Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гормонов жировой ткани при хронических заболеваниях печени

На правах рукописи

005О&" і = ■

ФАЛЕЕВА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ГОРМОНОВ ЖИРОВОЙ ТКАНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 8 (&ЬВ 2013

Ставрополь - 2013

005050191

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная ме; екая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Гейвандова Наталья Иогановна

Официальные оппоненты: Павленко Владимир Васильевич

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Маммаев Сулейман Нуратдинович

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой госпитальной терапии №1

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ростовский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится ^¿^¿уР/а^ 2013 г. в часов на за-

седании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан «_»_2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, д.м.н.

Калмыкова Ангелина Станиславовна

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей, что обусловлено широким распространением, тяжелым течением, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики и нередко неблагоприятным прогнозом для больного.

Неалкогольная жировая болезнь печени, будучи мультифакторным и многостадийным заболеванием, тесно взаимосвязана с метаболическим синдромом (Ройтберг Г.Е., 2007). Основная роль в патогенезе неалкогольного стеатоза печени и стеатогепатита отводится инсулинорезистентности, инициирующей липолиз висцерального жира, высвобождение свободных жирных кислот, что, в свою очередь, приводит к глюконеогенезу, жировои инфильтрации печени, а в последующем к развитию воспалительной реакции в

печени (Зилов А.В. и соавт., 2005).

Хроническая HCV-инфекция также ассоциирована с различными проявлениями метаболического синдрома, которые не только отрицательно влияют на ее течение (Chu CJ. et al., 2008; Cua I.H. et al., 2008; Moucan R. et al 2008; Hu S.X. et al., 2009; Hwang S.J. et al., 2011; Petta S. et al., 2011), но и сопряжены с негативными результатами противовирусной терапии ( Poustchi H et al., 2008; Bressler В. et al., 2009; Dai C.Y. et al., 2009; Grasso A. et al., 2009; Negro F. et al., 2009; Khattab M. et al., 2010; Alqaraawi A.M. et al., 2011).

' Жировая ткань как эндокринный орган играет ключевую роль в изменении функционирования печеночной паренхимы в связи с развитием эффектов адипокинов (Diehl A.M. et al., 2005). Системная воспалительная реакция, формирующаяся на фоне гормональной гиперактивности жировои ткани, является одной из важных составляющих в повреждении печени (Greenberg A S 2006). Общим звеном, объединяющим факторы хозяина, вирусные и другие факторы, участвующие в развитии тканевого ремоделирования при хронической патологии печени, могут быть адипокины.

Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений адипокиново-го гомеостаза, до настоящего времени их роль в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени четко не обозначена (Chalasani N. et al., 2003; Hui J M et al., 2003; Vuppalanchi R. et al., 2005). Противоречивые мнения, существующие в отношении значимости потенциально модифицируемых факторов хозяина - инсулинорезистентности и стеатоза печени при ХВГ С (Asselah Т. et al 2006; Negro F., 2006; Hwang S.J. et al., 2011), - являются основанием для рассмотрения новой парадигмы метаболических расстройств при хронической вирусной патологии печени. Указанные обстоятельства значительно затрудняют работу практического врача и требуют уточнения диагностических подходов в оценке больных хроническими заболеваниями печени.

Следует констатировать, что разработки по оценке нарушений гормонов жировой ткани при хронической патологии печени находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Сохраняются противоречия в отношении

характера и выраженности отклонений адипокинов крови при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С. Отсутствуют убедительные сведения о взаимоотношениях изменений баланса адипокинов с этиологией и клинико-биохимическими составляющими патологии печени.

Практически отсутствуют данные и о взаимосвязи адипокинового го-меостаза с процессами стеатоза, воспаления и фиброза при неалкогольной жировой болезни печени и ХВГ С, что является ключом к пониманию патогенеза хронической патологии печени и основой для совершенствования не-инвазивной диагностики морфологических изменений в печени.

Отсутствуют сведения о влиянии лечебных мероприятий неалкогольной жировой болезни печени на показатели адипокинов крови. Изучение динамики гормонов жировой ткани на фоне применения различных схем терапии дало бы возможность не только открыть новые механизмы реверсии внутрипеченочного воспаления и фиброгенеза, но и прогнозировать возникновение и стабильность ремиссии заболевания.

В единичных исследованиях представлены сведения о значимости адипокинов крови как маркеров устойчивого вирусологического ответа при лечении НСУ-инфекции. Определение взаимосвязи компонентов адипокинового гомеостаза с результатами противовирусной терапии ХВГ С и уточнение особенностей этих ассоциаций будет способствовать не только более глубокому пониманию сущности патологического процесса, но и позволит прогнозировать исходы лечения.

В связи с этим изучение клинико-патогенетического и прогностического значения нарушений адипокинов крови при хронической патологии печени представляет несомненный интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить особенности нарушений адипокинового гомеостаза и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями хронических заболеваний печени, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми критериями, которые могут использоваться для дифференциально-диагностического и терапевтических подходов и формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени.

Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гормонов жировой ткани при хронических заболеваниях печени.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание лептина и адипонектина в крови при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С.

2.Установить взаимосвязь параметров адипокинового гомеостаза с этиологией заболевания, основными клинико-лабораторными синдромами патологии печени и компонентами метаболического синдрома.

3.Выявить взаимосвязь отклонений гормонов жировой ткани с выраженностью стеатоза, гистологической активности и степенью печеночного фиброза и разработать на ее основе модели неинвазивной диагностики ак-

тивности и фиброза печени.

4. Определить динамику лептина и адипонектина в процессе лечения

неалкогольной жировой болезни печени.

5. Сопоставить изучаемые показатели у больных хроническим вирусным гепатитом С с результатами противовирусной терапии и определить

предикторы эффективности лечения.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены закономерности нарушений адипокино-вого гомеостаза при неалкогольной жировой болезни печени. Раскрыты новые особенности сдвигов адипокинов крови у больных хроническим вирусным гепатитом С в зависимости от генетических детерминант вируса. Впервые показана взаимосвязь отклонений гормонов жировой ткани и клинико-биохимических синдромов неалкогольной жировой болезни печени: углубление нарушений адипокинового профиля с усилением мезенхимального воспаления тяжести стеатоза и наличием компонентов метаболического синдрома.

'проведена оценка морфологических изменений в печени с учетом отклонений адипокинового гомеостаза, которая позволила установить вовлеченность адипокинов крови в процессы жировой инфильтрации, воспаления и фиброза при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С. Впервые определены и обоснованы количественные критерии показателей адипокинов крови, свойственные больным неалкогольным стеатогепатитом и пациентам с умеренным/тяжелым фиброзом печени.

Впервые определены особенности позитивного влияния лечебных мероприятий неалкогольной жировой болезни печени на нарушения гормонов жировой ткани. Выявлен более выраженный нормализующий эффект комбинированной схемы терапии неалкогольной жировой болезни печени с включением инсулиносенситайзеров.

Впервые оценена роль адипокинов крови как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Практическая значимость работы. Комплекс параметров адипокинового профиля может быть использован для целенаправленной неинвазив-ной верификации неалкогольного стеатогепатита и умеренного/тяжелого печеночного фиброза при неалкогольной жировой болезни печени.

Оценка ряда компонентов адипокинового гомеостаза на основе выявленной взаимосвязи с морфологическими проявлениями повысит возможности неинвазивной диагностики умеренной и высокой активности и умеренного/тяжелого фиброза печени у больных хроническим вирусным гепатитом С с целью оптимизации дальнейших лечебных мероприятий.

Установленная зависимость результатов противовируснои терапии с исходными показателями адипокинов крови даст возможность выделить прогностические критерии устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С.

Основные положения, выносимые на защиту:

особенности отклонений адипокинового гомеостаза у больных неалкогольной жировой болезнью печени и хроническим вирусным гепатитом С;

влияние генетических особенностей НСУ на выраженность нарушений гормонов жировой ткани;

взаимоотношения нарушений профиля адипокинов с выраженностью клинико-лабораторных синдромов, компонентами метаболического синдрома при хронической патологии печени;

взаимосвязь адипокинов с процессами жировой инфильтрации, воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С; значимость лептина, адипонектина, коэффициента адипонектин/лептин в формировании неалкогольного стеатогепатита и умеренного/тяжелого фиброза печени;

позитивное влияние терапии неалкогольной жировой болезни печени на показатели гормонов жировой ткани более выраженное в случаях использования комбинированной схемы лечения;

взаимосвязь исходных значений адипокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С с устойчивым вирусологическим ответом.

Личный вклад автора в исследование. Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме, курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении всех лабораторных и инструментальных методов, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно.

Практическое использование полученных результатов. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», МБУЗ «Городская клиническая больница №2» г. Ставрополя Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикации результатов кандидатских диссертаций. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на XVII итоговой научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Ставрополь, 2009), съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), 14-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009), 15-й Российской Гаст-

роэнтерологической неделе (Москва, 2009), 16-й Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), 16-й Российской конференции «Гепатоло-гия сегодня» (Москва, 2011), на совместном заседании кафедр госпитальнои терапии и пропедевтики внутренних болезней Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2012).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 52 таблицы, 6 рисунков, 6 клинических наблюдений, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 285 источников литературы, из которых 17 наименований на русском языке и 268 - на иностранных.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии. Номер государственной регистрации 012008505941.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 131 пациент с неалкогольной жировой болезнью печени и хроническим вирусным гепатитом С (83 мужчины и 48 женщин), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении ГБУЗ СК «СККЦ СВМП» и в краевом консультативном гепатологическом кабинете. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст 18 лет и старше, хронический вирусныи гепатит С или неалкогольная жировая болезнь печени, подписанное информированное согласие на исследование. Критерии исключения: хронические заболевания печени другой этиологии, коинфекция ВИЧ, беременность, сопутствующие заболевания внутренних органов в стадии обострения.

На основании клинико-лабораторного, инструментального и морфологического обследования у 80 пациентов была диагностирована неалкогольная жировая болезнь печени. Хронический вирусный гепатит С был выявлен у 51 больного, из них в 56,9% случаев определялся 1-й генотип, у 43,1% обследованных регистрировался 3-й генотип HCV.

Возраст больных колебался от 22 до 62 лет (средний возраст -44 67±0,99 лет); 88,5% пациентов относились к средней возрастной группе, что подчеркивает высокую социально-экономическую значимость проблемы.

Больные в основном предъявляли жалобы на болевой синдром в правом подреберье, астенические и диспепсические проявления регистрировались несколько реже. Артериальная гипертензия отмечалась в 36,6% случаев.

У большинства пациентов наблюдалось абдоминальное ожирение, встречающееся достоверно чаще при неалкогольной жировой болезни печени (81,3%; р<0,05).

Большая часть обследованных с хронической патологиеи печени име-

ла повышенные показатели аминотрансфераз (51,1%), в 14,5% случаев регистрировался мезенхимально-воспалительный синдром; биохимические признаки холестаза отмечались сравнительно редко (13,0%).

Для больных НАЖБП была характерна дислипидемия в виде увеличенных уровней общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, которые были более высокими, чем в случаях ХВГ С. Удельный вес лиц с гипертриглице-ридемией, сниженными количествами ЛПВП и повышенными уровнями ЛПНП при неалкогольной жировой болезни печени (56,3%, 53,8% и 62,5% соответственно) был достоверно выше, чем в случаях хронического вирусного гепатита С (19,6%, 25,5% и 19,6% соответственно; р<0,05).

Изменения углеводного обмена в виде нарушенной толерантности к глюкозе проявлялись у 12,5% больных НАЖБП и у 19,6% пациентов с ХВГ С. Средние значения НОМА-индекса в обеих группах больных были выше порогового уровня, инсулинорезистентность значительно чаще наблюдалась при неалкогольной жировой болезни печени (66,3% против 41,2%; р<0,05).

Метаболический синдром при неалкогольной жировой болезни печени встречался в 51,3% случаев, у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С он выявлялся реже (21,6%; р<0,05).

Таблица 1

Результаты противовирусной терапии у больных ХВГ С в зависимости от типа интерферона-а и генотипа вируса

Группы больных

Все пациенты

1 генотип

не-1 генотип

Ранний вирусологический ответ

Пег-ИФН-а + рибавирин

32/35 (91,4%)

26/29 (89,7%)

6/6 (100%)

ИФН-а + рибавирин

12/16(75,0%)

12/16 (75,0%)

Все пациенты

1 генотип

не-1 генотип

Вирусологический ответ по окончании терапии

26/35 (74,3%)

23/29 (79,3%)

4/6 (66,7%)

12/16 (75,0%)

12/16 (75,0%)

Все пациенты

1 генотип

не-1 генотип

Устойчивый вирусологический ответ

16/35 (45,7%)

14/29 (48,3%)

2/6 (33,3%)

12/16 (75,0%)

12/16 (75,0%)

Примечание: в числителе больные с позитивным результатом лечения, в знаменателе - количество леченных больных.

Морфологическое исследование печени проведено у 79 больных. У половины пациентов с НАЖБП отмечался стеатоз печени 1 степени, в 25% случаях встречалась жировая инфильтрация 2 и 3 степени. При хроническом вирусном гепатите С печеночный стеатоз выявлялся у 72,5% больных, в подавляющем большинстве случаев легкой степени. НАСГ был диагностирован у 65,0% обследованных с НАЖБП, в основном 1 и 2 степени. У больных хроническим вирусным гепатитом С воспалительный компонент в печени пре-

8

имущественно носил минимальный характер. При НАЖБП и ХВГ С доминировал минимальный и умеренный фиброз печени.

У 51 больного ХВГ С проводилась комбинированная противовирусная терапия препаратами пегилированного ИФН-а (ПегИнтерферон-а-2а, 35 пациентов) или короткодействующими препаратами ИФН-а (6 пациентов - ин-терферон-а-2Ь и 10 пациентов - интерферон-сс-2а) и рибавирина. Результаты лечения хронического гепатита С представлены в таблице 1.

36 пациентов с НАЖБП были обследованы в динамике лечения, включающего изменения образа жизни, увеличение физической активности, диетические ограничения и медикаментозное лечение. Монотерапия фосфогли-вом по 5 г в/в 2 раза в неделю и по 2 капсулы 3 раза в день остальные 5 дней применялась у 16 пациентов. Комбинированная терапия, включающая инсу-линовый сенситайзер - метформин в дозе до 2 г в сутки и гепатопротектор -фосфоглив, была назначена 20 больным. На фоне лечения НАЖБП отмечалось снижение показателей ОТ, ИМТ, НОМА-индекса, АсАТ, АлАТ и7-ГТП, однако в случаях комплексной терапии дополнительно наблюдалось уменьшение уровней триглицеридов, а значения НОМА-индекса характеризовались более выраженной позитивной динамикой.

Контрольную группу составили 25 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту.

Полное клиническое и специальное обследование пациентов осуществляли в первые дни пребывания в стационаре или в амбулаторных условиях до назначения лечения с повторным обследованием больных, получавших соответствующую терапию. Объем исследований соответствовал поставленным цели и задачам.

Обследование включало анализ жалоб, анамнеза, объективных данных; проводили стандартные лабораторные и инструментальные исследования. Методом ИФА определяли сывороточные концентрации лептина («Bender Med-Systems GmbH», Австрия) и адипонектина («BioVendor», Чехия).

Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Microsoft Office Excel 2007», «Primer of Biostatistics 4.0», «Attestat 10.5.1». Использовали однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвы-борочного t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейлса, парного t-критерия Стьюдента; критерии Манна-Уитни и Крускала-Уоллиса с вычислением критерия множественных сравнений Дана; критерий Вилкоксона; корреляционный анализ с вычислением коэффициентов линейнои корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмана, анализ качественных признаков с использованием критерия у? с поправкой Йейтса, отношения шансов с определением 95% доверительного интервала. Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной предсказательной ценностью, точностью. Количественные значения с нормальным распределением были представлены в виде средней±стандартная ошибка средней ± ss), признаки, характеризующие-

ся ненормальным распределением, - в виде медианы и интерквантильного (25 и 75 процентили) размаха (Ме (01-03)). Достоверными считали различия при р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

При неалкогольной жировой болезни печени отмечалось увеличение сывороточного содержания лептина и снижение показателей адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин (рис. 1). Концентрация гормонов жировой ткани в крови не зависела от возраста больных, тогда как повышенные уровни лептина были связаны с женским полом пациентов.

20

лептин (нг/мл)

40

адипонектин (мкг/мл)

0-1-,

А/Л (у.е.)

О контроль в НАЖБП

Рис. 1. Содержание адипокинов в крови у здоровых и больных НАЖБП. * - р<0,05 по сравнению со здоровыми (критерий Манна-Уитни).

Абдоминальное ожирение (увеличенные объем талии и индекс массы тела) характеризовалось максимальными значениями лептина в сыворотке крови. Корреляция лептина с объемом талии, объемом бедер, массой тела и ИМТ носила позитивный характер (г= 0,25; г= 0,23; г= 0,23; г= 0,32; р<0,05), а взаимосвязь коэффициента адипонектин/лептин с ИМТ была негативной (г=-0,23;р<0,05).

При наличии инсулинорезистентности у больных НАЖБП наблюдались сравнительно более высокие значения лептина крови и более низкие величины адипонектина и соотношения адипонектин/лептин, чем у пациентов с нормальными показателями НОМА-индекса. Случаи гиперинсулинизма сочетались только с возрастанием лептина. Выявлена положительная корреляция лептина с содержанием инсулина и глюкозы в крови и НОМА-

10

индексом (г= 0,65; г= 0,37; г= 0,68; р<0,05), взаимосвязь адипонектина (г= -0 23- г= -0,26; р<0,05) и коэффициента адипонектин/лептин (г= -0,34, г= -0,31;'р<0,05) с показателями инсулина и НОМА-индекса была отрицательной.

Развитие НАЖБП на фоне гипертриглицеридемии сопровождалось изменением профиля всех адипокинов, взаимосвязь гормонов жировой ткани с сывороточными уровнями общего холестерина, холестерина ЛПВП и холестерина ЛПНП отсутствовала. Корреляция адипонектина с триглицеридами

носила негативный характер (г= -0,23; р<0,05).

При сочетании неалкогольной жировой болезни печени с артериальной гипертензией или метаболическим синдромом отмечалось более высокое содержание лептина в крови и более низкие величины соотношения адипонектин/лептин.

Цитолитический и холестатический синдромы у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени не оказывали влияния на показатели адипокинов в крови, тогда как при наличии мезенхимально-воспалительного синдрома определялись достоверно более высокие сывороточные уровни лептина и более низкие значения адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин.

Усиление тяжести стеатоза печени по данным ультразвукового исследования ассоциировалось с увеличением лептина в крови и уменьшением коэффициента адипонектин/лептин. Выявлена положительная взаимосвязь содержания лептина в крови (г5= 0,43; р<0,05) со степенью стеатоза печени, тогда как корреляция соотношения адипонектин/лептин с выраженностью жирового гепатоза носила отрицательный характер (г5= -0,38; р<0,05).

При хроническом вирусном гепатите С наблюдалось уменьшение показателей адипонектина в крови и коэффициента адипонектин/лептин (табл. 2) однако эта зависимость прослеживалась преимущественно у пациентов с 1-м генотипом вируса. В случаях высокой виремии НСУ определялись уменьшенные величины соотношения адипонектин/лептин. Концентрация гормонов жировой ткани в крови не зависела от возраста больных, повышенные уровни лептина были связаны с женским полом пациентов.

Абдоминальное ожирение у больных хроническим вирусным гепатитом С проявляемое увеличенными объемом талии и индексом массы тела, характеризовалось максимальными сывороточными значениями лептина и минимальными - соотношения адипонектин/лептин. Корреляция лептина с объемом талии, объемом бедер, соотношением объем талии/объем бедер, массой тела и ИМТ носила позитивный характер (г= 0,34; г= 0,55; г- 0,38, г= 0 38- г= 0 65- р<0 05), а взаимосвязь адипонектина с соотношением объем талии/о'бъем'бедер, массой тела (г= -0,31; г= -0,41; р<0,05) и коэффициента адипонектин/лептин с массой тела и ИМТ (г= -0,63; г= -0,61; р<0,05) была негативной.

Таблица 2

Содержание адипокинов в крови у здоровых и больных ХВГ С _(Ме (01-03))

Группы обследованных

Здоровые

ХВГ С

Изучаемые показатели

лептин (нг/мл)

10,0(1,4-11,8)

8,0 (3,0-18,0)

адипонектин (мкг/мл)

76,0 (33,6-99,7)

43,8 (14,8-71,2) *

А/Л (у.е.)

7,8 (3,8-14,3)

4,9 (0,8-10,3) *

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми (критерий Манна-Уитни).

Синдром инсулинорезистентности у больных хроническим вирусным гепатитом С сопровождался возрастанием сывороточных значений лептина и снижением соотношения адипонектин/лептин. Случаи гиперинсулинизма у пациентов с ХВГ С ассоциировались с уменьшением показателей адипонекти-на и коэффициента адипонектин/лептин. Выявлена положительная корреляция лептина с содержанием глюкозы в крови (г= 0,36; р<0,05), а взаимосвязь ади-понектина с показателями глюкозы (г= -0,34; р<0,05) и коэффициента адипонектин/лептин (г= -0,34; 1= -0,31; р<0,05) со значениями инсулина, глюкозы и НОМА-индекса (г= -0,29; 1= -0,50; г- -0,33; р<0,05) была отрицательной.

При снижении ЛПВП и повышении ЛПНП у больных хроническим вирусным гепатитом С наблюдался рост сывороточного содержания лептина и падение соотношения адипонектин/лептин. Обнаружена положительная корреляция адипонектина с общим холестерином и ЛПВП (г= 0,31; г= 0,35-р<0,05). Взаимосвязь адипонектина с триглицеридами (г= -0,36; р<0,05) и коэффициента адипонектин/лептин с ЛПНП (г= -0,33; р<0,05) носила'негативный характер.

При сочетании хронического вирусного гепатита С с артериальной ги-пертензией или метаболическим синдромом отмечались выраженные изменения всех адипокинов.

Мезенхимально-воспалительный синдром не оказывал влияния на адипокины крови, тогда как с усугублением цитолитического и появлением холестатического синдрома на фоне ХВГ С определялись сниженные уровни адипонектина и соотношения адипонектин/лептин.

Усиление тяжести стеатоза печени по данным ультразвукового исследования в случаях хронического вирусного гепатита С было связано с увеличением лептина в крови и уменьшением коэффициента адипонектин/лептин. Выявлена положительная корреляция значений лептина (г= 0,48; р<0,05) со степенью жировой инфильтрации печени, тогда как аналогичная взаимосвязь соотношения адипонектин/лептин носила отрицательный характер (г8= -0,34; р<0,05).

Таким образом, при хронической патологии печени наблюдаются связанные с клиническими проявлениями нарушения гормонов жировой ткани, включающие дисбаланс показателей лептина и адипонектина в крови. Наличие взаимосвязи медиаторов жировой ткани с проявлениями метаболического синдрома (абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, дисли-

пидемией) и составляющими печеночной патологии является неоспоримым доказательством важного клинико-патогенетического значения нарушений адипокинов при неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С.

Как доказательство роли гормонов жировой ткани в воспалительных и иммунных реакциях ( А1е® 8. е1 а1„ 2005; ТЬакиг V. е! а1„ 2006; АсксЫ М. е1 а1., 2008; ЕНпау Е. е1 а1., 2009) установлена взаимосвязь адипокинов с морфологическими изменениями при неалкогольной жировой болезни печени в виде возрастании сывороточного содержания лептина и снижении значений адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин с усилением стеатоза. Уровни лептина в группе больных с умеренным и выраженным стеатозом отличались не только от контроля, но и от величин у пациентов с минимальными жировыми изменениями в печени. Аналогичная зависимость выявлена для соотношения адипонектин/лептин в случаях стеатоза 3 степени. Выявлена достоверная положительная корреляция лептина и степени стеатоза (г8-0,80; р<0,05). Взаимосвязь коэффициента адипонектин/лептин и выраженности печеночного стеатоза носила отрицательный характер (г,= -0,65; р<0,05).

У пациентов, имеющих гистологически подтвержденный неалкогольный стеатогепатит, сывороточное содержание лептина было выше, а значения адипонектина и соотношения адипонектин/лептин ниже, чем в группе больных без воспалительных изменений в печени (табл. 3). Случаи неалкогольной жировой болезни печени без неалкогольного стеатогепатита характеризовались нормальными показателями изучаемого профиля адипокинов. Обнаружена положительная взаимосвязь лептина со степенью неалкогольного стеатогепатита (г,= 0,75; р<0,05). Корреляция адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин, с одной стороны, и выраженности воспалительного

компонента в печени, с другой, была негативной (г8= -0,53; г5= -0,73; р<0,05).

Таблица 3

Адипокины крови у больных НАЖБП в зависимости _от наличия стеатогепатита (Ме (01-03))_

Группы обследованных

Здоровые

НАЖБП

НАСГ-

НАСГ +

Изучаемые показатели

лептин (нг/мл)

10,0(1,4-11,8)

8,9 (6,8-17,2)

56,8 (32,5-99,5)

адипонектин (мкг/мл)

76,0 (33,6-99,7)

51,8(17,9-73,8)

15,3 (9,8-17,6)

А/Л (у.е.)

7,8 (3,8-14,3)

3,8(1,1-13,6)

0,2 (0,2-0,4)

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 между группами больных (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Данна).

Показатели лептина более 21,0 нг/мл (ОШ: 174,1 (8,3-3651,2)), адипонектина менее 17,6 мкг/мл (ОШ: 15,4 (3,1-76,8)) и коэффициента адипонектин/лептин ниже 0,6 у.е. (ОШ: 99,7 (9,4-1058,9)) были сопряжены с повышенным риском наличия стеатогепатита при неалкогольной жировои болезни

печени. Эти же значения гормонов жировой ткани характеризовались высокой диагностической точностью в обнаружении неалкогольного стеатогепа-тита у больных НАЖБП (табл. 4).

Таблица 4

Диагностическая значимость адипокинов крови в идентификации неалкогольного стеатогепатита у больных НАЖБП_

' 8е(%) 8р (%) РРУ (%) |ЫРУ (%)| Ас (%)

Показатель

Лептин >21,0 нг/мл

Адипонектин <17,6 мкг/мл

А/Л <0,6 у.е.

100,0

80,8

88,5

78,6

76,6

92,9

89,7

87,5

95,8

100,0

66,8

81,3

92,5

80,0

90,0

Умеренный/тяжелый фиброз печени, по нашим данным, характеризовался максимальными величинами лептина и минимальными уровнями ади-понектина и соотношения адипонектин/лептин. Значения всех изучаемых параметров оказались нормальными в случаях отсутствия фибротических изменений в печени у больных НАЖБП и достоверно отличались от соответствующих при любой стадии фиброза (рис. 2). Зарегистрирована положительная корреляция лептина и отрицательная взаимосвязь адипонектина и соотношения адипонектин/лептин, с одной стороны, и индекса фиброза с другой (г = 0,77; г8= -0,62; г5= -0,80; р<0,05).

100

so

лептин (нг/мл)

адипонектин (мкг/мл)

N

X

контроль F 0 ст. Fl ст. F II-III ст. контР°ль F 0 ст. Fl ст. F II-III ст.

А/Л (у.е.)

контроль F О CT. Fl ст. F II-III ст.

Рис. 2. Взаимосвязь адипокинов крови с фиброзом печени у больных НАЖБП.

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 по сравнению с Г0

{критерий Крускапа-Уоллиса, критерий Дана).

Больные НАЖБП с показателями лептина более 76,2 нг/мл (ОШ: 280,0 (16 0-4910,3)), адипонектина ниже 17,1 мкг/мл (ОШ: 37,0 (2,0-689,8)) и коэффициента адипонектин/лептин менее 0,3 у.е. (ОШ: 102,5 (5,2-2014,3)) имели повышенный шанс гистологической верификации умеренного/тяжелого фиброза Значения лептина, превышающие 76,2 нг/мл, и коэффициента адипонектин/лептин ниже 0,3 у.е. характеризовались высокой диагностической точностью в идентификации фиброза II-III ст. при неалкогольной жировои болезни печени, тогда как предсказательная точность уровней адипонектина менее 17,1 мкг/мл была несколько ниже (табл. 5).

Таким образом, дисбаланс медиаторов жировой ткани в виде гиперпродукции лептина на фоне снижения количеств адипонектина может составлять основу для активации звездчатых и других клеточных элементов печени, которые под влиянием триггеров воспаления способствуют усилению морфологических изменений в органе, замыкая порочный круг прогрес-

сипования неалкогольной жировой болезни печени.

F Таблица 5

Диагностическая значимость адипокинов крови в идентификации умеренного и тяжелого фиброза у больных НАЖБП

Показатель

Лептин >76,2 нг/мл

Адипонектин <17,1 мкг/мл А/Л <0,3 у.е._

Se

90,9

100,0 100,0

Sp (%)

96,6

62,1 82,8

PPV (%)

NPV (%)

90,9

50,0 68,8

96,6

100,0 100,0

Ас (%)

95,0

72,5 87,5

Определение выраженности активности и фиброза при хроническом вирусном гепатите С является важной задачей, так как прогрессировать процесса приводит к развитию цирротической трансформации у /3 больных. С другой стороны, уточнение стадии гепатита важно для определения показаний к проведению противовирусной терапии (Ивашкин В.Т. и др., 2012).

При хроническом вирусном гепатите С наблюдалась взаимосвязь адипокинов крови с морфологическими изменениями в печени, заключающаяся в возрастании сывороточных уровней лептина и снижении значений адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин с появлением печеночного стеатоза, особенно в случаях 1-го генотипа НСУ. У больных хроническим вирусным гепатитом С, имеющих 3-й генотип, адипокины крови не были связаны с печеночным стеатозом. Выявлена достоверная положительная корреляция лептином крови и степени стеатоза (г,= 0,54; р<0,05). Взаимосвязь коэффициента адипонектин/лептин с выраженностью жировой инфильтрации печени была отрицательной (г5= -0,56; р<0,05).

С нарастанием интенсивности воспалительного компонента (ИГА более 8 баллов) у больных хроническим гепатитом С отмечалось уменьшение показателей адипонектина и соотношения адипонектин/лептин. Корреляция адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин, с одной стороны, и выраженности воспалительных изменений в печени, с другой, была негативной (г,= -0,62; г5= -0,33; р<0,05).

Таблица 6

Диагностическая значимость адипокинов крови в идентификации ИГА __более 8 баллов у больных ХВГ С__

_Показатель 8е(%) Бр (%) РРУ(%)№У(%) Ас (%)

Лептин >23,5 нг/мл___6215_ __38г5^ 71,8

Адипонектин <14,58 мкг/мл 62,5 77,4 41,7 88,9 %М А/Л <0,6 у.е. 50,0 83,9 44,4 86,7 76,9

Показатели адипонектина менее 14,58 мкг/мл (ОШ: 5,7 (1,1-30,1)) были сопряжены с повышенным риском наличия ИГА более 8 баллов у больных хроническим вирусным гепатитом С. Эти же значения адипонектина характеризовались умеренной диагностической точностью в обнаружении ИГА более 8 баллов при ХВГ С (табл. 6).

С нарастанием тяжести фиброза печени у больных хроническим гепатитом С отмечалось уменьшение сывороточного содержания адипонектина и соотношения адипонектин/лептин, достигающее минимальных величин при умеренном/тяжелом фиброзе. Значения всех изучаемых параметров оказались нормальными в случаях отсутствия или минимального фиброза печени у пациентов с ХВГ С. Зарегистрирована положительная корреляция лептина и отрицательная взаимосвязь адипонектина и соотношения адипонектин/лептин, с одной стороны, и индекса фиброза, с другой (г5= 0 44- г = -0 59' г8=-0,70; р<0,05). ' ' 5 ' '

Таблица 7

Диагностическая значимость адипокинов крови в идентификации __умеренного и тяжелого фиброза у больных ХВГ С _

_Показатель__Бе (%) Бр (%) РРУ (%) ИРУ (%)| Ас (%)

Лептин >11,0 нг/мл__867_ 62,5 59,1 88,2 71,8

Адипонектин <16,43 мкг/мл 93,3 79,2 73,7 95,0 84^6

А/Л <1,1 у.е. 73,3 91,7 84,6 84^6 84~[б~

Больные ХВГ С с показателями лептина более 11,0 нг/мл (ОШ: 10,8 (2,0-59,5)), адипонектина менее 16,43 мкг/мл (ОШ: 53,2 (5,6-507,4)) и коэффициента адипонектин/лептин ниже 1,1 у.е. (ОШ: 30,3 (4,8-191,5)') имели повышенный шанс обнаружения умеренного/тяжелого фиброза (табл. 7). Значения адипонектина менее 16,43 мкг/мл и коэффициента адипонектин/лептин ниже 1,1 у.е. характеризовались высокой диагностической точностью в идентификации фиброза П-Ш ст. у больных хроническим вирусным гепатитом С, тогда как предсказательная точность показателей лептина, превышающих 11,0 нг/мл, была несколько ниже.

Таким образом, определение адипокинового профиля у больных хроническим вирусным гепатитом С позволяет не только констатировать выра-

женность морфологических изменений, но и стратифицировать данную категорию пациентов по группам с различной гистологической активностью и

фиброзом печени.

Поиск препаратов, оказывающих влияние на дисбаланс медиаторов жировой ткани при неалкогольной жировой болезни печени, уточнение механизмов их действия открывает новые пути коррекции патологических процессов при жировом гепатозе и неалкогольном стеатогепатите.

В процессе лечения отмечалось улучшение антропометрических показателей, биохимических маркеров воспалительного процесса в печени, снижение значений НОМА-индекса, уменьшение сывороточных уровней триг-лицеридов более выраженное в случаях применения комбинации метформи-на и фосфоглива. После 6-ти месяцев терапии больных неалкогольной жировой болезнью печени сывороточные уровни лептина снижались, а значения коэффициента адипонектин/лептин возрастали, при этом их величины в динамике лечения достоверно отличались от соответствующих показателей у здоровых. Концентрация адипонектина на фоне терапии достоверно не изменялась, сохраняясь сниженной.

Таблица 8

Динамика адипокинов крови с учетом вида применяемой терапии _НАЖБП (Ме (01-03))

Группы обследованных

Здоровые

Н

А Ж Б П

КТ

(II

МТ (2)

Изучаемые показатели

лептин (нг/мл)

10,0(1,4-11,8)

28.4 (13.7-45.51 * 20,2 (8,8-39,9) */**

37.4 (24.5-47.8) * 24,7(17,1-40,8)

адипонектин (мкг/мл)

76,0 (33,6-99,7)

10.8 (6.4-17.7)* 11,6 (7,8-36,0) */**

14.2 (9.7-18.6)* 15,6 (8,5-17,2)*

А/Л (у.е.)

7,8 (3,8-14,3)

0.4 (0.2-0.7) * 0,8 (0,3-1,9) */**

0.4 (0.3-1.0)* 0,6 (0,3-1,2)*

Примечание- КТ - комбинированная терапия, МТ - монотерапия; в числителе показатели до лечения, в знаменателе - после лечения; * - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 в динамике лечения (критерий Крускала-Уоллиса, критерии Дана, критерий Вилкоксона).

При использовании комбинации фосфоглива и метформина наблюдалось снижение количества лептина в крови и увеличение значений адипонектина и соотношения адипонектин/лептин, тогда как в случаях назначения только фосфоглива отмечалась положительная динамика сывороточной концентрации лептина и инертность показателей адипонектина и коэффициента

адипонектин/лептин (табл. 8).

Таким образом, положительные сдвиги гормонов жировой ткани в процессе лечения, сопряженные с положительной динамикой антропометрических и метаболических показателей, биохимических индикаторов воспаления в печени отражают стабилизацию процессов тканевого ремоделирования

17

при НАЖБП. Отсутствие динамики адипонектина на фоне монотерапии фос-фогливом является неоспоримым доказательством необходимости включения в схемы лечения инсулиносенситайзеров, как средств патогенетической направленности.

Оптимизация противовирусной терапии хронических заболеваний печени и поиск предикторов стабильного вирусологического клиренса остаются важной проблемой в связи с высоким удельным весом неудовлетворительных результатов лечения ^аНегтауег АЛ\ е1 а1., 2011).

Таблица 9

Исходные показатели адипокинов крови в зависимости от достижения УВО у больных ХВГ С (Ме (01-03))_

Изучаемые показатели_

Группы обследованных

Здоровые

ХВГ С

УВО+

УВО-

Лептин (нг/мл)

10,0 (1,4-11,8)

7,9 (3,0-16,0)

15,1 (2,0-24,0)

адипонектин (мкг/мл)

76,0 (33,6-99,7)

71,1 (30,9-87,8)

15,9(14,6-33,3)

А/Л (У-е.)

7,8 (3,8-14,3)

9,0 (1,9-16,5)

1,3 (0,5-3,4)

* - р<0,05 по сравнению со здоровыми; ** - р<0,05 между группами больных (критерий Крускала-Уоллиса, критерий Дана).

Отсутствие устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С было взаимосвязано со сравнительно более низкими исходными уровнями адипонектина и коэффициента адипонек-тин/лептин, а также с более высоким содержанием лептина в крови до лечения (табл. 9).

Таблица 10

Диагностическая значимость адипокинов крови _в прогнозировании достижения УВО у больных ХВГ С

Показатель

Лептин <17,5 нг/мл

Адипонектин >64,35 мкг/мл А/Л >4,9 у.е.

Бе (%)

85,7

67,9 71,4

(%)

47,8

91,3 73,9

РРУ

(О/.

66,7

90,5 76,9

МРУ

го/.

73,3

70,0 68,0

Ас

(О/.

68,6

78.4

72.5

Больные ХВГ С с показателями лептина менее 17,5 нг/мл (ОШ: 5,5 (1,4-21,0)), адипонектина более 64,35 мкг/мл (ОШ: 22,2 (4,2-115,8)) и коэффициента адипонектин/лептин, превышающими 4,9 у.е. (ОШ: 7,1 (2,1-24,5)), имели повышенный шанс достижения положительных результатов терапии' Вышеуказанные исходные значения лептина, адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин характеризовались умеренной диагностической точностью в прогнозировании достижения УВО при хроническом вирусном гепатите С (табл. 10).

В целом, выявление до начала терапии хронического вирусного гепатита С особенностей адипокинового профиля, имеющих предикторное значение, открывает новые возможности прогнозирования устойчивого вирусологического ответа, позволяет выделять группы риска негативных результатов лечения, что обосновывает применение других схем комбинированной противовирусной терапии.

Таким образом, взаимосвязь лептина и адипонектина с клиническими и морфологическими проявлениями неалкогольной жировой болезни печени и хронического вирусного гепатита С, позволяет рассматривать адипокино-вый гомеостаз как важную составляющую в прогрессировании хронических

заболеваний печени.

Использование в алгоритме диагностического поиска анализа нарушений гормонов жировой ткани, имеющих прогностическое значение, позволяет стратифицировать пациентов с учетом тяжести заболевания и обосновать предпосылки к возникновению ряда осложнений у больных хронической

патологией печени.

Целенаправленное обследование больных неалкогольной жировои болезнью печени и хроническим вирусным гепатитом С позволит установить ведущие нарушения адипокинового баланса, определяющие качество и прогноз жизни, выбрать индивидуальный подход с учетом выявленных и прогнозируемых признаков у конкретного пациента при решении вопросов терапии, диспансеризации и профилактики.

ВЫВОДЫ

1. При неалкогольной жировой болезни печени наблюдается увеличение сывороточного содержания лептина и снижение показателей адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин. Дисбаланс гормонов жировой ткани у больных неалкогольной жировой болезнью печени связан с компонентами метаболического синдрома, наличием мезенхимально-воспалительного синдрома и тяжестью стеатоза печени по данным ультразвукового исследования.

2. Хронический вирусный гепатит С характеризуется уменьшением показателей адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин, преимущественно при 1-м генотипе вируса, наличии гиперинсулинизма, усилении цитолиза и присутствии холестаза.

3. Усугубление абдоминального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена и печеночного стеатоза по данным ультразвукового исследования у больных ХВГ С сопровождается максимальными сывороточными значениями лептина и минимальными - соотношения адипонектин/лептин, а наличие артериальной гипертензии или метаболического синдрома сочетается с изменением профиля всех адипокинов.

4. При неалкогольной жировой болезни печени и хроническом вирусном гепатите С установлена взаимосвязь показателей адипокинов крови с гистологическими проявлениями патологии печени в виде роста лептина и

снижении количества адипонектина и коэффициента адипонектин/лептин с усилением тяжести стеатоза, воспаления и фиброза. Взаимоотношения гормонов жировой ткани с выраженностью жировой инфильтрации печени в случаях HCV-инфекции прослеживаются только при 1-м генотипе вируса.

5. Проведение лечебных мероприятий у больных неалкогольной жировой болезнью печени сопровождается позитивными сдвигами адипокинов крови в динамике б-ти месяцев терапии, более выраженными в случаях использования комбинированной схемы лечения.

6. Достижение устойчивого вирусологического ответа при хроническом гепатите С взаимосвязано с исходно нормальными значениями гормонов жировой ткани, тогда как неудовлетворительные результаты противовирусной терапии ассоциируются с изначально повышенным сывороточным содержанием лептина и сниженными уровнями адипонектина и соотношения адипонектин/лептин.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать показатели лептина >21,0 нг/мл, адипонектина <17,6 мкг/мл и коэффициента адипонектин/лептин <0,6 у.е. в качестве параметров, позволяющих идентифицировать неалкогольный стеатогепатит у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

2. Применять значения лептина >76,2 нг/мл, адипонектина <17,1 мкг/мл и коэффициента адипонектин/лептин <0,3 у.е. в качестве предикторов умеренного/тяжелого печеночного фиброза у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

3. Использовать уровни адипонектина крови <14,58 мкг/мл в качестве предикторов индекса гистологической активности более 8 баллов у больных хроническим вирусным гепатитом С.

4. Применять показатели лептина >11,0 нг/мл, адипонектина <16,43 мкг/мл и коэффициента адипонектин/лептин <1,1 у.е. в качестве переменных, идентифицирующих умеренный/тяжелый фиброз печени у больных хроническим вирусным гепатитом С.

5. Использовать значения лептина <17,5 нг/мл, адипонектина >64,35 мкг/мл и коэффициента адипонектин/лептин >4,9 у.е. в качестве индикаторов, прогнозирующих достижение устойчивого вирусологического ответа при хроническом вирусном гепатите С вне зависимости от генотипа вируса.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 .Клинико-патогенетическое значение некоторых показателей воспаления и возможности их фармакологической коррекции у больных неалкогольной жировой болезни печени / Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, A.B. Александрович, A.B. Ягода // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2009. - № 2. - С. 25-30.

2. Влияние инсулиновых сенситайзеров на некоторые показатели воспаления при неалкогольной жировой болезни печени / Н.И. Гейвандова, Н.Г.

Белова, O.B. Фалеева, Г.А. Александрович // Медицинский вестник Северного Кавказа.-2011.-№ 3.-С. 106-107.

3.Гормоны жировой ткани и гистологическая картина печени при хроническом гепатите С / Н.И. Гейвандова, A.B. Ягода, О.В. Фалеева, П.В. Корой, И.В. Косторная // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепато-

логии. - 2012. - №4. - С. 17-22.

4.Фалеева О.В. Роль метаболических нарушений в формировании гистологических проявлений HCV-инфекции. Взаимосвязь с результатами противовирусной терапии // Вестник молодого ученого. - 2012. - № 1. - С. 32-37.

5.Фалеева О.В. Адипокины крови у больных неалкогольной жировой болезнью печени//Вестник молодого ученого.-2012.-№2.-С. 5-9.

6. Фалеева О.В. Инсулинорезистентность и неалкогольная жировая болезнь печени // XVII итоговая научная конференция студентов и молодых ученых с международным участием: тезисы докладов. - Ставрополь, 2009. -С. 315.

7. Опыт применения препарата «Фосфоглив» в комплексной терапии больных неалкогольным стетогепатитом (НАСГ) / Н.И. Гейвандова, Н.Г. Белова, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович, A.B. Ягода // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - №1, Прил. № 33. - С. 63.

8. Клинико-патогенетические параллели при неалкогольной жировой болезни печени, принципы современной терапии / Н.И. Гейвандова, A.B. Ягода, О.В. Фалеева, Н.Г. Белова, A.B. Александрович // Материалы съезда терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра». - Ростов-на-Дону, 2009 г.-С. 36.

9.Содержание адипокинов в крови больных неалкогольным стеатоге-патитом / Н.И. Гейвандова, A.B. Ягода, О.В. Фалеева, Г.А. Александрович, С.Ш. Рогова // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - №

5, Прил. №34.-С. 317.

10. Варианты нарушения пищевого поведения у больных неалкогольной жировой болезнью печени / Н.И. Гейвандова, Т.В. Гейвандова, О.В. Фалеева, A.B. Ягода // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -

2010.'- № 5, Прил. № 36. - С. 74.

11. Содержание адипонектина в крови при стеатогепатитах различного генеза / Н.И. Гейвандова, О.В. Фалеева, A.B. Ягода, Г.А. Александрович // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2011. -№ 1, Прил. № 37. - С. 204.

12.Уровень лептина в крови больных неалкогольным стеатогепатитом и хроническим вирусным гепатитом С / Н.И. Гейвандова, О.В. Фалеева, A.B. Ягода, Г.А. Александрович // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2011.- № 1, Прил. № 37. - С. 85.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А/Л коэффициент адипонектин/лептин АлАТ аланиновая аминотранфераза АсАТ аспарагиновая аминотрансфераза ИГА индекс гистологической активности ИМТ индекс массы тела ИФА иммуноферментный анализ ИФН-а интерферон-а ЛПВП липопротеины высокой плотности ЛПНП липопротеины низкой плотности НАЖБП неалкогольная жировая болезнь печени НАСГ неалкогольный стеатогепатит ОТ объем талии

УВО устойчивый вирусологический ответ ХВГ хронический вирусный гепатит Ас точность НСУ вирус гепатита С

отрицательная предсказательная ценность РРУ положительная предсказательная ценность 8е чувствительность 8р специфичность

ФАЛЕЕВА ОКСАНА ВЛАДИМИРОВНА

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Сдано в набор 06.02.13. Подписано в печать 06.02.13. Формат 60x84 /16. Бумага типогр. № 2. Печать офсетная. Гарнитура офсетная. Усл. печ. 1,0. Уч.-изд. л. 1,2. Заказ 2050. Тираж 100 экз.

ГБУЗ СКСКЦЛФКиСМ

«Ставропольский краевой центр лечебной и спортивной медицины» г. Ставрополь, ул. Комсомольская 89.