Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическое значение некоторых показателей иммунной и гипофизарно-надпочечниковой систем у детей с острыми стенозирующими ларинготрахеитами при острых респираторных вирусных инфекциях

Р Г ь ОД

1 3 !иАП Г;П7

На правах рукописи

ИВАНОВА Регина Анатольевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ И ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМ У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМИ СТЕНОЗИРУЮЩИМИ ЛАРИНГОТРАХЕИТАМИ ПРИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЯХ

14.00.10 - Инфекционные болезни 14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских паук

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена в Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Научный руководители: кандидат медицинских наук, доцент

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант: кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

А.С.Мартынкин, А.М.Зайчик.

И.СЛодосинников.

А.Т.Журкин, Н.Н.Петрищев.

Ведущее учрежде1ше:

Научно-исследовательский институт детских инфекций.

Защита состоится 1997 в часов на заседании

диссертационного совета К.084.12.02 при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

Автореферат разослан 997 года.

Ученый секретарь диссертационного совета к. м. н., доцент

А.Я.Трубина

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Проблема острых стенозируюпшх ларин-горахептов (ОСЛТ) при гриппе и острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) у детей является одним из актуальных вопросов педиатрии в современных условиях. Это связано, прежде всего, с нарушением важнейшей жизненной функции организма - дыхания - за счет развивающейся обструкции верхних дыхательных путей. Острые стенозы гортани и трахеи - заболевания детей младшего возраста, преимущественно первых трех лет жизни, что обусловлено анатомо-физиологачески-ми особенностями, свойственными данной возрастной группе [Мартын-кии A.C. и соавт., 1991; Самойло М.Н., 1992; Husby S. et al., 1993; Schumacher R.F., Forster J., 1993; Skolnik N., 1993]. Выраженность и течение OCJIT при гриппе и ОРВИ не зависят от респираторного вируса п отличаются разнообразием. Причины этого недостаточно ясны [Нисевич Н.И. и соавт., 1973; Студенкин МЛ. и соавт., 1992].

В настоящее время OCJIT приобрели склонность к повторному возникновению. В развитии повторных стенозов большое значение придается аллерши. Обращают на себя внимание высокая аллергическая настроенность, отягощенная в аллергологическом плане наследственность, значительное повышение общего Ig Е и специфических Ig Е у большей части больных [Корюкина И.П., 1992; Студенкин МЛ. и соавт., 1992; Галустян А.Н., 1996]. В литературе описаны случаи трансформации повторных стенозов в бронхиальную астму [Lindemann Н., 1993]. С другой стороны, отмечается, что являясь фоном, аллергия действует опосредованно - ослабляет устойчивость организма к инфекциям [Асланян Г.Г., 1995]. Реалшовый механизм не играет роли в развитии стеноза у половины больных с повторной формой [Самойло М.Н., 1992]. Таким образом, группа больных повторным OCJIT неоднородна, причины приводящие к рецидивирующему течению заболевания (с 4 и более рецидивами) и его клиническая картина остаются не вполне изученными.

Терапия OCJIT, включающая применение традиционных средств, в ряде случаев оказывается недостаточно эффективной. Наиболее перспективным может быть патогенетически обоснованное дифференцированное лечение с воздействием па главные звенья патогенеза - на медиаторы воспаления. ИЛ-lß является пусковым механизмом воспалительных реакций при многих заболеваниях, в том числе респираторных [Кону-сова В.Г. и соавт., 1991; Асланян Г.Г., 1995; Железникова Г.Ф. и соавт., 1996; Dinarello С.А., 1994]. Важной составной частью его многогранного биологического действия служат изменения в нейроэндокринной систе-

ме, приводящие к увеличению уровня глюкокортикоидов, участвующих в реализации адаптационных и компенсаторных реакций организма [Гро-мыхина Н.Ю. и соавт., 1995; Откмз Ь. е1 а1., 1994; БсЬоЬИг В. е1 а!., 1994]. Роль ИЛ-1|3 и его взаимосвязь с глюкокортикоидами в патогенезе ОСЛТ у детей при ОРВИ до настоящего времени остается неизученной.

Разноречивые данные по содержанию иммуноглобулинов А, М, в у детей с ОСЛТ требуют дальнейшего изучения и объяснения характера и причин выявленных нарушений [Сафроненко Л.А., 1984; Ми-тин Ю.В., 1986; Студеюош МЯ. и соавт., 1992; Канаева Т.А., 1993]. Неизученными при острых степозах остаются субклассы ^ в. Пропорции каждого из них в пределах специфического иммунного ответа значительно различаются, что может иметь важную диагностическую и терапевтическую ценность [Тимофеева А.Г. и соавт., 1995; Железникова Г.Ф. с со-авт., 1996; кГГепэ Я. е1 а1., 1994].

Цель исследования. Изучение показателей иммунной и гипофизар-но-надпочечниковой систем у детей с ОСЛТ при ОРВИ и определение их клшшко-патогенетического значения для прогнозирования течения заболевания и усовершенствования патогенетической терапии.

Задачи исследования.

1. Выявить клинические особенности рецидивирующего ОСЛТ (с 4 и более эпизодами стеноза) при ОРВИ и выделить факторы риска его развития.

2. Изучить концентрацию ИЛ-1р в сыворогке крови больных ОСЛТ при ОРВИ в динамике заболевания.

3. Оценить динамику изменения уровня кортизола в сыворотке крови у больных ОСЛТ при ОРВИ.

4. Исследовать содержание иммуноглобулинов А, М, б и субклассов ^Бв сыворотке крови в динамике у больных ОСЛТ при ОРВИ.

5. Определить возможные корреляционные взаимосвязи изученных показателей между собой.

Научная новизна работы. Впервые произведено комплексное исследование содержания ИЛ-1Р, кортизола, иммуноглобулинов А, М, й и субклассов ^ б в крови у детей с ОСЛТ при ОРВИ, что позволило расширить представление о патогенезе данного заболевания.

Впервые установлено, что в остром периоде ОСЛТ происходит значительное повышение уровня ИЛ-1(3 в крови: тем большее, чем выра-женнее степень стеноза гортани.

Показано, что нарастание концентрации кортизола в крови больных ОСЛТ при развитии дыхательной недостаточности I степени сменяется у детей с дыхательной недостаточностью Н-Ш степени понижением уров-

ня гормона.

Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между концентрацией ИЛ-1(3 и кортюода, выраженность которой зависела от степени стеноза гортани.

Установлены различия в содержании сывороточных иммуноглобулинов А, М, в у детей, переносящих первичную, повторную и рецидивирующую форму ОСЛТ.

Впервые у больпых ОСЛТ определена концентрация субклассов ¡Я С в крови и показана различная степень участия 1% в!, ^ С2, 1% в4 в патогенезе данного заболевания. Выявлена сильная прямая корреляционная зависимость между уровнем ^ и частотой возникновения стеноза у детей. Предполагается, что пшерпродукщш ^ в4 является одним из звеньев патогенеза рецидивирующего стеноза.

Установлено, что отягощенный в аллергологическом плане анамнез, раннее развитие первого эпизода ОСЛТ, наличие дисиммуноглобулине-мии в виде пшоиммуноглобулинемии А и гипериммуноглобулипемии в4 позволяет прогнозировать иовьшкшшш риск развития рецидивирующих стенозов у детей при ОРВИ.

Практическая значимость. Выявленное соответствие уровней ИЛ-1р и кортизола степени стеноза гортани и ДН у детей с ОСЛТ при ОРВИ обосновывает возможность их определения в качестве дополнительных объективных критериев при оценке тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии. Патогенетически обосновано назначение глюкокортикоидов больных ОСЛТ с развивающейся ДНц.щ.

Обнаружение дисиммупоглобулинемии (гипоиммуноглобулннемии А и пшериммунотобулинемии 04) у больных с рецидивирующим стенозом служит основанием для использования этих параметров с целью выявления группы риска развития рецидивирующего ОСЛТ. Диспансерное наблюдение за данными детьми позволит выявить возможные причины повторения заболевания и провести профилактические мероприятия для предупреждения развития рецидивов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Острый период ОСЛТ у детей при ОРВИ характеризуется изменениями концентрации ИЛ-1(3 и кортизола в крови, которые соответствуют степени стеноза.

2. Между уровнями ИЛ-10 и кортизола выявляется тесная корреляционная взаимосвязь, изменяющаяся по мере прогрессирования стеноза и отражающая адекватность адаптационных реакций организма.

3. У детей с ОСЛТ при ОРВИ имеет место диспммуноглобулнне-мня, которая зависит от формы заболевания, определяется в остром пе-

риоде и сохраняется после клинического выздоровления. Установлена различная степень участия субклассов Ig G в патогенезе острого стеноза гортапи при ОРВИ.

Реализация результатов исследования и апробация работы. Основные положения и материалы диссертационной работы представлены на Межрегиональной научно-практической конференции "Микстипфек-ции у детей" (Санкт-Петербург, 1994), на научной конференции "Ипфек-тодогия. Достижения и перспективы" (Санкт-Петербург, 1996), на совместном заседании кафедры инфекционных болезней у детей и кафедры патологической физиологии СПбПТМА (1997).

Результаты работы используются в учебном процессе со студентами 5-6 курсов на кафедре инфекционных болезней у детей СПбГПМА. Полученные результаты внедрены в практику работы специализированного отделения ГДИБ №3 г.Санкт-Петербурга.

По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация состоит из введепия, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего ] 10 отечественных и 102 зарубежных источников. Работа изложена на 190 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами, 9 рисунками.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились у 115 больных OCJ1T при ОРВИ в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, находившихся в специализированном отделении ГДИБ №3 гЛенинграда—Санкт-Петербурга с 1992 по 1993 год. Диагноз ОРВИ подтверждался методом иммунофлюорссцешпш шш серологическим методом. Наряду с клиническим и общепринятым лабораторным обследованием у больных определяли уровни ИЛ-1[5, кортизола, иммуноглобулинов А, М, G и субклассов Ig G в сыворотке крови в динамике: при поступлении в стационар (острый период) и перед выпиской (период реконвалесценции). Контрольную группу составили 20 практически здоровых детей этого же возраста.

Содержание ИЛ-1(5 в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммунсферментного анализа.

Радиоиммунологическим методом исследовали концентрацию кортизола в сыворотке крови.

Определение содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов трех классов А, М, G и субклассов Ig G проводилось методом радиаль-

ной пммунодиффузии по Манчини. В качестве контроля для Ц; А, ^ М и ^ в использовали нормативные данные иммунологической лаборатории СПбГПМА (зав. лабораторией ст.н.с. И.С.Подосшшиков). В качестве контроля для субклассов ^ в использованы данные А.Р1еЬага и со-авт. (1989), определивших уровни этих показателей у здоровых детей европейской популяции. Результаты исследований были обработаны методом вариационной статистики с вычислением критерия Стьюдепта и коэффициента корреляции. Критический уровень достоверности соответствовал р<0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Из 115 детей с ОСЛТ при ОРВИ, находившихся под нашим наблюдением, стеноз I степени диагностирован у 38 больных (33,0%), стеноз II степени - у 74 больных (64,4%), стеноз III степени - у 3 больных (2,6%). Диагноз ОРВИ был подтвержден у 37,4% детей. В этиологической структуре заболевания преобладали вирусы гриппа - у 11,3% детей и парагриппа - у 9,6% детей. Ассоциации вирусов занимали третье место - у 7,8% детей. Респираторно-синцитиальный вирус был выявлен у 5,2% детей, аденовирусы - у 3,5% детей. Не наблюдалось достоверной зависимости степени стеноза от респираторного вируса.

Тяжесть заболевания у детей с ОСЛТ определялась выраженностью стеноза гортани и дыхательной недостаточности: большинство больных переносило средкетяжелую форму, 31,3% - тяжелую форму.

У 44,1% детей со стенозом 1 степени и у 69,2% детей со стенозом II и III степени (р<0,05) выявлена патология перинатального периода. При суб- и декомиепспровашшх степозах в 5-10 раз чаше наблюдались анте- и интралатальпая гипоксия плода, преждевременные роды или слабость родовой деятельности у матери. Таким образом, неблагоприятное течение беременности и родов у матери способствует развитию более тяжелой степени стеноза у детей при ОРВИ. Это можно объяснить тем, что гипоксия плода, патологическое течение родов у матери и активное родовспоможение могут приводить к нарушению деятельности стволовых структур мозга, регулирующих функции респираторной системы, и создать условия для развития в дальнейшем тяжелых заболеваний органов дыхания [Бубнова И.В. и соавт., 1986].

Все дети со стенозом I степени поступили в стационар в первые сутки от его возникновения, тогда как 18,8% детей со стенозом II степени и 2 из 3 детей со стенозом III степени были госпитализированы на

вторые и позже сутки. Следовательно, несвоевременная госпитализация оказывает неблагоприятное влияние на дальнейшее течение заболевания.

Клинически суб- и декомпенсироваяные ОСЛТ характеризуются быстрым развитием стеноза по отношению к иачалу заболевания, мед-ленпым его купированием, длительным сохранением симптомов ларингита, выраженным и продолжительным синдромом интоксикации, частым присоединением осложнений и медленным клиническим выздоровлением. Следует отметить, что бронхообструктивный синдром встречается в 5-10 раз чаще ари стенозе II и III степени по сравнению со стенозом

1 степени. С увеличением степени стеноза гортани достоверно чаще обс-труктивный процесс распространяется в нижние отделы дыхательного тракта и развивается одышка смешанного характера.

У 72 детей (62,6%) выявлепа первичная форма, у 43 детей (37,4%) -повторная форма ОСЛТ с различной частотой повторения: у 26 детей -

2 раза и у 8 детей - 3 раза, у 4 детей - 4-6 раз и у 5 детей - 9-11 раз. Обращает па себя внимание, что у 9 больных (7,8%), имевших 4 и более эпизода ОСЛТ (рецидивирующая форма), стеноз гортани впервые возник в возрасте до 2-х лет (у 66,7% детей - на иервом году жизни). У 34 больных (29,6%), имеющих 2-3 эпизода ОСЛТ (повторная форма), в 58,8% случаев стеноз развивался па третьем или четвертом году жизни (только в 26,5% случаев - на нервом году). Таким образом, возникновешгс первого эпизода ОСЛТ в раннем возрасте способствует формированию в дальнейшем рецидивирующих форм, а после двух лет - формированию только повторных форм.

К факторам риска развития повторов и рецидивов ОСЛТ при ОРВИ можно отнести мужской пол ребенка, так как мальчики переносят повторный стеноз в 6 раз чаше, чем девочки, и только у них, по данным нашего исследования, развивается рецидивирующий стеноз.

Обращает на себя внимание тот факт, что все больные с рецидивирующим ОСЛТ имеют неблагоприятный преморбидпый фон, прежде всего по аллергии. При этой форме аллергические дерматозы и частые предшествующие ОРВИ в анамнезе встречаются в 2-2,5 раза чаше, чем при повторной, и в 3-6 раз чаще, чем при первичпой формах; лекарственная аллергия - в 1,6 раз и в 7 раз чаще соответственно. Только в этой группе у трети больных наблюдается отягощенная наследственность в виде рецидивирующих ОСЛТ у ближайших родственников.

В 100% случаев при рецидивирующей форме и только в 44-56% случаев при первичной и повторной формах стеноз гортани развивался в первые сутки заболевания, как правило, внезапно, на фоне полного благополучия. Более раннее возникновение стеноза у детей с рецидиви-

руюпшм 0CJ1T свидетельствует, по-видимому, о ппхерреактивности слизистой гортани и трахеи у этих больных. При рецидивирующей форме у большинства детей развивался компенсированный стеноз, тогда как при первичной и повторной формах - субкомпенсироватшн. О более легком течении рецидивов свидетельствует и их меньшая продолжительность. Она была в 1,5 раза короче, чем ири повторном и в 2,0 раза короче, чем при первичном OCJIT.

Проведенный нами анализ позволяет выделить среди больпых с повторным OCJ1T - рецидивирующую форму с 4 и более эпизодами стеноза. Данные анамнеза и особенности течения стеноза у детей с рецидивирующим ОСЛТ указывают на участие аллерпш в его возникновении. К этим данным могут быть отнесены аллергический дерматоз, наклонность к частым ОРВИ, лекарственная аллергия, отягощенная наследственность в виде рецидивирующих ОСЛТ у ближайших родственников, а также -внезапное развитие стеноза на фоне полного благополучия и быстрое его купирование, как правило, в первые часы заболевания [Лисицын Е.Д., Щербатов И.И., 1980]. Таким образом, аллергия является фактором, приводящим к рецидивирующему течению ОСЛТ при ОРВИ.

Исследование сыворотки крови больных ОСЛТ при ОРВИ показало, что содержание ИЛ-ip в остром периоде заболевания было повышено в 3,7 раза (0,71±0,14 иг/мл) по сравнению со здоровыми детьми (0,19±0,04 иг/мл). Уровень цитокииа достоверно не различался в зависимости от возраста детей, но находился в- прямой зависимости от степени стеноза и дыхательной недостаточности. Наиболее низкое содержание ИЛ-1Р в крови больных ОСЛТ наблюдалось при стенозах I и II степени, протекающих без дыхательной недостаточности (ДНо) или с дыхательной недостаточностью I степени (ПЩ (0,40±0,04 нг/мл и 0,53±0,02 нг/мл соответственно). Наиболее высокие концентрации отмечены у больпых со стенозом II и III степени, протекающих с дыхательной недостаточностью II и III степени (ДНн и ДНШ) (1,23+0,21 пг/мл и 1,33±0,70 нг/мл соответственно). С увеличением ДН прогрессивно нарастает число больных ОСЛТ, у которых секреция данного монокнна превышает пределы его колебашш в контрольной группе (0,01-0,38 нг/мл). Так, высокие концентрации ИЛ-ip встречались только у половины детей с ДНо (40%) и ДН, (50%) и практически у всех детей с ДНП (93,8%) и ДНШ (100%). Таким образом, обращает на себя внимание то, что высокий уровень ИЛ-1(3 наблюдается при суб- и декомпенсировашюм стенозах. Продолжительность стеноза была также прямо связана с уровнем ИЛ-ip в сыворотке крови. У болыгых с быстро купирующимся стенозом он был в 2 раза ниже, чем у больных с длительностью стеноза 3 дня и больше.

ИЛ-1(3 являлся одним из важнейших медиаторов воспаления, который индуцирует синтез белков острой фазы гепатоцитами печени, регулирует выход лимфоцитов, моноцитов и иейтрофилов из циркуляции в ткани, усиливает адгезию их к эндотелиальпым клеткам, способствуя возникновению лейкоцитарных инфильтратов, вызывает активацию и пролиферацию эндотелиальных клеток, высвобождение потенциальных вазодилятаторов, повышает проницаемость сосудов [Фрейдлин И.С., 1995; Дегтярева М.В. и соавт., 1996].

Поскольку ИЛ-1(3 является одним из ведущих факторов воспаления, выявленное нарастание его уровня при утяжелении степени стеноза гортани и дыхательной недостаточности свидетельствует о том, что данный монокин оказывает непосредственное влияние на механизмы развития стеноза при ОРВИ. Тем самым он играет существенную роль в патогенезе заболевания. Адекватное повышение ИЛ-1(3 при ОСЛТ, протекающем с ДНо-ь помогает организму преодолеть инфекцию, что способствует быстрому купированию стеноза. Однако, гиперпродукция ИЛ-1(3 приводит к ослаблению нормальных защитных функций организма, позволяет проявить ему свойства медиатора тканевого повреждения [Дегтярева М.В. и соавт., 1996; Mustafa М.М. et al., 1990; Kronborg G et al., 1993; Buck C. et al., 1994], что клинически выражается развитием суб-и декомиепсированной дыхательной недостаточности и длительно неку-пирующимся стецозом. Высокие уровни ИЛ-1(3 в крови выявляются достоверно чаще у больных ОСЛТ с бронхообструктивным синдромом в сравнении с больными с острым бронхитом ели без этих осложнений. По-видимому нарастание монокина в крови приводит не только к увеличению степени стеноза, но и к распространению обструктивного процесса в нижние отделы дыхательных путей.

Заслуживает внимания тот факт, что концентрация ИЛ-1(3 у детей с первичной и повторной формами ОСЛТ в начале заболевания была повышена в равной степени. Это можпо объяснить одинаковой выраженностью стеноза гортаии у данных больных. У детей же с рецидивирующей формой уровень ИЛ-1(3 был значимо ниже, что и определило меньшую выраженность стеноза по сравнению с другими формами. Ранее нами было показано, что у больных рецидивирующим ОСЛТ выявлены клинические признаки аллергии. Медиаторы аллергической реакции, такие как гистамин, являются ингибиторами синтеза ИЛ-1(3 [Круглеева О.Л. и соавт., 1994] и, возможно, препятствуют повышенной его секреции при этой форме стеноза. К моменту выписки из стационара содержание ИЛ-1(3 в сыворотке крови у больных ОСЛТ было повышенным по сравнению с контролем. Возможно, такой уровень цитокина необходим

для формирования адекватного иммунного ответа в периоде ранней ре-конвалеспсгаши.

В реализации компенсаторных и приспособительных реакций организма участвуют гормопы гипофизарпо-падпочечниковой системы, составляющие основу экстренной адаптации [Филаретов А.А. и соавт., 1994; Келипа Т.И., 1995].

У больных ОСЛТ выявлено нарастание в крови уровня кортизола в остром периоде заболевания - средние значения гормона в 1,5 раза превышали показатели контроля (502,28+24,13 прошв 344,24+19,23 нмоль/л). Эта даиные согласуются с представлениями об увеличении содержания кортикостероидов в крови при ОСЛТ как проявлении адаптационной реакции галоталамо-падпочечниковой системы в ответ на стрессовое воздействие [Поляк А.И. и соавт., 1990; Бекетова Г.В. и соавт., 1992; Антонова Т.В., 1993].

При анализе динамики концептрашш кортизола у детей со стенозом I и II степени, протекающим с ДНо и ДНь установлено, что при нарастании стеноза она увеличивается: 366,55±32,68 против 597,28+42,55 нмоль/л. Значительное повышение уровня кортизола (выше границ нормальных колебапий: 134,19-461,58 имоль/л) встречается в 2,6 раза реже при ОСЛТ, протекающем без ДН (26,1%), чем при ОСЛТ с ДН, (69,1%). Такое повышение секрешш коргизола по мере развития дыхательной недостаточности I степепн говорит о возрастающем напряжении адаптационных механизмов. Невысокое содержание гормона при стенозе I без ДН свидетельствует о незначительном напряжении этих процессов. Вместе с тем обращает па себя внимапие, что уровень кортизола в остром периоде заболевания при ОСЛТ, прогекающих с ДНП и ДНш. был достоверно ниже, чем при ОСЛТ с ДН1 (р<0,02) и в среднем пе отличался от показателей контроля. Высокие значения встречались в 1,7-2,1 раза реже -в 41,6% и 33,3% случаев. Отсутствие адекватного повышения концентрации кортизола в крови у больных ОСЛТ с тяжелой ДН свидетельствует о срыве механизмов адаптации [Тарасов Д.Н. и соавт., 1972; Бекетова Г.В. и соавт., 1992; Антопова Т.В., 1993]. У больных ОСЛТ с различной формой и длительностью стеноза гортани содержание гормона изменялось в соответствии с выраженностью степени стеноза и ДН. Более высокие значения уровня кортизола при осложненном течении ОСЛТ, в сравнении с пеосложнениым, свидетельствуют об увеличении степени стрессорного воздействия и напряжении процессов адаптации [Поляк А.И. и соавт., 1990].

Как установлено в последние годы, важной составной частью многогранного биологического действия ИЛ-1(3 служат изменения в нейроэн-

докринной системе, приводящие, в частности, к увеличению уровня глю-кокортикоидов в крови. Эти гормоны, в свою очередь, являются ингибиторами синтеза ИЛ-1р. Таким образом, между интерлейкипом и пдако-кортикоидами существуют сложные взаиморегуляторные отношения но типу обратной связи [Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Громыхина Н.Ю. и соавт., 1993; Корнева Е.А., 1993; Симбирнев А.С. и соавт., 1993].

Между уровнями ИЛ-1Р и коргизола в сыворотке крови больных ОСЛТ обнаружена корреляшюнная взаимосвязь, выраженность которой зависела от степени стеноза и дыхательной недостаточности (рис. 1). При ОСЛТ, протекающем без ДН, установлена умеренная прямая корреляционная связь (г=+0,46) (такая же как у здоровых детей, у которых г=+0,41), определяющаяся незначительным повышением концентрации ИЛ-1Р н кортизола в крови. При ОСЛТ, протекающем с ДНГ, корреляционная связь трансформируется в обратную зависимость (г=-0,42). Выявленные умеренные концентрации ИЛ-1Р при максимально высоких уровнях кортизола указывают на то, что взаимоотношения между этими показателями осуществляются по типу обратной связи. При ОСЛТ, протекающем с ДН„ и ДНШ, отмечено усиление обратной связи (г=-0,74). В то же время наблюдаемые максимально высокие уровни ИЛ -1 (3 и низкие значения кортизола вероятно свидетельствуют о нарушении физиологического механизма обратной связи.

Рис. 1. Соотношение показателей ИЛ-1(5 и кортизола у больных ОСЛТ в зависимости от выраженности дыхательной недостаточности в остром периоде заболевания. По оси абсцисс: степень дыхательной недостаточности.

ДНО ПН! ПНП ШШ

Уровень интерлейкина-1(1 в сыворотке крови, нг/мл

ДНО ДН1 дни янш

Уровень кортизола в сыворотке крови, нмоль/л

Глюкокортикоиды, естественные ингибиторы ИЛ-ip, являются неотъемлемым компонентом всей системы эндогенной регуляции мопокина [Корнева Е.А., 1993]. Низкие концентрации кортизола не способны ограничивать дальнейший синтез ИЛ-lp [Симбирцев А.С. и соавт., 1993], а гиперпродукция этого монокина у больных ОСЛТ приводит к развитию декомпенсации стеноза. Таким образом, создается впечатление, что при нарастании стеноза с развитием ДН1 умеренное повышение секреции ИЛ-ip при значительных уровнях кортизола может рассматриваться как адекватная адаптационная реакция организма. Дальнейшее нарастание дыхателъпой недостаточное™ происходит при высоких значениях ИЛ -1 р и низких концентрациях кортизола, что может указывать на неспособность организма к эффективной адаптации в условиях остро развившейся гипоксии. Описанные изменения взаимосвязи секреции ИЛ-ip и кортизола позволяют сделать вывод о том, что при ОСЛТ, протекающем с ДНП и ДНШ, показано примените глюкокортикошшой терапии коротким курсом (одно- или двухкратное введепие) в первые дни заболевания в комплексном лечении ОСЛТ как с заместительной пелыо [Маркова И.В., Калиничева В.И., 1987; Бекетова Г.В. и соавт., 1992; Филаретов А.А. и соавт., 1994], так и с целью ограничения синтеза ИЛ-ip и подавления опосредованных им воспалительпых эффектов [Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Громыхипа НЛО. и соавт., 1993; Симбирцев А.С. и соавт., 1993; Mustafa М.М. et al„ 1990; Huang Z.B., Eden E., 1993]. Наличие зависимости уровней ИЛ-ip и кортизола в сыворотке крови больных ОСЛТ от степени стеноза гортани обосновывает их определение с целью раннего выявления суб- и декомпенсировашшх стенозов, позволяет объективно контролировать адекватность проводимого лечения и прогнозировать дальнейшее течение заболевания.

Оценку гуморального иммунитета проводили в двух возрастных группах (младшая - от 6 мес до 2 лет; старшая - от 2 до б лет), так как возрастные нормы не позволяют проводить сравнение но суммарным групповым показателям. При изучении иммунного статуса у всех боль-пых ОСЛТ обнаружены выраженные изменения содержания иммуноглобулинов в сыворотке кровп. Эти изменения носили разнонаправленный характер в зависимости от формы заболевания и не были связаны с выраженностью стеноза гортани и ДН.

" При первичном стенозе на протяжении всего заболевания уровень Ig А оставался в пределах нормальных величин, а содержание Ig М и Ig G было повышенным, что говорит об активации В-клеточного звепа иммунной системы [Калинина Н.М. и соавт., 1995]. Аналогичные изменения выявлены при повторном стенозе у детей старшего возраста - так-

же отмечается повышение уровней ^ М и С, но при низкой кон-пентрации А в начале заболевания с нормализацией к периоду ре-конвалесцешцш. При исследовании гуморального иммунитета нами обнаружена однонаправленность изменений при рецидивирующем стенозе и при повторном стенозе у детей младшего возраста, что свидетельствует о сходстве патогенеза этих форм ОСЛТ. Данные изменения заключались в значимом снижении уровня ^ Ав начале заболевания, по сравнению с другими формами и контролем, и еще большем его понижении к моменту клинического выздоровления. При этом концентрация ^ М и ^ О в сыворотке крови не претерпевала изменений по сравнению с контролем на цротяжешш всего заболевания.

^ А является основным гуморальным фактором, обеспечивающим первичную защиту организма против различных этиологических факторов внешней и внутренней среды [Еш1о У., КапЬауаБЫ Н.,. 1994]. Низкий уровень сывороточного и секреторного ^ А способствует проникновению инфекционных и неинфекциониых аллергенов через эпителий. дыхательных путей и может привести к развитию частых аллергических и инфекционных заболеваний [Воронцов И.М., Маталыгина О.А., 1986; Балаболкин И.И., 1994; Субботана О.А. и соавт., 1996]. Низкие концентрации ^ А у больных ОСЛТ являются факторами риска формирования рецидивирующих стенозов. Таким образом, рецидивирующая форма ОСЛТ возникает у больных с признаками функциональной недостаточности иммунной системы, к которым можно отнести, кроме снижения сывороточного ^ А, низкие по сравнению с первичной и повторной формами уровни ^Ми^О на протяжении всего заболевания [Бала-болкип И.И., 1994].

Корреляционный анализ не выявил значимого влияния ИЛ-1р и кортизола по отношению к показателям основных классов иммуноглобулинов, что, возможно, связано с отсутствием прямого воздействия этих факторов на синтез сывороточных иммуноглобулинов у больных ОСЛТ при ОРВИ.

Изменение уровней субклассов С при ОСЛТ указывает на участие их в патогенезе данного заболевания. У всех обследованных больных на протяжении заболевания обнаружено значительное, в 3,7-4,7 раз превышающее норму, увеличение уровня ^ в сыворотке крови. Концентрация ^ в], наиболее распространенного субкласса в в норме [Йегер Л., 1990; Тимофеева А.Г. и соавт., 1995; ЕШ1 М., 1989; АтегаИи^а Я. е1 а]., 1993], повышалась незначительно. Коэффициент отношения в, и Ог характеризует пропорцию этих двух основных субклассов в пределах иммунного ответа [Железникова Г.Ф. и соавт., 1996; Епк^хоп Р.,

1994; Nguyen L., 1994] и у здоровых детей равен 6,04. Как и следовало ожидать, с учетом измепений уровня данных иммуноглобулинов, это соотношение значительно снижалось у больных ОСЛТ и приближалось к 1,0:1,69-1,27. Таким образом, повышение общего Ig G у детей с ОСЛТ связано, в первую очередь, с гиперпродукцисй Ig G2. Этот факт свидетельствует об участии данного субкласса Ig G в патогенезе острого стеноза при ОРВИ. Если уровепь Ig G2 был повышен у всех больных вне зависимости от клинических проявлений, то концентрация Ig G, значительно снижалась (почти в 2 раза) с нарастанием степени стеноза и дыхательной недостаточности, причем раньше (при развитии ДНО - у детей шадшего возраста. Возможно, это связано с меньшими компенсаторными возможностями их иммунной системы. Таким образом, высокие уровни Ig G) наблюдаются у детей с компенсированным стенозом, пизкне его значения - при субкомпенсированпом стенозе. Получепные нами данные свидетельствуют о различной степени участия Ig Gj и Ig G2 в патогенезе ОСЛТ при ОРВИ.

Содержание Ig G3 у больных ОСЛТ на протяжении всего заболевания пе изменялось по сравнению с показателями здоровых детей, что можно объяснить, по-видимому, отсутствием влияния этого субкласса Ig G на иммунопатогенез данного заболевапия.

Напротив, исследование значений Ig G+ в сыворотке крови больных ОСЛТ выявило отчетливую их зависимость от формы заболевания. Прп нервичпом и повторном стенозах у половины обследовапных больных выявлен дефицит Ig G4. Это можно объяснить тем, что особенностью детей первых лет жизни является высокая частота селективного дефицита Ig G4, которая чаще всего клинически не проявляется или в комбинации с дефицитом Ig G2 и Ig А ответственна за повышенную чувствительность детей к инфекциям [Shackelford P.G. et al., 1990; Jiang L.P. et al., 1991; Mehta P.D. et al., 1993]. Вместе с тем, у всех больных рецидивирующим стенозом Ig G4 определялся в сыворотке крови. Средние его значения в остром периоде заболевания были выше в 2,2-14,5 раз по сравнению с данными больных нз других групп (рис. 2). Установленная сильная прямая корреляционная зависимость между уровпем Ig G4 в кровп и частотой возникновения ОСЛТ (г=+0,87) в остром периоде позволяет считать шперпродукцню Ig G4 одним из звеньев патогенеза рецидивирующего стеноза. Известно, что этот субкласс Ig G обладает способностью при взаимодействии с аллергеном инициировать процесс высвобождения ме-, диаторов аллергического воспалепия клетками-мишенями шокового органа [Балаболкин И.И., 1994]. Установленный нами факт гиперпродук-цип Ig G4 при рецидивирующем стенозе согласуется с полученными ре-

зультатами у больных аллергическими заболеваниями. Дети с данной патологией при контакте с различными аллергенами вырабатывали большое количество Ig G4 [Jeannin P. et al., 1994; Roger A., 1994]. Повышенный уровень этого иммуноглобулина свидетельствует о важной роли аллергического компонента в патогенезе рецидивирующей формы ОСЛТ. Высокие значения Ig G4 у детей первых двух лет жизни, у которых уже сформировался повторный ОСЛТ, указывают на сходство механизмов развития стеноза, связанных с повышенным образованием Ig G4, у данных детей с больными рецидивирующим стенозом, что подтверждается понижением его концентрации после купирования стеноза и угасания клинических проявлений в этих группах. Таким образом, высокий уровень Ig G4 у детей с ОСЛТ при ОРВИ является фактором риска разви-

Первичный ОСЛТ Повторный ОСЛТ Рецидивирующий

Рис. 2. Содержание 1§ С4 у больных с первичным, повторным и рецидивирующим ОСЛТ. По оси абсцисс: столбики - острый период, период реконвалес-ценции, (1) - младшая возрастная группа, (2) - старшая возрастная группа. По оси ординат: содержание ^ (мг/мл) в сыворотке крови.

Возникновение рецидивов ОСЛТ при ОРВИ происходит на фоне существенных сдвигов в состоянии гуморального иммунитета сходных с аллергическими заболеваниями [Балаболкин И.И., 1994; Субботина О.А. и соавт., 1996]. Наличие у ребенка низких уровней ^ А, высоких концентраций при неизмененных значениях ^ М и ^ О является неблагоприятным прогностическим признаком развития рецшшвирующе-

го течения ОСЛТ. Обнаружение у таких больных ОСЛТ признаков функциональной недостаточности иммунной системы и аллергических иммунопатологических реакций указывает на необходимость диспансерного наблюдения за ними с целью выявления возможных причин реци-дивировапия и проведения профилактических мероприятий для предупреждения их возникновения.

ВЫВОДЫ

1. Рецидивирующий ОСЛТ при ОРВИ формируется к 3 годам жизни и протекает значительно лете, чем первичный и повторный стенозы. Факторами риска развития рецидивирующей формы являются мужской пол ребенка, наличие аллергологического анамнеза, возникновение первого эпизода ОСЛТ в возрасте до 1 года.

2. У больных ОСЛТ при ОРВИ в остром периоде заболевания наблюдается повышение содержания ИЛ-ф в сыворотке крови, прямо пропорциональное степени и длительности стеноза гортани.

3. В остром периоде заболевания наибольшие значения концентрации кортизола выявляются у больных ОСЛТ со стенозом II степени и дыхательной недостаточности I степени. У больных тяжелыми ОСЛТ, протекающими со стенозом II и III степени и дыхательной недостаточностью II и III степени уровень гормона снижается до наименьших величин.

4. У детей с ОСЛТ наблюдается тесная корреляцио1шая зависимость между уровпямн ИЛ-ф и кортизола в крови, изменяющаяся по мерс прогрессирования стеноза гортани и отражающая адекватность адаптационных реакций организма. У больных ОСЛТ, протекающим без дыхательной недостаточности отмечается умеренная прямая корреляционная связь, у детей с дыхательной недостаточностью I степени - умеренная обратная связь, у детей с дыхательной недостаточностью И и III степени - сильная обратная связь.

5. У больных рецидивирующей формой ОСЛТ выявляется функциональная недостаточность иммунной системы, проявляющаяся в достоверном спижении концентрации сывороточного ^ А по сравнению с первичной и повторной формами. Низкие значения ^ А в сыворотке крови являются факторами риска развития рецидивирующего стеноза.

6. У всех больных ОСЛТ уровень С2 превышает показатели контроля в 3,7-4,7 раза. Концентрация 1£ в] в крови зависит от степени стеноза и дыхательной недостаточности. Чем тяжелее ОСЛТ, тем ниже уровень в].

7. У больных рецидивирующим ОСЛТ содержание в сыворотке крови значительно превышает показатели больных первичной и повторной форм на протяжении всего заболевания. Установлена сильная прямая корреляционная зависимость между содержанием и частотой возникновения стеноза у детей. Высокий уровень ^ в сыворотке крови является фактором риска развития рецидивирующего течения ОСЛТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Характер изменения концентрации ИЛ-1(3 и кортизона в остром периоде заболевания соответствует выраженности стеноза гортани и дыхательной недостаточности, что обосновывает их определение для объективной оценки тяжести развивающегося ОСЛТ и эффективности проводимой терапии.

2. Применение глюкокортакоидов в первые дни заболевания в комплексной терапии ОСЛТ показано больным с развивающейся ДН II и III степени, как с заместительной целью, так и с целью ограничения синтеза ИЛ-1(3 и подавления опосредованных им воспалительных эффектов.

3. В группу риска развития рецидивирующего ОСЛТ при ОРВИ должны быть включены дети, преимущественно мальчики, имеющие неблагоприятный аллергологический анамнез, частые предшествующие ОРВИ, отягощенную наследственность в виде рецидивирующих стенозов у ближайших родственников, раннее развитие первого эпизода ОСЛТ, а также дети с дисиммуноглобулинемией (пшоиммуноглобулинемией А и пшериммуноглобулинемией С4).

4. Больные с рецидивирующим ОСЛТ нуждаются в диспансерном наблюдении с целью выявления возможных нричин повторения заболевания и проведения профилактических мероприятий для предупреждения развития рецидивов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Причины летальных исходов острых стенозов гортани, трахеи и бронхов при ОРВИ у детей// Михстинфекпия у детей (Материалы Межрегиональной научно-практ. конференции, г.Санкт-Петербург, науч-ио-исследовательский институт детских инфекций, 25-27 октября 1994 г). Под ред. А.Г.Бокового, М.О.Гаспарян, В.В.Иваповой и др. - 4.1. - М.,

1995. - С.86-98. (Соавт. - А.С.Мартынкин, Л.В.Колобова, И.Н.Захарова).

2. Особенности течения и лечения острых степозирующих ларинго-трахеитов и ларинготрахеобронхитов у детей при гриппе и ОРВИ в современных условиях// Актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей. - СПб., 1996. - С.4-9. (Соавт. - А.С.Мартынкин, И.Н.Захарова, В.П.Иванов, Г.МДахалова, Л.И.Волкова, А.Г.Асатряп).

3. Роль ннтерлейкина-1Р в развитии острого стеноза гортани у детей при ОРВИ// Актуальные вопросы клиники, лечения и профилактики инфекционных заболеваний у детей. - СПб., 1996. - С.13-16.

4. Роль иммунологического статуса в диагностике повторных острых степозирующих ларинготрахеитов у детей при ОРВИ// Тезисы докладов Юбилейной научной конференции, посвященной 100-летию первой в России кафедры инфекционных болезней "Инфектолошя. Достижения и перспективы", СПб., 1996. - С. 104-105.

5. Современный подход к лечению острого степозирующего ларин-готрахеита у детей при ОРВИ// Тезисы докладов Юбилейной научной конференции, посвященной 100-летшо первой в России кафедры инфекционных болезней "Инфектологяя. Достижения и перспективы", СПб.,

1996. - С.148-149. (Соавт. - А.С.Мартьшкин).

Подписано в печать 07.04.97. Усл. печ. л. 1.25. формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ N 307. Отпечатано в типографии ТОО "СЛАК"