика циркадного уровня ацетилхолина и влияния на него донепезила, галантамина медленного (МВ) и немедленного (быстрого -НВ) высвобождения

В связи с вышеизложенным, пациентам с болезнью Паркинсона, осложненной деменцией, к предшествующей терапии назначали пролонгированную форму галантамина по схеме: первые 4 недели капсулы по 8 мг утром, далее 4 недели капсулы по 16 мг утром, в дальнейшем с девятой недели капсулы по 24 мг утром. У двух пациентов при наращивании дозы препарата до 24 мг развились побочные эффекты и доза была снижена до 16 мг, которую пациенты принимали при дальнейшем наблюдении за ними.

Через 12 недель приема галантамина проводили повторное тестирование пациентов по шкалам, а больным, которым проводилось ПСГ исследование до приема препарата, оно выполнялось повторно. Результаты проведенного обследования приведены в таблице 12.

Таблица 12

Динамика изменения показателей выраженности когнитивных нарушений, нарушений сна и галлюцинаций на фоне приема пролонгированной формы галантамина (т+зс!)

Показатель До лечения Конец 12 недели терапии

MMSE(6aiuibi) 24,0±3,2 26,1 ±4,7**

FAB (баллы) 11,1±4,4 14,4±3,5**

ESS (баллы) 9,5±4,9 2,4+2,0*

PDSS (баллы) 76,4±18,5 99,8+13,4**

7 пункт PDSS (баллы) 6,5±2,9 8,8+1,3**

15 пункт PDSS (баллы) 4,5±3,3 8,7±1,2

TST/TIB (%) 57,3+12,3 83,0+11,4**

LS (мин) 9,7+5,1 19±1,4

Rem (%) 9,2±4,6 19,1±3,2**

Примечание: достоверность различий по сравнению с исходным уровнем при р<0,001 обозначены *, при р<0,005 - **.

Результаты оценки качества сна с помощью опросников на фоне приема пролонгированной формы галантамина. В результате проведенной терапии наблюдалось улучшение качества сна (улучшение показателей по шкале PDSS (р=0,0007)).

При опросе пациенты отмечали снижение количества ночных пробуждений, увеличение длительности сна, удовлетворенность сном.

Через 12 недель приема галантамина при повторном исследовании пациентов отмечалось достоверное снижение выраженности дневной сонливости (улучшение показателей по шкале ESS (р=0,0006)). При этом пациенты отмечали отсутствие внезапных засыпаний и увеличение активности в течение дня.

После проведенной терапии отмечалось снижение выраженности галлюцинаций: увеличение баллов 7 пункта шкалы PDSS (р=0,001).

Отмечалось снижение выраженности когнитивных нарушений (по шкале MMSE (р=0,001) и шкале FAB (р=0,001).

Результаты оценки качества сна с помощью полисомнографии на фоне приема пролонгированной формы галантамина. После проведенной терапии отмечалось снижение выраженности фрагментации сна в виде снижения бодрствования, увеличение дельта сна (3 и 4 стадии ФМС), что проявлялось в виде повышения эффективности сна ТБТ/ТЮ (р=0,0007)).

На фоне проводимой терапии не было выявлено нарушений поведения в фазе быстрого сна (ФБС): отмечалось близкое к физиологическому снижение мышечного тонуса с полным отсутствием движений в ФБС по данным электромиограммы. Отмечалась положительная динамика в виде увеличения процентного содержания фазы быстрого сна до 19,1+3,2%. При изучении материалов видеомониторинга не отмечалось присутствующей ранее повышенной двигательной активности (махи руками, толчки ногами), вскрикиваний, ругательств. При этом полисомнограмма графически приближалась к таковой у здорового человека.

Таким образом, получены положительные результаты применения пролонгированной формы галантамина у больных с гиперсомнией и нарушениями ночного сна.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения сна при болезни Паркинсона являются одним из ключевых проявлений заболевания, определяющих прогноз его развития. Среди расстройств сна наиболее часто встречаются фрагментация сна, повышенная дневная сонливость, нарушение поведения в фазу быстрого сна.

2. Существующие опросники для выявления нарушений сна при болезни Паркинсона (шкала сонливости Эпворса (ESS), шкала оценки качества сна при болезни Паркинсона (PDSS) являются удобными и необходимыми средствами комплексной оценки заболевания. Результаты, получаемые при использовании данных шкал, коррелируют с данными проводимой полисомно-графии.

3. В зависимости от состояния когнитивных функций, нарушения сна при болезни Паркинсона различаются по своему характеру. У пациентов без нарушений когнитивных функций расстройства сна представлены инсомнией (фрагментация, трудность засыпания, ранние пробуждения), в то время как у пациентов с нарушениями когнитивных функций выявляется гиперсомния (повышенная дневная сонливость) и парасомния (нарушение поведения в фазу быстрого сна).

4. Установлена достоверная корреляционная связь выраженности нарушений когнитивных функций и галлюцинаций с повышенной дневной сонливостью (г=-0,44; р<0,05 и г=-0,56; р<0,05 соответственно) при болезни Паркинсона. Риск развития деменции у пациентов с болезнью Паркинсона увеличивается в 12 раз при наличии нарушения поведения в фазу быстрого сна (95% доверительный интервал: 1,64-87,76; р<0,05) и в 6 раз при гипер-сомнии (95% доверительный интервал: 2,80-14,79; р<0,05).

5. Мелатонин является эффективным средством терапии нарушений сна у больных с болезнью Паркинсона, не осложненной когнитивными нарушениями. Его эффективность сопоставима с клоназепамом, но выгодно отличается от последнего отсутствием дневной сонливости, негативного влияния на когнитивные функции и увеличением процентного содержания фазы быстрого сна.

6. Способом эффективной терапии гиперсомнии и нарушения поведения в фазу быстрого сна при болезни Паркинсона, осложненной деменцией, является назначение пролонгированной формы ингибитора ацетилхолинесте-разы галантамина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с болезнью Паркинсона, предъявляющим жалобы на нарушения сна, необходимо проведение тестирования с помощью шкалы сонливости Эпворса и шкалы оценки качества сна при болезни Паркинсона. При подозрении на нарушение поведения в фазу быстрого сна показано проведение полисомнографического исследования.

2. Для исключения нарушений сна, связанных с флуктуациями и наличием ночных акинезий «ОРР»-периода, необходимо проведение коррекции дофаминергической терапии.

3. У пациентов с болезнью Паркинсона без нарушения когнитивных функций, предъявляющих жалобы на нарушения сна, показана терапия мела-тонином.

4. Необходимо избегать назначения клоназепама при нарушениях сна у больных с болезнью Паркинсона, осложненной нарушениями когнитивных функций.

5. Пациентам с болезнью Паркинсона с нарушениями когнитивных функций, у которых выявлены повышенная дневная сонливость и/или нарушение поведения в фазу быстрого сна, показано назначение пролонгированной формы ингибитора ацетилхолинестеразы галантамина.

6. При выявлении нарушения поведения в фазу быстрого сна, а также дневной сонливости у больных болезнью Паркинсона даже без нарушения когнитивных функций необходима незамедлительная коррекция терапии с исключением препаратов, оказывающих негативное влияние на когнитивные функции, в связи с высокой прогностической ценностью данных расстройств для развитии деменции.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Литвиненко И.В. Нарушение поведения, связанное с фазой быстрого сна у больных с болезнью Паркинсона / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, С.В. Перстнев И Вестник Российской Военно-Медицинской академии. Приложение. - 2010. - Т. 32, № 4. - С. 43-44.

2. Литвиненко И.В. Нарушения сна при болезни Паркинсона: возможности применения ингибиторов ацетилхолинестеразы / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, С.В. Перстнев // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. Приложение. - 2010. - Т. 32, № 4. - С. 47-48.

3. Krasakov I.V. The treatment of REM sleep behavior disorder in patients with Parkinson's disease / I.V. Krasakov II European Journal of Neurology, Abstracts of the 15th congress of the European Federations of Neurological Societies, 2011. Vol.18, (suppl.2), P.335.

4. Литвиненко И.В. Нарушения сна при болезни Паркинсона: патофизиологические механизмы, клинические варианты и направления коррекции / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова // Рук-во для врачей. По материалам II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движения. Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М. -2011.С. 93-98.

5. Литвиненко И.В. Особенности нарушений сна при болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова, С.В. Перстнев // Рук-во для врачей. По материалам II национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движения. Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М. - 2011. С. 321.

6. Литвиненко И.В. Роль центральной холинергической системы при нарушении сна у пациентов с болезнью Паркинсона / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова, С.В. Перстнев // Рук-во для врачей. По материалам П национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движения. Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М. -2011. С. 356-357

7. Литвиненко И.В. Нарушения сна у больных с деменцией при болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2011. - Т. 111, №9, С. 37-42

8. Litvinenko I.V. Sleep disorders in patients with Parkinson's disease / I.V. Litvinenko, I.V. Krasakov , O.V. Tihomirova // Parkinsonism & Related Disorders Vol.18, (suppl.2), S.22

9. Litvinenko I.V. The role of the central cholinergic neurotransmitter system in sleep disorders in patients with Parkinson's disease / I.V. Litvinenko, I.V. Krasakov , O.V. Tihomirova // Parkinsonism & Related Disorders Vol.18, (suppl.2), S.l 18

10. Литвиненко И.В. Способы терапии нарушений сна при болезни Паркин-сона / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова // Тезисы X Всероссийского съезда неврологов с международным уастием, Нижний Новгород, 2012 - С. 333-334.

11. Литвиненко И.В. Нарушения сна и другие немоторные проявления болезни Паркинсона / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова // Тезисы X Всероссийского съезда неврологов с международным уастием, Нижний Новгород, 2012 - С. 335-336.

12. Литвиненко И.В. Новые возможности коррекции нарушений ходьбы на поздних стадиях болезни Паркинсона / И. В. Литвиненко, Р. Р. Халимов, А. Г. Труфанов, И.В. Красаков, Д. А. Хаймов // Успехи ге-ронтол. 2012. Т. 25. № 2. С. 267-274

13. Литвиненко И.В. Нарушения сна при болезни Паркинсона и способы их коррекции / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова, С.В. Перетлев //Доктор Ру. Неврология 2012 № 5 (73),'С.26-31

14. Litvinenko I.V. Sleep disorders in patients with Parkinson's disease - the role of the central cholinergic neurotransmitter system / I.V. Litvinenko, I.V. Kra-sakov И European Journal of Neurology, Abstracts of the 16th congress of the European Federations of Neurological Societies 2012. Vol.19, (suppl.l), P.452.

15. Litvinenko I.V. New approach to gait disorders therapy in late stages of Parkinson's disease / I.V. Litvinenko, I.V. Krasakov, R. Khalimov, A. Trufanov // European Journal of Neurology, Abstracts of the 16th congress of the European Federations of Neurological Societies 2012. Vol.19, (suppl.l), P.452.

16. Литвиненко И.В. Терапевтический потенциал мелатонина при болезни Паркинсона: от нормализации циркадианных ритмов к нейропротекции / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков // Consilium Medicum — Приложение № 1/2012г. Неврология.

17. Литвиненко И.В. Расстройства сна при неосложненной деменцией болезни Паркинсона: результаты контролируемого сравнительного исследования применения мелатонина и клоназепама / И.В. Литвиненко, И.В. Красаков, О.В. Тихомирова // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2012. - Т. 112, № 12, С. 26-30

18. Litvinenko I.V. Sleep Disorders in Patients with Dementia in Parkinson's Disease / I.V. Litvinenko, I.V. Krasakov , O.V. Tihomirova // Neuroscience and Behavioral Physiology February 2013, Volume 43, Issue 2, pp 223-228

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БП - болезнь Паркинсона

иАХЭ - ингибитор ацетилхолинэстеразы

КОМТ - катехолортометилтрансфераза

ПДС - повышенная дневная сонливость

ПДК, PLM - периодические движения конечностями

ПСГ - полисомнография

СБН - синдром беспокойных ног

СОАС - синдром обструктивного апноэ сна

ФБС, REM - фаза быстрого сна

ФМС, NREM - фаза медленного сна

ЭМГ - электромиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

ЭКГ - электрокардиография

CDR - шкала тяжести деменции

ESS - шкала сонливости Эпворса

FAB - тест лобной дисфункции

HDRS - шкала Гамильтона для оценки депрессии

LS - латентность наступления сна

МАО-B - моноаминоксидаза типа В

MMSE - краткая шкала оценки психического статуса

PDSS - шкала оценки качества сна при болезни Паркинсона

ТШ - время, проведенное в кровати

TST - общее время сна

TST/TIB - эффективность сна

Формат 60x84/16 Заказ №632

Подписано в печать 14.10.13

Обьем 1. пл. Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.