Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:КЛИНИКО-УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ТЕЛА МАТКИ

На правах рукописи

003461Э07

МНАЦАКАНЯН ЛУСИНЕ КАРЛЕНОВНА

КЛИНИКО-УЛЬТРАЗВУКОВАЯ ДИАГНОСТИКА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ТЕЛА МАТКИ

14.00.14. — онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003461907

Работа выполнена в ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН проф.М.И. Давыдов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Кузнецов

доктор медицинских наук М.А.Чекалова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор К.П. Лактионов

доктор медицинских наук, профессор С.О. Подвязников

Ведущая организация:

Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Росздрава

Защита диссертации состоится « /у » сг^^/^^^Ш^Шг. в у СУ часов на заседании Диссертационного Совета ГУ Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН Адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан « » Uis-S

2009г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор / я

Ю.А. Барсуков

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Достаточно редкими и крайне злокачественными опухолями матки являются саркомы, гистогенез и полиморфизм которых сочетаются со скудностью клинических симптомов. Частота их возникновения колеблется в значительных пределах от 3 до 5% среди злокачественных опухолей матки и около 1% среди всех злокачественных опухолей женских гениталий (Бохман Я.В., Урманчеева А.Ф. 1996; Casals J. Et al., 1995; Gillet D., 1995). К саркомам относят все неэпителиальные и смешанные опухоли матки. В настоящее время, что следует из источников специальной литературы, не существует доопера-ционного оптимального метода диагностики злокачественных неэпителиальных опухолей матки. Клиническая картина этих новообразований во многом зависит от локализации и распространенности процесса, при этом специфических патогномоничных симптомов, характерных для сарком матки (СМ), не обнаружено. Эффективность традиционных методов диагностики достигла, по мнению ряда авторов, своего предела. Окончательный диагноз СМ устанавливается только лишь на основании морфологического исследования, материалом для которого является либо соскоб из матки, либо удаленная опухоль матки. В то же время и здесь имеются определенные трудности, обусловленные, видимо, особенностями роста неэпителиальных злокачественных опухолей. Так, у большинства (63%) больных смешанными мезодермальными опухолями и у 53% больных эндометриальной стромальной саркомой (ЭСС) тела матки правильная дооперационная диагностика возможна на основании диагностического выскабливания матки. В группе больных лейомиосаркомой (JIMC) диагностическое выскабливание, как правило, не всегда дает возможность верифицировать диагноз до операции. Только сочетание характерных клинических симптомов с такими дополнительными методами обследования как гистероскопия, ультразвуковая компьютерная томография, гистологическое исследование материала, полученного путем выскабливания полости матки, может повысить частоту предоперационного выявления этого заболе-

вания. Высокий процент диагностических ошибок при саркомах тела матки (24,5%) указывает на отсутствие онкологической настороженности врачей общей лечебной сети, а также на достаточные сложности морфологической диагностики неэпителиальных опухолей матки и затруднения в их трактовке.

Факторами риска возникновения СМ считают позднее наступление менструаций и первых родов, наличие в анамнезе спонтанных абортов и многочисленное искусственное прерывание беременности, позднюю менопаузу. СМ могут развиваться у женщин, подвергшихся радиационному воздействию области малого таза с лечебной целью, однако их доля в структуре злокачественных неэпителиальных опухолей матки невелика. Сложность клинической диагностики ранних стадий СМ заключается в значительной схожести последних с гиперпластическими процессами и доброкачественными опухолями у женщин репродуктивного и постменопаузального периода жизни.

Вместе с тем, первостепенной задачей клинициста является не только установление наличия опухоли, ее локализации и распространения, но и определение характера процесса. Комплексный подход, включающий в себя клинические, эндоскопические, рентгенологические, ультразвуковые, изотопные, иммунологические методы позволил значительно продвинуться в решении данной проблемы, но анализ специальной литературы показывает, что поиск наиболее рациональных сочетаний этих методов, дающих максимум информации о состоянии процесса, нельзя считать завершенным. Учитывая наличие различий в макроскопическом строении, клиническом течении и метастазиро-вании различных сарком тела матки (СТМ), правомерно предположить о существовании специфических признаков в ультразвуковом изображении этих новообразований.

Таким образом, проблема совершенствования дооперационной диагностики СТМ является актуальной с научной и практической точки зрения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основной целью настоящего исследования является выявление совокупности клинических и ультразвуковых критериев, позволяющих повысить эффективность дооперационной диагностики сарком тела матки. В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Выявить возможности морфологической и эхографической диагностики у больных саркомами тела матки на этапе дооперационной диагностики.

2. Разработать критерии ультразвуковой дифференциальной диагностики лейомиосарком и миом матки.

3. Установить клинические факторы и ультразвуковые семиотические признаки сарком тела матки различных гистологических типов.

4. Определить возможности эхографии в оценке местнорегионарного распространения и диагностике отдаленных метастазов сарком тела матки.

5. Оценить клиническую значимость морфоультразвуковых сопоставлений на послеоперационных макропрепаратах у больных саркомами тела матки для оценки эффективности ультразвуковой диагностики у этой категории больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе определена диагностическая ценность ультразвуковой томографии при диагностике сарком тела матки. Выявлены клинико-ультразвуковые критерии, которые в совокупности с другими диагностическими тестами позволяют проводить дифференциальную диагностику между пролиферирую-щими миомами и саркомами тела матки. Выявлены диагностические признаки ультразвукового изображения сарком тела матки различного гистогенеза. Изучены возможности ультразвуковой томографии в определении степени распространенности сарком тела матки, раннем выявлении рецидивов и метастазов опухоли.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Изучение диагностической эффективности УЗТ позволило определить ее роль и место в клинической диагностике злокачественных неэпителиальных опухолей тела матки и выработать научно обоснованные рекомендации для практического здравоохранения.

Эхография является одним из основных высокоинформативных методов уточняющей диагностики сарком тела матки. Совокупность выявленных клинических и УЗ-признаков позволяет на этапе дооперационной диагностики с достаточно высокой степенью достоверности предположить наличие лейомио-саркомы матки. Предложенное решающее правило, которое включает наиболее информативные УЗ-признаки, позволяет практически с высокой степенью вероятности дифференцировать лейомиосаркому от различных типов миомы матки. Выявленные сочетания клинических и УЗ-признаков, свойственные эн-дометриальным стромальным и карциносаркомам матки, позволяют нивелировать трудности дооперационной диагностики у больных этих категорий, планировать адекватное обследование, способствуют своевременному установлению диагноза и тем самым увеличивают потенциальную возможность излечения больных.

Семиотические ультразвуковые признаки СТМ, выявленные в результате сопоставления данных ультразвуковой томографии, клинических, лабораторных и морфологических исследований, позволяют проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями матки, и таким образом способствуют раннему выявлению злокачественных неэпителиальных опухолей тела матки, их рецидивов и метастазов. Это в свою очередь имеет большое значение для улучшения качества ранней диагностики и своевременного адекватного лечения, а, следовательно, увеличения продолжительности жизни этой категории больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения амбулаторных методов диагностики и лечения и гинекологического отделения НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции отделения гинекологического, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, отдела лучевой диагностики, отделения радиохирургии, отделения опухолей женской репродуктивной системы НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 26 сентября 2008 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 4 научные работы.

ОБЪЁМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 58 таблиц, 3 диаграммы и иллюстрирована 61 рисунками. Список литературы включает 143 источника, из которых 19 отечественных и 124 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В исследование включены 124 первичные больные, лечившиеся в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН по поводу новообразований матки с 1996 по 2006 год. Из них, 88 (71%) больных злокачественной неэпителиальной опухолью тела матки и 36 (29%) - миомой матки (ММ). В процессе работы проведен анализ данных историй болезни, поликлинических карт, ультразвуковых и патомор-фологических исследований с клинико-морфологическим диагнозом саркома

матки и миома матки. Совместно с отделением ультразвуковой диагностики проведено обследование и ультразвуковой мониторинг всех больных. В плановом порядке всем больным выполнены операции.

Ультразвуковое обследование женщин осуществлялось с помощью диагностических аппаратов фирмы Сименс Adara и Verso Pro и Toshiba Aplio, работающих в режиме реального масштаба времени с применением конвексного датчика частотой 3,5 МГц (трансабдоминальное исследование) и конвексного датчика частотой 5 — 8 МГц (трансвагинальное исследование). Для визуализации области малого таза вначале мы пользовались общепринятой методикой трансабдоминального сканирования через «наполненный мочевой пузырь». На втором этапе проводилось трансвагинальное сканирование. Ультразвуковое исследование области малого таза проводили многопроекционно: в продольной, поперечной и косонаправленной проекции. Начинали исследование с продольного направления. Далее продолжали исследование смещая датчик вправо и влево до получения изображения подвздошных сосудов. При обнаружении опухолевых образований в малом тазу определялась их локализация, форма и три линейных размера. Оценивали контуры, определяли эхоструктуру. При осмотре в режиме «серой шкалы» оценивались размеры матки, величина, структура, количество и локализация визуализируемых узлов, состояние полости матки, шейки матки и придатков матки. Для уточнения распространенности опухолевого процесса производилось ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства с целью выявления метастазов опухоли, определялся характер роста опухоли, глубина инвазии, распространение на шейку матки и особенности васкуляризации.

Микропрепараты, блочный материал пересмотрены в отделе патологической анатомии опухолей человека РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в соответствии с морфологической классификацией опухолей женской половой системы (ВОЗ, 2003 г.). Морфологическое подтверждение диагноза получено у всех больных СТМ и ММ. Гистологическая обработка биопсийного материала проводилось по общепринятым методикам.

Ультразвуковая томография на этапе предоперационной диагностики проведена у всех 124 пациенток. 88 больных с диагнозом СТМ были обследованы с целью уточнения степени распространенности опухолевого процесса. Среди них преобладающим гистологическим вариантом являлись больные карциносаркомой (КСМ) — 35 (39,8%) (рис.1).

Рис.1. Распределение больных СТМ в зависимости от гистологической

структуры опухоли.

Большую часть составили опухоли с высоким злокачественным потенциалом (табл. 1).

Таблица 1

Распределение больных СТМ по морфологической классификации ВОЗ

(2003 г.)

Группы Морфологический вариант строения СТМ Число больных

абс. %

ЛМС Высокодифференцированные 6 25

Умеренно дифференцированные 8 33,3

Низкодифференцированные 10 41,7

Всего 24 100

КСМ С гетерологическим мезенхимальным компонентом 18 51,4

С гомологическим мезенхимальным компонентом 17 48,6

Всего 35 100

ЭСС ЭСС низкой степени злокачественности 7 33,3

Недифференцированные ЭСС 14 66,7

Всего 21 100

Рабдомио саркома (РМС) 6,8%

Смешанная мезодермаль-ная опухоль (СМО); 2,3%

В группе больных с диагнозом ЛМС 41,7% наблюдений оказалось пациенток с низкодифференцированными опухолями, у больных ЭСС 66,7% составили недифференцированные ЭСС, у больных КСМ — практически с одинаковой частотой наблюдали КСМ с гетерологическим (51,4%) и гомологическим (48,6%) мезенхимальным компонентом.

При ЛМС практически с одинаковой частотой встречались наблюдения с инвазией и без инвазии опухоли в миометрий (табл.2). Вместе с тем, при КСМ и ЭСС в большинстве (94,3% и 85,7% соответственно) наблюдений достоверно чаще была установлена инвазия опухоли в миометрий.

Таблица 2

Распределение больных СТМ в зависимости от гистологического

строения и глубины инвазии опухоли в миометрий

ЛМС КСМ ЭСС

Глубина инвазии (п=24) (п=35) (п=21)

абс. (%) абс. (%) абс.(%)

До половины толщины миометрия 3 (12,5) 13(37,1) 5 (23,8)

Более половины толщины миометрия 8 (33,3) 20 (57,1)* 13 (61,9)*

Нет инвазии 13 (54,2)* 2 (5,7)** 3 (14,3)**

Всего 24(100) 35(100) 21 (100)

Примечание: р*-**=0,001

Практически все основные сравниваемые группы пациенток достоверно различались по возрасту, при этом больные с диагнозом КСМ были в среднем на 10 лет старше пациенток с СТМ другого гистологического строения (рис.2).

Каких-либо различий в состоянии менструальной и генеративной функции у больных СТМ различных гистологических типов нами не выявлено.

влмс

> 1 I --I --I —" * I

Д029 30-39 40-49 50-59 60-69 70 и более

Возраст,годы

Рис. 2. Распределение больных СТМ по возрасту и гистологическому

строению опухоли.

В группе КСМ 33 (94,3%) пациентки находились в постменопаузе, что достоверно больше чем в группах ЭСС и ЛМС (28,7 и 50% соответственно) (р=0,0001) (табл 3).

Таблица 3

Распределение больных СТМ по возрастным периодам жизни

Возрастной период жизни ЛМС КСМ ЭСС

Репродуктивный 10(41,7%) - 12 (57,1%)

Перименопауза 2 (8,3%) 2 (5,7%) 3 (14,3%)

Постменопауза 12 (50,0%) 33 (94,3%) 6 (28,7%)

Всего 24(100) 35 21

Различные гинекологические заболевания отмечены в анамнезе у 40 (45,5%) из 88 больных СТМ. При этом у больных КСМ по сравнению с другими морфологическими формами СТМ сопутствующие гинекологические заболевания выявлялись реже (37,1%). Среди больных СТМ достоверно чаще (р=0,048) в качестве сопутствующего заболевания выявлялась миома матки (25%). У больных ЛМС обнаружили миому матки почти в половине наблюдений, у больных ЭСС — в 1,9 раза реже, у больных КСМ — в 2,7 раза реже, чем при ЛМС (р=0,05).

Анализ первых клинических проявлений заболевания не показал устойчивых комбинаций симптомов, характерных для злокачественных неэпителиальных опухолей тела матки. Вместе с тем, при каждом морфологическом варианте СТМ были обнаружены наиболее характерные симптомы болезни (табл.4). Так, для ЛМС наиболее характерны боли внизу живота (11;45,8%), для КСМ — кровянистые выделения в постменопаузе (28;80%). Для больных ЭСС (около половины пациенток) характерными жалобами являлись метрор-рагии (9;42,9%).

Таблица 4

Частота клинических симптомов у больных СТМ в зависимости от гистологического строения опухоли

Симптомы N Гистологическое строение опухоли

ЛМС (п=24) КСМ (п=35) ЭСС (п=21)

абс. (%) абс. (%) абс. (%)

Нет 3 1 (4,2) 2(5,7) -

Меноррагии 10 6(25) 1 (2,9) 3 (14,3)

Метроррагии * 14 3 (12,5) 2 (5,7) 9 (42,9)

Быстрый рост матки 12 5 (20,8) 2(5,7) 5 (23,8)

Кровянистые выделения в постменопаузе ** 39 6(25) 28 (80) 5 (23,8)

Боли 25 11 (45,8) 12 (34,3) 3 (14,3)

Контактные кровянистые выделения 2 1 (4,2) - 1 (4,8)

Кашель 2 2(8,4) - -

Примечание: *р=0,009; **р=0,0001.

Благодаря появлению каких-либо из указанных выше жалоб большинство пациенток были полноценно обследованы по месту жительства.

Достаточно высокую диагностическую информативность показало гистологическое исследование материала, полученного при выскабливании полости матки. Гистологическое подтверждение злокачественной опухоли получено у 71,4% больных ЭСС, 71,4% КСМ и 83,3% РМС, тогда как у первичных боль-

ных ЛМС в большинстве наблюдений гистологический материал, полученный при РДВ полости матки, был мало информативен (29,2%).

При влагалищном бимануальном исследовании первичных больных СТМ обращали внимание на размеры и контуры матки, ее консистенцию и болезненность при пальпации. При всех гистологических вариантах СТМ преобладали размеры матки соответствующие 5-12 неделям беременности. Однако при КСМ в 7,5 раза чаще, чем при ЛМС размеры матки не превышали 5 недель беременности. В то же время для ЛМС в 25% случаев характерны размеры, превышающие 20 недель беременности. Каких-либо других достоверных отличий между различными СТМ при гинекологическом осмотре нами не выявлено.

При первичном обследовании брюшной полости и забрюшинного пространства у большинства больных СТМ (50 из 88; 56,8%;) были обнаружены гематогенные, лимфогенные и/или имплантационные метастазы опухоли.

Анализ клинико-анамнестических и морфологических данных позволил нам выделить основные признаки свойственные различным морфологическим вариантам СТМ. Проведенные нами исследования показали, что ЛМС чаще выявлялась в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст 51,4±1,9 года), заболеваемость практически одинакова как в репродуктивном периоде жизни (41,7%) так и постменопаузе (50%), почти у половины больных сопутствующим гинекологическим заболеванием являлась миома матки (45,8%). Основными жалобами являлись боли внизу живота (45,8%), другие симптомы встречались примерно с одинаковой частотой. У каждой четвертой больной ЛМС размеры матки соответствовали 20 и более неделям беременности. Пальпаторно характерны неровные контуры матки (75%), одинаково часто определялась как мягкая (54,2%), так и плотная консистенция матки (45,8%), в большинстве наблюдений подвижность матки сохранялась (62,%), почти в половине случаев (41,7%) определялась болезненность матки при пальпации. В 39,1% наблюдений при первичном обращении выявлен распространенный опухолевый процесс. Чаще поражались подвздошные лимфатические узлы

(13%), легкие (8,3%) и печень (8,3%), реже — большой сальник (4,2%). ЛМС в 3 раза чаще метастазировала в случае низкой (40%) и умеренно сниженной степени дифференцировки (50%), чем при высокодифференцированных опухолях (16,7%). После операций единичные и множественные метастазы опухоли развились у каждой четвертой больной ЛМС в течение 2 лет, преимущественно по висцеральной и париетальной брюшине (50%). В 1,5 раза реже опухоль метастазировала в легкие (33,3%). Для ЛМС характерна низкая информативность результатов гистологического исследования материала, полученного при РДВ полости матки (29,2%).

Для эхографического изображения ЛМС тела матки характерны: размеры опухолевых узлов более 8 см (66,7%); преимущественно интерстици-альное и субсерозное расположение опухолевых узлов (62,5%) по отношению к оболочкам матки; деформация полости матки опухолевым узлом (50% больных); снижение плотности, отсутствие дистальных акустических теней (97,2% больных). Детальное изучение ультразвуковых томограмм, сопоставление эхографических и морфологических данных, а также математический анализ позволил нам выделить 3 семиотических варианта ЛМС.

В первую группу нами включены больные ЛМС с множественными сливающимися и несливающимися образованиями (50% наблюдений), для которых характерны: размеры узлов опухоли более 8 см (75%); преимущественно субсерозное или интерстициальное расположение узлов опухоли (91,7%), а также их сочетание с другими вариантами; достоверно чаще (в 7 раз), чем во второй и третьей группах, визуализация многоузловой дольчатой, изо-гипоэхогенной (в 5-6 раз) и солидно-кистозной структур опухоли (в 2 раза); в большинстве случаев (58,3%) отсутствие инвазии опухоли в миометрий и наличие отдаленных и регионарных метастазов (50%).

Во вторую группу включены больные ЛМС с небольшими единичными, преимущественно субмукозно расположенными опухолевыми узлами (21%), для которых характерны: размеры узлов, не превышающие 8 см (60%); суб-мукозное расположение узлов опухоли (достоверно чаще, чем в первой и

третьей группах), а также сочетание с другими вариантами локализации опухоли (80% наблюдений); изогиперэхогенная, диффузная мелкозернистая, неоднородная структура опухоли и визуализация дистального акустического усиления (достоверно чаще, чем в первой и третей группах); инвазия опухоли в миометрий (80% случаев); низкодифференцированный морфологический вариант опухоли (60% случаев); отсутствие метастазов.

Третью группу составили больные ЛМС с солидными единичными опухолями, расположенными субсерозно (29%), для которых характерны: размеры узлов более 8 см (85,7%); субсерозное или интерстициальное расположение узлов опухоли, их сочетание с другими вариантами локализации опухоли; очагово-мелкозернистая, изоэхогенная, ноздреватая структура опухоли (достоверно чаще, чем в первой группе больных); отсутствие инвазии опухоли в миометрий (71,4% наблюдений).

С целью выявления дифференциальных диагностических критериев ЛМС и ММ нами проведен сравнительный анализ клинических данных и УЗ-изображения этих опухолей.

Средний возраст больных ММ составил 46,9±1 лет, пик заболеваемости наблюдался в репродуктивном периоде (52,8%); основными жалобами являлись боли внизу живота (38,9%), треть больных отмечали «быстрый рост» матки (36,1%). В большинстве случаев размеры матки при ММ превышали размеры матки соответствующие 5-6 неделям беременности (77,8%) и в 4 раза реже, чем при ЛМС превышали размеры, соответствующие 21 неделе беременности (8,3%). Пальпаторно определялись неровные контуры матки (77,8%), достоверно чаще пальпировалась плотная матка (83,3%) (р=0,001), сохранялась подвижность (83,3%) и безболезненность (86,1%) матки. Можно видеть, что кли-нико-анамнестическая характеристика ММ и ЛМС во многом идентична.

Проведенный нами анализ позволил выделить совокупность эхографиче-ских критериев, характерных для типичных и нетипичных ММ матки.

Для типичных ММ характерны: размеры узлов не превышающие 8 см (83,3%); округлая форма узлов (58,3%); одинаковая частота выявления еди-

ничных (50%) и множественных (50%) узлов; субсерозная и интерстициаль-ная локализация узлов и сочетание их с другими вариантами локализации опухоли (58,3% случаев); слоистая структура и наличие дистальных акустических теней (78,4%); сочетание ровных контуров узлов опухоли с четкими границами (91,7%); отсутствие расширения полости матки (75%).

Для нетипичных ММ характерны: размеры узлов, не превышающие 8 см (62,5%); опухолевые узлы больших размеров (встречаются достоверно чаще, чем при типичных миомах, р=0,037); овальная форма узлов (52,8%); одинаковая частота выявления единичных (58,3%) и множественных (41,7%) узлов; субсерозная и интерстициальная локализация узлов и сочетание их с другими вариантами (50%); изогипоэхогенная и мелкозернистая диффузная структура (в половине случаев). Преобладающим субтипом в группе нетипичных миом являлись лейомиомы с участками клеточного строения (79,1%).

Таким образом, на основании проведенного нами анализа клинических и ультразвуковых данных можно предположить, что риск выявления ЛМС по сравнению с ММ в 4 раза выше в возрасте 50 лет и старше (р=0,003), в 4,5 раза выше в постменопаузе (р=0,0015), в 4,5 раза выше при мягкой консистенции опухоли (р=0,003), в 3 раза выше при жалобах на боли при пальпации (р=0,014). Из УЗ-признаков информативными также являются множественные сливающиеся узлы (р=0,003), неровные (р=0,0016) и нечеткие (р=0,0003) границы опухоли с миометрием, отсутствие расширения полости матки (р=0,0027), инвазия опухоли в миометрий (р=0,02). Наиболее информативными при диагностике ЛМС, в сравнении с ММ оказались такие УЗ-признаки как: гиперэхогенные тяжи (р=0,002), «размытость внутренней структуры» (р=0,002), дольчатость (р=0,036), изоэхогенная структура (р=0,054), изогипоэхогенная структура (р=0,002), а для ММ — слоистая структура (р=0,0002) и дистальные акустические тени (р=0,00001). На основании этих данных нами построен алгоритм распознавания ЛМС и ММ независимо от их вариантов (рис.3).

60 больных |

____ГУ- _

,' Размытость внут- \ НЕТ < ренней структуры ^ ДА

(--- ч ✓ — | ^ ----✓

I

, _____

Изоэхогенная структура

• ЛА

лмс

12,5% больных

ММ

41,7% больных

ЛМС

16,7% больных

. 3. Алгоритм принятия решения при УЗ-диагностике ММ и ЛМС.

Алгоритм состоит из 5 шагов. На первом шаге алгоритма по наличию дистальных акустических теней дифференцируется ММ. На втором шаге алгоритма по наличию изогипоэхогенной структуры дифференцируется ЛМС. На последующих шагах по наличию дольчатости дифференцируется ЛМС, по наличию размытости внутренней структуры, либо по наличию изоэхогенной структуры так же ЛМС. При отсутствии этих признаков можно предположить ММ (преимущественно нетипичную). К достоинствам данного алгоритма следует отнести простоту и наглядность его применения, а также отсутствие каких либо вычислений.

Таблица 5

Коэффициенты веса различных признаков при диагностике ЛМС и ММ

Признак Градация ЛМС ММ

\У2

Возраст до 50 лет 1 8,3464 5,4407

50 и более лет 2

норма 1

Консистенция матки мягкая 2 9,9374 12,6498

плотная 3

Контуры матки ровные 1 10,7641 11,5930

неровные 2

подвижная 1

Подвижность матки малоподвижная 2 3,8579 1,1958

неподвижная 3

«Размытость внутренней структуры» да 3 1,3384 -1,9250

Дистальные акустические тени да 14 -0,0299 0,2909

Изоэхогенная структура да 19 0,4663 -0,2968

Изогипоэхогенная структура да 20 1,2888 0,5585

Дольчатость да 7 1,3552 0,0937

Постоянная -38,5933 -33,3414 |

Разработано решающее правило (табл.5), которое позволяет на основании значимых УЗ-признаков и клинических факторов дифференцировать ЛМС и ММ. Дискриминантным анализом отобраны следующие клинические признаки: возраст, консистенция, контуры и подвижность матки, а так же та-

кие УЗ-признаки, как гиперэхогенные тяжи, «размытость внутренней структуры», дольчатость, изоэхогенная структура, изогипоэхогенная структура, слоистая структура и дистальные акустические тени.

Следует отметить, что клинические признаки незначительно улучшают точность предложенного выше алгоритма. При предварительной проверке решающего правила получена высокая вероятность по обоим классам. Таким образом, нами доказано, что возможно значительное улучшение предварительной диагностики ЛМС посредством проведенного многофакторного анализа.

Для больных КСМ характерен возраст старше 50 лет, (средний возраст 62,7±1,2 лет), достоверно чаще КСМ выявлялись в постменопаузальном периоде жизни (94,3%); у большинства (82,9%) больных КСМ ММ как сопутствующее гинекологическое заболевание не отмечена. Наиболее характерным симптомом КСМ, по нашим данным, являлись кровянистые выделения, что было отмечено в 80% наблюдений, а также боли (34,3%). Характерны размеры матки менее 12 недель беременности (80%), крайне редки размеры, соответствующие 20 неделям беременности (2,9%). В 62,9% случаев пальпаторно определялись неровные контуры матки, в 65,7% мягкая консистенция матки, в 77,1% определялась подвижная матка, в 70,6% пальпация матки была безболезненной. В 42,9% случаев больные КСМ обращались к врачу на поздних стадиях заболевания, причем среди больных с гетерологическим мезенхи-мальным компонентом (50%) это было отмечено в 1,5 раза чаще, чем с гомологическим (35,3%). Высока частота поражения парааортальных лимфатических узлов (17,1%), яичников (14,3%), париетальной и висцеральной брюшины (14,3%), большого сальника (11,4%) и подвздошных лимфатических узлов (11,4%). В 71,4% случаев результаты гистологического исследования материала, полученного при РДВ полости матки, информативны. В послеоперационном периоде метастазы опухоли развились у 22,9% больных КСМ, преимущественно по висцеральной и париетальной брюшине (37,5%), в основном в течение года, — в большом сальнике (37,5%), подвздошных и парааортальных лимфатических узлах (37,5 и 12,5%), в печени (12,5%).

Ультразвуковое изображение КСМ имеет сходные ультразвуковые признаки с карциномой эндометрия. У 1/3 больных размеры опухоли не превышают 3 см (42,9%), отмечается утолщение срединных маточных структур,

картина идентичная УЗ-изображению РЭ (88,6%) (р=0,0001); в большинстве случаев (60%) отмечается визуализация неровного гипоэхогенного ободка и расширение полости матки (97,1%).

Для КСМ с гетерологическим мезенхимальным компонентом характерны: утолщение срединных маточных структур более 3 см (73,7%), неровные контуры опухолевого узла (68,4%), нечеткие границы опухоли (73,7%), неравномерное расширение полости матки (63,15%), УЗ-признаки инвазии опухоли в миометрий (73, 7%). Вместе с тем у больных с гетерологической КСМ в 4-5 раз достоверно чаще чем у больных с гомологической формой опухоли выявлена «размытость внутренней структуры» (р=0,049), в 3 раза достоверно чаще определялась изогипоэхогенная структура новообразования (р=0,006).

При одновременной оценке размеров и УЗ-признаков опухоли установлено, что большие размеры опухоли в сочетании с УЗ-признаком «размытость внутренней структуры» в большей степени указывает на диагноз КСМ с гетерологическим мезенхимальным компонентом (р=0,005); большие размеры опухоли при отсутствии мелкозернистой диффузной структуры опухоли также с высокой вероятностью указывают на диагноз КСМ с гетерологическим мезенхимальным компонентом р=(0,049); большие размеры опухоли при отсутствии изогиперэхогенной структуры с большей вероятностью указывают на диагноз КСМ с гетерологическим мезенхимальным компонентом (р=0,053); большие размеры опухоли при отсутствии УЗ-признака неровного гипоэхогенного ободка с большей вероятностью указывают на диагноз КСМ с гетерологическим мезенхимальным компонентом (р = 0,03).

Для КСМ с гомологическим мезенхимальным компонентом характерны: в большинстве случаев М-эхо не более 3 см (62,5%), ровные контуры опухоли (56,3%), четкие границы (62,5%) и в половине случаев равномерное расширение полости матки; в 7 раз достоверно чаще, чем при гетерологиче-ских КСМ, визуализируется гиперэхогенная гомогенная структура (р=0,032).

При первичном обследовании больных КСМ ультразвуковым методом метастазы выявлены в 71,4% наблюдений.

ЭСС в репродуктивном периоде жизни встречается чаще (53,1%), чем в постменопаузе, средний возраст больных ММ - 43,9±3,6 года, довольно редко (23,8%) выявляется сопутствующая ММ, для половины пациенток характерными жалобами являлись метроррагии (42,9%) и быстрый рост матки или кровянистые выделения в постменопаузе (23,8%). В половине (47,6%) случаев размеры матки соответствуют 6-12 неделям беременности; у 10% больных размеры матки превышают 20 недель беременности. При гинекологическом осмотре в 71,4% случаев определялись пальпаторно ровные контуры и в 61,9% — плотная консистенция матки, в 52,4% сохранялась подвижность матки, в 57,1% при пальпации матка была безболезненной. В 47,6% наблюдений больные ЭСС обращались к врачу на поздних стадиях заболевания. Наиболее часто выявляются метастазы по париетальной и висцеральной брюшине (19,1%), в яичниках (19,1%), большом сальнике (19,1%), подвздошных лимфатических узлах (19,1%) и маточных трубах (14,3%). В 71,4% наблюдений результаты гистологического исследования материала, полученного при РДВ, являляются информативными. Единичные и множественные регионарные и отдаленные метастазы выявлены у 19,1% больных ЭСС.У всех больных ЭСС метастазы опухоли проявились в течение первого года после лечения.

Проведенный нами анализ позволил выделить совокупность эхографи-ческих критериев, характерных для ЭСС. В целом для ЭСС характерны: размеры опухолевого узла превышающие 3 см (81%); узловая форма опухоли (90,5% случаев); преимущественно субмукозная локализация опухоли в сочетании с другими вариантами (90,5% наблюдений); изогипоэхогенная структура опухоли (57,1% наблюдений) и деформация полости матки опухолью (71,4%). Нами установлено, что при увеличении размеров опухоли возрастает частота выявления неровных контуров опухоли с 25% при небольших размерах опухоли (менее 3 см) до 100% при больших (от 14 см), вместе с тем сни-

жается частота выявления ровных контуров опухолевого узла. Эта закономерность характерна для обоих морфологических вариантов ЭСС.

Различия УЗ-признаков опухоли при разных морфологических вариантах ЭСС незначительны. Для НЭСС характерна мелкозернистая очаговая структура, которая встречается достоверно чаще, чем при ЭСС низкой СЗ (р=0,018). Для НЭСС больших размеров характерна изогипоэхогенная (71,4%) и мелкозернистая очаговая структура опухоли (57,1%). Деформация полости опухолью наблюдается при НЭСС в 2 раза реже, чем при ЭСС низкой СЗ. ММ как сопутствующее заболевание чаще встречается при НЭСС (57,1%,), в то время как при ЭСС низкой СЗ — только в 14,3% наблюдений. Следует отметить, что при небольших размерах ЭСС между морфологическими вариантами опухоли различий не выявлено.

Среди редких форм СТМ наиболее часто встречается РМС. В нашем исследовании средний возраст этой категории больных составил 32,8+8,5 года, в 2 раза чаще заболевание выявляется в репродуктивном периоде жизни, чем в постменопаузе, в большинстве случаев основными жалобами являются кровянистые выделения из половых путей, пальпаторно определяются ровные контуры и мягкая консистенция матки, сохраняется ее подвижность, в половине случаев при пальпации отмечается болезненность матки.

Отмечена достаточно высокая диагностическая информативность при исследовании материала, полученного при выскабливании слизистой полости матки (83,3%). Половина больных РМС поступила в стационары с распространенным опухолевым процессом. Метастазы чаще отмечались в яичниках, маточных трубах, реже обнаруживались на париетальной и висцеральной брюшине, в подвздошных и парааортальных лимфатических узлах и в большом сальнике. При эхографическом изображении РМС преимущественно определялась в виде опухолевого узла не превышающего 8 см. Как правило это единичный узел с субмукозным расположением. Характерна деформация полоста матки опухолевым узлом. Ультразвуковая картина РМС разнообразна и не имеет признаков, свойственных только этой категории больных.

С целью более углубленного изучения особенностей ультразвукового изображения неэпителиальных злокачественных опухолей тела матки нами проведены морфоультразвуковые сопоставления удаленных новообразований с использованием их гистотопографических срезов.

В случаях типичных ММ на ультразвуковых томограммах отмечались слоистые структуры новообразования, обусловленные чередованием отражений повышенной и средней интенсивности, микроскопическим субстратом которого является ритмическое чередование гладкомышечных клеток с без-клеточными стромальными участками в виде полос. УЗ-изображению смешанной структуры с беспорядочным чередованием изогиперэхогенных структур, а также параллельных полосовидных зон без отражений (акустических теней) кзади от различных очагов миомы соответствует разрыхление ткани миом за счет миксоматоза, отека стромы и появления мелких очагов кровоизлияний и наличие в опухолевой ткани очагов выраженного склероза и гиали-ноза («костная плотность»).

Пролиферирующие миомы занимают как бы промежуточное положение. Структура их изоэхогенная, но при этом имелись гипоэхогенные участки неправильной формы. Это обусловлено морфологическими особенностями миом с пролиферацией. Особенностью ультразвукового изображения клеточных миом являлись солидные образования мелкозернистой, диффузной, изо-гипоэхогенной структуры, полосовидные акустические тени не определялись. Подобное изображение на ультразвуковых томограммах обусловлено разрыхлением ткани миом за счет отека стромы.

Миомы со вторичными изменениями не имеют эхографического сходства с СТМ, поскольку на фоне типичной структуры лейомиомы определялись единичные или множественные округло-овальные кистозные полости небольших размеров с ровным и четким контуром. Для миом с кальцинозом характерны единичные, либо множественные участки отложения кальция с типичной акустической тенью позади.

При УЗИ ЛМС в большинстве наблюдений визуализировалась гипоэхо-генная структура в виде сплошного массива. В других наблюдениях этот массив как бы разделялся на дольки, при этом так называемые «перетяжки» между дольками представляли собой неизмененный «растянутый» миометрий с сосудами. На отдельных участках в центральных отделах долек более эхоген-ные участки соответствовали очагам некроза.

Изучение морфоультразвуковых характеристик показало, что не существует жесткой границы между различными макроскопическими вариантами роста ЭСС. Полипозный компонент опухоли может сочетаться с диссемина-цией опухолевых клеток по межтканевым щелям в разных объемных соотношениях. Размеры ЭСС, определяемые при УЗИ, чаще меньше реальных, поскольку в основу размера берутся эхографические данные основного массива опухоли без учета ее периферических отделов. Последние могут быть разной эхогенности: изо-, гипо- или анэхогенные в виде «пятнистых» участков до 0,3-0,5 см в диаметре. Гиперэхогенные структуры в этой области могут быть обусловлены наличием ткани миометрия бедной клеточными элементами. Микроскопический анализ показывает, что интенсивность эхосигнала зависит целиком от числа опухолевых клеток на единицу площади, или иными словами, от того, «растут» ли отсевы опухолевых клеток сплошными пластами (ги-поэхогенные, в виде «языков», участков неправильной формы) или в виде единичных диффузно разбросанных клеток, мало контрастирующих с тканью миометрия в силу одинаковой клеточности (гипоэхогенный ободок и гиперэхогенные отражения).

При сопоставлении эхограмм КСМ с гистотопографией опухоли установлено, что эхоструктура самой опухоли большей частью гипоэхогенная, мелкозернистая, иногда «ноздреватая», характеризуется отражениями пониженной интенсивности и всеми УЗ-признаками типичными для РЭ. Форма границы между опухолью и тканью миометрия всегда или почти всегда правильно определялась на ультразвуковых томограммах. При эхографии на границе между опухолью и инвазируемым участком миометрия в половине на-

блюдений выявлялся гиперэхогенный ободок. УЗИ дает возможность визуализировать реакцию окружающей ткани на опухолевый рост. При УЗИ возможно выявление деструктивных процессов в виде изъязвления ближе к поверхности опухоли, однако вопрос обнаружения мелких очагов некроза в самой толще опухолевой ткани неоднозначен. Мелкие очаги некроза на ультразвуковых томограммах визуализируются неотчетливо.

Таким образом, при анализе фактического материала нами отмечена достаточно четкая зависимость ультразвуковых характеристик от гистогенетиче-ской принадлежности опухоли матки, что позволяет расширить наши представления о происхождении того или иного ультразвукового признака в эхо-графическом изображении опухоли матки.

ВЫВОДЫ

1. Эхография является одним из основных методов диагностики сарком тела матки, который на этапе дооперационной диагностики позволяет по сравнению с морфологическим исследованием повысить частоту установления правильного диагноза с 29,2% до 87,5% у больных лейомиосаркомой матки, с 71,4% до 85,8% у больных эндометриальной стромальной саркомой и с 71,4% до 82,9% у больных карциносаркомой тела матки.

2. Совокупность выявленных клинических и ультразвуковых признаков позволяет с высокой степенью достоверности дифференцировать лейомиосар-кому от миомы матки. Достоверными ультразвуковыми признаками лейомио-саркомы тела матки являются снижение плотности узлов опухоли и отсутствие дистальных акустических теней у 97,2% больных.

3. При эхографии у 88,6% больных карциносаркомой тела матки отмечается утолщение срединных маточных структур, а у 90,5% пациенток с эндометриальной стромальной саркомой выявляется субмукозно расположенный узел опухоли.

4. Систематизация ультразвуковых признаков эндометриальных стромаль-ных сарком тела матки позволила у каждой пятой больной выявить первичную

опухоль размерами до 3 см, при карциносаркомах матки — практически у половины больных.

5. Ультразвуковая диагностика позволяет на дооперационном этапе выявить местнорегионарное распространение опухоли у 57,1% больных лейо-миосаркомой, у 71,4% больных карциносаркомой и у 80% больных эндометри-альной стромальной саркомой тела матки.

6. Морфоультразвуковое сопоставление на послеоперационных макропрепаратах является методом, повышающим адекватность ультразвуковой диагностики сарком тела матки.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Диагностика и лечение сарком женских гениталий //, Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН,- «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». -1112 сентября 2003. - Томск, С.136, (соавтор: Кузнецов В.В.).

2. Uterine rhabdomyosarcom //, Abstract of 18 th UICC International Cancer Congress// Oslo- Norway. -30 June - 5 July 2002. - P-390, (соавторы: V. Kuznetsov, M. Chekalova, N. Lazareva, T. Zacharova).

3. Редкие наблюдения в ультразвуковой диагностике сарком тела матки//, Эхография. - Т4. - №2. -2003. - С. 147-155, (соавторы: Чекалова М.А., Кузнецов В.В., Лазарева Н.И.).

4. Ультразвуковая диагностика лейомиосарком матки. // Опухоли женской репродуктивной системы. - №3. -2008. - С. 62-66 (соавторы: Кузнецов В.В., Чекалова М.А., Захарова Т.И.).

Подписано в печать13.01.0 9 Формат 60x84/1 б. Бумага офсетная.

■_;_Тираж 100 экз. Заказ №12_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОЩ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность исследования

Достаточно редкими и крайне злокачественными опухолями матки являются саркомы, гистогенез и полиморфизм которых сочетаются со скудностью клинических симптомов. Частота их возникновения колеблется в значительных пределах от 3 до 5% среди злокачественных опухолей матки и около 1% среди всех злокачественных опухолей женских гениталий [2; 30; 38; 58]. К саркомам относят все неэпителиальные и смешанные опухоли матки.

В настоящее время, не существует дооперационного оптимального метода диагностики злокачественных неэпителиальных опухолей матки [18]. Клиническая картина этих новообразований во многом зависит от локализации и распространенности процесса, при этом специфических патогномонич-ных симптомов, характерных для сарком матки (СМ), не существует. Эффективность традиционных методов диагностики достигла, по мнению ряда авторов, своего предела. Окончательный диагноз СМ устанавливается только лишь на основании морфологического исследования, материалом для которого является либо соскоб из матки, либо удаленная опухоль матки. В то же время и здесь имеются определенные трудности, обусловленные, видимо, особенностями роста неэпителиальных злокачественных опухолей. Так, у большинства (63%) больных смешанными мезодермальными опухолями и у 53% больных эндометриальной стромальной саркомой (ЭСС) тела матки правильная дооперационная диагностика возможна на основании диагностического выскабливания матки. В группе больных лейомиосаркомой (ЛМС) диагностическое выскабливание не всегда дает возможность верифицировать диагноз до операции. Только сочетание характерных клинических симптомов с такими дополнительными методами обследования как гистероскопия, ультразвуковая компьютерная томография, гистологическое исследование материала, полученного путем выскабливания полости матки, может повысить частоту предоперационного выявления этого заболевания. Высокий процент диагностических ошибок при саркомах тела матки (24,5%) указывает на отсутствие онкологической настороженности врачей общей лечебной сети, а также на достаточные сложности морфологической диагностики неэпителиальных опухолей матки и затруднения в их трактовке.

Факторами риска возникновения СМ считают позднее наступление менструаций и первых родов, наличие в анамнезе спонтанных абортов и многочисленное искусственное прерывание беременности, позднюю менопаузу. СМ могут развиваться у женщин, подвергшихся радиационному воздействию области малого таза с лечебной целью, однако их доля в структуре злокачественных неэпителиальных опухолей матки невелика.

Сложность клинической диагностики ранних стадий СМ заключается в значительной схожести последних с гиперпластическими процессами и доброкачественными опухолями у женщин репродуктивного и постменопаузаль-ного периода жизни. Поэтому, первостепенной задачей клинициста является не только установление наличия опухоли, ее локализации и распространения, но и определение характера процесса. Комплексный подход, включающий клинические, эндоскопические, рентгенологические, ультразвуковые, изотопные, иммунологические методы, позволил значительно продвинуться в решении данной проблемы, но анализ специальной литературы показывает, что поиск наиболее рациональных сочетаний этих методов, дающих максимум информации о состоянии процесса, нельзя считать завершенным. Учитывая различия в макроскопическом строении, клиническом течении и метастазиро-вании различных сарком тела матки (СТМ), правомерно предположить существование специфических признаков в ультразвуковом изображении этих новообразований. Таким образом, проблема совершенствования дооперацион-ной диагностики СТМ является актуальной с научной и практической точек зрения.

Основной целью настоящего исследования является выявление совокупности клинических и ультразвуковых критериев, позволяющих повысить эффективность дооперационной диагностики сарком тела матки.

В связи с этим в работе поставлены следующие задачи:

1. Выявить возможности морфологической и эхографической диагностики у больных саркомами тела матки на этапе дооперационной диагностики.

2. Разработать критерии ультразвуковой дифференциальной диагностики лейомиосарком и миом матки.

3. Установить клинические факторы и ультразвуковые семиотические признаки сарком тела матки различных гистологических типов.

4. Определить возможности эхографии в оценке местнорегионарного распространения и диагностике отдаленных метастазов сарком тела матки.

5. Оценить клиническую значимость морфоультразвуковых сопоставлений на послеоперационных макропрепаратах у больных саркомами тела матки для оценки эффективности ультразвуковой диагностики у этой категории больных.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе определена диагностическая ценность ультразвуковой томографии при диагностике сарком тела матки. Выявлены клинико-ультразвуковые критерии, которые в совокупности с другими диагностическими тестами позволяют проводить дифференциальную диагностику между пролиферирующими миомами и саркомами тела матки. Разработаны диагностические признаки ультразвукового изображения сарком тела матки различного гистогенеза. Изучены возможности ультразвуковой томографии в определении степени распространения сарком тела матки, раннем выявлении рецидивов и метастазов опухоли.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

Изучение диагностической эффективности УЗТ позволило определить ее роль и место в клинической диагностике злокачественных неэпителиальных опухолей тела матки и выработать научно обоснованные рекомендации для практического здравоохранения.

Семиотические ультразвуковые признаки СТМ, выявленные в результате сопоставления данных ультразвуковой томографии, клинических, лабораторных и морфологических исследований, позволяют проводить дифференциальную диагностику с другими заболеваниями матки, и таким образом способствуют раннему выявлению злокачественных неэпителиальных опухолей тела матки, их рецидивов и метастазов. Это в свою очередь имеет большое значение для улучшения качества ранней диагностики и своевременного адекватного лечения, а, следовательно, увеличения продолжительности жизни этой категории больных.

Практические рекомендации

Эхография является одним из основных высокоинформативных методов уточняющей диагностики сарком тела матки.

Совокупность выявленных клинических и УЗ-признаков позволяет на этапе дооперационной диагностики с достаточно высокой степенью достоверности предположить наличие лейомиосаркомы матки. Предложенное решающее правило, которое включает наиболее информативные УЗ-признаки, позволяет практически с высокой степенью вероятности дифференцировать лейо-миосаркому от различных типов миомы матки.

Выявленные сочетания клинических и УЗ-признаков, свойственные эн-дометриальным стромальным и карциносаркомам матки, позволяют нивелировать трудности дооперационной диагностики у больных этих категорий, планировать адекватное обследование, способствуют своевременному установлению диагноза и тем самым увеличивают потенциальную возможность излечения больных.