Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическое значение протеина С в развитии тромбогеморрагического синдрома у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.10
Оглавление диссертации Городнова, Елена Александровна :: 2003 :: Москва
страницы
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Клинико-эпидемиологические аспекты проблемы генерализованных форм менннгококковой инфекции
ГФМИ) и сепсиса. j j
1.2. Бактериальные эндотоксины как триггерный механизм каскада патофизиологических реакций.
1.3. Системная воспалительная реакция - патофизиологическая основа формирования генерализованного инфекционного процесса.j g
1.4. Патофизиологические аспекты нарушений в системе гемостаза у больных ГФМИ и сепсисом.
1.5. Значение протеина С (ПС) в регуляции механизмов свёртывания.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Обоснование выбора материала и методов 35 исследования.
2.2. Методики определения концентрации маркёров тромбофилии (ПС, AT III, nS, TAT, PF 4).
2.3. Методика определения Д-димера в плазме крови.
2.4. Методика определения устойчивости к активированному протеину С (УАПС), ассоциированной с мутацией
Лейдена.
2.5. Методика определения концентрации липополисахарида
ЛПС).
2.6. Методики оценки тяжести состояния и органной дисфункции у больных ГФМИ и сепсисом.
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ
3.1. Клиническая характеристика пациентов с ГФМИ.
3.2. Клиническая характеристика больных сепсисом.
3.3. Сравнительная характеристика клинического течения заболевания у больных с диагнозом ГФМИ и сепсис.
ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МАРКЁРОВ ТРОМБОФИЛИИ, Д-ДИМЕРА, КОНЦЕНТРАЦИИ ЛПС И УАПС, АССОЦИИРОВАННОЙ С МУТАЦИЕЙ ЛЕЙДЕНА У БОЛЬНЫХ ГФМИ И СЕПСИСОМ.
4.1. Динамика показателей концентрации ПС, ПБ, AT III, Д-димера, концентрации ЛПС и УАПС у пациентов с
ГФМИ.
4.2. Динамика показателей концентрации ПС, ПБ, AT III, Ддимера и УАПС у пациентов с сепсисом.
4.3. Сравнительная характеристика групп больных с диагнозом ГФМИ и сепсис по показателям исследования концентрации ПС, ПБ, AT III и других маркёров тромбофилии и ДВС. ц у
ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ КОРРЕЛЯЦИОННОГО АНАЛИЗА ПОКАЗАТЕЛЕЙ МАРКЁРОВ ТРОМБОФИЛИИ И ДВС СО СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ, ОРГАННОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ И ИСХОДОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ У
БОЛЬНЫХ ГФМИ И СЕПСИСОМ.
5.1. Факторы, детерминанты развития ДВС у больных
ГФМИ.
5.2. Факторы, детерминанты развития ДВС у больных сепсисом.
Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Городнова, Елена Александровна, автореферат
Актуальность. В течение длительного времени сепсис остаётся проблемой медицинского, демографического и экономического значения, поскольку летальность по данным разных авторов может варьировать от 20% до 40%, а в случае развития инфекционно - токсического шока (ИТШ) может достигать 80% [5,173,206].
По современным представлениям, сепсис характеризуется как патологический процесс, развивающийся в ответ на микробную инвазию, патофизиологическую основу которого составляет системная воспалительная реакция (СВР) организма на инфекционный возбудитель [33, 126, 153]. В последние несколько лет появились новые данные о патогенетических механизмах развития сепсиса, связанные с представлением о единстве механизмов инициации каскада патологических изменений, и тесном взаимодействии и соединении механизмов воспаления, коагуляции и эндотелиально-клеточной дисфункции в единый блок патофизиологических реакций, которые способствуют генерализации инфекционного процесса. Так генерализованные формы менингококковой инфекции (ГФМИ), сопровождающиеся СВР (менингококковый сепсис), тяжелым течением и развитием угрожающих жизни осложнений, таких как ИТШ и синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (ДВС), являются ярким примером септического процесса в клинической практике врача инфекциониста [25,29,44,104, 206].
В физиологических условиях системы воспаления и коагуляции сохраняют высокую адаптивность к инфекционному процессу и поражению сосудистого эндотелия. С нарушением их адаптивности, происходит генерализация инфекционного процесса и развивается СВР.
Исследование патогенетических связей и механизмов между воспалением и коагуляцией при генерализованных формах инфекций на сегодняшний день является одним из приоритетных направлений клинико-экспериментальных исследований, поскольку, до сих пор не известно, каким образом механизмы коагуляции крови индуцируют гиперкоагуляционные состояния [163,175]. Основой этой проблемы при сепсисе является то, что многие естественные антикоагулянтные системы истощены (коагулопатия потребления), функционально изменены (повреждение механизмов активации) или подавлены (снижение синтеза). В этой связи особенно важно отметить, что сохранение гемостаза возможно только при полной сбалансированности прокоагулянтной и антикоагулянтной систем. Нарушение гемостаза, клинически манифестирующие как кровотечение или тромбоз, являются следствием этого дисбаланса.
В последние годы большое значение отводится изучению патогенетической роли протеина С (ПС) - ингибитора свёртывания крови, как «посредника» между воспалением и коагуляцией в патологических реакциях организма, приводящих к развитию и прогрессированию ДВС, и как следствие органных нарушений, обуславливающих прогрессию заболевания и определяющих его исход [114,117,162].
В свою очередь, ПС - уникальная биомолекула, обладающая в активированном состоянии многонаправленным действием, является одним из важных представителей звена естественных антикоагулянтов, а так же балансом между системами про- и антикоагулянтов [112, ИЗ, 121,148, 157,194].
На сегодняшний день не вызывает сомнений, что исследование клинико-патогенетического значения ПС и устойчивости к активированному протеину С, ассоциированной с мутацией Лейдена - новых, современных маркёров септического процесса, представляет собой дополнительный, важный инструмент в оценке развития и прогрессирования тромбогеморрагического синдрома у больных ГФМИ и сепсисом; способствует развитию патогенетически обоснованных подходов к терапии.
Целью настоящей работы явилось изучение клинико-патогенетического значения протеина С в развитии тромбогеморрагического синдрома у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом в динамике инфекционного процесса.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:
1. Изучить в динамике инфекционного процесса уровни ПС, протеина S (nS), антитромбина III (AT III) и устойчивости к активированному протеину С (УАПС), ассоциированной с мутацией Лейдена в сыворотке крови у больных ГФМИ и сепсисом.
2. Определить клинико-патогенетическое значение изменений показателей ПС, ПБ, AT III и УАПС, ассоциированной с мутацией Лейдена в развитие тромбогеморрагического синдрома у больных ГФМИ и сепсисом.
3. Определить взаимосвязь между уровнями Ш - кофактора ПС и концентрацией ПС в плазме у больных ГФМИ и сепсисом в динамике инфекционного процесса.
4. Изучить корреляционную взаимосвязь изменений параметров (ПС, IIS и AT III) со степенью тяжести и развитием органной дисфункции у больных ГФМИ и сепсисом.
5. Выявить клинико-патогенетические параллели и провести анализ роли изучаемых показателей в патогенезе ГФМИ и сепсиса.
Научная новизна.
В работе, впервые проведено комплексное клинико-патогенетическое исследование функционального состояния маркёров тромбофилии (ПС, ns, AT III, комплексов тромбин - антитромбин (ТАТ), пластиночного фактора 4), как важнейших механизмов участвующих в развитии и прогрессировании ДВС, в динамике инфекционного процесса у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом.
Впервые установлено достоверное отсутствие взаимосвязи между концентрацией nS - кофактора ПС и концентрацией ПС в плазме у больных ГФМИ и сепсисом в динамике инфекционного процесса.
Установлено, что независимо от этиологии заболевания (ГФМИ и сепсис), в динамике процесса отмечаются однонаправленные изменения концентрации ПС, AT III и комплексов ТАТ, отражающие течение ДВС.
Установлена высокая (г = -0,59; г = 1), достоверно значимая корреляционная связь между концентрацией ПС и показателями ДВС, свидетельствующая о том, что ПС является наиболее точным, патогенетически обусловленным маркёром развития и прогрессирования синдрома ДВС. Проведённые исследования позволили установить ключевое значение ПС в развитии тромбогеморрагического синдрома у больных ГФМИ и сепсисом.
Выявлены клинико-патогенетические параллели между степенью тяжести заболевания, развитием органной дисфункции и плазменными уровнями ПС в динамике инфекционного процесса у больных ГФМИ и сепсисом. В результате проведения многонаправленного корреляционного анализа показателя ПС нами впервые предложено использовать определение концентрации ПС, как прогностический критерий развития синдрома полиорганной недостаточности (СПОН) у больных ГФМИ и сепсисом.
Практическое значение.
Полученные в результате выполненного исследования данные определили возможность их использования в качестве дополнительных критериев оценки тяжести и прогрессирования тромбогеморрагического синдрома у больных ГФМИ и сепсисом, а так же определения прогноза заболевания.
Результаты проведённого исследования подтверждают обоснованность применения рекомбинантных форм активированного ПС в качестве заместительной терапии у больных ГФМИ и сепсисом.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Концентрация ПС в периферической крови при ГФМИ и сепсисе значительно изменяется, коррелируя с тяжестью течения инфекционного процесса, развитием органной дисфункции и определяет исход заболевания.
- Определение концентрации ПС, как важнейшего регуляторного механизма воспаления и коагуляции, способствует объективизации оценки течения патологического процесса, определяя важную роль ПС в генезе ГФМИ и сепсиса.
- Исследование концентрации ПС позволяет оценить функциональную состоятельность механизмов антикоагуляции в развитии ДВС, и является важным дополнительным критерием оценки тромбогеморрагического синдрома.
Внедрение результатов работы.
Анализ особенностей изменения концентрации ПС при ГФМИ и сепсисе для оценки тяжести течения, развития органной дисфункции и прогноза вероятного исхода инфекционного процесса внедрён в работу отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) клинической инфекционной больницы (КИБ) №2 г. Москвы.
Результаты проведённой работы дополняют представления о механизмах развития ДВС и роли ПС в регуляции каскада свёртывания, и используются в учебном процессе при преподавании данного раздела (менингококковая инфекция, сепсис) на кафедре инфекционных болезней ММА им. И.М. Сеченова.
Апробация работы.
Основные положения и предварительные результаты представлены на юбилейной научно-практической конференции «Инфекционные и паразитарные болезни в современном обществе. Клинико-лабораторное обеспечение инфектологии», посвященной 80-летию образования кафедры инфекционных болезней ММА им. И.М.
10 s
Сеченова (22-23 мая 2003 г., г. Москва), на втором съезде межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Северо -Запада (г. Архангельск, 25-27 июня 2003г.), и на VI Российском съезде врачей инфекционистов (г. Санкт-Петербург, 29-31 октября 2003г.).
Диссертация апробирована на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, лаборатории по изучению токсических и септических состояний, и лаборатории экстремальных состояний НИЦ ММА им. И.М. Сеченова 27 августа 2003 года.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение протеина С в развитии тромбогеморрагического синдрома у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом"
ВЫВОДЫ:
1. У больных ГФМИ и сепсисом, независимо от этиологии заболевания, исследуемые показатели гемостаза (ПС, nS и AT III) имеют однонаправленный характер изменений, отражая течение ДВС, а так же развитие и прогрессирование полиорганной недостаточности.
2. У больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом, не зависимо от исхода заболевания, в остром периоде регистрировалось достоверно значимое снижение концентрации протеина С в плазме крови.
3. Установлена зависимость динамики изменения концентрации ПС от исхода заболевания у больных ГФМИ и сепсисом: у больных с благоприятным исходом нормализация уровня ПС регистрировалась уже к 7-ому дню от начала лечения, тогда как при неблагоприятном течении оставалась стойко низкой.
4. Наиболее точным, патогенетически обоснованным маркёром ДВС у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и сепсисом, отражающим дисбаланс в системе про- и антикоагулянтов, является ПС (коэффициент корреляции ПС с Д-димером - -0,59 у больных ГФМИ и 1 - у больных сепсисом).
5. Показатель концентрации ПС является дополнительным критерием, объективизирующим оценку степени тяжести и развития полиорганной дисфункции у больных ГФМИ и сепсисом.
6. Установлено достоверное отсутствие взаимосвязи между концентрацией nS -кофактора ПС с изменением концентрации ПС в плазме у больных ГФМИ и сепсисом в динамике инфекционного процесса.
7. Динамика показателя AT III у больных ГФМИ и сепсисом в остром периоде процесса совпадает с характером изменений концентрации ПС, однако, его стойкая нормализация наступает в более ранние сроки.
8. Устойчивость к активированному протеину С, ассоциированная с мутацией Лейдена выявлена в 30,5% случаев у больных генерализованной формой менингококковой инфекции и в 40% - у больных сепсисом. Независимо от этиологии, в случае неблагоприятного исхода заболевания, данный генетический дефект выявлялся в 60% случаев, отражая неблагоприятный преморбидный фон, способствующий развитию тяжёлого ДВС.
9. Исследование изменения концентрации ПС у больных ГФМИ и сепсисом может служить прогностическим критериев развития синдрома полиорганной недостаточности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:
1. Определение концентрации ПС является дополнительным критерием, объективизирующим оценку степени тяжести и развития полиорганной дисфункции у больных ГФМИ и сепсисом.
2. Исполь овать определение концентрации ПС как прогностический критерий исхода заболевания у больных ГФМИ и сепсисом.
3. Проведённое исследование обосновывает целесообразность применения препарата ПС в качестве патогенетически обоснованной заместительной терапии, способствующей коррекции ДВС у больных ГФМИ и сепсисом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Городнова, Елена Александровна
1. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и др. Физиология системы гемостаза.// Под редакцией В.П. Балуды. М.: Медицина.-1995.-244с.
2. Баркагаи З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.// М.: Медицина.-1988.-528с.
3. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.// М.: Изд-во «Ньюдиамед-АО».-1999.-217с.
4. Белобородов В.Б. Септический шок при менингококковой инфекции: проблема и возможные пути решения. // Автореферат дис. д-ра мед. наук. М., 1995.
5. Белобородов В.Б. Сепсис современная проблема клинической медицины. // РМЖ.-1997.- Том 5.-№ 24.-С.326-338.
6. Васильев Б.П., Палий Г.К, Смирнова О.В. Биохимия и иммунология микробных полисахаридов. Томск.- 1984.-304с.
7. Венгеров Ю.Я., Покровский В.И. Клиника и лечение инфекционно-токсического шока и отёка-набухания головного мозга у больных менингококковой инфекцией. // В кн. Актуальные вопросы эпидемиологии и инфекционных болезней.-М.-1978.-С.89-93.
8. Вертиев Ю.В. Бактериальные токсины. // М.: Медицина. Проблемы инфектологии.-1991.-С.127-130.
9. Вертиев Ю.В. Токсин-опосредованная обусловленность инфекционных заболеваний. //Журн. Микробиол.-1987.-№ 11.-С.43-46.
10. Войно-Ясенский М.В. Биология и патология инфекционных процессов. -JL, «Медицина».-1981.-208 с.
11. Гельфанд Б.Р. Рекомендации по классификации, диагностике, профилактике и лечению сепсиса.// Вестник интенсивной терапии.-2002.-№2.-С.30-31.
12. Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции.// Анестезиология и реаниматология.-2000.-№3.-С.26-27.
13. Горобченко А.Н. Оценка функциональной активности популяции полиморфно-ядерных лейкоцитов периферической крови у больных с острыми кишечными инфекциями. // Автореферат дис. к-та мед. наук.-М., 1999.
14. Городин В.Н., Плахотнюкова В.В., Тарасова JI.C., Дегтярь Л.Д. К характеристике синдрома интоксикации при менингококковой инфекции. // 3 Всеросийский съезд инфекционистов. Синдром интоксикации в инфекционной патологии.-М.-1989.-С.253-256.
15. Грачёв С.В., Якунин Г.А., Новочаров В.В., Ярошенко И.Ф. Гемостаз и лимфостаз при эндотоксинемии. // Клиническая лабораторная диагностика.-1992.-№7.-С.6.
16. Грачёв С.В., Кубатиев А.И. (Gratchev S.V., Kubatiev A.I.) Basic mechanisms of the DIC sindrom development in cases of system endotoxemia and andotoxic shock. // Constituent congress of international society for pathophisiology.-Moscow, 1991 .-P.318.
17. Грачёв C.B., Кубатиев А.И., Тургиев A.B. (Gratchev S.V., Kubatiev A.I., Turgiev A.V.). The mechanisms of endotoxininduced granulocyte aggregetion.// 1-st Vienna Shock Forum.-Vienna, Austria, 1986.-P.60.
18. Дмитриев Б.А., Лапина Е.Б., Мурашко E.A. Применение хромофорной метки в исследовании ЛПС N. meningitidis группы В. // 4 Всесоюзная конференция "Менингококковая инфекция и гнойные менингиты".- 1990.-С.86-87.
19. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике.-М: Триада-Х, 1997.-С. 152-184.
20. Коротяев А.И., Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология. -СПб: "Специальная литература".- 1998.- С.342-344.
21. Кулышш В.А., Дмитриев П.А., Церенгер У., Ритгель Т. Полная химическая структура токсигенного липида А ЛПС N. meningitidis группы В. // 4 Всесоюзная конференция "Менингококковая инфекция и гнойные менингиты".-1990.-С.87-88.
22. Лейдерман И.Н., Руднов В.А., Клейн А.В. и др. Синдром гиперметаболизма -универсальное звено патогенеза критических состояний.// Вестник интенсивной терапии.-1997.-ЖЗ.-С. 17-23.
23. Лейдерман И.Н. Синдром полиорганной недостаточности (ПОН). Метаболические основы.// Вестник интенсивной терапии.-1999.-№2.-С.8-13.
24. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии. // Архив патологии.-1996.-№ 2.-С.8-13.
25. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н. Менингиты и энцефалиты. Санкт-Петербург. Фолиант.-2003.- С. 128.
26. Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного свёртывания крови.// М.: Медицина.-1993 .-160с.
27. Людеритц О., Дмитриев Б.А. Бактериальные антигены. // М.: Медицина. Проблемы инфектологии.-1991 .-С. 13 0-13 8.
28. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. // М.: РУССО.-2001.-С.704.
29. Малеев В.В., Титов В.В. Нарушения микроциркуляции при токсикоинфекционном шоке больных менингококковой инфекцией. // В кн.: Менингококковая инфекция и гнойные менингиты (диагностика, профилактика и лечение).-Архангельск.-1986.-С.173-176.
30. Малов В.А., Пак С.Г. Медико-биологические аспекты проблемы интоксикации в инфекционной патологии. // Тер. архив.-1992.-№ 11 .-С.7-11.
31. Малов В.А., Пак С.Г. Эволюция взгляда на роль бактериальных липополисахаридов в патологии человека. // Вестн. РАМН.- 1997.- №8.-С. 33-38.
32. Малов В.А., Пак С.Г., Суджян Е.В. Синдром интоксикации в инфекционной патологии: новый взгляд на старую проблему. // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол.-1994.-№ 5. -С. 105-109.
33. Миронов П.И., Альес В.Ф. Молекулярные аспекты системного воспалительного ответа при сепсисе.// Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология/ВИНИТИ, НИИ ОР.-2000.-№4.-С.1-9.
34. Миронова Т.К. Роль основных факторов патогенности менингококка в эпидемиологическом процессе и в патогенезе менингококковой инфекции. // 4 Всесоюзная конференция «Менингококковая инфекция и гнойные менингиты».-1990.-С.88-90.
35. Молчанова JI.B., Мороз В.В. Молекулярные аспекты полиорганной недостаточности: молекулы адгезии (обзор литературы).// Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Реаниматология и интенсивная терапия. Анестезиология/ВИНИТИ, НИИ ОР.-1999.-№2.-С.Ю-17.
36. Пак С.Г., Малов В.А. Проблема интоксикации в инфекционной патологии. // Патогенез, иммунология, клиника и диагностика инфекционных болезней.-М.: Медицина, 1992.-С.55-62.
37. Пак С.Г., Грачев С.В., Малов В.А. и соавт. Протеин С новое направление патогенетической терапии сепсиса. // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии.- 2003.-№l.-C.3-9
38. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И. Иммунология инфекционного процесса.-М.: Медицина.-1993.-308 с.
39. Покровский В.И., Фаворова Л.А., Костюкова Н.Н. Менингококковая инфекция. Москва, Медицина, 1976. -275с.
40. Покровский В.И., Булычев В.В., Серегин Г.И. Нарушения кровообращения и транскапиллярного газообмена у больных с генерализованной менингококковой инфекцией. // Анест. и реаниматология.-1978.-№6.-С.69-73.
41. Покровский В.И., Булычев В.В., Ломазова К.Д. Действие липополисахарида менингококка на функциональные свойства тромбоцитов. // Бюл. Экспериментальной биологии и медицины.-1982.-вьш,3.-№3.-С.8-10.
42. Покровский В.И., Булычев В.В., Ломазова К.Д. Нарушения гемостаза у больных генерализованной формой менингококковой инфекцией. // Проблемы гематологии и переливания крови.-1881.-№7.-С.44-47.
43. Покровский В.И., Лисукова Т.Е., Венгеров Ю.Я. Гемокоагуляционные нарушения у больных менингококкцемией. // Сов. медицина.-1975.-№11.-С.103-107.
44. Платонов А.Е. Роль системы комплемента в патогенезе менингококковой инфекции. // Автореферат дне. д-ра биол. наук. М., 1997.
45. Платонов А.Е., Трощанский Д.В., Белобородое В.Б., Вершинина И.В., Малеев В.В. Связь тяжести течения менингококковой инфекции с уровнями эндотоксина и комплемента в крови больных. // Клиническая медицина.-1999.- № 2.-С.32-37.
46. Платонов А.Е., Трощанский Д.В., Белобородое В.Б., Тютюнник Е.Н., Малеев В.В. Прогнозирование исхода менингококковой инфекции: методология и практика. // Клиническая медицина.-1999.-№ 4.-С.32-38.
47. Платонов А.Е., Грачёва A.M. (Platonov А.Е., Gracheva А. М.) Effects of lipopolysaccharide from N. meningitidis on human granulocyte lysis and chemilumincscence // Neisseria 1990.- Berlin, 1991.- P.627- 631.
48. Платонов A.E., Белобородое В.Б., Габрилович Д.И. и др. (Platonov А. Е., Beloborodov V. В., Gabrilovitch D. I., et al.) Immunological evaluation of late complement component-deficient individuals. // Clin. Immunol. Immunopath.-1992.-Vol.64.- P.98-105.
49. Радзивил Г.Г., Рослый И.М. Энзимодиагностика поражений сердца при менингококковой инфекции. // Тер. архив.-1988.-№11.-С.53-57.
50. Ритшел ЭТ, Браде X. Бактериальные эндотоксины// В мире науки. 1992. -№ 9-№ 10.- С.92-100.
51. Руднов В.А. Сепсис. Терминология, патогенез, оценка тяжести и интенсивная терапия.// Вестник интенсивной терапии.-1997.-№3.-С.33-36.-№4.-С.40-45.
52. Руднов В.А., Беляев С.В., Николаев Э.К. Оценка тяжести состояния при сепсисе и септическом шоке.// Анестезиология и реаниматология.-1995.-№6.-С.9-11.
53. Савельев B.C. Гельфанд Б.Р. Бурневич С.З. Антибактериальная терапия абдоминального сепсиса.// Consilium Medicum.-2001.-TOM3.-№6.-C.12-33.
54. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. Инфекции в интенсивной терапии. М.-2000.-144с.
55. Титов В.В., Кудрявцев А.Е., Помойнецкий В.Д. Роль простагландинов в патологии системной микроциркуляции у больных с менингококковой инфекцией и вторичными гнойными менингитами пневмококковой этиологии. // Тер. архив.-1989.-Т.61.-№11.-С.15-18.
56. Чаленко В.В. Классификация острых нарушений функций органов и систем при синдроме полиорганной недостаточности.// Анестезиология и реаниматология.-2000.-№2.-С.25-29.
57. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореферат дис. . докт. мед. наук.-М.:1993.
58. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Конев Ю.В., Пермяков Н.К. Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия. // Архив патологии.-1996.-№ 2.-С.41-45.
59. Шмитт К.К., Мейсен К.С., О Браэн А.Д. Бактериальные токсины: друзья или враги? // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия.-2000.-№1 .-том 2.-С.4-15.
60. Abel F.L. Myocardial function in sepsis and endotoxin shock // Am. J. Physiol. 1989.-Vol.257.-No.6.-P. 1265-1281.
61. Achtman M. Global epidemiology of meningococcal disease.//In: Cartwright KA, editor. Meningococcal disease. Chichester, UK: John Wiley.-1995.-P.159-175.
62. Adams H.R., Parker J.L., Laughlin M.H. Intrinsic myocardial dysfunction during endotoxemia: dependent or independent of myocardial ischemia?//Circ. Shock.- 1990.-Vol.30.-No.l.- P.63-76.
63. Ades E.W., Rest R.F., Morse S.A. Microbial pathogenesis and immune response.// Annals of the New York academy of sciences, New York.-1994.-v.730.
64. Alberio L., lammle В., Esmon C.T. Protein С replacement in severe meningococcemia: rational and clinical experience. // CID.-2001.-Vol.32.-P. 1338-1346.
65. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference. Definitions for sepsis and the response to surgical injury and inflammation.// Crit Care Med.-1992.-V.20.-P.864-871.
66. Andersen B.M., Solberg O., Bryn K., et al. Endotoxin liberation associated with growth, encapsulation and virulence of Neisseria meningitidis. // Scand. J.Infect. Dis.-1988.-Vol.20.-No.l.-P.21-31.
67. Andersen B.M., Solberg O., Bryn K., et al. Endotoxin liberation from Neisseria meningitidis isolated from carries and clinical cases. // Scan. G. Infect. Dis.-1987.-Vol.l9.-P.409-419.
68. Bakker H.M., Tans G., Janssen-Claessen Т., et al. The effect of phospholipids, calcium ions and protein S on rate constans of human factor Va inactivation by activated human protein C. // Eur J Biochem .-1992.-Vol.208.-P.171-178.
69. Bayston K.F., Cohen J. Bacterial endotoxin and current concepts in the diagnosis and treatment of endotoxaemia. // J. Med. Microbiol. 1990. - Vol.31.- No.2. - P.73-83.
70. Baue A.E. Multiple organ failure, multiple organ dysfanction syndrome, and systemic inflammatory response syndrome. Why no magic bullets?// Arch Surg.-1997.-V. 132.-P.703-707.
71. Bernard G.R., Hartman D.L., Helterbrand J.D., et al. Recombinant human activated protein С (rhAPC) produces a trend toward improvement in morbidity and 28 day survival in patients in severe sepsis. // Crit Care Med.- 1999.-Vol.27.-P.4.
72. Bernard G.R., Vincent J.L., Latterre P.F. Efficacy and safety of recombinant human activated protein С for severe sepsis. // NEJM. 2001 .-Vol.344. - P.699-709.
73. Bernard G.R., Ely W., Wright T.J. et al. Safety and dose relationship of recombinant human activated protein С for coagulopathy in severe sepsis. // Crit Care Med.-2001.-V.29.-№ll.-P.2051-2059.
74. Berkowitz F.E., Vallabh P., Altman D.I., et al. Jarisch-Herxheimer reaction in meningococcal meningitis. // Am. J. Dis. Child.-1983.-P. 137-599.
75. Bertina R.M., Koeleman B.P.S., Koster Т., et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. // Nature.-1994.-Vol.369.-P.64-67.
76. Beutler B. Endotoxin, toll-like receptor 4, and the afferent limb of innate immunity.// Curr.Opin. Microbiol.-2000.-V.3.-P.23-28.
77. Blauhut В., Kramar H., Vinazzer H., et al. Substitution of antithrombin III in shock and DIC: A randomized study. // Thromb Res.- 1985.-Vol.39.-P.81-89.
78. Bone R.C. The pathogenesis of sepsis. //Ann Intern Med.-1991.-Vol.115.-P.457-469.
79. Bone R.C. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation.// Crit Care Med.-l 996.-V.24.-P. 163-172.
80. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS.// Crit Care Med.-1996.-V.24,-P.1125-1128.
81. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.// Chest.-1992.-V. 101.-P. 16441655.
82. Buller H.R., Ten Cate J.W. Acquired antithrombin III deficiency: Laboratory diagnosis, incidence, clinical implications, and treatment with antithrombin III concentrate. // Am J Med.- 1989.-Vol.87.-P.44-48.
83. Brandtzaeg P., Mollnes Т. E., Kierulf P. Complement activation and endotoxin levels in systemic meningococcal disease // Ibid. 1996.-Vol.166. -P. 58 -65.
84. Brandtzaeg P., Oktedalen O., Kierulf P., et al. Elevated VIP and endotoxin plasma level in human gran-negativ sepsis shock. // Regulatory Peptides.-1989.-No.24.- P.37-44.
85. Brandtzaeg P., Kierulf P. Endotoxin and meningococcemia: intravascular inflamation induced by native endotoxin in man. Bacterial endotoxic lipopolysaccharides. - 1992.-Wiley-Liss, Inc. - P.327-346.
86. Brandtzaeg P., Sandset P.M., Jo G.B., et al. The quantitative association of plasma endotoxin, antithrombin, protein C, extrinsic pathway inhibitor and fibrinopeptide A in systemic meningococcal disease. // Thromb. Res.-1989.-Vol.55.-No.4.-P.459-70.
87. Bryceson A.D. Clinical pathology of the Jarisch-Herxheimer reaction. // J. Infect. Dis.-1976.-Vol. 133 .-P.696-704.
88. Casadevall A., Pirofskil A. Host-paphogen interactions: redefining basic concepts of virulence and pathogenicity. // Infect Immun.-1999.-V.67.-P.3703-3713.
89. Casey L.C., Balk R.A, Bone R.C. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome. // Ann. Intern. Med.-1993.-V.l 19.-P.771-778.
90. Carvalho A.C, Freeman N.J. How coagulation defects alter outcome in sepsis: Survival may depend on reversing procoagulant conditions. //J Crit Illnes.- 1994.-Vol. 9.-P.51-75.
91. Caugant D.A. Population genetics and molecular epidemiology of Neisseria meningitidis.// APIMS.-1998.-V.106.-P.505-525.
92. Cohen J. Endotoxin significance, detection and treatment. // In: Reeves D.S., Geddes A.M. (eds) Recent advances in infection, 3. Edinburgh, Churchill Living-stone. 1989.-P.131.
93. Cohen J. Report on the symposium on biomedical appli-cations of Limulus polyphemus (horseshoe crab). // Develop. And Сотр. Immunol.-1979.-V.3.-№2.- P.365-371.
94. Coughlin S.R. Sol Sherry lecture in thrombosis: How thrombin "talks" to cells: Molecular mechanisms and roles in vivo. // Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1998.-Vol.18.- P.514-518.
95. Coughlin S.R., Vu T-KH, Hung D.T., et al. Characterization of a functional thrombin receptor: Issues and opportunities. //J Clin Invest. 1992. -Vol.89. -P. 351-355.
96. Conde-Glez C.J., Morse S., Rice P., et al. Pathobiology and Immunology of Neisseriaceae. //Eighth international pathogenic Neisseria conference.-1994.- P.782-789.
97. Coxon A., Tang Т., Mayadas T.N. Cytokine-activated endothelial cells delay neutrophil apoptosis in vitro and in vivo A role for granulocyte-macrophage colony stimulating factor.// J Exp Med.-l 999.-V. 190.-P.923-934.
98. Curfs J.H.A., Meis J.F.J.M., Hoogkamp-Korstanje J.A.A. A primer on cytokines sources, receptors, effects, and inducers.// Clin Microbiol Rew.-1997.-V.10.-№4.-P.742-780.
99. Cybulsky M.I., Chan M.K., Movat H.Z. Acute inflammation and microthrombosis induced by endotoxin, interleukin-l,and tumor necrosis factor and their implication in gramnegative infection. // Invest.-1988.-Vol.58.-No.4.-P.365-378.
100. Danner R.L., Elin R.J., Hosseini J.M., et al. Endotoxemia in human septic shok. // Chest.-1991 .-Vol.99.-P. 169-175.
101. Deuren V. M., Brandtzaeg P., Meer J.W.M. Update on Meningococcal Disease with Emphasis on Pathogenesis and Clinical Management. // Clinical Microbiology Reviews.-2000.-Vol. 13No. 1,- P. 144-166.
102. De Voe I.M., Gilchrist J.E. Release of endotoxin in the form of cell wall blebs during in vitro growth of Neisseria Meningitidis. // J. Exp. Med.-1973 .-Vol. 138.-P.1156-1167.
103. Devleeschouwer M.J., Cornil M.F., Dony J. Studies on the sensitivity and specificity of the Limulus amebocyte lysate test and rabbit pyrogen assays. // Appl. and Environ. Microbiol.-1985.-V.50.-№6.-P.1509-1511.
104. Ditter В., Urbaschek R., Urbaschek B. Comparison of Limulus amebocyte lysate (LAL) and biologic activity of different endotoxins. // Zbl. Bakteriol.-1983.- №4.-P. 2428.
105. Dhainaut J.F., Yan S.B., Cariou A., et al. Soluble thrombomodulin, plasma-derived unactivated protein C, and recombinant human activated protein С in sepsis. //Critical Care Medicine.-2002.-V.30.-№5.-P.318-324.
106. Doughty L.A., Linden P. Immunology and infectious disease. Kluwer Academic Publishers, Norwell, MA.-2002.-276p.
107. Eley В., Levin M. Purpura fulminantis. In: Harper J., Oranje A., Prose N., eds. Textbook of pediatric dermatology. Vol.2. Maiden, Mass.: Blackwell Science.-200.-P.1574-1587.
108. Emparanza J.I., Aldamiz-Echevarria L., Perez-Yarza E.G., et al. Prognostic score in acute meningococcaemia. // Crit. Care Med.-1988.-Vol.l6.-No.2.-P.168-169.
109. Esmon C.T. Protein С anticoagulant pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflammation. // Crit Care Med.- 2001.-Vol.29.-No.7.-P.48-52.
110. Esmon C.T. The protein С Pathway. // Crit Care Med.- 2000.-Vol.28.-P.44-48.
111. Esmon C.T. Inflammation and thrombosis: Mutual regulation by protein C. // Immunologist.- 1998.-Vol.6.-P.84-89.
112. Esmon C.T. The endothelial cell protein С receptor. // Thromb Haemost.-2000.-Vol.83.-P.639-643.
113. Esmon C.T. Molecular events that control the protein С anticoagulant pathway. // Thromb Haemost.- 1993.-Vol. 70.-P.29-35.
114. Esmon C.T., Fukudome K., Mather T. et al. Inflammation, sepsis, and coagulation. // Haematologica.- 1999.- Vol.84.-P.254-259.
115. Esmon N.L., Esmon C.T. Protein С and the endothelium.// Semin. Thromb. Hemost.-1988.-V.14.-P.210-215.
116. E-TOXATE (Limulus Amebocyte Lysate) // Sigma Technical Bulletin N210. April 1986.- 15p.
117. Faust S.N., Heyderman R.S., Levin M. Disseminated intravascular coagulation and purpura fulminantis secondary to infection.// Baillieres Best Pract Res Clin Haematol.-2000.-V.13.-P. 179-197.
118. Faust S.N., Levin M., Harrison O.B., et al. Dysfunction of endothelial protein С activation in severe meningococcal sepsis. // N Engl J Med.-2001.-Vol.345.- N0.6.-P. 408-416.
119. Fisher C.J., Yan S.B. Protein С levels as a prognostic indicator of outcome in sepsis and related diseases. //Crit Care Med.- 2000.-Vol.28.-P.49-56.
120. Fisher C.J, LaRosa S.P., Helterbrand J.D., et al. Recombinant human activated protein С (rhAPC) improves coagulation abnormalities, morbidity and 28 day mortalityin patirnts with severe sepsis. // J Antimicrob Chemohter. 1999. -Vol.44. - P. 10.
121. Fourrier F., Chopin C., Goudemand J., et al. Septic shock, multiply organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. // Chest.-1992.-Vol.l01.-No.3.-P.594-599.
122. Fourrier F., Chopin C., Huart J. J., et al. Double-blind, placebo-controlled trial of antithrombin III concentrates in septic shock with disseminated intravascular coagulation. //Chest. 1993. -Vol.104. - P.882-888.
123. Freudenberg N. Reactions of the endothelium in endotoxic shock. // J. Kardiol.-1989. -No.78.- Suppl.6.-P.137-139.
124. Frosch M. Capsular expression in Neisseria meningitidis: molecular mechanisms and interaction with liposaccharide biosyntesis. // Eighth International Pathogenic NEISSERIA Conference. October 4-9,1992.- Cuernavaca, Mexico.- P.61.
125. Fukudome K., Kurosawa S., Stearns-Kurosawa D.J. The endothelial cell protein С receptor. // The American Society for Biochemistry and Molecular Biology.-1996.-Vol.271.-No.29.-P.17491-17498.
126. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation.//NEJM.-1999.-V.340.-P.43 8-454.
127. Gando S., Nanzaki S., Sasaki S., et al. Activation of the extrinsic coagulation pathway in patients with severe sepsis and septic shock.// Crit Care Med.-1998.-V.26.-P.2005-2009.
128. Garcia de Frutos P., Alim R.I., Hardig Y., et al. Differential regulation of alpha and beta chains of C4b-binding protein during acute-phase responseresulting in stable plasma levels of free anticoagulant protein S. // Blood.- 1994.-Vol.84.-P.815-822.
129. Gelfand J.A., Elin R.J., Berry F.W., et al. Endotoxemia associated with the Jarisch-Herxheimer reaction. // N.Engl. J. Med. -1976.-Vol.295.-P.211-213.
130. Gerard G. Complement C5a in the sepsis syndrome too much of a good thing? // NEJM.-2003.-Vol.348-No.2.-P. 167-169.
131. Gogos C.A, Drosou E., Bassaris H.P et al. Pro-versus Anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: A marker for prognosis and future therapeutic options. // The Journal of Infectious Diseases.-2000.-Vol. 181.-P. 176-80.
132. Gray N, Wodicka L, Thunnissen A, et al. Exploiting chemical libraries, structure, and genomics in the search for kinase inhibitors. // Science.-1998.-Vol.281.-P.33-38.
133. Grdde-Dahl T.W., Hoiby E.A., Brandtzaeg P., et al. Some arguments on early hospital admission and treatment of suspected meningococcal disease cases. // NIPH Ann.-1990.-Vol.l3.-P.45-60.
134. Grinnell B.W., Yan S.B. Novel antithrombotics based on modulation of the protein С pathway. // Coron Artery Dis.- 1998.-Vol.9.-P.89-97.
135. Grinnell B.W., Hermann R.B., Yan S.B. Human protein С inhibits selectin-mediated cell adhesion: Role of unique fucosylated oligosaccharide. // Glycobiology. 1994. -Vol.4.-P.221-226.
136. Grinnell B.W., Joyce D. Recombinant human activated protein C: A system modulator of vascular function for treatment of severe sepsis. // Crit Care Med.- 2001.-Vol.29.-No.7.- P.53-61.
137. Gruber A., Griffin J.H. Direct detection of activated protein С in blood from human subjects.//Blood.-1992.-V.79.-P.2340-2348.
138. Halstensen A., Vollset S.E., Haneberg В., et al. Antimicrobal therapy and case fatality in meningococcal disease. // Scand.J.Infect.Dis.-1987.-Vol. 19.-P.403-407.
139. Halstensen A. Meningococcal disease. Clinical and immunological studies.// Norway: Bergen.-1988.- 168p.
140. Hancock W.W., Tsuchida A., Hau H., et al. The anticoagulants protein С and protein S display potent anti-inflammatory and immunosuppressive effects relevant to transplant biology and therapy. // Transplant Proc. 1992. -Vol.24. - P.2302-2303.
141. Hancock W.W., Rach F.H. Immunobiology and therapeutic application of protein C/protein S/thrombomodulin in human and experimental allotransplantation and xenotransplantation. // Trends Cardiovasc Med. 1997. -Vol.7. - P.174-183.
142. Handbook of Endotoxin. The role of arachidonic acid metabolites in endotoxin shock I: lipoxygenase prodacts. James R. Parratt.-1985. P.203-285.
143. Hardaway R.M. Pathology and pathophysiology of disseminated intravascular coagulation. 1982.-P.186-197. In R.A. Cowley and B.F. Trump (ed.), Pathophysiology of shock, anoxia and ischaemia. The Williams&Wilkins Co., Baltimore, Md.
144. Hartman D.L., Bernard G.A., Staek J.E., et al. Protein С activity at baseline predicts development of shock 28-day mortality in patients with severe sepsis.// Intensive Care Med.-1998.-V.24.-P.138.
145. Hellyer P.W., Johnson L.W., Olson N.C. Effect of N sup G-nitro-L-arginine-methyl-ester on cardiopulmonary function and biosynthesis of cyclooxygenase products during porcine endotoxemia.// Crit Care Med. 1997.-Vol.25 - P.1051-1058.
146. Hesselvik J., Malm J., Dahiback В., et al. Protein C, protein S and C4b-binding protein in severe infection and septic shock. // Thromb Haemost. 1991.-Vol.65.- P.126-129.
147. Hotchkiss R.S., Karl I.E. The pathophysiology and treatment of sepsis. // NEJM.-2003.-Vol.348.-No.2-P. 138-150.
148. Hotchkiss R.S.,. Swanson P.E., Freeman B.D., et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction.// Crit Care Med.-1999.-V.27.-P. 12301251.
149. Hurley J.C. Endotoxemia: methods of detection and clinical correlates.// Clinical Microbiology Reviews.-1995.-V.8.-№2.-P.268-292.156. http://www.fcgsen.ru/news.html
150. Kidokoro A., Iba Т., Fukunaga M., et al. Alteration in coagulation and fibrinolysis during sepsis. // Shock.- 1996.-Vol.5.-P.223-228.
151. Lander ES. The new genomics: Global views of biology. // Science.-1996.-Vol. 274-P.36-39.
152. Landry D.M., Oliver S.A. The pathogenetics of vasodilatory shock.//NEJM.-2003.-V.345.-№8.-P.588-595.
153. Levi M., De Jonge E., Van der Poll Т., et al. Novel approaches to the management of disseminated intravascular coagulation. // Crit Care Med.- 2000.-Vol.28.-P.20-24.
154. Levi M., De Jonge E., Van der Poll T. Rational for restoration of physiological anticoagulant pathways in patients with sepsis and disseminated intravascular coagulation. // Crit Care Med.- 2001.-Vol.29.-P.90-94.
155. Levi M., ten Cate H. Disseminated intravascular coagulation. // N Engl J Med.- 1999.-Vol.341.-P.86-92.
156. Levi M., Ten Cate H., Van der Poll Т., et al. Pathogenesis of disseminated intravascular coagulation in sepsis.// JAMA.-1993.-V.270.-P.975-979.
157. Levi M., Van der Poll Т., ten Cate H., et al. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. // Eur J Clin Invest.-1997.-Vol.27.-P.3-9.
158. Liaw P.C.Y., Neuenschwander P.F., Smirnov M.D., et al. Mechanisms by which soluble endothelial cell protein С receptor modulates protein С and activated protein С function. // J Biol Chem.-2000.-Vol.275.-No.8.-P.5447-5452.
159. Lie J.T. Vasculitis associated with infectious agents.// Curr Opin Rheumatol.-1996.-V.8.-P.26-29.
160. Liewelyn M., Cohen J. Diagnosis of infection in sepsis. //Intensive Care Medicine.-2001.-V.27.-P. 10-32.
161. Linz В., Schenker M., Zhu P., et al. Frequent interspecific genetic exchange between commensal Neissariae and Neisseria meningitidis.// Mol. Microbiol.-2000.-V.36.-P.1049-1055.
162. Lorente J.A., Garcia-Frade L.J., Landin L, et al. Time course of hemostatic abnormalities in sepsis and its relation to outcome. // Chest.-1993.-Vol.l03.-P.1536-1542.
163. Mann K.G., Van t Veer C., Cawthern K., et al. The role of tissue factor pathway in initiation of coagulation. // Blood Coagul Fibrinilysis.-1998.-Vol.9.-Suppl.l .-P.3-7.
164. Marshall J.C. Inflammation, coagulopathy, and the pathogenesis of multiple organ dysfunction syndrome. // Crit Care Med.- 2001.-Vol.29.- No7.-P.99-106.
165. Mahidhara R., Billiar T. R Apoptosis in sepsis.// Crit Care Med.- 2000.-V.28.-P. 105113.
166. Martin G.S., Mannio D.M., Eaton S., et al. The epidemiology of sepsis in the Unated States from 1979 through 2000.//NEJM.-2003.-V.348.-№16.-P.1546-1554.
167. Marton M., DeRisi J., Bennett H., et al. Drug target validation and identification of secondary drug target effects using DNA microarrays. // Nat Med-1998.-Vol. 4.-P.1293-1301.
168. Matthay M.A. Severe sepsis a new treatment with both anticoagulant and antiinflammatory properties.// NEJM.-2001 .-V.344.-№10.-P.759-762.
169. Mellado M.C., Rodriguez-Contreras R., Fernandez-Crehuet M., et al. Endotoxin liberation by strains of N. meningitidis isolated from patients and healthy carriers. // Epidemiol. Infect.-1991 .-Vol. 106-No.2.-P.289-95.
170. Mesters R.M., Heltebrand J., Utterback B.J., et al. Prognostic Value of protein С concentrations in neutropenic patients at high risk of severe septic complications.// Crit Care Med.-2000.-V.28.-P.2209-2216.
171. Mesters R.M., Mannucci P.M., Coppola R., et al. Factor VIIA and antithrombin III activity during severe sepsis and septic shock in neutropenic patients.// Blood.-1996.-V.88.-P.881-886.
172. Meszaros A.J., Reichner J.S., Albina J.E. Macrophage-induced neutrophil apoptosis.// J. Immunol.-2000.-V.165.-P.435-441.
173. Moore J., Moss N.A., Revhaug A.,e tal. A single dose of endotoxin activates neutrophils without activating complement // Surgery.- 1987.- Vol.l02.-No.4.-P.200-205.
174. Mold C. Cellular responces to the membrane attack complex. // The Human Complement System in Health and Disease.- New York, 1998. -P.309 323.
175. Morrison D.S., Ryan J.L. Endotoxins and disease mechanisms. // Annu. Rev. Med. -1987.-V.38.-P.417.
176. Morrison D.S., Duncun R.L., Goodman S.A. In vivo biological activities of endotoxin. //Prog. Clin. Biol. Res.-1986.-N189.-P.81-99.
177. Movat H.Z., Cybulsky М.1., Colditis I.G., et al. Acute inflammation in grame-negative infection: endotoxin, interleukin 1, tumor necrosis factor, and neutrophils.// Fed.Proc.-1987.-V.46.-P.97-104.
178. Murakami K., Okajima K., Uchiba M., et al. Activated protein С prevents LPS-induced pulmonary vascular injury by inhibiting cytokine production. // Am J Physiol. -1997.-Vol.272.-P. 197-202.
179. Morrison D.S., Ryan J.L. Endotoxins and disease mechanisms. // Annu. Rev. Med. -1987.-Vol.38.-P.417.
180. Nou R., Eiffert H. Modulation of release of proinflammatory bacterial compounds by antibacterials: potential impact on course of inflammation and outcome in sepsis and meningitidis.// Clin. Microbiol. Rew.-2002.-V.15.-№l.-P.95-110.
181. Nurnberger W., Platonov A., Stannigel H. et al. Definition of a new score for severity of generalized Neisseria meningitidis infection. // Eur. J. Pediat. -1995.-Vol.154.-P.896-900.
182. Oberholzer A., Oberholzer C., Moldawer L.L. Cytokine signalling-regulation of the immune response in normal and critially ill states.// Crit Care Med.-2000.-V.28.-№3.-P/3-12.
183. Opal S.M. The phylogenetic relationship between the inflammatory networks. // Crit Care Med.-2000.-V.28.-P.577-582.
184. Parrillo J.E. Pathogenetic mechanisms of septic shock.//NEJM.-1993.-V.328.-P.1471-1477.
185. Pollard A.J., Britto J., Nadel S. , et al. Emergency management of meningococcal disease.// Arch Dis Child.-1999.-V.80.-P.290-296.
186. Pohlman Т.Н., Harlan J.M. Human endothelial cell responce to lipopolysaccharide, interleukin-1 and tumor necrosis factor is regulated by protein syntesis. // Cell. Immunology.- 1989.-Vol.l 19.-No.l-P.41-52.
187. Powars D., Larsen R., Johnson J., et al. Epidemic meningococcemia and purpura fulminantis with induced protein С deficiency. // Clin. Infect. Dis.-1993.-Vol.17.- P.254-261.
188. Proctor R.A. Handbook of Endotoxin. Volume 4. Clinical aspects of Endotoxin Shock. Wisconsin: Elsevier Science Publishers B.V., 1986. - 396p.
189. Read R.C., Camp N.J., Giovine F.S., et al. An Interleukin-1 genotype is associated with fatal outcome of meningococcal disease. // The Jornal of Infectious Diseases.-2000.-Vol.l 82.-P. 1557-1560.
190. Rezaie A.R., Esmon C.T. The function of calcium in protein С activation by thrombin and the thrombin-thrombomodulin complex can be distinguished by mutational analysis of protein С derivatives. //J. Biol. Chem.-1992.-Vol.267.-No.36.-P.26104-26109.
191. Rietschel E.T., Brade L., Branderburg K. and al. Chemical Structure and Biological Activity of Bacterial and Synthetic Lipid A. // Rev. Infect. Diseases. 1987. - Vol.9.-Suppl.5.- P.527-536.
192. Rietschel E.T., Schade U., Jensenand M., et al. Bacterial endotoxins: chemical structure, biological activity and role in septicemia. // Scand. J. Infect. Dis. -1982.-Vol.31.-P.8-21.
193. Rietschel E.T., Brade L., Branderburg K. et al. Chemical Structure and Biological Activity of Bacterial and Synthetic Lipid A.// Rev. Infect. Diseases.-1987.- Vol.9.-Suppl.5.-P.527-536.
194. Rietschel E.T., Brade H., Brade L., et al. Lipid A, the endotoxin center of bacterial lipopolysaccharides: relation of chemical structure to biological activity.// Prog. Clin. Biol. Res.-1987.-Vol.231 .-P.25-53.
195. Rintala E., Seppala O.P., Kotilainen P., et al. Protein С in the treatment of coagulopathy in meningococcal disease.// Crit Care Med.-1998.-V.26.-P.965-968.
196. Rivers E., Nguyen В., Havstad S., et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. //NEJM.-2001.-Vol.345.-No.l9.-P.1368-1377.
197. Rosenberg R.D., Aird W.C. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states.//NEJM.-1999.-V.340.-P. 1555-1564.
198. Rosenstein N.E., Perkins B.A., Stephens D.S., et al. Meningococcal Disease. // N Engl J Med.- 2001.-Vol.344.- No. 18.- P. 1378-1388.
199. Ross S.C., Rosenthal P.J., Berberich H.M., et al. Killing of Neisseria Meningitidis by human neutrophils: implications for normal and complement-deficient individuals. // J. Infect. Dis.- 1987.-Vol.155.-P. 1266-1275.
200. Ross S.C., Densen P. Complement deficiency states and infection: epidemiology, pathogenesis and consequences of Neisserial and other infections in an immune deficiency.// Medicine.-1984.-P.243-273.
201. Sadler J.E. Thrombomodulin structure and function.// Thromb Haemost.-1997.-V.78.-P.392-395.
202. Sakata Y., Loskutoff D.J., Gladson C.L., et al. Mechanism of protein C-dependent clot lysis: Role of plasminogen activator inhibitor. // Blood. 1986.-Vol.68 -P.1218-1223.
203. Sepsis// Date on www.sepsis.com.-2002.
204. Sims P.J., Wiedmer Т., Esmon C.T., et al. Assembly of the platelet prothrombinase complex is linked to vesiculation of the platelet plasma membrane: Studies in Scott
205. Syndrome: An isolated defect in platelet procoagulant activity. // J Biol Chem-1989.-Vol.264.-P. 17049-17057.
206. Schlag G., Redl H. Pathophysiology of shock, sepsis and organ failure.// Springer-Verlag, Berlin, pp. 1-1142.
207. Smirnov M.D., Safa O., Esmon C.T. Inhibition of activated protein С anticoagulant activity by prothrombin.// Blood.-1999.-V.94.-P.3839-3846.
208. Shimura M., Wada H., Wakita Y., et al. Plasma tissue factor and tissue factor pathway inhibitor levels in patients with disseminated intravascular coagulation. // Am J Haematol.- 1997.-Vol.55.-P. 169-174.
209. Takeshita S., Nakatani K., Tsujimoto H., et al. Detection of circulating lipopolisaccharide-bound monocytes in children with Gram-negative sepsis.// The Journal of Infectious Diseases.-2000.-V. 182.-P. 1549-1552.
210. Taylor F.B. Jr, He S.E., Chng A.C.K., et al. Infusion of phospholipid vesicles amplifies the local thrombotic response to TNF and anti-protein С into a consumptive response.// Thromb Haemost.- 1996.-Vol.75.-P. 578-584.
211. Taylor F.B. Jr, Chang A., Ruf W., et al. Lethal E. coli septic shock prevented by blocking tissue factor with monoclonal antibody.// Circ Shock.-l991.-Vol.33.-P. 127-134.
212. Ten Cate J.W., Van der Poll Т., Levi M., et al. Cytokines: Triggers of clinical thrombotic disease. // Thromb Haemost.- 1997.-Vol.78.-P.415-419.
213. Ten Cate H., Brandjes D.P.M., Wolters H.J., et al. Disseminated intravascular coagulation: pathophysiology, diagnosis and treatment.// New Horiz.-1993.-V.l.-P.12-23.
214. Tubbs H.P. Endotoxin at meningococcal infection. // Arch. Dis. Child.-1980.-Vol.55.-No.l0.-P.808-810.
215. Yan S.B., Grinnell B.W. Recombinant human protein C, protein S and thrombomodulin as antithrombotics. // Perspect Drug Discovery Design.-1994.-Vol. 1.-P.503-520.
216. Yan S.B., Grinnell B.W. Antithrombotic and anti-inflammatory agents of the protein С anticoagulant pathway. // Ann Rep Med Chem.- 1994.-Vol.l 1.-P. 103-112.
217. Yan S.B., Dhainaut J.F. Activated protein С versus protein С in severe sepsis. // Crit Care Med.-2001.-Vol.29.-No.7.-P.69-74.
218. Van Gorp E.C.M., Suharti C., Ten Cate H, et al. Review: Infectious diseases and coagulation disordes.//The Journal of Infectious Diseases.-1999.-V.180.-P. 176-186.
219. Vajums G., Fukuda I., Otsuki M., et al. Stability of endotoxin detection in human plasma against Endotoxin-Inactivation Factor(EIF): Quantitative Analysis of EIF Using Chromogenic Endotoxin Assay.// Tohecu J. Med.-1986.-V.28.- №2.-P.68-72.
220. Vervloet M., Thijs L., Hack C. Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. // Semin Thromb Haemost.- 1998.-Vol.24.-P.33-44.
221. Vincent J.L. Microvascular endothelial dysfunction: a renewed appreciation of sepsis pathophysiology. //Critical Care.-2001.-V.5.-P.l-5.
222. Vincent J.L., Sun Q., Dubois M.J. Clinical trials of immunomodulatory therapies in severe sepsis and septic shock. // Clinical Infectious Diseases.-2002.-V.34.-№4.-P.1084-1093.
223. Virmo M., Lote K., Nordoy A. Dissemination intravascular coagulation in patients with meningococcal infection.laboratory diagnasis and prognostic factors. // Scand. J. Infect. Dis.- 1978.-No.10.-P. 187.
224. Viriyakosol S., Mathison J.C., Tobias P.S., et al. Structure-function analysis of CD 14 as a soluble receptor for lipopolysaccharide.// J Biol Chem.-2000.-V.275.-P.3144-3149.
225. Volk D.E., Reinke P., Docke W.D. Immunostimulation with cytokines in patients with immunoparalysis. In: Immune response in the criticaly ill. Marshall JC, Cohen J. Berlin, Springer-Verlag.- 1999.- P.393-404.
226. Voss R., Matthias F.R., Borkowsky G., et al. Activation and inhibition of fibrinilysis in septic patients in an intensive care unit.// Br J Haematol.-1990.-V.75.-P.99-102.
227. Xigris// Data on www.lilly.com. 2002.
228. Waage A., Brandtzaeg P., Halstensen A. et al. The complex pattern of cytokines in serum from patients with meningococcal septic shock. // J. Exp. Med.-1989.-Vol.169.-P.333-338.
229. Wagner D.P., Zimmerman I.E., Knaus W.A., et al. APACHE II: Aseverity of disease classification system / // Crit. Care Med.-1985.-Vol.l3.-No.l0.-P.818-829.
230. Warren В., Eid A., Singer P., et al. High-dose antitrombin III in severe sepsis: A randomized controlled trial. // JAMA.-2001.-Vol.286.-No.15.-P. 1869-1878.
231. Welbourn C.R., Young Y. Endotoxin, septic shock and acute lung injury: neutrophils, macrophages and inflammatory mediators.// Br.J.Surg.-1992.-V.79.-P.998-1003.
232. Westphal O., Luderitz O. Chemische erforschung von lipopolysacchariden gram-negativer bakterien. // Angew.chem.-1984.-№ 66.-P.407-417.
233. Wheeler A.P., Bernard G.R. Treating patients with severe sepsis. // N Engl J Med.-1999.-Vol.340.-P.207-214.
234. Zeni F., Freeman В., Natanson S. Anti-inflammatory therapies to treat sepsis and septic shock: a reassessment. // Crit Care Med.- 1997.-Vol.25.-P.1095-1100.
235. Ulevitch R.J., Tobias P.S. Recognition of Gram-negative bacteria and endotoxin by the innate immune system.// Curr Opin Immunol.-1999.-V.l 1.-P. 19-22
236. Считаю необходимым выразить сердечную благодарность научным руководителям работы: профессору, доктору медицинских наук Валерию Анатольевичу Малову, и члену-корреспонденту РАМН, профессору, доктору медицинских наук Сергею Витальевичу Грачёву.
237. Искренне благодарна профессору, доктору медицинских наук Владимиру Борисовичу Белобородову, за большой вклад в осуществлении данного исследования и возможности клинического набора материала на базе ГКБ им. С.П. Боткина.
238. Выражаю благодарность заведующим отделений КИБ №2 Чеботарёву Эдуарду Юрьевичу, Смирновой Татьяне Юрьевне и Муравьёву Олегу Борисовичу (ГКБ им. С.П. Боткина) за помощь и участие в выполнении запланированных исследований.