Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-прогностические аспекты оценки мозгового натрийуретического пептида и провоспалительных цитокинов у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ВОЛКОВА СВЕТЛАНА ЮРЬЕВНА

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Тюмень, 2009 г.

003474768

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный консультант

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Сергей Васильевич Шалаев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Эмилия Григорьевна Волкова

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г.Челябинск)

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Тюмень)

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Екатеринбург)

Ведущая организация:

ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий» (г. Москва)

Защита состоится «17» сентября 2009 г. в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

Автореферат разослан «_»_______ 2009 г.

доктор медицинских наук, профессор

Михаил Владимирович Малишевский

доктор медицинских наук, профессор

Ольга Георгиевна Смоленская

Учёный секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности во всех развитых странах мира [Оганов Р. Г., 2000, Yusuf S., Reddy S., Ounpuu S. et al. 2001; Cleland J.G., Khand A., Clare A..2001; Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al., 2003, Rosamond W., Flegal K„ Friday G. et al. 2007; Терещенко C.H., 2007]. Ишемическая болезнь сердца, включая такие ее проявления, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и внезапная смерть, относится к приоритетным проблемам здравоохранения. Развитие сердечной недостаточности, как конечного этапа течения любого сердечно-сосудистого заболевания, существенно ухудшает прогноз при ИБС и является одной из причин высокой летальности. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации достаточно высока и составляет не менее 3-3,5 млн. больных с клинически выраженной ХСН (III-IV функционального класса) [Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др., 2003, Терещенко С.Н., 2007], значительная часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ [Hogg К. et al., 2004]. Для больных ХСН риск внезапной смерти в пять раз выше, чем в популяции, а пятилетняя выживаемость ниже 50%, высоки и затраты здравоохранения на госпитализацию этой категории больных [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев В.Ю. и др. 2004; Беленков Ю.Н. 2004; Мареев В.Ю. 2004].

В связи с тем, что развитие сердечной недостаточности оказывает значительное влияние на исходы ИБС, прогнозирование её развития, ранняя диагностика этого состояния и разработка методов контроля терапии ХСН у больных ИБС являются самостоятельными клиническими задачами. С этой целью предложены и используются в практике клинические, электрокардиографические, эхокардиографические, лабораторные показатели, обладающие независимой прогностической ценностью. В настоящее время для определения тактики ведения больных с сердечной недостаточностью, а также для профилактики ее развития у больных ИБС необходимо учитывать патогенез этого процесса. Как известно, ХСН является закономерным этапом развития сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время рассматривается как конечный этап сердечно-сосудистого континуума. Формирование дисфункции ЛЖ с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН происходит не только с активацией таких нейрогуморальных систем, как симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая, но и с участием иммунной активации и системного воспаления [SOLVD, 1991; AIRE, 1993; Bachetti Т., Ferrari R., 1998; Colucci WS, Braunwald E., 2001]. Провоспалительные цитокины являются значимыми компонентами этого процесса [Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., 2003; Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2002; Murray D.R. et al., 2000]. Наиболее важными признаны цитокины ФНО-а и ИЛ-6. [Levine В. et al., 1990; Чучалин А.Г., Насонов Е.Л, Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001; Adamopoulos S. et

al., 2001]. Несомненна роль натрийуретических пептидов в патогенезе ХСН, из которых большое значение отводится мозговому натрийуретическому пептиду [Cowie MR., 2004; Konstam MA., 2007], а для практических целей представляется более предпочтительным определение его N-концевого (терминального) фрагмента [Adams K.F., 2003; Collins S.P., 2005; De Lemos J. et al., 2003; Mueller Т. et. al., 2004]. Стимуляторами секреции натрийуретических пептидов, в том числе и МНУП, являются и цитокины [Kalra P.R. et al., 2001; Хирманов В.Н., 2003; Suzuki Т. et al., 2001]. Однако остается открытым вопрос о взаимном влиянии натрийуретических пептидов и провоспалительных цитокинов на разных этапах сердечно-сосудистого континуума и вкладе различных факторов в их активацию. Является предметом дискуссий и величина плазменных уровней МНУП и цитокинов и оценка роли их сочетания, имеющих прогностическое значение, у больных ИБС. Весьма важен и социально-экономический аспект проблемы. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения ИБС в настоящее время, учитывая развивающуюся экономику России, представляется особенно важным [Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т. и др., 2003; Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю., 2002]. Имеются сведения о возможности контроля качества лечения ХСН по изменению уровня натрийуретических пептидов в процессе терапии, что соотносится с более объективной оценкой, чем контроль за клиникой [James S. К., 2003]. Однако данные об изменениях плазменного уровня МНУП и провоспалительных цитокинов под влиянием проводимой терапии ХСН и их прогностическом значении противоречивы [Pfiterer М. et al, 2009].

Таким образом, уточнение прогностического значения МНУП и ряда провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-6, значительно расширяет имеющиеся возможности оценки риска развития сердечнососудистых осложнений у больных ИБС на различных этапах течения заболевания, что в сочетании с внедрением новых методов оценки эффективности проводимой терапии СН ишемического генеза является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования: оценить клинико-прогностическое значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-6 у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Задачи исследования.

1. Провести анализ диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.

2. Провести анализ факторов, влияющих на плазменный уровень NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6, с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.

3. В условиях проспективного многолетнего наблюдения у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) в зависимости от исходного плазменного уровня ЫТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-6.

4. Сопоставить прогностическую значимость МТ-ргоВКР и провоспалительных цитокинов в оценке долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в зависимости от фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.

5. Проанализировать динамику ЫТ-ргоВМР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) на фоне долгосрочной терапии ИБС, осложненной ХСН, и сопоставить динамику данных показателей с традиционной клинико-эхокардиографической оценкой эффективности проводимого лечения.

6. В условиях проспективного наблюдения оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН) в зависимости от динамики плазменного уровня КТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-6 в процессе терапии ИБС с сопутствующей ХСН.

7. Разработать критерии выявления групп высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума с применением оценки плазменного уровня МТ-ргоВМР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6).

Научная новизна исследования. Впервые при анализе диапазона концентрации №Г-ргоВКР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ продемонстрировано, что плазменное содержание КТ-ргоВЫР и ИЛ-6 у больных ИБС обоюдно коррелирует с тяжестью клинических проявлений сердечной недостаточности и выраженностью нарушений систолической функции ЛЖ, в то время как активация ФНО-а сопряжена с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца. Впервые в условиях проспективного многолетнего наблюдения показано, что при комплексной оценке ЭТ-ргоВЫР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) у больных ИБС их прогностическая ценность сопоставима со значениями ФВЛЖ, отражающими наличие систолической дисфункции ЛЖ. При этом прогностическая значимость плазменных уровней провоспалительных цитокинов сопоставима с оценкой плазменного уровня Ш"-ргоВ>1Р. Впервые установлено, что плазменный уровень ИЛ-6 более 5 пг/мл имеет существенную прогностическую значимость для выявления группы высокого

риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН) в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Впервые показано, что плазменный уровень ФНО-а больше 3,5 пг/мл имеет важную прогностическую значимость для оценки риска летального исхода, в то время как плазменный уровень Ж-ргоВОТ более 750 фмоль/мл имеет существенное значение для оценки риска экстренных госпитализации за трехлетний период в связи с декомпенсацией СН у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ. В то же время, одномоментный анализ плазменных концентраций МТ-ргоВОТ и ФНО-а у этой категории больных ИБС помогает определить контингент высокого долгосрочного риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН). Впервые проведен анализ плазменного уровня ОТ-ргоВОТ, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом <3 и сохраненной систолической функцией ЛЖ, выявивший, что сохраняющийся высокий уровень МТ-ргоВОТ и ФНО-а в подостром периоде ИМ существенно повышает риск последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН. Предложены прогностические модели оценки неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с включением плазменных уровней ЭТ-ргоВМ5, ИЛ-6 и ФНО-а, позволяющие выделить группы высокого риска на разных этапах сердечно-сосудистого континуума. Подтверждено, что не существует строгого соответствия между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и направлением динамики ОТ-ргоВКР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) на фоне лечения. При этом впервые выделены 4 типа сочетания клинической эффективности и динамики оцениваемых показателей. Впервые вьивлено, что отсутствие положительной динамики (снижения) плазменного уровня №Г-ргоВЫР, ФНО-а, ИЛ-6 в процессе лечения, даже при положительном клиническом эффекте, ассоциируется с ухудшением выживаемости больных ИБС с сопутствующей ХСН на протяжении ближайших трех лет наблюдения вне зависимости от исходного уровня КГ-ргоВМР, ИЛ-6 и ФНО-а.

Практическая значимость. Определены пороговые концентрации N1-ргоВОТ и провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6), превышение которых существенно повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечнососудистого континуума. Полученные данные позволяют выделить среди больных ИБС группу высокого риска отдаленного развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с учетом фазы течения заболевания (стабильное

течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ. При этом оценка концентрации КГ-ргоВЫР дает возможность определить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ. Исследование ФНО-а имеет первоочередное значение для оценки степени риска летального исхода у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ и помогает выделить группу лиц с повышенным риском снижения ФВЛЖ и возникновением ранее не регистрированной СН в подостром периоде ИМ. Определение плазменного уровня ИЛ-6 позволяет выявить группу высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Предложены прогностические модели оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС на основе определения плазменных уровней ОТ-ргоВИР, ИЛ-6 и ФНО-а в дополнение к традиционно используемым показателям. Определение ЫТ-ргоВ№, ИЛ-6 и ФНО-а дает возможность повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН и выделить группу лиц, которым показана интенсификация терапии.

Положения, выносимые на защиту.

1. При оценке функциональных нарушений системы кровообращения, степени ремоделирования сердца и выраженности ишемии миокарда у больных ИБС, кроме традиционно используемых эхокардиографических и клинико-лабораторных показателей, в исследование целесообразно включать определение концентрации №Г-ргоВМР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови.

2. Определение исходного плазменного уровня Ш'-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-6 может использоваться для оценки долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечнососудистого континуума.

3. Наряду с традиционными клинико-эхокардиографическими критериями необходимо использовать мониторирование плазменных уровней N"1-ргоВОТ, ФНО-а и ИЛ-6 для оценки эффективности проводимой терапии больных ИБС с сопутствующей ХСН.

4. Анализ динамики плазменных уровней ЫТ-ргоВКР, ФНО-а и ИЛ-6 на фоне терапии ИБС с сопутствующей ХСН позволяет выделить группу лиц, которым показана интенсификация проводимого лечения.

Апробация результатов исследования. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на XII и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2008 гг.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007 гг.),

Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), ежегодных конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, 2004, 2005, 2006, 2008 гг.), IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.), II и III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г., Тюмень, 2008 г.).

Апробация работы состоялась 29 января 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитшо».

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (г. Тюмень, ул. Котовского, 55), Тюменского отдела ЮжноУральского научного цента РАМН (г. Тюмень, ул. Одесская, 54), используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии и на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, в том числе 13 статей, из которых 9 - в журналах, рецензируемых ВАК для докторских диссертаций (Журналы «Кардиология» №1, 2004 г.; «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» №4, 2006 г.; «Врач» №1, 2008 г.; «Сердечная недостаточность» №1, 2008 г.; «Клиническая медицина» №7, 2008 г., «Кардиология» №1,2008 г.; «Уральский медицинский журнал» № 9, 2008 г.; «Сердечная недостаточность» №4, 2008 г.; «Терапевтический архив» №5, 2009 г.). Результаты диссертационной работы представлены в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005 г.) и в методическом пособие для врачей «Значение исследования мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике» (Тюмень, 2008 г.).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 80 отечественных и 333 зарубежных источников. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, содержит 89 таблиц и 24 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Набор материала проводился в период 2003 - 2008 гг. в Областном кардиологическом диспансере ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» и в Тюменском отделе Южно-Уральского научного центра РАМН.

При включении пациентов в исследование руководствовались следующими критериями: верифицированный в стационарных условиях диагноз ИБС, в том числе перенесённый ИМ, информированное согласие на проведение исследования. Критериями исключения являлись воспалительные и аутоиммунные заболевания, онкопатология, сахарный диабет в стадии декомпенсации, нарушение функции щитовидной железы в стадии декомпенсации, хроническая обструктивная болезнь легких в период обострения, тяжелые нарушения функции паренхиматозных органов, аортальный стеноз, острые нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 месяцев, возраст старше 70 лет, предполагаемые затруднения последующего проспективного наблюдения.

В соответствии с избранными критериями из 556 обследованных пациентов в проводимое исследование были включены 263 больных ИБС, клиническая характеристика которых представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика больных ИБС

Анализируемый показатель %

Пол (мужчины) 79,5

Средний возраст, лет (М+т) 55,3+8,6

ИБС 100

Сопутствующая ХСН 57

ФВЛЖ < 40% 45,3

ОКС (ИМ/НС) 40,3

ИМ в анамнезе 58,6

Фибрилляция предсердий 18,6

Артериальная гипертония 85,6

Для диагностики ХСН были использованы критерии в соответствии с Национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (2003г., 2007 г.). Диагноз ИМ верифицировался в соответствии с рекомендациями ВНОК («Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 5Т ЭКГ», 2007 г.). Диагноз нестабильной стенокардии устанавливался в соответствии с рекомендациями ВНОК («Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т ЭКГ», 2007 г.; «Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента БТ на ЭКГ», 2006 г.). Декомпенсация ХСН диагностировалось в соответствии с рекомендациями ВНОК («Диагностика и

лечение хронической сердечной недостаточности», 2003г., 2007 г.; «Диагностика и лечение острой сердечной недостаточности», 2006 г.). Диагноз артериальной гипертонии определяли согласно критериям ВНОК (2004г., 2008 г.).

Включённые в исследование больные после общеклинического обследования с оценкой течения ИБС и данных ЭХОКГ были разделены на сопоставимые по полу и возрасту группы: 1) группа больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ (СДФЛЖ) (ФВЛЖ<40%) - 93 пациента; 2) группа больных ХСН ишемического генеза с сохранной систолической функцией ЛЖ (ССФЛЖ) (ФВЛЖ>40 %) - 31 пациент; 3) группа больных ИБС без объективных и субъективных признаков ХСН (ФВЛЖ>50%) - 33 пациента; 4) группа больных с ХСН с СДФЛЖ и нестабильной стенокардией (НС) - 26 пациентов; 5) группа больных с ИМ, не имеющих признаков ХСН и СДФЛЖ в остром периоде - 80 пациентов. После проведения первичного обследования и специальных методов исследования за пациентами осуществлялось проспективное наблюдение продолжительностью не менее года. По истечении данного срока проводился заключительный осмотр с повторной ЭХОКГ и оценкой сократительной способности миокарда ЛЖ. В группе больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ (СДФЛЖ) (ФВЛЖ<40%) протокол исследования включал выделение подгруппы с направленным медикаментозным лечением - 61 пациент. Эта подгруппа была разделена на две, в которых, кроме стандартной терапии, больные получали либо спираприл от 3 до 6 мг/день однократно (п=29), либо эналаприл от 5 до 40 мг/день при 2-кратном приеме (п=32). После проведения необходимого клинического и специального обследования больные наблюдались в течение 6 месяцев, затем обследовались повторно с проведение специальных методов обследования. Дальнейшее проспективное наблюдение велось в течение года и более. Проспективное наблюдение завершили 226 пациентов. Остальные больные отказались от наблюдения и повторного осмотра, связь с ними была утрачена. В процессе проспективного наблюдения регистрировались случаи смерти от всех причин, случаи сердечно-сосудистой смерти, проведение операции реваскуляризации, экстренные госпитализации в связи с ОКС и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной СДФЛЖ или снижение ФВЛЖ в процессе наблюдения.

6-минутньш тест ходьбы проводили для оценки физической толерантности и объективизации функционального статуса больных ХСН.

Эхокардиографию проводили на аппарате Ьо]ю-500 в М- и В-режимах. Для оценки систолической функции ЛЖ определяли конечный систолический размер ЛЖ, конечный систолический объем ЛЖ, ФВЛЖ (по Тейхольцу). Также определяли конечный диастолический размер ЛЖ, конечный диастолический объем ЛЖ, размеры левого предсердия, толщину задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, региональную сегментарную сократимость ЛЖ.

Количественное определение ЫТ-ргоВМР в плазме крови проводили на аппарате МиШвсап (ТегтоЬаЬ8151еш, Германия) конкурентным

иммуноферментным методом (ELISA) стандартными наборами реактивов Biomedica (Австрия). Результаты выражали в фмолъ/мл.

Количественное определение ФНО-а в плазме крови проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) с использованием реактивов BioSourse. Результаты выражали в пг/мл.

Количественное определение ИЛ-6 в плазме крови проводили методом конкурентного иммуноферментного анализа на спектрофотометре типа Multiskan (ThermoLabSystems, Германия) с использованием реактивов BioSourse. Результаты выражали в пг/мл.

Методы статистического анализа. Для анализа данных использовались статистические пакеты STATISTICA (версия 6.0) и SPSS (версия 11.5). Практическое проведение расчетов и теоретическая интерпретация результатов осуществлялись согласно руководству О.Ю. Ребровой, 2002. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова - Смирнова, асимметрии и эксцесса. Непрерывные переменные представлены в виде М+т (среднее ± стандартная ошибка среднего) или Me (25-75%о) (медиана, интерквартильный размах (25 и 75 персентиль) в зависимости от вида распределения (параметрического или непараметрического). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный t-критерий Стыодента или U-критерий Манна-Уитни. Для оценки динамических изменений внутри групп применялся непараметрический критерий Вилкоксона для парных величин. При сравнении дискретных переменных использовался критерий х2 Пирсона с коррекцией на непрерывность по Йетсу, двухсторонний точный критерий Фишера. Для оценки изменения дискретных переменных в динамике применялся критерий хг Макнемара. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Проводился многофакторный дисперсионный анализ для оценки факторов, влияющих на уровень NT-proBNP и провоспалительных цитокинов. Post-hoc анализ выполнялся методом множественных сравнений с применением поправок Шеффе, Даннета и Тьюки. Для проведения анализа выживаемости построены таблицы времен жизни и использованы оценки Каплана-Мейера и графики функции выживаемости. Для оценки факторов, влияющих на выживаемость в процессе терапии, проведен многомерный анализ соответствий. Для выявления предикторов развития неблагоприятных исходов выбран прямой пошаговый алгоритм (Forward Wald) бинарной логистической регрессии с оценкой относительного риска и 95% доверительного интервала. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

Риск неблагоприятного исхода определялся по формуле: р=1/ (l+e"z), где z=bi*Xi + Ь2*Х2+ •■■+ Ьп*Хп+а, при этом X - значения независимых переменных, b - коэффициенты, а - константа. Если для р получится значение

меныне 0,5, то можно предположить, что событие не наступит; в противном случае предполагается наступление события.

Для определения диагностической ценности прогностической модели рассчитаны следующие операционные характеристики: диагностическая чувствительность (ДЧ), диагностическая специфичность (ДС), диагностическая эффективность (ДЭ), прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР), прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР). Для расчета использованы формулы: ДЧ=а/(а+с)х100%, ДС=с1/(с1+Ь)х 100%, ДЭ=(ДЧ+ДС%)/2, ПЦПР=а/(а+Ь)х 100%, ПЦОР=с1/(с+с1)х100%, где а -истинноположительный результат, Ь - ложноположительный результат, с -ложноотрицательный результат, с! - истинноотрицательный результат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Плазменные уровни Т^ГТ-ргоВИР и провоспалительных цитокинов больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ. Проведено сравнение плазменного уровня ОТ-рго1ЖР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума (рис.1). Плазменные уровни ЫТ-ргоВМР, ФНО-а, ИЛ-6 были наиболее низкими на начальных этапах сердечно-сосудистого континуума (группа ИБС без ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ и стабильным течением ИБС). В подостром периоде ИМ с зубцом <3 среди больных с сохраненной сократительной функцией ЛЖ плазменные уровни ¡\T-proHNP, ФНО-а, ИЛ-6 были существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда ЛЖ. Уровень МТ-ргоВКР и ИЛ-6 в плазме крови у больных с клиническими признаками ХСН, но с ССФЛЖ, был существенно ниже, чем у пациентов в подостром периоде ИМ. При развитии СДФЛЖ, а тем более при присоединении обострения ИБС (НС), плазменные концентрации МТ-ргоВЫР и ИЛ-6 значимо возрастали. Вне зависимости от сократительной функции ЛЖ у больных с ХСН плазменная концентрация ФНО-а была сопоставима с уровнем ФНО-а у больных в подостром периоде ИМ. Наибольшие значения ФНО-а в плазме крови отмечены у пациентов с СДФЛЖ и клиникой обострения ИБС (НС).

При анализе факторов, влияющих на плазменный уровень КГ-ргоВЫР и провоспалительных цитокинов в зависимости от течения заболевания, было выявлено, что на 10-14 дни ИМ медиана плазменного уровня КГ-ргоВЫР превышала аналогичный показатель в группе сравнения (ИБС без ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ и стабильным течением ИБС) в 5,4 раза, ИЛ-6 - в 32,2 раза, ФНО-а - в 1,2 раза.

т-рпвнр,

фмоль/мл

ОНО- а, л г/мл

5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0

р=0,02 [ Р'-0,007 [р=0,1Ш»< ¡р=0.00024 I

(2,4-4,01 (ц31411

<3

<3.1=1«

2,5 <22- 2,9)

(¡=0,054 р=0,М4

ИБС без от с ХСН с ХСН с ХСН с ХСН с ССФЛЖ ССФЛЖ СДФПЖ СДФПЖ и ССФПЖ ис

ИЛ-6, лг/мд.

30,0'

22,0 20,0 18,0 16,0 14,0 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0

ИБС 6м окМс ХСН с ХСН с ХСН с ХСН с ССФПЖ ССФПЖ СДФПЖ СДФПЖ а ССФЛЖ НС

<9,2-28.5)

<0,1-0,4]

ИБСбшошс ХСНс ХСНс угн.гт„х ^ССФЛЖ ССФЛЖ да/ж™*™

Рис.1. Плазменные уровни МТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-бу больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Отмечено влияние тендерного фактора на плазменный уровень ИТ-ргоВЫР, который был выше у женщин по отношению к мужчинам (1122 (696-1566) фмоль/мл против 462 (324-822) фмоль/мл, р=0,00044). Уровень ИТ-ргоВКР был достоверно выше среди больных, имевших в анамнезе перенесенный ИМ (660 (366-864) фмоль/мл против 504 (342 - 930) фмоль/мл у больных с первым ИМ, р=0,006). При сопоставимых величинах ФВЛЖ ИТ-ргоВЫР был достоверно выше при трансмуральных ИМ по отношению к крупноочаговым (666 (294-930) фмоль/мл против 456 (324-696) фмоль/мл, р=0,048). Содержание ИЛ-6 было достоверно выше среди лиц с передней локализацией ИМ по отношению к больным с нижней локализацией (8,7 (2-

19,6) иг/мл против 8,2 (2,3-18,6) пг/мл, р=0,003). Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем ЫТ-ргоВКР и провоспалительных цитокинов и рядом ультразвуковых параметров, характеризующих сократительную функцию ЛЖ. Так, отмечалась слабо выраженная связь между содержанием ЭТ-ргоВКР в плазме с количеством зон гипо-/акинеза ЛЖ (г=0,3, р=0,04). Содержание ФНО-а прямо коррелировало с КДРЛЖ (г=0,3, р=0,049) и размером ЛП (г=0,34, р=0,02). Отмечено наличие вьфаженной положительной связи между уровнем максимального повышения МВ-КК в остром периоде ИМ с уровнем Ж-ргоВЭДР на 10-14 дни заболевания (г=0,9, р=0,04). Корреляционные взаимосвязи прослеживались между уровнями плазменных медиаторов: МТ-ргоВМ1 и ИЛ-6 (г=0,33, р=0,02), ИЛ-6 и ФНО-а (г=0,4, р=0,005).

МТ-ргоВИР <350 фмоль/мл

ЫТ-ргоВЫР >350 фмоль/мл

ЫТ-ргоВЫР >500 фмоль/мл

МТ-ргоВЫР >750 фмоль/мл

NT•proBNP >1000 фмоль/мл

ИЛ-6 <1 пг/мл

ИЛ-6 >1 пг/мл

ИЛ-6 >20 пг/мл ИЛ-6 >30 пг/мл

ОР (95% ДИ)

0,5 (0,3 - 0,76), р=0,004

2,3 (1,4-4,0), р=0,00001

1,8 (1,1-3,1), р-0,022

3,3(1,4-7,5), р=0.003

5,8(1,5-23,2), р=0,0006

0,56 (0,3 - 0,9), р=0,04

1,8(1,1-2.4), р=0,008

3,5 (0,9 -14,3), р=0,06

5,6(0,8-41,7), р=0,04

1-1-1-

0,1 0,25 0,5 1

1 I I Г~

2 5 10 20

Рис.2. Относительный риск выявления систолической дисфункции ЛЖ в зависимости от плазменных уровней ЫТ-ргоВМР и ИЛ-6 у больных ХСН ишемического генеза.

У больных ИБС с сопутствующей ХСН анализ плазменной концентрации ОТ-ргоВЫР и ИЛ-6 показал свою диагностическую значимость в выявлении группы с СДФЛЖ. Плазменный уровень ОТ-ргоВЫР более 350 фмоль/мл ассоциировался с повышением относительного риска нахождения СДФЛЖ у больных ХСН более, чем в два раза (ОР(95% ДИ)=2,3 (1,4—4,0), р=0,00001). В тоже время повышение плазменного уровня ИЛ-6 более 1 пг/мл ассоциировалась с увеличением относительного риска обнаружения СДФЛЖ (ОР (95% ДИ)=1,6 (1,1- 2,4), р=0,008). С увеличением уровней ОТ-ргоВЫР и ИЛ-6 увеличивался и риск выявления СДФЛЖ. Достоверных различий по

относительному риску выявления СДФЛЖ у больных ИБС с клиникой ХСН в зависимости от плазменного уровня ФНО-а обнаружено не было (рис. 2).

Проведен анализ плазменных уровней МТ-ргоВ№\ ФНО-а и ИЛ-6 в зависимости от ФК ХСН и наличия СДФЛЖ (рис.3). В группе с СДФЛЖ наблюдалось возрастание плазменного уровня ОТ-ргоВМР соответственно ФК ХСН. Наиболее значимое повышение плазменного пула МТ-ргоВЫР было при IV ФК ХСН, что достоверно превышало соответствующие показатели при более низких ФК ХСН. Так, медиана плазменного уровня НГ-ргоВКГР у лиц IV ФК превышала аналогичные показатели у лиц III ФК ХСН в 2,5 раза, а II ФК ХСН в 4,4 раза. В группе лиц с ССФЛЖ также наблюдалось некоторое возрастание плазменного уровня ?>ГГ-ргоВЫР соответственно ФК ХСН, но эти различия не были достоверны.

ФНО-а, пг/ил

5 ХСН с СДФЛЖ

1 ХСН-ССФПЖ

Ф КIII

Рис.3. Взаимосвязь плазменных уровней ЫТ-ргоВЫР, ФНО-а, ИЛ-6 с ФКХСН.

Несмотря на то, что уровень КТ-ргоВОТ при сравнении по ФК ХСН был вьпне у лиц с СДФЛЖ по сравнению с пациентами без нее, эти различия не были достоверны. Отмечена та же динамика и по плазменному уровню ИЛ-6 у больных с СДФЛЖ. Плазменный уровень ФНО-а не показал столь значимой связи с ФК ХСН как у пациентов с СДФЛЖ, так и без нее.

т-рпвнр,

фмоль/мл

3000 2700 2400 2100 1800 1600 1201 900 600 300

456

г Г-0,02

I «2

ФНО-а, лг/мл

2,5 2,8 С.5-1

в,3-э.э)

р=С,0?

р=0,0 15

№036 [■

3.1

11.1-38)

3,6 3,7 ШуЧдз-<,о

' а

—| р=а.оа

38

4.0 й 7-4,5) С-4 3) -

ФК1

ФК11

ФК1II ФК1Ч

ФК1 Ф XII

ФКШ ФК1У

ШЭ ХСН с СДФПЖ ЙЗ ХСН-ССФПЖ

ИЛ-6, к/ил 35,0

22,0 20,0 18,018,0 14,0 12,0 10,0' 3,0 6,0 4.0 2,0

0,2

(0-11.91

1.0 [0.4-1,0

ЕЕ

0.6 : СО э - <. 61

7,5 1.0-11?)

1.0

, 17,4 ip.9-33.SJ

1,6 11.0- 117)

&5

(0.7-11,1)

ФК1 ФКН

ФКШ Ф КIV

Рис. 4. Взаимосвязь плазменных уровней Ш-ргоВИР, ФНО-а, ИЛ-6 с ФК стенокардии.

Анализ плазменного уровня МТ-ргоВКР, ФНО-а и ИЛ-6 в зависимости от ФК стенокардии и наличия СДФЛЖ показал, что плазменный уровень НТ-ргоВМР имел тенденцию к повышению согласно ФК стенокардии как у пациентов с СДФЛЖ, так и у пациентов с ССФЛЖ, с достоверно более высокой концентрацией у больных с СДФЛЖ в каждом ФК стенокардии. Отмечалась тенденция к повышению плазменного уровня ИЛ-6 согласно ФК стенокардии в

обеих группах, с более высоким уровнем в группе СДФЛЖ. Плазменный уровень ФНО-а статистически значимо повышался соответственно ФК стенокардии в группе СДФЛЖ и имел ту же тенденцию в группе ССФЛЖ, при этом различий между группами по каждому ФК не было (рис.4).

NT-(*o BNP (imnUmi) *». фнОл VI *Е%

NT-c«0 BNP (Tmollml) ®HO-l (pfl/mtj

«) В)

ИЛ-0 va. ФВ% = 40,ейО ■ ,2914 • ИЛ-в-1 Correlation: I = .,3S6? p=o,DM

al

Рис. 5. Взаимосвязь плазменных уровней NT-proBNP (а), ФНО-а (б), ИЛ-6 (в)

с фракцией выброса ЛЖ.

Выявлен ряд факторов, способствующих повышению плазменного уровня NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 у пациентов с ССФЛЖ. Из таких факторов, как пол, наличие и форма фибрилляции предсердий, наличие стенокардии, АГ, ожирение, курение, перенесенный ранее ИМ, формирование аневризмы и операция реваскуляризации в анамнезе, для больных с ССФЛЖ факторами, ассоциированными с более высоким уровнем NT-proBNP, являлись пароксизмальная форма фибрилляции предсердий (375 (252-516) фмоль/мл против 10,5 (0-21) фмоль/мл у лиц с постоянной формой, р=0,046) и наличие аневризмы (579 (294-765) фмоль/мл против 180 (10,2-372) фмоль/мл у лиц без аневризмы, р=0,0003). Плазменный пул ИЛ-6 у пациентов с ССФЛЖ был выше при наличии аневризмы (8,9 (3,5-14,7) пг/мл против 0,6 (0,2-9,9) пг/мл у лиц

без аневризмы, р=0,02) и ИМ в анамнезе (7,3 (0,4-13,1) пг/мл против 0,6 (0,050,35) пг/мл у лиц без ИМ в анамнезе р=0,08). Факторы, влияющие на плазменный уровень ФНО-а у пациентов ХСН с ССФЛЖ, не были найдены. У пациентов ХСН с ССФЛЖ плазменный уровень ОТ-ргоВМР положительно коррелировал с конечным диастолическим объемом ЛЖ (г=0,34, р=0,047) и конечным диастолическим размером ЛЖ (г=0,41, р=0,042). Уровень ИЛ-6 отрицательно коррелировал с функциональным состоянием пациентов, определяемым по тесту 6-минутной ходьбы (г= - 0,47, р=0,014), и положительно - с толщиной задней стенки ЛЖ (г=0,38, р=0,03). Корреляционных взаимосвязей для ФНО-а в этой группе выявлено не было.

У пациентов с СДФЛЖ на повышение уровня ЫТ-ргоВЬТР оказывали влияние наличие хронической формы фибрилляции предсердий (774 (630-1800) фмоль/мл против 432 (324-1292) фмоль/мл у лиц с синусовым ритмом, р=0,046), для ИЛ-6 - мужской пол (10,6 (1,0-30,4) пг/мл против 1,3 (0,3-6,4) пг/мл у женщин, р=0,02) и перенесенный ранее ИМ (8,9 (1,4-18,1) пг/мл против 0,9 (0,2-17,4) пг/мл у лиц без ИМ в анамнезе, р=0,08). Влияние каких-либо параметров на уровень ФНО-а отмечено не было. Соотношения между уровнями КТ-ргоВОТ и провоспалительных цитокинов с ФВЛЖ могут быть описаны уравнением однофакторной линейной регрессии (рис.5).

Рис.6. Характер двусторонних корреляционных связей у больных ХСН ишемического генеза с систолической дисфункцией ЛЖ.

Плазменный уровень Ш~-ргоВЫР у больных ИБС с ХСН и СДФЛЖ коррелировал со степенью выраженности анатомических изменений сердца, определяемых по данным ЭХОКГ. Выявлены корреляции ЫТ-ргоВЫР и ИЛ-6 с рядом показателей, отражающих степень выраженности ХСН (количество баллов по ШОКС, пройденная дистанция в результате 6-ТХ, ФК и стадия ХСН). Отмечены положительные корреляции ФНО-а и ИЛ-6 с ФК стенокардии. Плазменный уровень ЭТ-ргоВИР и ИЛ-6 у пациентов с СДФЛЖ коррелировал с таким показателем, как ЧСС. Выявлена корреляция Ж-ргоВЫР и ИЛ-6 с функциональным состоянием почек (по уровню креатинина плазмы крови) (рис.6).

Проведенный анализ плазменных уровней ЫТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-6 у больных ХСН с СДФЛЖ в зависимости от течения ИБС не выявил достоверных различий, при этом были отмечены несколько более высокие медианы провоспалительных цитокинов в группе с нестабильной стенокардией. Так, плазменный уровень ФНО-а у лиц с НС составил 4,3 (3,1-4,6) пг/мл против 3,4 (3,0-4,1) пг/мл у лиц со стабильным течением ИБС (р=0,18). Концентрация ИЛ-6 в плазме была 13,3 (9,2-28,5) пг/мл в группе с НС против 8,8 (0,9-19,1) пг/мл в группе со стабильным течением ИБС (р=0,2). По плазменному уровню ОТ-ргоВМР значимых различий не выявлено (714 (600-822) фмоль/мл в группе с НС против 642 (342-1500) фмоль/мл в группе со стабильным течением ИБС (р=0,8).

Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между уровнем ЫТ-ргоВЫР и рядом ультразвуковых параметров, отражающих сократительную функцию ЛЖ: положительную - с размерами левого предсердия (г=0,77, ¡>=0,0002) и отрицательную - с ФВЛЖ (г = - 0,56, р=0,02). Отмечено наличие выраженной положительной связи между уровнем максимального повышения МВ-КК и уровнем Ж-ргоВЫР (г=0,9, р=0,015). Для провоспалительных цитокинов корреляционные взаимосвязи не прослеживались, но было отмечено, что ддя ФНО-а плазменный уровень был выше при отсутствии фибрилляции предсердий (4,4 (3,7-4,6) против 3,3 (2,7-4,0) пг/мл при ее наличии р=0,037).

Анализ долгосрочной выживаемости больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Проведенное долговременное наблюдение за пациентами с ИБС (в среднем 22±11,8 месяцев, максимально до 53 месяцев) показало, что кумулятивная доля выживших была достоверно наибольшей в группе ИБС без ХСН (100%). В группе пациентов, перенесших ИМ с сохраненной систолической функцией ЛЖ, кумулятивная доля выживших была несколько меньше и составила 95,6%. В случае присоединения ХСН кумулятивная выживаемость пациентов снижалась, при этом отмечалось влияние нарушений систолической функции ЛЖ. В группе ССФЛЖ доля выживших составила почти 90%. Кумулятивная доля выживших была достоверно меньше в группах с систолической дисфункцией, около 70% (р=0,049 по сравнению с группой с ССФЛЖ, р<0,01 по сравнению с остальными группами без ХСН). Надо отметить, что вне зависимости от присоединения обострения ИБС (НС) кумулятивная

выживаемость была практически одинаковой в обеих группах с СДФЛЖ, однако в группе пациентов, наблюдавшихся после обострения течения ИБС (НС), летальные исходы в основном отмечались в первые полгода, в то время как в группе со стабильным течением ИБС летальные исходы наблюдались достаточно равномерно на протяжении трех лет наблюдения (рис.7).

X

I1'0

ш £

ш

§ 0,9

0 Ч о; ш

1

а

^ 0,8

в; С

0,7

0,6

100%

р=0,001

68,7%

р=0,9

1 шГ 36^ 540 720 Э^О 1сЛэ0 12^0 1^40 Время

(дни)

• ИБС без ХСН

ИМ без СДФЛЖ

. .ХСНсССФЛЖ

ХСН С СДФЛЖ + НС

- -ХСН с СДФЛЖ

Рис.7. График функции выживания (Катана-Майера) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Прогностическое значение оценки плазменных уровней МТ-ргоВЫР и провоспалительных цитокинов у больных, перенесших ИМ с зубцом (> с сохраненной систолической функцией ЛЖ в подостром периоде. Исходы ИМ и динамику сократительной функции ЛЖ удалось оценить у 69 из 80 (86,3%) включенных в исследование больных. Средний срок наблюдения за пациентами составил 12±4 месяцев (от 8 до 17 месяцев). Из 69 пациентов 3 (4,4%) умерло: 2 - вследствие сердечных причин, 1 - вследствие некоронарной причины. 6 больным была проведена реваскуляризация миокарда (коронарное шунтирование). 15 больных в течение периода наблюдения были госпитализированы повторно по неотложным показаниям: 10 - в связи с развитием ОКС, 5 - по поводу СН. Среди 10 больных, госпитализированных в связи с ОКС, в одном случае был диагностирован повторный ИМ, в 9 -нестабильная стенокардия.

Повторная ЭХОКГ была проведена 66 больным. При этом в 36 случаях (у 54,5% больных) отмечено сохранение либо повышение прежнего уровня ФВЛЖ в сравнении с исходными показателями с 51±7,5% до 58±7,0% (р<0,05). У 30 обследованных (45,5%) выявлено снижение ФВЛЖ с 54±7,7% до 48±8,7% (р<0,05), в том числе в 8-и случаях <40%. Следует обратить внимание, что между двумя группами больных не было значимых различий в показателях исходной ФВЛЖ. Среди больных, перенесших в период наблюдения коронарное шунтирование, ФВЛЖ повысилась с 55±8,8% до 57±8,9%. Сравнение исходного уровня NT-proBNP и провоспалительных цитокинов в зависимости от динамики ФВЛЖ установило достоверно более высокое исходное содержание ФНО-а среди больных с отрицательной динамикой систолической функции ЛЖ. Так, у больных ИМ этой группы его уровень составлял 4,1 (3,3-5,1) пг/мл против 2,9 (2,6-3,5) пг/мл в группе с противоположной динамикой ФВЛЖ (р=0,04).

По данным многофакторного анализа наиболее значимыми показателями, влиявшими на ФВЛЖ в динамике, были наличие повторного ИМ (F=5,0, р=0,03), сопутствующая артериальная гипертония (F=5,5, р=0,023), трансмуральный характер перенесенного ИМ (F=6,0, р=0,018) и сохраняющийся в подостром периоде ИМ уровень ФНО-а >3,0 пг/мл (F=4,4, р=0,049). Указанные значения ФНО-а к 10-14 дням ИМ повышали риск последующего ухудшения сократительной функции миокарда ЛЖ более чем в 6 раз (ОР (95%ДИ)= 6,1 (1,2-31,8), р= 0,033).

При оценке динамики сократительной функции ЛЖ в зависимости от исходного содержания NT-proBNP и провоспалительных цитокинов было отмечено наличие связи между риском отрицательной динамики систолической функции ЛЖ и уровнем NT-proBNP >1000 фмоль/мл, а также уровнем ФНО-а выше медианного значения (>3,0 пг/мл). Снижение ФВЛЖ в дальнейшем наблюдалось у 100% больных, перенесших ИМ с зубцом Q, с сохраняющимися уровнями NT-proBNP > 1000 фмоль/мл и ФНО-а >3,0 пг/мл перед завершением госпитального периода лечения. Напротив, среди больных, имевших перед выпиской из стационара NT-proBNP менее 1000 фмоль/мл и ФНО-а менее 3,0 пг/мл, не было зафиксировано ни одного случая развития отрицательной динамики систолической функции миокарда ЛЖ. При этом плазменный уровень NT-proBNP > 1000 фмоль/мл в подостром периоде ИМ является предиктором развития декомпенсации СН в период последующего наблюдения (ОР (95%ДИ)= 20,0 (2,4-165,1), р=0,017), как и плазменный уровень ФНО-а >3,0 пг/мл (ОР (95%ДИ)= 21,0 (2,6-170,9), р= 0,02).

Прогностическое значение оценки плазменных уровней NT-proBNP и провоспалительных цитокинов у больных ИБС с сопутствующей ХСН в зависимости от степени выраженности нарушения систолической функции ЛЖ. В группе больных ХСН с ССФЛЖ проспективное трёхгодовое наблюдение закончили либо достигли "конечных точек" 29 пациентов (93,5%), из них умерли 3 пациента: 2 - от ИМ и 1- от декомпенсации ХСН. В этой группе госпитализация

потребовалась большинству больных (65,5%, р=0,02). При этом она носила экстренный характер более чем у половины пациентов (68,4%, р=0,03, относительно плановых госпитализаций). Основной причиной экстренной госпитализации являлось развитие ОКС (8 случаев), в 5 случаях причиной экстренной госпитализации была декомпенсация СИ.

Для поиска предикторов "комбинированной конечной точки" (ККТ), включавшую в себя все случаи неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (летальный исход и/или любое ишемическое событие (НС, ИМ, инсульт, тромбоэмболия легочной артерии), и/или экстренная госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН и/или пароксизмальными нарушениями ритма и проводимости) у больных ХСН с ССФЛЖ проанализирован ряд параметров (клинико-демографические, анамнестические, лабораторные,

инструментальные и показатели, отражающие проводимую терапию). В анализ включено 105 независимых переменных: пол, наличие фибрилляции предсердий, наличие симптомов стенокардии, сахарного диабета, АГ, ИМ в анамнезе, курение, наличие ожирения, ФК ХСН, наличие симптомов недостаточности кровообращения по двум кругам, ЧСС, уровень креатинина, гемоглобина, холестерина на начало наблюдения, прием аспирина, дигоксина, нитратов, бета-адреноблокаторов, ИАПФ, верошпирона, фуросемида, гипотиазида, проведение операции реваскуляризации, необходимость экстренной госпитализации, наличие НС, ИМ, острых нарушений мозгового кровообращения, декомпенсаций ХСН, имеющаяся аневризма ЛЖ, величина ФВЛЖ, конечные систолический и диастолический размеры ЛЖ, размер ЛП; содержание в крови ОТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-6.

Проведенный анализ методом бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предикторов ККТ только плазменный уровень ИЛ-6 более 5 пг/мл (таб.2).

Таблица 2

Прогностическая модель оценки риска ККТ у больных ХСН с ССФЛЖ

Предикторы Р \Vald Р ОР (95% ДИ)

ИЛ-6 > 5 пг/мл 2,7 3,9 0,047 15,0(1,0-218,3)

Сог^а^ -0,9 1,1 0,2

По представленной модели риск наступления ККТ составляет 1,0 (е'г стремиться к 0). ДЧ=50%, ДС=77%, ДЭ=63,5%, ПЦПР=70%, ПЦОР=59%.

В прогностическую модель оценки риска экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием вошли ФВЛЖ менее 45% и плазменный уровень КГ-ргоВЫР менее 100 фмоль/мл (таб.3). По представленной модели риск наступления острого ишемического события составил 1,0 (е"г стремиться к 0). ДЧ=20%, ДС=100%, ДЭ=60%, ПЦПР=100%, ПЦОР=58%.

Таблица 3

Прогностическая модель оценки риска экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием у больных ХСН с ССФЛЖ

Предикторы Р \Vald Р ОР (95% ДИ)

ФВЛЖ <45% 3,0 4,5 0,035 19,2(1,2-300,1)

№Г-ргоВ№ < 100 фмоль/мл 3,4 6,2 0,013 28,7 (2,0-404,3)

СопБ1ап1 -3,0 8,1 0,004

В группе ХСН с СДФЛЖ без направленного медикаментозного вмешательства проспективное трёхгодовое наблюдение закончили либо достигли "конечных точек" все 32 пациента, из них умерли 10 (31,3%). Наиболее частой причиной летального исхода явилась декомпенсация ХСН (80%, р=0,015, относительно ОКС). В группе с СДФЛЖ госпитализация потребовалась большинству больных (68,8%, р=0,004). При этом она носила экстренный характер более чем у половины пациентов (68,2%, р=0,02, относительно плановых госпитализаций). Общее количество понадобившихся госпитализаций в этой группе составило 42. Из них 10 - плановые, 32 -экстренные (р=0,0000). Следует отметить, что примерно 'А (34,4%) причин экстренных госпитализаций составили ОКС и более половина (56,25%) -декомпенсация ХСН.

Последующий анализ методом бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предикторов летального исхода следующие: ФВЛЖ менее 35% и плазменный уровень ФНО-а более 3,5 пг/мл (таб. 4).

Таблица 4

Прогностическая модель оценки риска летального исхода у больных ХСН с СДФЛЖ

Предикторы Р \Vald Р ОР (95% ДИ)

ФВЛЖ <35% 3,2 4,9 0,027 24,8 (1,4-428,2)

ФНО-а >3,5 пг/мл 3,1 2,9 0,015 22,7 (1,8-283,7)

Сог^ап! -4,4 7,9 0,005

По представленной модели риск летального исхода составил 1,0 (е~г стремиться к 0). ДЧ=100%, ДС=92%, ДЭ=96%, ПЦПР=86%, ПЦОР=ЮО%.

Анализ методом бинарной логистической регрессии идентифицировал в качестве предиктора экстренной госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН только плазменный уровень КТ-ргоВЫР более 750 фмоль/мл (таб.5).

Таблица 5

Прогностическая модель оценки риска экстренной госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН у больных ХСН с СДФЛЖ

Предикторы Р \Vald Р ОР (95% ДИ)

ЫТ-ргоВЫР > 750 фмоль/мл 3,2 6,8 0,009 25,1 (2,2-281,3)

Со^аЩ -2,4 5,1 0,024

По модели риск экстренной госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН составил 1,0 (е'2 стремиться к 0). ДЧ=100%, ДС=71%, ДЭ=85,5%, ПЦПР=60%, ПЦОР=ЮО%.

Проанализировано влияние уровней исследуемых медиаторов, клинико-лабораторных данных на относительный риск достижения ККТ у больных ХСН с СДФЛЖ. Последующий анализ идентифицировал в качестве предикторов ККТ следующие: ФВЛЖ менее 35%, плазменный уровень КТ-ргоВЫР более 750 фмоль/мл и плазменный уровень ФНО-а более 3,5 пг/мл (таб.6).

Таблица 6

Прогностическая модель оценки риска ККТ у больных ХСН с СДФЛЖ

Предикторы Р Wald Р OP (95% ДИ)

ФВЛЖ <35% 2,4 3,3 0,07 10,2 (0,8-126,4)

NT-proBNP > 750 фмоль/мл 2,9 5,6 0,018 18,0(1,6-198,5)

ФНО-а> 3,5 пг/мл 2,7 0,046 14,6(1,0-204,6)

Constant -1,6 5,0 0,079

По модели риск наступления ККТ составил 1,0 (с"7 стремиться к 0). ДЧ=75%, ДС=100%, ДЭ=87,5%, ПЦПР=100%, ПЦОР=75%.

Воздействие проводимой терапии у больных ИБС с СДФЛЖ на плазменные уровни М'Г-ргоВЫР и провоспалительных цитокинов. Проведенная терапия спираприлом в средней дозе 5,0±1,3 мг/день (3-6 мг/день) статистически достоверно позволила снизить ФК ХСН с 2,7±0,65 ФК до 1,9±0,бб ФК (р<0,05). Среди больных, принимавших эналаприл в среднем в дозе 18,3±9,0 мг/день (10-20 мг/день), ФК ХСН снизился с 2,7±0,5 ФК до 2,4±0,5 ФК (р=0,03). За период полугодового наблюдения большинство пациентов субъективно отмечали клиническое улучшение, возросла толерантность к физической нагрузке. По данным 6-ТХ пройденная дистанция увеличилась в группе спираприла с 283,2±60,1 м до 367,7±87,9 м (в среднем на 25,1%, р=0,00016), в группе эналаприла с 267,2±50,3 м до 306,5±50,1 м (в среднем на 14,8%, р=0,01). Эхокардиографическое исследование в обеих группах подтвердило замедление процессов ремоделирования и выявило повышение ФВЛЖ: в группе спираприла с 36,4±4,4% до 46±8,4% (р=0,00013), в группе эналаприла с 35,9±4,3% до 39,1±7,6% (р=0,01). При этом отмечено положительное влияние на ремоделирование ЛЖ (конечный систолический и диастолический размеры ЛЖ) в обеих группах. Не отмечено значительного влияния на гемодинамику (САД, ДАД, ЧСС) так же, как и на основные лабораторные показатели, кроме достоверного снижения уровня фибриногена с 427,0±61,3 мг/дл до 343,7±58,1 мг/дл (в среднем на 83,3 мг/дл, р=0,044) в группе спираприла. При анализе динамики плазменного уровня Ш"-ргоВЫР среди больных, получавших различные ИАПФ, путём повторного (через 6 месяцев) определения уровня ИТ-ргоВЫР было выявлено, что в обеих группах отмечался рост КГ-ргоВЫР за время наблюдения, однако в группе спираприла он был минимален (Ме: 25 фмоль/л, р=0,66), в то время как в группе эналаприла -

статистически достоверен (Me: 150 фмоль/л, р=0,045). Медиана снижения ФНО-а на фоне терапии спираприлом составила 1 пг/мл (р=0,01), на фоне терапии эналаприлом - 0,3 пг/мл (р=0,2). Медиана снижения ИЛ-6 в группе спираприла составила 5,1 пг/мл (р=0,012), в то время как в группе эналаприла наблюдался незначительный рост этого показателя за время наблюдения (Me: 0,6 пг/мл, р=0,7). Из 52 пациентов, закончивший полугодовой период наблюдения, умерло 3 больных (2 - в группе спираприла и 1 - в группе эналаприла, р=0,25). Основной причиной смерти являлась декомпенсация ХСН, у 1 пациента - тромбоэмболия легочной артерии. Побочных эффектов в фуппе спираприла отмечено не было, в то время как в группе эналаприла двум больным ИАПФ был отменен вследствие упорного кашля.

За период наблюдения у 67,9% больных (р=0,0001) был выявлен положительный клинический эффект терапии, выразившийся в уменьшении ФК ХСН (с 2,7±0,7 ФК до 2,2±0,8 ФК, р=0,0008), увеличении ФВЛЖ (с 36,1±3,6% до 42,0±9,9%, р=0,0007), увеличении дистанции, пройденной в результате 6-ТХ (с 267,2±50,3 м до 334,2±93,0 м, р-0,000003), снижении количества баллов по ШОКС (с 6,3±2,7 до 4,1 ±2,6, р=0,014).

При оценке динамики плазменных уровней NT-proBNP и провоспалительных цитокинов установлено, что уровень NT-proBNP вырос за 6 месяцев наблюдения с 537 (288-750) фмоль/мл до 573 (288-1230) фмоль/мл (р=0,06), в то время как плазменный уровень провоспалительных цитокинов достоверно снизился: ФНО-а с 3,95 (3,1-4,4) пг/мл до 3,1 (2,6-4,7) пг/мл (р=0,004), ИЛ-6 с 12,8 (1,0-17,9) пг/мл до 2,4 (0,4-9,4) пг/мл (р=0,035). Положительный эффект (только в виде снижения показателя) был достигнут у 71,4% пациентов для ФНО-а, 62,9% для ИЛ-6, 51,4% для NT-proBNP.

Проведенный многофакторный дисперсионный анализ позволил выявить, что выбор ИАПФ (спираприла) (F=4,7, р=0,037), применение диуретиков (F=7,7, р=0,009) и БАБ (F=5,9, р=0,036) оказывали воздействие на стабилизацию уровня NT-proBNP в процессе терапии, в то время как высокий базальный уровень NT-proBNP являлся предиктором силы ответа на терапию (F=17,6, р=0,000006). Такие факторы, как отсутствие гиперхолестеринемии (F=2,5, р=0,02) и аневризмы ЛЖ (F=5,5, р=0,025), влияли на снижение уровня ФНО-а в процессе терапии. Однако наиболее значимым фактором являлся высокий базальный уровень ФНО-а (F=23,3, р=0,0005) На снижение уровня ИЛ-6 в процессе терапии оказывал воздействие высокий базальный уровень ФНО-а (F=4,3, р=0,046).

Обращено внимание на то, что в ряде случаев отмечалась разнонаправленность клинического эффекта и динамики изучаемых показателей, которые не совпадали примерно в половине наблюдений для NT-proBNP и ИЛ-6 и в 1/3 случаев для ФНО-а. Что дало возможность при оценке результатов терапии отнести каждого из пациентов в одну из 4-х групп. В группу «I» с «положительным эффектом терапии» - при улучшении клинических показателей и снижении плазменных уровней исследуемых показателей в процессе терапии. В группу II с «отрицательным эффектом терапии» - при ухудшении клинических показателей и повышении плазменных

уровней исследуемых показателей. Группу III с разнонаправленной динамикой можно было разделить на подгруппы: «ША» - при улучшении клинических показателей и повышении плазменных уровней исследуемых показателей, «IIIB» - при ухудшении клинических показателей и снижении плазменных уровней исследуемых показателей в процессе терапии. В зависимости от анализируемого показателя доля группы «ША» составила от 17,1% до 36%, группы «HIB» - от 14,3% до 17,1% (рис.8).

NT-proBNR ФНО-а

ИЛ-6

Рис.8. Совпадение клинического эффекта и динамики ЫТ-ргоВЫР и провоспалительных цитокинов на фоне 6-месячной терапии у больных ХСН.

Воздействие проводимой терапии у больных ИБС с СДФЛЖ на дальнейший прогноз. Проспективное наблюдение сроком 24,7±11,5 месяцев (от 1,5 до 48 месяцев) показало, что из 40 пациентов, закончивших проспективную фазу исследования, 8 (20%) умерло: 6 - вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (5 - декомпенсация ХСН, 1 - тромбоэмболия в артерии нижних конечностей), 2 - вследствие некоронарных причин (сахарный диабет, онкозаболевание). 10 больным была проведена реваскуляризация миокарда. 22 пациента были госпитализированы по неотложным показаниям, в том числе в 9 случаях - в связи с развитием ОКС ив 14 - по поводу декомпенсации СН.

При оценке продолжительности жизни пациентов в зависимости от влияния клинического эффекта терапии, изменения ФВЛЖ, изменения плазменных уровней МТ-ргоВИР и провоспалительных цитокинов на фоне терапии и оцениваемых исходов, было установлено, что на срок продолжительности жизни больных оказывает воздействие достижение клинического эффекта во время первой фазы исследования и проведение

операции реваскуляризации во время дальнейшего наблюдения. Медиана времени выживания составила 949 (776-1075) дней в группе с положительным клиническим эффектом и 657 (305-920) дней в группе с его отсутствием (р=0,01). Смертность вследствие всех причин составила 10% в группе пациентов с достигнутым в первой фазе положительным клиническим эффектом против 30% в группе с его отсутствием (р=0,018). Однако прогностической значимости данного показателя не получено (ОР (95%ДИ)=1,3 (0,9-1,8), р=0,12). Анализируя выживаемость пациентов в исследовании в зависимости от проведенной в дальнейшем операции реваскуляризации, было отмечено, что все случаи смерти были у неоперированных пациентов (26,7% летального исхода против 0 % в оперированной группе, р=0,11), что несколько повышало шанс выживания при проведении операции реваскуляризации (ОР (95%ДИ)=1,4 (1,1-1,7), р=0,076).

0,8

0

гг

■ч-ь-"

ГО

N

О

X

О

о.

о 2 Г)

5

-1,6

-1,0 0 1,4

Измерение 1; 41,9%

Рис.9. График многомерного анализа соответствий.

Анализируя данные по каждому из изучаемых показателей, отмечено, что достоверных различий в функции выживания в зависимости от того, какова была динамика ЫТ-ргоВОТ на фоне терапии, не было, хотя в группе со

ФНСГ-а .... /снизился О ч / / \ / ИЛ-6 \ /' снизился \ / О ¿1 I ,ЛТ-'ргоВКВ, .■' возрос о 1В ; \

1.......................................—....... \ / \ / \ / \ / \ / '•■О ЙТ-ргоВЫР снизился \ ......г Р*о,оф ил-6 © ^ : возрос умер \ ® ФНО-а / О возрос-'

снижением КТ-ргоВЫР случаи смерти не наблюдались, в то время как в группе с повышением ЭТ-ргоВОТ летальность составила 16% (р=0,2). Медиана времени выживания составила 982 (608-1069) дней в группе со снижением уровня ОТ-ргоВЫР и 875 (592-951) дней в группе с повышением МТ-ргоВКР (р=0,46). В группе со снижением плазменного уровня ФНО-а зафиксировано 4,2%. летальных исходов против 33,3% в группе с повышением ФНО-а (р=0,016). Медианы времени выживания в этих группах статистически не различались и составили 893 (611-1070) и 861 (203-947) дней соответственно (р=0,3). В группе со снижением плазменного уровня ИЛ-6 за время дальнейшего наблюдения смертность составила 5% против 23,1% в группе с повышением ИЛ-6 (р=0,04). Медиана времени выживания была несколько выше у лиц со снижением ИЛ-6 (920 (775-1060) дней) против 608 (437-926) дней в группе с повышением ИЛ-6 (р=0,16).

Анализируя влияние динамики плазменных уровней исследуемых показателей во время первой фазы на дальнейшую выживаемость пациентов и учитывая, что оценивалось влияние комбинации из трех показателей с двумя вариантами их динамики («возрос», «снизился») на два состояния («жив», «умер»), был проведен многомерный анализ соответствий. С его помощью выделено, что вокруг показателя «жив» группируются признаки: «ИЛ-6 снизился», «ФНО-а снизился» и «МТ-ргоВ№ снизился», в то время как вокруг точки «умер» группируются признаки: «ИЛ-6 возрос», «ФНО-а возрос» и «ЫТ-ргоВКР возрос/не изменился» (р= 0,001) (рис.9).

выводы

1. Содержание КГ-концевого фрагмента мозгового натрийуретичеекого пептида (М'Г-ргоВМР) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС коррелирует с тяжестью клинических проявлений хронической сердечной недостаточности, выраженностью нарушений систолической функции левого желудочка, толерантностью больных к физической нагрузке. Повышение уровня фактора некроза опухоли-а в плазме крови больных ИБС с сопутствующей ХСН в большей степени сопряжено с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца.

2. Выраженность изменений уровня мозгового натрийуретичеекого пептида и цитокинов является фактором, определяющим дальнейший прогноз у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума, при этом прогностическое значение КГТ-ргоВМР, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) сопоставимо с традиционно используемыми эхокардиографическими и клинико-лабораторными показателями.

3. В подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом 0 среди больных с сохраненной сократительной функцией левого желудочка плазменные уровни ЫТ-ргоВОТ, ИЛ-6 и ФНО-а существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда левого желудочка. Сохраняющиеся высокие уровни ЫТ-ргоВКР (1000 фмоль/мл и выше), ФНО-а (3 пг/мл и выше) на 10-14 день инфаркта миокарда с зубцом <3 соотносятся с существенным повышением риска последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

4. Определение у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка концентрации ФНО-а больше 3,5 пг/мл является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокий риск сердечно-сосудистой смерти на протяжении ближайших трех лет наблюдения. Значения ЫТ-ргоВКР более 750 фмоль/мл у этой категории больных указывают на высокий риск достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН, обострения ИБС) в последующие 3 года наблюдения.

5. Определение у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка концентрации ИЛ-6 более 5 пг/мл указывает на высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, декомпенсация ХСН, обострение ИБС) в последующие 3 года наблюдения.

6. Между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и динамическими изменениями оцениваемых показателей ЫТ-ргоВЫР, ФНО-а и ИЛ-6 не существует строго соответствия.

7. Сочетанное снижение ИТ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а во время терапии ХСН достоверно ассоциируется со снижением летальности на протяжении ближайших трех лет наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение ОТ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови существенно дополняет традиционно используемые методы диагностики ХСН, увеличивает возможность оценки ее тяжести у больных ИБС.

2. У больных ИБС определение содержания КГТ-ргоВМР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови по прогностической значимости сопоставимо с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными показателями. Прогностическая значимость Ж-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а значительно повышается при одновременном учёте этих факторов.

3. В оценке групп высокого риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума могут быть использованы предложенные прогностические модели оценки риска летального исхода, экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием или декомпенсацией ХСН на основе включения плазменных уровней ЭТ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а.

4. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом 0, исследование плазменных уровней МТ-ргоВОТ и ФНО-а перед завершением госпитального периода лечения позволяет оценить в течение последующего года вероятность развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

5. Определение МТ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови позволяет повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН.

6. Проведение динамического контроля плазменных уровней ЫТ-ргоВМР, ИЛ-6 и ФНО-а в процессе лечения ХСН ишемического генеза дает возможность выделить группу лиц, которым показана интенсификация терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Эггросартан в сравнении с каптоприлом при систолической дисфункции левого желудочка, обусловленной инфарктом миокарда: оценка эффективности в зависимости от жизнеспособности миокарда / C.B. Шалаев, Е.В. Метлицкая, Д.В. Теффенберг, Н.В. Шанаурина, Е.С. Петрик, С.Ю. Волкова К Кардиология.-2004.-№ 1.-С.10-13*

2.Новые ингибиторы ИАПФ в лечении хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение 2 «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»,- 2004,- Т.З.-№4.-С.92

3.Эффективность спираприла при систолической дисфункции левого желудочка, обусловленной ИБС / В.В. Рагозина, С.Ю. Волкова // XI Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии»: Тезисы докладов. - Тюмень, 2004.- С.118

4.Роль натрийуретических пептидов B-типа в оценке состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев,

B.В. Рагозина, Т.Г. Зарубина, И.В. Ботаногова, H.H. Недугова // Медицинская наука и образование Урала. - 2004.- № 3-4,- С. 69-70

5.Взаимосвязь плазменного уровня NT-proBNP со степенью выраженности хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина,

C.B. Шалаев, М.Ю. Солобоева, В.А. Балина //1 Общероссийский съезд ОССН «Сердечная недостаточность 2004»: Тезисы докладов.- Москва, 2004,- С.23

6.Уровень нейрогуморальных медиаторов на 10-14 день инфаркта миокарда / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев // IV Терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики, лечения, профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов»: Тезисы докладов.-Тюмень, 2005.- С.11

7. Оценка уровня нейрогуморальных медиаторов в остром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, C.B. Шалаев // XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов.- Москва, 2005.-С.55

8.Некоторые факторы, влияющие на плазменный уровень NT-proBNP у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда, с сохраненной функцией левого желудочка в подостром периоде / С.Ю. Волкова // Научная конференция РКНПК МЗ РФ и Всероссийская конференция молодых ученых- кардиологов «Достижения отечественной кардиологии»: Тезисы докладов. -Москва, 2005.- С.2

9.Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»,- 2005.- Т.4.-№4.-С.68

Ю.Факторы, влияющие на содержание NT-proBNP у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда /С.Ю. Волкова, В.А. Балина, В.В.

Рагозина, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов» ,-2005.-Т.4.-№4,-С.68

11 .Натрийуретические пептиды и острые коронарные синдромы / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев, И.В. Медведева, В.А. Балина // «Острые-коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» под ред. C.B. Шалаева-М. «Медицина».-2005,- С. 129 -141

12.М-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у больных инфарктом миокарда с сохраненной сократительной функцией левого желудочка в подостром периоде / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, C.B. Шалаев // Уральский медицинский журнал.- 2005.-№ 7 (17). - С. 14-17

13.Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов при систолической дисфункции левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, C.B. Шалаев // VI Конференция ОССН «Сердечная недостаточность 2005»: Тезисы докладов,- Москва, 2005. -С. 12

14.0ценка эффективности проводимой терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка с помощью контроля плазменного уровня NT-proBNP / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, C.B. Шалаев // ХШ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2006. -С.92

15.Сравнительная эффективность спираприла и эналаприла у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика,- 2006.- Т.5.- №4.- С.75-81*

16.Факторы, стабилизирующие плазменный уровень N- концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида в процессе терапии у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Фарматека,- 2006,- №19 (134).-С.66-70

17.Клиническая эффективность квадроприла в терапии хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова // Уральский медицинский журнал. -2006.- №7 (26).- С.12-17

18.Факторы, влияющие на динамику плазменного уровня NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, Л.Ф. Баранцева, C.B. Шалаев // I съезд кардиологов Уральского федерального округа «Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов.-Челябинск, 2006.-С.32-33

19.Факторы, стабилизирующие плазменный уровень NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю.

Волкова, B.B. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»- 2006.- Т.5-№6,- С.74

20.Изменения плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний в рамках реализации Национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов. - Тюмень, 2006.-С.25

21.Оценка факторов, стабилизирующих плазменный уровень NT-proBNP в процессе терапии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Балина, М.А. Пушникова, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний в рамках реализации Национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов. - Тюмень, 2006.-С.26

22.Характеристика некоторых нейрогормонов и цитокинов при систолической дисфункции левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова, М.А. Пушникова, В.В. Рагозина, C.B. Шалаев // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно- сосудистых заболеваний в рамках реализации Национального проекта «Здоровье»: Тезисы докладов. - Тюмень, 2006.-С.27

23.Динамика плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии больных с ХСН / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев //1 конгресс ОССН «Сердечная недостаточность 2006»: Тезисы докладов. - Москва, 2006.- С. 12

24.Прогнозирование развития систолической дисфункции у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, C.B. Шалаев // XIV российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2007.- С.355

25.Прогнозирование развития систолической дисфункции левого желудочка у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, C.B. Шалаев // Вестник Санкт- Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова: приложение.- 2007.- №2 (2).- С.34

26.Изменение плазменного уровня ряда нейрогормонов и цитокинов в процессе терапии больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова: приложение,- 2007,- №2 (2).- С.34

27.Характеристика нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда / В.А. Балина, С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, В.А.

Шуплецова, C.B. Шалаев // II съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2007. -С.35

28.Влияние проводимой терапии хронической сердечной недостаточности на динамику плазменного уровня нейрогормонов и цитокинов / С.Ю. Волкова,

B.В. Рагозина, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // II съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 2007. -

C.45

29.Прогностическое значение нейрогуморальных медиаторов у больных инфарктом миокарда / С.Ю, Волкова, В.А. Балина, C.B. Шалаев // Уральский медицинский журнал.- 2007.- №7 (35).- С. 17-23

ЗО.Значение определения плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q у больных с сохранной фракцией выброса левого желудочка для прогноза изменения систолической функции левого желудочка при проспективном наблюдении / С.Ю. Волкова,

B.А. Балина, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»,- 2007,- Т.6.-№5,- С.55

31.Прогностическое значение определения плазменного уровня нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q у больных с сохранной фракцией выброса левого желудочка / С.Ю. Волкова, В.А. Балина, В.А. Шуплецова, C.B. Шалаев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»,- 2007,- Т.6.-№5.- С.56

32.Роль изменений плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 на фоне проводимой терапии для оценки дальнейшего прогноза больных сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // Российский национальный конгресс «Человек и лекарство. Урал-2007»: Тезисы докладов. - Тюмень, 2007.- С.41

ЗЗ.Значение изменений плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 на фоне проводимой терапии в оценке дальнейшего прогноза больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // II конгресс ОССН «Сердечная недостаточность 2007»: Тезисы докладов,- Москва, 2007. -С. 62

34.Сравнительная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращаюгцего фермента в лечении хронической сердечной недостаточности / С.Ю. Волкова, В.В. Рагозина, М.А. Пушникова, C.B. Шалаев // Врач.-2008.-№1,-

C.31-33*

35.3начение исследования мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев // Тюмень, 2008,-ООО «Сити-пресс».-44с.

Зб.Диагностические возможности ряда нейрогуморальных систем в определении систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // Журнал Сердечная Недостаточность,- 2008.-Т.9.-№1 (45).- С.25-30*

37.3начение определения плазменного уровня NT-proBNP в оценке систолической функции левого желудочка у больных ИБС / С.Ю. Волкова,

B.А. Шуплецова // III съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Тюмень, 2008. -С. 15

38.Характеристика плазменных уровней ряда нейрогуморальных медиаторов у больных ИБС в зависимости от выраженности сердечной недостаточности /

C.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова // III съезд кардиологов Уральского федерального округа: Тезисы докладов. - Тюмень, 2008. -С. 1 б

39.3начение изменений концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-б на фоне проводимой терапии у больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова, Е.М. Межонов, C.B. Шалаев // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2008. -С.71

40.Диагностика хронической сердечной недостаточности и систолической дисфункции левого желудочка у больных ИБС с помощью определения плазменных концентраций мозгового натрийуретического пептида и интерлейкина-6 / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2008.-С.71

41.Прогностическое значение изменений концентраций мозгового натрийуретического пептида, фактора некроза опухоли и интерлейкина-6 на фоне проводимой терапии больных хронической сердечной недостаточностью / С.Ю. Волкова // Клиническая Медицина. - 2008.- Т.86.-№7,- С. 18-22*

42.Плазменный уровень мозгового натрийуретического пептида - предиктор сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью и систолической дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев //Кардиоваскулярная терапия и профилактика: приложение «Материалы Российского национального конгресса кардиологов»-2008.-Т.7.-№6.- С.72

43.Прогностическая ценность определения уровня в плазме нейрогуморальных медиаторов в подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом Q / С.Ю. Волкова // Кардиология.-2008.-№10.- С 24-27*

44.3начение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида и ряда провоспалительных цитокинов для прогноза сердечно-сосудистой смерти у больных ишемической болезнью сердца / С.Ю. Волкова, В.А. Шуплецова, Е.М. Межонов, М.А. Пушникова, C.B. Шалаев // Уральский медицинский журнал.- 2008,- №9 (49).- С.20-24*

45.Значение определения мозгового натрийуретического пептида для прогнозирования фатальных сердечно-сосудистых событий у больных с систолической дисфункцией левого желудочка ишемического генеза / С.Ю. Волкова, C.B. Шалаев // Журнал Сердечная Недостаточность,- 2008.- Т.9.-№4,- С.169-171* •

46.3начение определения мозгового натрийуретического пептида для прогноза сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС с систолической

дисфункцией левого желудочка / С.Ю. Волкова, М.А. Пушникова, Е.М. Межонов, C.B. Шалаев // III Конгресс ОССН «Сердечная недостаточность 2008»: Тезисы докладов,- Москва, 2008.-С.115 47. N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида и провоспалительные цитокины у больных ишемической болезнью сердца / C.B. Шалаев, С.Ю. Волкова // Терапевтический архив.- 2009.- №5,- С.30-36*

*

- опубликовано в издании, входящем в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий и журналов, рекомендованный ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЫТ-ргоВКР Ы-концевой фрагмент мозгового натрийуретического пропептида

АГ артериальная гипертония

ВНОК всероссийское научное общество кардиологов

ДАД диастолическое артериальное давление

ДИ доверительный интервал

ДС диагностическая специфичность

ДЧ диагностическая чувствительность

дэ диагностическая эффективность

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИЛ-6 интерлейкин 6

им инфаркт миокарда

ккт комбинированная конечная точка

лж левый желудочек

мв-кк МВ фракция креатинфосфокиназы

МНУП мозговой натрийуретический пептид

НС нестабильная стенокардия

оке острый коронарный синдром

ОР относительный риск

оссн общество специалистов по сердечной недостаточности

ПЦПР прогностическая ценность положительного результата

ПЦОР прогностическая ценность отрицательного результата

САД систолическое артериальное давление

СДФЛЖ систолическая дисфункция левого желудочка

ССФЛЖ сохранная систолическая функция левого желудочка

СН сердечная недостаточность

ФВЛЖ фракция выброса левого желудочка

ФК функциональный класс

ФНО-а фактор некроза опухоли альфа

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЧСС частота сердечных сокращений

шоке шкала оценки клинического состояния

ЭХОКГ эхокардиография

6-ТХ 6- минутный тест ходьбы

ВОЛКОВА Светлана Юрьевна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОЦЕНКИ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06-кардиология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 12 марта 2009г. Усл.печ.л. 2,0. Бумага писчая №1. Тираж 100 экз. Заказ № 275. Отпечатано в ОАО «НИИПлесдрев» г. Тюмень, ул. Одесская, 52А. лицензиям» 17-0007

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной инвалидизации и смертности во всех развитых странах мира [Оганов Р. Г., 2000, Yusuf S., Reddy S., Ounpuu S. et al. 2001; Cleland J.G., Khand A., Clare

A.2001; Cleland J.G., Swedberg K., Follath F. et al., 2003, Rosamond W., Flegal K., Friday G. et al. 2007; Терещенко C.H., 2007]. Ишемическая болезнь сердца, включая такие ее проявления, как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность и внезапная смерть, относится к приоритетным проблемам здравоохранения. Развитие сердечной недостаточности, как конечного этапа течения любого сердечно-сосудистого заболевания, существенно ухудшает прогноз при ИБС и является одной из причин высокой летальности. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации достаточно высока и составляет не менее 3-3,5 млн. больных с клинически выраженной ХСН (III-IV функционального класса) [Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др., 2003, Терещенко С.Н., 2007], значительная часть больных ХСН (около 50%) имеет нормальную или почти нормальную сократительную способность ЛЖ [Hogg К. et al., 2004]. Для больных ХСН риск внезапной смерти в пять раз выше, чем в популяции, а пятилетняя выживаемость ниже 50%, высоки и затраты здравоохранения на госпитализацию этой категории больных [Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., Мареев

B.Ю. и др. 2004; Беленков Ю.Н. 2004; Мареев В.Ю. 2004].

В связи с тем, что развитие сердечной недостаточности оказывает значительное влияние на исходы ИБС, прогнозирование её развития, ранняя диагностика этого состояния и разработка методов контроля терапии ХСН у больных ИБС являются самостоятельными клиническими задачами. С этой целью предложены и используются в практике клинические, электрокардиографические, эхокардиографические, лабораторные показатели, обладающие независимой прогностической ценностью. В настоящее время для определения тактики ведения больных с сердечной недостаточностью, а также для профилактики ее развития у больных ИБС необходимо учитывать патогенез этого процесса. Как известно, ХСН является закономерным этапом развития сердечно-сосудистых заболеваний и в настоящее время рассматривается как конечный этап сердечно-сосудистого континуума. Формирование дисфункции ЛЖ с трансформацией из бессимптомной в выраженную ХСН происходит не только с активацией таких нейрогуморальных систем, как симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая, но и с участием иммунной активации и системного воспаления [SOLVD, 1991; AIRE, 1993; Bachetti Т., Ferrari R. 1998; Colucci WS, Braunwald E., 2001]. Провоспалительные цитокины являются значимыми компонентами этого процесса [Амосова Е.Н., Шпак Я.В., Недождий А.В., 2003; Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., 2002; Murray D.R. et al., 2000]. Наиболее важными признаны цитокины ФНО-а и ИЛ-6. [Levine В. et al., 1990; Чучалин А.Г., Насонов E.JI, Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001; Adamopoulos S. et al., 2001]. Несомненна роль натрийуретических пептидов в патогенезе ХСН, из которых большое значение отводится мозговому натрийуретическому пептиду [Cowie MR., 2004; Konstam MA., 2007], а для практических целей представляется более предпочтительным определение его N-концевого (терминального) фрагмента [Adams K.F., 2003; Collins S.P., 2005; De Lemos J. et al., 2003; Mueller T. et. al., 2004]. Стимуляторами секреции натрийуретических пептидов, в том числе и МНУП, являются и цитокины [Kalra P.R. et al., 2001; Хирманов В.Н., 2003; Suzuki Т. et al., 2001]. Однако остается открытым вопрос о взаимном влиянии натрийуретических пептидов и провоспалительных цитокинов на разных этапах сердечно-сосудистого континуума и вкладе различных факторов в их активацию. Является предметом дискуссий и величина плазменных уровней МНУП и цитокинов и оценка роли их сочетания, имеющих прогностическое значение, у больных ИБС. Весьма важен и социально-экономический аспект проблемы. Определение наиболее рационального пути в диагностике и оптимизации лечения ИБС в настоящее время, учитывая развивающуюся экономику России, представляется особенно важным [Мареев В.Ю. Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т. и др., 2003; Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю., 2002]. Имеются сведения о возможности контроля качества лечения ХСН по изменению уровня натрийуретических пептидов в процессе терапии, что соотносится с более объективной оценкой, чем контроль за клиникой [James S. К., 2003]. Однако данные об изменениях плазменного уровня МНУП и провоспалительных цитокинов под влиянием проводимой терапии ХСН и их прогностическом значении противоречивы [Pfiterer М. et al, 2009].

Таким образом, уточнение прогностического значения МНУП и ряда провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-6, значительно расширяет имеющиеся возможности оценки риска развития сердечнососудистых осложнений у больных ИБС на различных этапах течения заболевания, что в сочетании с внедрением новых методов оценки эффективности проводимой терапии СН ишемического генеза является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования:

Оценить клинико-прогностическое значение N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пропептида, фактора некроза опухоли-a и интерлейкина-6 у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума.

Задачи исследования:

1. Провести анализ диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.

2. Провести анализ факторов, влияющих на плазменный уровень NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6, с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.

3. В условиях проспективного многолетнего наблюдения у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) в зависимости от исходного плазменного уровня ЫТ-ргоВ№, ФНО-а и ИЛ-6.

4. Сопоставить прогностическую значимость >ТТ-ргоВ№ и провоспалительных цитокинов в оценке долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в зависимости от фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ.

5. Проанализировать динамику ИТ-ргоВМР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) на фоне долгосрочной терапии ИБС, осложненной ХСН, и сопоставить динамику данных показателей с традиционной клинико-эхокардиографической оценкой эффективности проводимого лечения.

6. В условиях проспективного наблюдения оценить долгосрочный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН) в зависимости от динамики плазменного уровня "ЫТ-ргоВКР, ФНО-а и ИЛ-6 в процессе терапии ИБС с сопутствующей ХСН.

7. Разработать критерии выявления групп высокого риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума с применением оценки плазменного уровня "ЫТ-ргоВЫР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6).

Научная новизна исследования

Впервые при анализе диапазона концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС с 8 учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ продемонстрировано, что плазменное содержание NT-proBNP и ИЛ-6 у больных ИБС обоюдно коррелирует с тяжестью клинических проявлений сердечной недостаточности и выраженностью нарушений систолической функции ЛЖ, в то время как активация ФНО-а сопряжена с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца. Впервые в условиях проспективного многолетнего наблюдения показано, что при комплексной оценке NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) у больных ИБС их прогностическая ценность сопоставима со значениями ФВЛЖ, отражающими наличие систолической дисфункции ЛЖ. При этом прогностическая значимость плазменных уровней провоспалительных цитокинов сопоставима с оценкой плазменного уровня NT-proBNP. Впервые установлено, что плазменный уровень ИЛ-6 более 5 пг/мл имеет существенную прогностическую значимость для выявления группы высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СИ) в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Впервые показано, что плазменный уровень ФНО-а.больше 3,5 пг/мл имеет важную прогностическую значимость для оценки риска летального исхода, в то время как плазменный уровень NT-proBNP более 750 фмоль/мл имеет существенное значение для оценки риска экстренных госпитализации за трехлетний период в связи с декомпенсацией СН у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ. В то же время, одномоментный анализ плазменных концентраций NT-proBNP и ФНО-а у этой категории больных ИБС помогает определить контингент высокого долгосрочного риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечно-сосудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН).

Впервые проведен анализ плазменного уровня ЫТ-ргоВИР, ФНО-а, ИЛ-6 в подостром периоде ИМ с зубцом С) и сохраненной систолической функцией ЛЖ, выявивший, что сохраняющийся высокий уровень ЫТ-ргоВКР и ФНО-а в подостром периоде ИМ существенно повышает риск последующего развития систолической дисфункции ЛЖ и СН. Предложены прогностические модели оценки неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с включением плазменных уровней ЫТ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а, позволяющие выделить группы высокого риска на разных этапах сердечнососудистого континуума. Подтверждено, что не существует строгого соответствия между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и направлением динамики ЫТ-ргоВМР и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) на фоне лечения. При этом впервые выделены 4 типа сочетания клинической эффективности и динамики оцениваемых показателей. Впервые выявлено, что отсутствие положительной динамики (снижения) плазменного уровня ЫТ-ргоВМ5, ФНО-а, ИЛ-6 в процессе лечения, даже при положительном клиническом эффекте, ассоциируется с ухудшением выживаемости больных ИБС с сопутствующей ХСН на протяжении ближайших трех лет наблюдения вне зависимости от исходного уровня 1ч[Т-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а.

Практическая значимость

Определены пороговые концентрации NT-proBNP и провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6), превышение которых существенно повышает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума. Полученные данные позволяют выделить среди больных ИБС группу высокого риска отдаленного развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий с учетом фазы течения заболевания (стабильное течение ИБС, наличие острой ишемии миокарда) и состояния систолической функции ЛЖ. При этом оценка концентрации МТ-ргоВЫР дает возможность определить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ. Исследование ФНО-а имеет первоочередное значение для оценки степени риска летального исхода у больных ИБС с сопутствующей систолической дисфункцией ЛЖ и помогает выделить группу лиц с повышенным риском снижения , ФВЛЖ и возникновением ранее не регистрированной СН в подостром периоде ИМ. Определение плазменного уровня ИЛ-6 позволяет выявить группу высокого риска достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в процессе долгосрочного наблюдения у больных ИБС с сопутствующей ХСН при сохранной систолической функции ЛЖ. Предложены прогностические модели оценки риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС на основе определения плазменных уровней ЫТ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а в дополнение к традиционно используемым показателям. Определение N7-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а дает возможность повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН и выделить группу лиц, которым показана интенсификация терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При оценке функциональных нарушений системы кровообращения, степени ремоделирования сердца и выраженности ишемии миокарда у больных ИБС. кроме традиционно используемых эхокардиографических и ютинико-лабораторных показателей, в исследование целесообразно включать определение концентрации 1ЧТ-ргоВ№ и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6) в плазме крови.

2. Определение исходного плазменного уровня ]\ГГ-ргоВКР, ФНО-а и ИЛ-6 может использоваться для оценки долгосрочного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (случаи сердечнососудистой смерти, экстренные госпитализации в связи с острым коронарным синдромом и/ или в связи с декомпенсацией СН, а также возникновение ранее не регистрированной систолической дисфункции ЛЖ или снижение ФВЛЖ) у больных ИБС на различных этапах сердечнососудистого континуума.

3. Наряду с традиционными клинико-эхокардиографическими критериями необходимо использовать мониторирование плазменных уровней NTi proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 для оценки эффективности проводимой терапии больных ИБС с сопутствующей ХСН.

4. Анализ динамики плазменных уровней NT-proBNP, ФНО-а и ИЛ-6 на фоне терапии ИБС с сопутствующей ХСН позволяет выделить группу лиц, которым показана интенсификация проводимого лечения.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику кардиологических отделений №1 и №2 Областного кардиологического диспансера ГЛПУ «Тюменская областная клиническая больница» (г. Тюмень, ул. Котовского, 55), Тюменского отдела Южно-Уральского научного цента РАМН (г. Тюмень, ул. Одесская, 54), используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии и на кафедре кардиологии ФПК и ППС Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, в том числе 13 статей, из которых 9 - в журналах, рецензируемых ВАК для докторских диссертаций (Журналы «Кардиология» №1, 2004 г.; «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» №4, 2006 г.; «Врач» №1, 2008 г.; «Сердечная недостаточность» №1, 2008 г.; «Клиническая медицина» №7, 2008 г., «Кардиология» №1,2008 г.; «Уральский медицинский журнал» № 9, 2008 г.; «Сердечная недостаточность» №4, 2008 г.; «Терапевтический архив» №5, 2009 г.). Результаты диссертационной работы представлены в монографии «Острые коронарные синдромы. Избранные вопросы диагностики и лечения» (М.: Медицина, 2005 г.) и в методическом пособие для врачей

Значение исследования мозгового натрийуретического пептида в кардиологической практике» (Тюмень, 2008 г.).

Апробация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждены на XII и XV Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2008 гг.), Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2005, 2007 гг.), Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» (Москва, 2005 г.), ежегодных конгрессах общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность» (Москва, 2004, 2005, 2006, 2008 гг.). IV Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005 г.), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечнососудистых заболеваний в рамках реализации национального проекта «Здоровье» (Тюмень, 2006 г.), II и III съезде кардиологов Уральского федерального округа (Екатеринбург, 2007 г., Тюмень, 2008 г.).

Апробация работы состоялась 29 января 2009 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 80 отечественных и 333 зарубежных источников. Диссертация изложена на 242 страницах машинописного текста, содержит 89 таблиц и 24 рисунка.

выводы

1. Содержание "К-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (ЫТ-ргоВКР) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) в плазме крови больных ИБС коррелирует с тяжестью клинических проявлений хронической сердечной недостаточности, выраженностью нарушений систолической функции левого желудочка, толерантностью больных к физической нагрузке. Повышение уровня фактора некроза опухоли-а в плазме крови больных ИБС с сопутствующей ХСН в большей степени сопряжено с ишемическими проявлениями коронарной болезни сердца.

2. Выраженность изменений уровня мозгового натрийуретического пептида и цитокинов является фактором, определяющим дальнейший прогноз у больных ИБС на различных этапах сердечно-сосудистого континуума, при этом прогностическое значение ЫТ-ргоВИР, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) сопоставимо с традиционно используемыми эхокардиографическими и клинико-лабораторными показателями.

3. В подостром периоде инфаркта миокарда с зубцом среди больных с сохраненной сократительной функцией левого желудочка плазменные уровни 1МТ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а существенно выше по отношению к больным хронической ИБС с сопоставимой сократительной функцией миокарда левого желудочка. Сохраняющиеся высокие уровни 1ЯТ-ргоВ]ЧР (1000 фмоль/мл и выше), ФНО-а (3 пг/мл и выше) на 10-14 день инфаркта миокарда с зубцом соотносятся с существенным повышением риска последующего развития систолической дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности.

4. Определение у больных ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка концентрации ФНО-а больше 3,5 пг/мл является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокий риск сердечно-сосудистой смерти на протяжении ближайших трех лет наблюдения. Значения ТчГТ-ргоВКР более 750 фмоль/мл у этой категории больных указывают на высокий риск достижения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерти, декомпенсации ХСН, обострения ИБС) в последующие 3 года наблюдения.

5. Определение у больных ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка концентрации ИЛ-6 более 5 пг/мл указывает на высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, декомпенсация ХСН, обострение ИБС) в последующие 3 года наблюдения.

6. Между достижением клинического эффекта проводимой терапии ИБС, осложненной ХСН, и динамическими изменениями оцениваемых показателей МТ-ргоВ№\ ФНО-а и ИЛ-6 не существует строго соответствия.

7. Сочетанное снижение 1ЧТ-ргоВ№, ИЛ-6 и ФНО-а во время терапии ХСН достоверно ассоциируется со снижением летальности на протяжении ближайших трех лет наблюдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение 1МТ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови существенно дополняет традиционно используемые методы диагностики ХСН, увеличивает возможность оценки ее тяжести у больных ИБС.

2. У больных ИБС определение содержания ТчГТ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови по прогностической значимости сопоставимо с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными показателями. Прогностическая значимость ТчГГ-ргоВКР, ИЛ-6 и ФНО-а значительно повышается при одновременном учёте этих факторов.

3. В оценке групп высокого риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ИБС на разных этапах сердечно-сосудистого континуума могут быть использованы предложенные прогностические модели оценки риска летального исхода, экстренной госпитализации в связи с острым ишемическим событием или декомпенсацией ХСН на основе включения плазменных уровней ~МТ-ргоВ№>, ИЛ-6 и ФНО-а.

4. У больных, перенесших инфаркт миокарда с зубцом О, исследование плазменных уровней ТчГТ-ргоВЫР и ФНО-а перед завершением госпитального периода лечения позволяет оценить в течение последующего года вероятность развития систолической дисфункции левого желудочка и хронической сердечной недостаточности.

5. Определение КТ-ргоВШ*, ИЛ-6 и ФНО-а в плазме крови позволяет повысить контроль эффективности проводимого лечения у больных ИБС с сопутствующей ХСН.

6. Проведение динамического контроля плазменных уровней ТчГГ-ргоВЫР, ИЛ-6 и ФНО-а в процессе лечения ХСН ишемического генеза дает возможность выделить группу лиц, которым показана интенсификация терапии.