Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Импульсивные нарушения на фоне дофаминергической терапии при болезни Паркинсона

На правах рукописи

Никитина Анна Валерьевна

Импульсивные нарушения на фоне дофаминергической терапии при болезни Паркинсона

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 Нервные болезни

Москва 2014

005549051

Работа выполнена в ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России

ный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Федорова Наталия Владимировна Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Макаров Виктор Викторович

Официальные оппоненты:

Камчатнов Павел Рудольфович, доктор медицинских наук, профессор, кафедра неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор.

Кадыков Альберт Серафимович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, руководитель 3-го неврологического отделения.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Защита состоится "26" июня 2014г. в 10 ч. на заседании Совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д.19 и на сайте РМАПО: Мр/Лууууу.гтаро.ги.

Автореферат разослан 014г

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Людмила Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность темы

Дофаминергические препараты, являющиеся наиболее эффективными в лечении болезни Паркинсона (БП), могут вызывать моторные и поведенческие расстройства, среди которых наблюдаются импульсивные нарушения (игромания, гиперсексуальность, компульсивное переедание и шопингомания) и ассоциированные с ними пандинг и дофаминовый дизрегуляторный синдром.

Анатомический субстрат развития нарушения импульсного контроля при БП до конца не выяснен. Структуры головного мозга, участвующие в процессах медикаментозной и поведенческой зависимости, включают прилежащие ядра вентрального стриатума, которые играют главную роль в формировании связей между стимулом и вознаграждением; миндалевидное ядро, передающее важные эмоциональные стимулы; орбито-фронтальную кору, которая вместе с миндалевидным ядром и передней поясной извилиной может кодировать ожидания и устанавливать связь между «стимулом и вознаграждением» (Parkinson J.A. et al., 2000; Everitt B.J. et al., 2003; Potenza M.N. et al., 2005; Kalivas P.W. et al., 2005). Нейрональную основу зависимости составляет дофаминергический мезолимбический путь, который связывает вентральную тегментальную область и прилежащее ядро вентрального стриатума (Nestler E.J., et 1., 1997). Предполагается, что нейропластичность в вентральной и дорсальной стриарных системах, вызванная заместительной дофаминергической терапией, при последующих длительных нарушениях передачи сигналов в базальные ганглии, лежит в основе поведенческих и двигательных проявлений, возникающих при бесконтрольном приеме медицинских препаратов при БП (Lawrence A.D. et al., 2003; Pavese N. et al., 2004).

Анализ литературы позволяет сделать вывод, что частота и комбинация разных клинических проявлений импульсивных нарушений (нарушений импульсного контроля - НИК, поведенческих расстройств) при БП противоречивы по данным различных авторов; клинические описания этих феноменов разнородны; не всегда прослеживаются корреляции с дозой, продолжительностью приема дофаминергических средств, зависимость от конкретного агониста дофаминовых рецепторов (АДАР), кроме того не изучена

эффективность различных подходов терапии поведенческих расстройств при БП. Изучение этих вопросов позволит вовремя диагностировать и корригировать развившиеся нарушения поведения, что позволит улучшить качество жизни больных БП и их родственников.

Цель исследования

Определить клинические особенности импульсивных нарушений на фоне дофаминергической терапии при болезни Паркинсона и оценить их влияние на качество жизни больных.

Задачи исследования

1. Определить частоту и спектр клинических проявлений импульсивных расстройств у больных болезнью Паркинсона при лечении дофаминергическими препаратами.

2. Выявить корреляции между импульсивными нарушениями и клиническими параметрами болезни Паркинсона (семейный анамнез, пол, возраст дебюта, продолжительность, степень тяжести, клиническая форма, наличие флуктуаций).

3. Определить корреляции между импульсивными расстройствами и дофаминергической терапией (ее продолжительностью, суточными дозами леводопы и агонистов дофаминовых рецепторов).

4. Установить корреляции между импульсивными нарушениями, когнитивными и аффективными расстройствами при болезни Паркинсона.

5. Определить индивидуальные подходы к коррекции импульсивных нарушений при БП.

6. Выявить влияние импульсивных расстройств на качество жизни больных болезнью Паркинсона и их родственников.

Научная новизна

Работа, посвященная нарушению импульсного контроля у больных БП, в России выполнена впервые. В настоящем исследовании получены данные, сопоставимые с зарубежными работами Giovannoni G. с соавт.(2000), Evans А.Н. с соавт. (2005), Voon V.c соавт.(2007), Weintraub D. с соавт. (2008), Lees J.Y. с соавт. (2010), Caliesen М., с соавт. (2013). Данные о распространенности различных видов НИК достаточно противоречивы. В настоящем

исследовании было проведено исследование 340 больных болезнью Паркинсона, в результате чего выявлено 60 больных БП с нарушениями импульсного контроля, что составило 17% от общего числа обследованных пациентов. Этот показатель оказался более высоким, чем данные, полученные у большинства зарубежных авторов. По результатам проведенной работы игромания была выявлена лишь у 4 пациентов БП (1%). Вероятно, столь низкая распространенность игромании связана с достаточно низкой распространенностью игорных заведений и казино в России, жестким контролем со стороны государства, а также низкой материальной обеспеченностью пожилых больных и инвалидов. Далее по частоте встречаемости по данным исследования следует компульсивный шопинг (4%), гиперсексуальность (5%), компульсивное переедание (6%) и ДДС (8%), пандинг (10%). Полученные данные в настоящем исследовании сопоставимы с данными зарубежных авторов. В настоящем исследовании НИК развивались в основном у больных БП, получающих комбинированное лечение (препараты леводопы + АДАР), значительно реже НИК выявлялись у больных, принимающих только леводопу (13,3%) или только АДАР (1,6%). В нашем исследовании в основной группе, включающей больных БП с НИК, степень импульсивности была статистически значимо выше, чем в контрольной группе у больных БП без НИК (на 27%). При этом оценка по шкале импульсивности Плутчика положительно коррелировала с наличием гиперсексуальности (г=0,35, р<0,05) и игромании (г=0,35, р<0,05). Наличие поведенческих расстройств у больных болезнью Паркинсона, особенно пандинга и гиперсексуальности, значительно ухудшают показатели повседневной активности и качества жизни больных и их родственников. В исследовании показано, что коррекция доз агонистов дофаминовых рецепторов и леводопы способствуют уменьшению проявлений импульсивных нарушений.

Практическая значимость

Распространенность импульсивных нарушений при болезни Паркинсона составила 17%; нарушения импульсного контроля чаще развивались у больных с более высокой продолжительностью заболевания, более ранним дебютом болезни Паркинсона, на развернутых стадиях; наличие поведенческих расстройств у больных

болезнью Паркинсона значительно ухудшают показатели повседневной активности и качества жизни больных и их родственников. Разработаны подходы к коррекции дофаминергической терапии у больных БП с поведенческими расстройствами. Выявлены целесообразность использования скрининговой шкалы, эффективность опроса родственников, ухаживающих за больным, для выявления нарушений импульсного контроля, которые часто носят скрытый характер.

Определены факторы риска развития поведенческих расстройств у больных БП (ранний дебют заболевания, более высокая продолжительность болезни и более длительный прием дофаминергических препаратов), получающих АДАР и препараты леводопы. При раннем дебюте заболевания и приеме высоких доз леводопы и АДАР больные должны находиться под более пристальным наблюдением невролога с более частыми диспансерными осмотрами. Увеличение доз дофаминергических препаратов больным БП с высоким риском развития импульсивных нарушений должно быть взвешенным и постепенным. Полученные результаты могут быть использованы в практике врача невролога, паркинсолога, а также в учебном процессе на кафедре неврологии.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России и в практику трех неврологических отделений и консультативно-диагностического центра ГКБ им. С.П. Боткина.

Личное участие автора

Автором совместно разработана основная идея работы, выбраны наиболее корректные, соответствующие цели и задачам, методы исследования, обоснованы полученные результаты и научные рекомендации, вытекающие из выводов.

Автором лично проведен скрининговый опрос 340 больных болезнью Паркинсона, среди которых выявлено 60 больных с нарушением импульсного контроля. Всем больным было проведено полное клинико-неврологическое обследование. Количественно оценены двигательные, когнитивные, импульсивные, аффективные расстройства, а также качество жизни пациентов и их родственников.

Автором проведена коррекция дофаминергической терапии и катамнестический контроль эффективности медикаментозного лечения в течение 1 года наблюдения.

Самостоятельно проведена статистическая обработка полученных результатов и сформулированы основные положения и выводы работы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота нарушений импульсного контроля у больных БП составляет 17%, среди которых наиболее часто встречаются пандинг и дофаминовый дизрегуляционный синдром, а также их сочетание.

2. Для выявления нарушений импульсного контроля у больных БП целесообразно использовать краткие скрининговые вопросники, которые повышают диагностику поведенческих расстройств у больных БП.

3. Факторами риска развития поведенческих расстройств являются ранний возрастной дебют болезни, высокая продолжительность заболевания, высокие дозы дофаминергических препаратов. Такие пациенты нуждаются в более тщательном динамическом наблюдении.

4. Наличие поведенческих расстройств у больных БП существенно ухудшают показатели аффективных нарушений и качества жизни больных и их родственников.

5. Основным подходом к терапии импульсивных расстройств при БП является коррекция дофаминергической терапии.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.11 - "Нервные болезни (медицинские науки)", область медицинской науки, занимающаяся изучением этиологии и патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы, в диссертационном исследовании доказана высокая частота встречаемости нарушения импульсного контроля у больных с болезнью Паркинсона. Нарушение импульсного контроля при БП представлено различными клиническим проявлениями: игроманией, гиперсексуальностью, компульсивным шогшнгом и перееданием, также пандингом и дофаминовым дизрегуляционным синдромом. Наличие поведенческих расстройств у больных болезнью Паркинсона значительно ухудшают показатели повседневной активности и

качества жизни больных и их родственников. Разработаны подходы к коррекции дофаминергической терапии при наличии импульсивных расстройств. Выявлены целесообразность использования скрининговой шкалы, также эффективность опроса родственников, ухаживающих за больным, для выявления нарушений импульсного контроля, которые часто носят скрытый характер. Уменьшение или полный регресс поведенческих нарушений после коррекции дофаминергической терапии позволили улучшить качество жизни больных и их родственников. Область диссертационного исследования Никитиной Анны Валерьевны соответствует п. № 1 Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы паспорта специальности 14.01.11 - Нервные болезни (медицинские науки).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр неврологии, неврологии детского возраста, рефлексологии и мануальной терапии ГБОУ ДПО РМАПО и сотрудников трех неврологических отделений клинической больницы им С.П. Боткина 6 ноября 2013 года. Диссертация выполнена на базе кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО. Диссертационное исследование одобрено комитетом по этике научных исследований, 15.12.2011г.

Публикации и участие в научных конференциях, посвященных теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 9 работ, в том числе 3 - в научных журналах, рецензируемых ВАК. Результаты исследования были представлены в виде выступлений на следующих конференциях: «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века», ноябрь, 2010 (Санкт-Петербург); «2-ая Междисциплинарная научно-практическая конференция с международным участием «Расстройства движений», декабрь, 2012 (Москва); «Новые технологии в лечении болезни Паркинсона», май, 2013 (Москва); учебный курс «Болезнь Паркинсона и другие экстрапирамидные заболевания», октябрь, 2013 (Новосибирск); постерных докладов на конференции «17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders» , июнь, 2013 (Сидней).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122-х страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы; содержит 5 рисунков и 35 таблиц. Список литературы содержит 200 источников, в том числе, 6 отечественных работ и 194 работы зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Было обследовано 340 больных БП, среди которых проводился скрининговый опрос с помощью краткого вопросника импульсивных расстройств QUIP- Short (Weintraub et al., 2009) для выявления и определения клинических проявлений НИК. У 60 пациентов с БП были выявлены разнообразные симптомы НИК, эти больные составили основную группу.

Для выявления возможных корреляций с клиническими параметрами заболевания, типом дофаминергической терапии и дозами лекарственных средств была выбрана контрольная группа, в которую вошли 20 больных БГ1 без поведенческих расстройств. Базовые характеристики больных основной и контрольной групп представлены в таблице 1.

Таблица 1

Клинические параметры больных БП в исследуемых группах

Показатель Основная группа Контрольная группа

Пол, Ж:М 31:29 11:9

Возраст, годы, (М±о) 64,86±9,59 65,45±8,5

Продолжительность БП, годы, (М±с) 10,76±5,66 5,63±4,09*

Длительность дофаминергической терапии, годы, (М±о) 9,64±5,39 5,15±4,15*

Степень заболевания по Хен-Яр, (М±а) 3,39±0,66 3,45±0,51

Степень двигательных расстройств (UPDRS), баллы, (М±о) 75,2±21,3 58,63±19,33*

*р<0,05

Пациенты основной и контрольной группы были сопоставимы по полу, возрасту и стадии заболевания, однако продолжительность

заболевания и длительность дофаминергической терапии у больных основной группы была выше примерно в два раза (табл.1). Степень двигательных нарушений по шкале Хен-Яра в основной и контрольной группах не отличалась, однако показатели шкалы иРОЯБ были более высокими в группе больных БП с НИК. Вероятнее всего, это связано с тем, что шкала иРОЯБ включает в себя четыре раздела для определения не только степени двигательных нарушений, но и степени нарушения поведения и настроения, повседневной активности и наличия осложнений лечения, которые были более выражены у больных основной группы.

Таблица 2

Распределение больных БП по возрасту дебюта заболевания_

Возраст дебюта заболевания, годы Основная группа, % Контрольная группа, %

До 40 15 (25) 1(5)

41-50 22 (36,7) 3(15)

51-60 12 (20) 4(20)

61-70 11 (18,3) 10 (50)

Старше 71 - 2(10)

Следует отметить, что в основной группе преобладали больные с дебютом заболевания до 50 лет (61,7%), в то время как в контрольной группе - больные БП с дебютом заболевания старше 61 года (50%) (табл.2).

Методы исследования:

В проведенном исследовании степень тяжести болезни Паркинсона определялась с помощью шкалы Хен-Яра в модификации O.Lindvall (Hoehn М., Yahr М., 1967, O.Lindvall, 1987); степень выраженности основных симптомов болезни Паркинсона - с помощью количественной шкалы UPDRS (Fahn S., Elton R.L., 1987).

Выявление и оценка нарушения импульсного контроля проводились с использованием шкалы импульсивности Плутчика (Plutchik R. et al., 1990), а также полного и скринингового вопросников для выявления имиульсивио-компульсивных нарушений при БП (QUIP-Full and Short, Weintraub et al., 2009).

В работе использовались следующие определения и критерии диагностики отдельных клинических проявлений нарушений импульсного контроля. Нарушение импульсного контроля (НИК,

импульсивные нарушения, поведенческие расстройства) - это неспособность управлять импульсом, возбуждением или искушением выполнять действия, которые могут быть вредными для самого пациента или для окружающих, в результате чего у больных развивается стресс и нарушаются социальные и профессиональные связи (Weintraub D. et al., 2006; Pontone G., 2006). Игромания - это нецелесообразное, постоянное, неадекватное увлечение азатными играми (Driver-Dunckley Е., et al., 2003). Критерии диагностики игромании включены в DSM-IV (1994). Гиперсексуальность при БП представлена широким спектром симптомов, начиная от увеличения сексуального влечения и заканчивая парафилиями (извращения) (Ferrara J.M. et al., 2008). Voon V. с соавт. в 2006 году разработал критерии диагностики гиперсексуальности. Компульсивное переедание, по данным DSM-IV, - неконтролируемое употребление пищи в значительно больших количествах, чем большинство людей могут съесть за тот же промежуток времени при тех же обстоятельствах, без рвоты и злоупотребления слабительными препаратами (DSM-IV, 1994). Компульсивный шопинг проявляется навязчивым, бессмысленным приобретением большого количества вещей, не сообразованным с необходимостью и временем, затрачиваемым на покупки. McElroy S.L. с соавт. в 1994 году предложил критерии диагностики компульсивного шопинга. Пандинг - это бесцельные повторяющиеся действия, совершаемые с предметами (вариант стереотипии). Для диагностики пандинга используют критерии, предложенные Evans А.Н. с соавт. в 2004 году. Дофаминовый дизрегуляционный синдром (ДДС) — чрезмерный, компульсивный прием дофаминергических препаратов (Giovannoni G. et al., 2000). Giovannoni G. et al в 2000 году сформулировал диагностические критерии ДДС.

Для оценки повседневной активности использовалась шкала Schwab and England (1967).

Качество жизни больных БП с НИК оценивалось с помощью опросника состояния качества жизни больных БП (Parkinson's Disease Quality of Life Questionnaire -39, Peto V et al., 1995).

Для определения степени нагрузки на родственников больных использовалась шкала нагрузки на помощника пациента (Zarit SH, Reever KB, 1980).

Оценка аффективных нарушений проводилась с помощью шкалы Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton psychiatric rating scale for depression, HDS, или HAM-D, 1959) и шкалы тревоги Тейлора (Teilor's Manifest Anxiety Scale, 1953r.)

Когнитивные нарушения оценивались с помощью краткой шкалы оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, M. Folstein, J. De Pualo et al., 1980) и батареи лобной дисфункции (Frontal assessment battery, B.Dubois, 2000).

Для оценки нарушения поведения во сне использовался опросник для выявления наличия нарушения поведения в фазу быстрого сна (RBDSQ, Stiasny-Kolster et al., Movement Disorders, 2007).

Для определения дозы дофаминергических препаратов, принимаемых пациентом БП, высчитывается эквивалентная доза леводопы (LEED): 100 мг леводопы = 130 мг с контролируемым высвобождением леводопы = 70 мг леводопы + ингибитор КОМТ = 1 мг прамипексола = 5 мг ропинирола = 50 мг пирибедила.

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 7,0. При оценке результатов в малых группах применялся критерий Манна-Уитни, для оценки значимости различий двух связанных совокупностей количественных признаков использовался непараметрический анализ Вилкоксона. Для оценки силы связи между показателями применялся ранговый корреляционный анализ по Спирмену. Статистически достоверными считались различия р<0,05 и р<0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных БП с НИК представлена в таблице 3. НИК у больных БП преимущественно (85%) развивались на фоне комбинированного приема препаратов леводопы и АДАР. Однако встречались случаи, когда НИК развивались на фоне монотерапии только леводопой или только АДАР (13,3% и 1,6%, соответственно). На фоне приема прамипексола и пирибедила НИК развивались приблизительно с одинаковой частотой (41,6 и 45% соответственно). Гиперсексуальность, компульсивный шопинг и переедание выявлялись в равной степени и при приеме прамипексола, и при применении пирибедила, однако пандинг встречался несколько чаще у больных БП, принимающих прамипексол. Обращает на себя

внимание, что у 13,4% НИК развивались у больных, не принимавших АДАР.

Таблица 3

Клиническая характеристика больных БП с НИК (п=60)

Показатели Больные БП с НИК, (М±о)

Пол, м:ж 31:29

Возраст, годы 64,86±9,59

Дебют заболевания, годы 54,48±10,5

Продолжительность заболевания, годы 10,76±5,66

Длительность дофаминергической терапии, годы 9,64±5,39

Стадия по Хен-Яр (баллы) 3,39±0,66

Эквивалентная доза леводопы, мг в сут 1226,47±734,96

Доза леводопы, мг в сут 1052,12±743,83

Эквивалентная доза АДАР, мг в сут 178,2±121,28

Леводопа-индуцированные дискинезии, п (%) 48 (80)

Моторные флюктуации, п (%) 42 (70)

Количество больных, получающих леводопу,% 98,4

Количество больных, получающих АДАР, % 85

Наряду с импульсивными расстройствами у пациентов БП наблюдались ассоциированные нарушения в виде пандинга (вариант стереотипии) и ДДС. Частота встречаемости НИК среди 340 обследованных больных БП в настоящем исследовании представлена в таблице 4.

Таблица 4

Частота встречаемости различных нарушений импульсного контроля у больных БП (п=340)_

Виды НИК Показатели, п, (%)

Общее число больных с НИК 60 (17,0)

Игромания 4(1,1)

Компульсивный шопинг 14(4,1)

Гиперсексуальность 17 (5,0)

Компульсивное переедание 21 (6,2)

ДДС 27 (7,9)

Пандинг 35 (10,3)

Наиболее часто встречался пандинг и ДДС, реже всего выявлялась игромания.

На рисунке 1 отражен спектр различных видов НИК среди пациентов основной группы.

и

б Игромания ^ Гиперсексуальность ®Комп. шопинг ■ Комп. переедание й Пандинг 8! ДОС

Рисунок 1. Спектр различных видов нарушения импульсного контроля у больных основной группы (п=60)

У больных БП с компульсивным шопингом выявлены наименьшие продолжительность заболевания и длительность дофаминергической терапии; однако следует отметить, что у этих больных была самая высокая доза АДАР. В то же время, у пациентов БП с пандингом отмечена наиболее высокие продолжительность заболевания, длительность дофаминергической терапии и суточная доза леводопы (табл.6).

Таблица 6

Клиническая характеристика пациентов БП с различными видами нарушения импульсного контроля и контрольной группы _

НИК, п=60 Контроль

Показатели Игромания п=4 Гиперсексу альность п=17 Переедай ие п=21 Шопинг п= 14 Пандинг п=35 ная группа п=20

Пол, м:ж 3:1 11:2 13:8 7:7 15:11 11:9

Возраст, годы 69,67±6,35 62.5±8,38 64,9±9,01 59,4± 11.02 67,24±9,1 65.5±8,5

Стадия по 3,0 3,2±0,93 3,5±0,5 3,2±0,97 3,6±0,5 3,45±0,51

Хен-Яр, баллы

Продолжит. 10,0 ±5,0** 10,2±5,0** 10,5±5,8** 7,7±4,62* 11,9± 5,6±4,08

болезни, годы 5,3**

Длит. 9.0±6,6* 9,5±6,1 * 9,5±5,8** 7,2±4,57* 10,7± 5,15±4,15

дофамин. 5,6**

терапии, годы

Эквив. доза 783,3± 1195,8± 1152.2± 1099,6± 1237,3± 545,6±

леводопы, 236,3* 897,6* 704,4** 532,9* 591,7** 168,6

мг/сут

Доза 683,3±225,5* 966,7± 965,5± 859,6± 1051,5± 450,6±

леводопы, мг 938,2* 680,6** 493,2 573,9** 123,04

в сут

Эквив. доза 100,0±86,6* 229,2± 186.7± 240,0± 192,9± 95,0±99,9

АДАР, 152,9* 160,9* 152,4* 139.9*

мг/сут

* сравнения статистически значимы р<0,05; ** сравнения статистически значимы р<0,01

Следует отметить, что более чем у половины исследованных больных отмечалась комбинация нескольких видов НИК (табл 5).

Наиболее часто встречались комбинации пандинга и компульсивного переедания (п=12); ДЦС и пандинга (n=l 1).

Таблица 5

Частота комбинаций различных видов нарушения импульсного контроля при БП (п=60)__

Комбинации НИК Показатели, п (%)

2 вида 17 (28,3)

3 вида 9(15,0)

4 вида 4 (6,7)

5 видов 3 (5,0)

Всего 33 (55,0)

У больных основной группы по сравнению с контрольной группой отмечались более высокая степень импульсивности и тревожно-депрессивных расстройств, более низкий уровень повседневной активности, высокая степень нагрузки на помощника пациента и низкий уровень качества жизни (р<0,05) (табл.7). У 21(35%) больного БП с НИК отмечались эпизоды психомоторного возбуждения во сне в виде сложных движений конечностями, взмахов рук, стонов, криков, сноговорения. В контрольной группе нарушения поведения во сне не отмечалось.

Таблица 7

Оценка импульсивности, когнитивных и аффективных нарушений, а также степени повседневной активности и уровня качества жизни больных и их родственников в основной и контрольной группах

Шкалы, баллы, (М±о) Основная группа Контрольная группа

Шкала импульсивности Плутчика 30,17±8,56 22,05±2,39*

КШОПС 26,44±4,28 27,61±1,09

Батарея лобной дисфункции 16,09±2,67 17,02±2,08

Шкала тревоги Тейлора 24,93±8,04 14,25±9,01*

Шкала депрессии Гамильтона 20,45±5,42 13,80±7,15*

Schwab and England 60,05±9,76 79,8±8,4*

UPDRS (II) 25,64±9,65 16,40±7,20*

PDQ-39 67,27±18,54 37,62±15,63*

Шкала нагрузки на помощника пациента 28,4±10,6 18,8±4,1*

*р<0,05

Дофаминовый дизрегуляционный синдром

Для диагностики ДДС у больных БП использовались критерии, предложенные вюуаппош в. е1 а1 в 2000 году.

В таблице 8 представлена клиническая характеристика больных БП с ДДС и контрольной группы.

Таблица 8

Клиническая характеристика больных БП с дофаминовым

Показатели ДДС, п=27 Контрольная группа, п=20

Пол, м:ж 14:13 11:9

Возраст, годы 65,95±9,63 65,5±8,5

Продолжительность заболевания, годы 12,5±4,38* 5,6±4,08

Длительность дофаминергической терапии, годы 11,44±3,94* 5,15±4,15

Стадия по Хен-Яр, баллы 3,54±0,42 3,45±0,51

Эквивалентная доза леводопы, мг в сут 1691,86±773,09* 545,6± 168,6

Доза леводопы, мг в сут 1512,92±791,63* 450,6± 123,04

Доза АДАР, мг в сут 178,95±147,49* 95,0±99,9

Моторные флуктуации, п (%) 25 (92,6) 10 (50)

Леводопа-индуцированные дискинезии, п (%) 27 (100) 8(40)

* сравнение статистически значимо Р<0,05 между группой больных БП с ДДС и контрольной группой

Среди больных БП с НИК ДДС был выявлен у 27 (24%) пациентов. ДДС встречался у больных с большей продолжительностью заболевания, принимающих высокие дозы леводопы и АДАР. Были выявлены случаи сочетания ДДС с другими видами нарушения импульсного контроля (63%). У 27 (100%) больных БП с ДДС были выявлены леводопа-индуицрованные дискинезии, у 25 (92,6%) - моторные флуктуации.

У больных БП с ДДС был значительно выше уровень импульсивности, тревожно-депрессивных расстройств, двигательных нарушений (р<0,05) (рис.2).

58,6

31,84*

йДЦС ш контрольная группа

*сравнение статистически значимо Р<0.05

Рисунок 2. Выраженность когнитивных, аффективных и двигательных нарушений у больных БП с дофаминовым дизрегуляторным синдромом (п=27) и контрольной группы

Коррекция нарушений импульсного контроля при БП

Все больные БП основной группы с нарушением импульсного контроля (п=60) были разделены на две подгруппы в зависимости от типа коррекции терапии. В первой подгруппе (п=50) у всех больных проводилась только коррекция дофаминергической терапии (табл. 9).

Таблица 9

Подходы к коррекции дофаминергической терапии в первой

Виды коррекции терапии Количество больных, п %

Добавление пролонгированных форм леводопы 33 66

Увеличение кратности приема леводопы 36 72

Уменьшение дозы леводопы 35 70

Уменьшение дозы АДАР 7 14

Замена АДАР 39 78

Отмена АДАР 26 52

Комбинированные подходы 45 90

Следует отметить, что практически у всех больных (90%) использовались комбинированные подходы к коррекции терапии, поэтому общий процент составил более 100. В результате коррекции дофаминергической терапии у больных первой подгруппы полностью регрессировали или значительно уменьшались симптомы НИК.

Во вторую подгруппу (п=10) вошли пациенты, у которых, несмотря на коррекцию дофаминергической терапии, сохранялись

НИК в виде комбинации нескольких клинических симптомов, а также легкие зрительные галлюцинации. Больным второй подгруппы после недостаточно эффективной коррекции дофаминергической терапии назначался атипичный нейролептик клозапин в дозе 6,9±2,1мг в сут.

Таблица 10

Клиническая характеристика больных БП с НИК в первой и второй подгруппах___

Показатели Первая подгруппа,(М±с) Вторая подгруппа,(М±<т)

Пол, м:ж 24:27 7:2

Возраст, годы 64,35±9,86 66,77±8,77

Продолжительность заболевания, годы 10,32±5,95 12,22±4,6

Дебют заболевания, годы 54,5± 11,4 54,5±7,7

Длительность дофаминергической терапии, годы 9,23±5,62 11,0±4,53

Стадия по Хен-Яр, баллы 3,38±0,69 3,44±0,53

иРОЯЙ, баллы 71,36±8,93 90,67±9,46*

Импульсивность, баллы 28,53±7,95 36,0±8,51*

* сравнения статистически значимы р<0,05

Так как эффективность коррекции дофаминергической терапии была различной в двух подгруппах, было проведено их сопоставление по клиническим параметрам заболевания и фармакотерапевтическим характеристикам лечения (табл. 10, 11). Отмечался несколько больший возраст больных и продолжительность БП во второй подгруппе, в которой НИК носили более стойкий характер и сочетались с легкими психотическими симптомами в виде зрительных галлюцинаций; степень двигательных нарушений (шкала иРОКБ) и уровень импульсивности были достоверно выше у больных БП с НИК второй подгруппы.

В первой подгруппе больных БП с НИК эквивалентная доза леводопы, дозы леводопы и АДАР были статистически значимо выше, чем во второй подгруппе больных. Это связано с тем, что в первой подгруппе чаще встречались больные с ДЦС, которые принимали значительно более высокие дозы леводопы и АДАР, чем больные с другими клиническими видами НИК. Препараты леводопы получали все больные, однако только 70% в первой подгруппе и 90% во второй подгруппе получали АДАР (табл.11).

Таблица 11

Фармакотерапевтическая характеристика лечения в первой и второй подгруппах больных БП____

Показатели Первая подгруппа, (М±с) Вторая подгруппа,(М±а)

Эквивалентная доза леводопы, мг в сут 1899,57±349,8 1016,17±218,37*

Доза леводопы, мг в сут 1532,9±767,64 1116,17±297,09*

Эквивалентная доза АДАР, мг в сут 200,0±100,26 171,67±13,65*

Количество больных, получающих леводопу,% 100 100

Количество больных, получающих агонисты дофаминовых рецепторов, % 70 90

, * сравнения статистически значимы р<0,05

В обеих подгруппах не было выявлено больных с деменцией, у всех больных преобладали умеренные когнитивные нарушения. У больных второй подгруппы, у которых НИК носили более стойкий характер, был выявлен более высокий уровень тревоги и депрессии. У больных второй подгруппы уровень повседневной активности и качества жизни исходно был статистически значимо ниже, чем у больных первой подгруппы (табл. 12).

Таблица 12

Оценка когнитивных и аффективных нарушений, повседневной активности и качества жизни у больных БП с НИК в первой и второй подгруппах ___

Шкалы, баллы, (М±а) Первая подгруппа Вторая подгруппа

КШОПС 26,19±1,68 26,78±1,32

Батарея лобной дисфункции 16,06±1,78 16,17±1,64

Шкала тревоги Тейлора 24,81±7,97 32,33±2,76*

Шкала депрессии Гамильтона 18,64±5,29 21,56±5,03*

Schwab and England 66,15±10,38 55,0±19,79*

UPDRS 16,04±1,25 19,58±2,04*

PDQ-39 60,57±17,26 74,27±21,08*

* сравнения статистически значимы р<0,05

Динамика частоты нарушения импульсного контроля у больных БП после их коррекции

После коррекции НИК в двух подгруппах (п=60) отмечался значительный регресс частоты их выявления (табл. 13). Процент

улучшения в первой и второй подгруппах составил 84,2% и 77,8%, соответственно.

Таблица 13

Динамика частоты выявления нарушения импульсного контроля у больных БП в основной группе__

Виды НИК Первая подгруппа Вторая подгруппа

Количество случаев До После До После

(п) коррекции коррекции коррекции коррекции

Игромания 1 0 3 0

Компульсивное 12 4 9 1

переедание

Компульсивный 9 2 5 1

шопинг

Гиперсексуальность 13 2 4 1

Пандинг 24 3 11 2

ДДС 23 2 ' 4 0

Всего 82 11 • 36 5

Примечание: Общее количество НИК (82) превышало количество больных (п=60) в связи с тем, что у 55,2% больных выявлены различные комбинации НИК.

Динамика эквивалентной дозы леводопы, дозы леводопы и АДАР после коррекции терапии в обеих группах представлена в таблице 14.

Таблица 14

Динамика эквивалентной дозы леводопы, дозы леводопы и АДАР после коррекции терапии ___

Показатель Эквив. доза Доза Эквив. доза

леводопы, мг леводопы, мг в АДАР, мг в

в сут. сут. сут.

Первая До коррекции 1899,6±749,8 1532,9±767,6 200,0±100,26

подгруппа После коррекции 907,8±361,6* 780,3±334,7* 117,5±125,5*

% снижения дозы 52,2 49,1 41,3

Вторая До коррекции 1016,2±218,4 1116,17±297,09 171,67±13,65

подгруппа После коррекции 924,7±110,03* 858,0±214,6* 66,7± 132,3*

% снижения дозы 9Д 23,1 61,2

* сравнение статистически значимо р<0,05 до коррекции и после коррекции

Следует отметить, что в обеих подгруппах статистически значимо были снижены эквивалентная доза леводопы, дозы леводопы и АДАР. Процент снижения дозы в первой подгруппе составил более 40% от первоначальной величины дозы, получаемой пациентом. Во второй подгруппе эквивалентная доза леводопы была снижена на 9,1%, доза леводопы - на 23,13%, доза.АДАР - на 61,15% (табл.14). На фоне лечения в обеих подгруппах статистически значимо

уменьшились степень импульсивности, двигательных нарушений по шкале иРОЛ8, уровень аффективных расстройств (р<0,05) (табл. 15).

Таблица 15

Динамика импульсивности и аффективных расстройств в первой и второй подгруппах____

Шкалы, баллы, (М±о) До коррекции После коррекции % улучшения

Шкала импульсивности Плутчика Первая подгруппа 28,5±7,94 22,03±4,03* 22,7

Вторая подгруппа 36,0±8,5 25,7±3,39* 28,6

Шкала депрессии Гамильтона Первая подгруппа 18,64±5,29 9,5±3,6* 49,0

Вторая подгруппа 21,56±5,03 10,89±2,71* 49,5

Шкала тревоги Тейлора Первая подгруппа 24,8±7,97 14,8±5,4* 40,3

Вторая подгруппа 32,33±2,76 16,8±5,8* 48,0

*р<0,05

Наблюдалось статистически значимое улучшение повседневной активности и показателей качества жизни в первой и второй подгруппах по шкале (р<0,05) (табл. 16).

Таблица 16

Динамика повседневной активности и качества жизни больных БП в первой и второй подгруппах___

Шкала, баллы, (М±с) Первая Вторая

подгруппа подгруппа

UPDRSII До коррекции 16,04±1,25 19,58±2,04

После коррекции 13Д 2±2,45* 14,30±2,20*

% улучшения 18,2 13,75

Schwab and До коррекции 66,15±10,38 55,0±19,79

England После коррекции 77,5±5,24* 68,6±6,32*

% улучшения 14,7 19,8

PDQ-39 До коррекции 65,5 ±17,3 74,3±23,08

После коррекции 43,3±15,2* 48,9±18,9*

% улучшения 34 34,2

* сравнение статистически значимо р<0,05 до коррекции и после коррекции

После коррекции лечения в группе больных БП с НИК степень нагрузки на помощника пациента уменьшилась в первой подгруппе и во второй подгруппе (процент улучшения составил 29,4% и 42,4% соответственно) (рис.3).

* сравнение статистически значимо р<0,05 до коррекции и после коррекции

Рисунок 3. Динамика нагрузки на помощника пациента с БП и нарушением импульсного контроля в первой и второй подгруппах (шкала нагрузки на помощника пациента).

Нарушение поведения во сне у больных БП с НИК в первой подгруппе уменьшились с 6,0±3,7 до 3,8±3,3 баллов (Р<0,05), во второй подгруппе - с 4,07±3,4 до 2,6±2,1 баллов (Р<0,05). Полностью регрессировали зрительные галлюцинации, которые были выявлены у 5 больных БП с НИК во второй подгруппе.

Таким образом, наличие у больных БП нарушения импульсного контроля увеличивает нагрузку на родственников и помощников, ухаживающих за ними.

Катамнестическое наблюдение больных после коррекции терапии продолжалось в течение года, отмечалась стойкость полученных результатов. Лишь у 4 пациентов возобновились аффективные расстройства, им был назначен антидепрессант - селективный ингибитор обратного захвата серотонина - пароксетин в дозе 20 мг в сут. на протяжении 6 месяцев.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Препараты леводопы и АДАР являются наиболее эффективными средствами для контроля моторных симптомов при БП, однако в ряде случаев они могут стать причиной развития поведенческих расстройств, таких как нарушение импульсного контроля (Уооп V е1 а1., 2009).

Считается, что области головного мозга, отвечающие за получение удовлетворения, в значительной степени контролируются нейротрансмитером дофамином. Изменение уровня дофамина в головном мозге в течение БП и терапия антипаркинсоническими препаратами могут способствовать нарушению функций системы вознаграждения. Появление поведенческих нарушений обусловлено тем, что дегенерация дофаминергической системы при БП

неоднородна. Компактная часть черной субстанции наиболее уязвима к процессам дегенерации, которые приводят к моторному дефициту. В то же время, дорсальная область компактной части черной субстанции и вентральная тегментальная область остаются преимущественно сохранными (Fearnley J.M., Lees A.J.,1991). Неповрежденные нейроны могут подвергаться избыточной стимуляции АДАР, в результате чего может возникать патологически высокая стимуляция дофаминергических рецепторов в лимбической области, что приводит к увеличению риска развития у больных БП нарушений импульсного контроля (Cools R., 2006).

Целью настоящего исследования являлось определение клинических особенностей импульсивных нарушений на фоне дофаминергической терапии при БП и оценка их влияния на качество жизни больных.

В результате выполненной работы у больных БП выявлены различные виды НИК (игромания, гиперсексуальность, компульсивный шопинг и переедание, пандинг и ДДС). У большинства исследованных больных отмечено сочетание нескольких видов НИК. Нарушение импульсного контроля преимущественно развивалось у больных БП с ранним дебютом заболевания, более высокой продолжительностью заболевания и более длительным приемом дофаминергических препаратов, на фоне приема более высоких доз леводопы. Установлено, что наличие у больных БП нарушений импульсного контроля увеличивает выраженность аффективных нарушений. Для профилактики развития нарушений импульсного контроля у больных БП необходимо контролировать минимально эффективную дозу дофаминергических препаратов с проведением скрининговых опросов при осмотре пациента на каждом визите. Пациентам должна быть разъяснена необходимость соблюдения одинаковых временных интервалов между приемами лекарственных средств (АДАР и леводопы). Больные БП должны быть проинформированы от ' возможном развитии поведенческих нарушений и необходимости своевременного обращения к врачу.

В проведенном исследовании выявлено значительное улучшение показателей повседневной активности, а также уровня качества жизни больных БП и их родственников после коррекции дофаминергической терапии.

выводы

1. Нарушения импульсного контроля у больных БП встречаются в 17% случаев. Клинический спектр нарушений импульсного контроля представлен игроманией (1%), компульсивным шопингом (4%), гиперсексуальностью (5%), компульсивным перееданием (6%), дофаминовым дизрегуляционным синдромом (8%) и пандингом (10%). Более чем у половины больных БП с поведенческими расстройствами отмечалась комбинация сразу нескольких видов нарушений импульсного контроля.

2. Импульсивные нарушения чаще развивались у больных с более высокой продолжительностью заболевания (р<0,05), более ранним дебютом БП (р<0,05), на развернутых стадиях (р<0,05) в сравнении с контрольной группой. Среди мужчин и женщин нарушение импульсного контроля развивались одинаково часто.

3. У больных БП с нарушением импульсного контроля доза дофаминергических препаратов была достоверно выше (эквивалентная доза - 1226,5±734,9 мг в сут., р<0,05), чем у больных контрольной группы без поведенческих расстройств. Также в основной группе отмечалась более продолжительная дофаминергическая терапия (р<0,05). У 80% пациентов БП с поведенческими расстройствами отмечались леводопа-индуцированные дискинезии, у 70% - моторные флуктуации.

4. Импульсивные расстройства у больных БП значительно увеличивают выраженность аффективных нарушений (депрессии и тревоги) по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

5. Наличие поведенческих расстройств у больных БП, особенно пандинга и гиперсексуальности, значительно ухудшают показатели повседневной активности и качества жизни больных и их родственников.

6. Основным подходом к терапии нарушений импульсного контроля является индивидуальная коррекция дофаминергической терапии. В случае развития дофаминового дизрегуляционного синдрома необходимо, постепенное снижение суточной дозы леводопы с четким соблюдением временных интервалов между приемом препаратов. Больным БП с гиперсексуальностью, игроманией, компульсивным шопингом и перееданием необходима замена агонистов дофаминовых рецепторов на другой агонист, либо уменьшение дозы агониста с последующей постепенной отменой препарата.

7. В случае неэффективности коррекции дофаминергической терапии у больных с поведенческими расстройствами эффективным подходом к коррекции является добавление к терапии атипичного нейролептика клозапина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления нарушений импульсного контроля у больных БП необходимо использовать специальные шкалы: миннесотский опросник для выявления импульсивных расстройств (MIDI, Minnesota Impulsive Disorders Interview, Lee J.Y. et al., 2009) или опросник для выявления импульсивно-компульсивных расстройств при болезни Паркинсона (QUIP, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease, Weintraub D. et al., 2009). Кроме того, эффективны беседы в доверительной атмосфере пациента и врача, опрос родственников и лиц, ухаживающих за больным.

2. Динамика показателей специальных шкал для выявления НИК у больных БП позволяет оценить эффективность лечения с индивидуальной коррекцией фармакотерапии.

3.Больным БП с ранним дебютом заболевания, большой продолжительностью болезни, высокими дозами дофаминергической терапии, высокой степенью импульсивности должна назначаться минимально эффективная доза дофаминергических препаратов. Эти больные должны находиться на диспансерном наблюдении для своевременного выявления поведенческих расстройств.

4. При назначении АДАР пациент должен быть информирован о возможном развитии нарушений импульсного контроля. Монотерапия препаратами леводопы у пациентов с высоким риском развития поведенческих расстройств является лучшим выбором лечения на начальных стадиях заболевания. Коррекция дофаминергической терапии у больных БП, у которых было выявлено НИК, способствует уменьшению или полному регрессу нарушений импульсного контроля.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Никитина А.В. Дофаминергический дизрегуляционный синдром при болезни Паркинсона//Материалы конференции молодых ученых РМАПО. III конференция молодых ученых, посвященная 80-летию со дня рождения профессора В.В. Гаврюшова.- 2012,- С. 115-116.

2. Федорова Н.В., Никитина А.В. Прамипекеол в корреляции аффективных нарушений при болезни Паркинсона//СопзШит Medicum. Неврология. Ревматология. - 2012.- 1.- С. 74-78.

3. Федорова Н.В., Никитина А.В. Депрессия, апатия и ангедония при болезни Паркинсона: механизмы развития немоторных проявлений и подходы к коррекции//Атмосфера. Нервные болезни,- 2012.- З.-С. 3136.

4.Никитина А.В., Федорова Н.В. Дофаминовый дизрегуляционный синдром при болезни Паркинсона//Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.- 2013.- 1.-С. 42-46.

5. Никитина А.В., Федорова Н.В. Нарушения импульсного контроля при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013.- 7.- С. 32-38.

6. Федорова Н.В., Никитина А.В., Губанова Е.Н. Роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна у пациентов с болезнью Паркинсона//Соп51Ниш Medicum. Неврология. Ревматология. - 2012.-2.-С. 84-90.

7. Федорова Н.В., Никитина А.В., Губанова Е.Н. Нарушение сна в неврологической практике: роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна и бодрствования у пациентов с болезнью Паркинсона//Клиницист. - 2013.- 1. - С. 70-74.

8. NikitinaA., FedorovaN. Impulsive control disorders in Parkinson's disease [abstract]//351MDS 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders.- 2013.- 28(Suppl 1).-P. 351.

9. Nikitina A., Fedorova N. Quality of life in patients with Parkinson's disease and impulsive control disorders//Abstracts XXI World Congress of Neurology. Vienna.- 2013.- S96.

Список сокращений

БП - болезнь Паркинсона

НИК - нарушение импульсного контроля

ДДС - дофаминовый дизрегуляционный синдром

АДАР - агонист дофаминовых рецепторов

КШОПС — краткая шкала оценки психического статуса

UPDRS - рейтинговая шкала оценки при болезни Паркинсона

RBDSQ - опросник нарушения сна в фазе с быстрым движением глаз

Подписано в печать: 15.04.2014 Объем: 1,4 усл.п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 963 Отпечатано в типографии «Реглет» 107031, г. Москва, ул. Рождественка, д. 5/7, стр. 1 (495) 623 93 06 www.reglet.ru