Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое значение липидных медиаторов при аллергических и хронических инфекционных ринитах и синуситах у детей

На правах рукописи

ТАНГИЕВ ТИМУР МАГОМЕДГИРЕЕВИЧ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛИПИДНЫХ МЕДИАТОРОВ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ И ХРОНИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИОННЫХ РИНИТАХ И СИНУСИТАХ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - Педиатрия 14.00.04 - Болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002 г.

Работа выполнена в Московском ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Святкина О.Б.

кандидат медицинских наук Маккаев Х.М.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Карпова Е.П.

доктор медицинских наук Мизерницкий Ю.Л.

Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится «29» мая 2002 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д-208.043.01 при Научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 127412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Автореферат разослан « » апреля 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, кандидат мед. наук Землянская З.К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последние 20-30 лет определяется существенное увеличение распространенности (до 20-40%) хронических воспалительных (аллергических и инфекционных) заболеваний носа и околоносовых пазух у детей (Богомильский М.Р., 2001; European Allergy White Paper, 1997; ISAAC, 1998). Несмотря на наличие общепринятых критериев дифференциальной диагностики аллергического и инфекционного риноси-нуситов, существуют объективные трудности в установлении генеза заболевания. Это обусловлено стертостью риноскопической картины у детей вследствие бесконтрольного применения местных сосудосуживающих препаратов и неадекватного антибактериального лечения, а также нередким отсутствием анамнестических данных и отрицательными результатами аллергологического обследования, особенно на ранних этапах заболевания.

Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о необходимости ранней диагностики и адекватной терапевтической коррекции заболеваний верхних дыхательных путей у детей с целью предотвращения развития бронхолегочной патологии, в частности бронхиальной астмы, снижения частоты и тяжести обострений (Коровина H.A., 1996; Жуков С.К., 1998; Фейгина В.М. 1999; Лопатин A.C., 2001; Watson W.T.A., 1993; Foresi А., 1996; Senior В.А, 1996).

В последние 20 лет существенная роль в развитии и поддержании воспаления различного генеза (аллергического и инфекционного) отводится липидным медиаторам, образующимся в ответ на специфическую и неспецифическую стимуляцию (Гусейнов А.Т., 1989; Заболотских Т.В., 1990). 15-ГЭТК является основным эйкозаноидом слизистой и подслизистой оболочек дыхательных путей (Bachert С., 1995; Kumlin М., 1990) и определяется в назальных секретах у взрослых больных с аллергическим ринитом

после провокационной пробы со специфическим аллергеном (Ramis I., 1991). Сульфидопептидные JIT - ЛТС4, D4 и Е4 - являются компонентами медленно действующего вещества анафилаксии, вызывают длительное сокращение гладкой мускулатуры бронхов, усиливают секрецию слизи и замедляют ее эвакуацию в дыхательных путях, влияют на сокращение ресничек мерцательного эпителия (Ahmed Т., 1981; Henderson W.R., 1994; Yo-shida К., 1995). Высокие концентрации лейкотриенов С4, D4, Е4 обнаруживаются в лаважной жидкости носовой полости больных в периоде обострения инфекционного риносинусита (Stierna Р., 1990; Georgitis J.W., 1995) и в стадии ремиссии аллергического ринита после проведения провокационной пробы с аллергеном (Naclerio R.M., 1983; Créticos P.S., 1985; Castells M., 1988). Однако сравнительные исследования уровня липидных медиаторов в лаважной жидкости носовой полости у детей в разные периоды хронического риносинусита различного генеза до настоящего времени не проводились. Кроме того, использование назальной провокационной пробы у детей повышает риск развития бронхолегочных осложнений.

Выше изложенное определяет актуальность поиска и разработки новых неинвазивных безопасных методов диагностики аллергического и инфекционного риносинуситов у детей на основе определения клинико-патогенетического значения липидных медиаторов и обоснование выбора методов терапевтической коррекции хронических заболеваний носа и околоносовых пазух.

Цель исследования. На основе определения клинико-патогенети-ческого значения липидных медиаторов - 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и лейкотриенов, разработать новые методы диагностики аллергического и инфекционного воспаления и обосновать выбор терапевтической коррекции, направленной на снижение патологического действия липидных медиаторов при хронических риносинуситах у детей.

Задачи исследования:

1. Определить уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа у детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

2. Установить взаимосвязь между уровнем 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа, активностью воспалительного процесса и клинико-лаборагорными показателями (уровнем общего иммуноглобулина Е, эози-нофилией периферической крови) у детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

3. Определить уровень лейкотриенов и 15-ГЭТК в лаважной жидкости роговой полости у детей с сезонным аллергическим риносинуситом в периоде ремиссии до и после провокационной пероральной пробы с причинно-значимым аллергеном.

4. Разработать неинвазивные методы дифференциальной диагностики аллергического и хронического инфекционного риносинусита у детей на основе определения уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости, определения специфической гиперчувсгвительности на основе исследования уровня лейкотриенов и 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости до и после провокационной пероральной пробы.

5. Установить клиническую эффективность препарата эреспал (фен-спирид) в комплексном лечении детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

Научная новизна.

Впервые установлена зависимость уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости от характера воспаления (аллергическое или инфекционное) и активности процесса (период обострения или ремиссии) при хронических риносинуситах у детей.

Определено диагностическое значение исследования уровня лейкот-риенов и 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости у детей с сезонным аллергическим риносинуситом.

Продемонстрирована общность звеньев патогенеза аллергического и инфекционного риносинуситов, выражающаяся в повышении уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости в периоде обострения заболеваний. Научно обоснована эффективность применения противовоспалительного препарата эреспал (фенспирид) в комплексном лечении детей, как с аллергическими, так и хроническими инфекционными риносинуси-тами.

Практическая значимость.

Предложены новые неинвазивные методы:

• дифференциальной диагностики аллергического и инфекционного риносинуситов у детей в периоде обострения заболевания;

• диагностики аллергического риносинусита и специфической сенсибилизации у детей в периоде ремиссии болезни.

Предложен метод лечения детей с легкой и среднетяжелой формами аллергических риносинуситов препаратом эреспал. Рекомендовано использование эреспала в комплексной терапии детей со среднетяжелыми и тяжелыми формами хронических инфекционных риносинуситов.

Внедрение в практику. Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в работе отделения аллергологии и клинической иммунологии и ЛОР-отделения Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ, полевого педиатрического госпиталя Всероссийского Центра Медицины Катастроф "Защита" (г. Гудермес, Чеченская Республика).

Решение поставленных задач осуществлялось в JlOP-отделении (зав. отделением - канд. мед. наук Маккаев Х.М.), отделе аллергологии и клинической иммунологии (руководитель - докт. мед. наук, профессор Чебур-кин A.A.) и лаборатории клинической мембранологии (руководитель -докт. мед. наук, профессор Святкина О.Б.) Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (директор - докт. мед. наук, профессор Царегородцев А.Д.).

Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на XIX Конгрессе Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (Лиссабон, Португалия, 2000), XX Международном симпозиуме "Инфекция и аллергия носа" и IV Конгрессе Российского Общества Ринологов (Ярославль, 2001), совместном методическом совещании научно-исследовательской лаборатории общей патологии, отдела аллергологии и клинической иммунологии и ЛОР-отделения Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 7 работ в отечественной и зарубежной печати.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 274 источника (55 отечественных, 219 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 10 таблицами и 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика больных детей.

Обследовано 100 детей в возрасте от 5 до 14 лет; среди них мальчиков - 61, девочек - 39. На основании анамнеза, клинического наблюдения, данных рентгенологических, функциональных и лабораторных методов исследования у 45 больных диагностирован круглогодичный (20) и сезонный (25) аллергический риносинусит (1а и 16 группа), у 37 детей - хронический инфекционный риносинусит (II группа). Группу сравнения составили 11 детей с атопической бронхиальной астмой (III). Длительность заболевания у всех больных соответствовала 12 и более месяцам. Обследуемые дети не получали кортикостероидную терапию в течение 2 недель до начала проведения обследования и не болели острыми респираторными заболеваниями. Контрольную группу (IV) составили семь детей без указаний на аллергические проявления в анамнезе.

Основной и наиболее постоянной жалобой у 75 (91%) больных была заложенность носа. В I группе наблюдалось более выраженное нарушение носового дыхания, чем во II группе. Причем, максимальное проявление этого симптома и постоянный характер отмечались у больных с круглогодичным течением аллергического риносинусита (1а) и длительным анамнезом заболевания (3 и более лет). Дети, страдающие поллинозом (16), в начале периода обострения жаловались на преходящую заложенность носа, приобретавшую, в дальнейшем, постоянный характер. У 42 (51%) детей обеих групп выявлялось нарушение обоняния, степень которого зависела от выраженности затруднения носового дыхания. Продолжительность и выраженность симптомов зуда и чихания были существенно выше у больных с поллинозом (16) по сравнению с детьми, страдающими круглогодичным аллергическим риносинуситом (1а), и больными II группы. Все дети предъявляли жалобы на выделения из носа. В группе больных с хрониче-

ским инфекционным риносинуситом отмечалась слизисто-гнойная или гнойная ринорея. У 15 (60%) детей 16 группы преобладали жалобы на обильную водную ринорею в течение дня, сопровождающую зуд и чихание, причем выраженность заложенности носа у этих детей была минимальная. У остальных больных I группы наблюдались непостоянные, в течение периода обострения, слизистые выделения из носа. У 23 (92%) детей с поллинозом и 3 (15%) с круглогодичным аллергическим риносинуситом в периоде обострения отмечались, так называемые, "глазные" симптомы: слезотечение, зуд, отечность, инъецированность склер и конъюнктивы, фотофобия. У 26 (70%) больных II группы наблюдался влажный кашель с отделением слизисто-гнойной мокроты, у 8 детей I группы - непродуктивное покашливание, что связывалось с симптомом задней ринореи. 62 ребенка предъявляли жалобы на плохое самочувствие, 19 — на раздражительность, 23 - на эмоциональную лабильность, 43 - на нарушение сна, 38 - на снижение успеваемости в школе. У 52 (63%) детей, преимущественно из II группы, отмечались периодические давящие головные боли.

Таким образом, максимальное проявление всех основных симптомов риносинусита наблюдали у детей с поллинозом в периоде обострения, тогда как для больных с круглогодичным течением аллергического риносинусита наиболее характерны были выраженная заложенность носа и нарушение качества жизни, а при инфекционном воспалении - нарушение носового дыхания и гнойные выделения из носа.

При оториноларингологическом осмотре отмечали формирование "аденоидного" типа лица у 4 из 20 детей с круглогодичным аллергическим риносинуситом. У детей I группы были выявлены симптомы "аллергического салюта" (16) и "аллергических фонарей" (14). Отечность, гиперемия крыльев носа и кожи над верхней губой, связанные с раздражающим действием профузной ринореи, наблюдались у 5 больных с хроническим инфекционным и 16 с аллергическим риносинуситом. Кроме того, отмеча-

лись врожденные и/или приобретенные аномалии анатомии носовой полости (искривление перегородки носа, гипертрофия носовых раковин и т.д.) и наличие очагов инфекции JIOP-органов и ротовой полости, преимущественно у детей II группы. При передней риноскопии у больных с аллергическим риносинуситом выявлены выраженный отек, бледно-розовый цвет и мозаичный характер слизистой оболочки носа. Тогда как, для детей II группы были характерны гиперемия слизистой оболочки и слизисто-гнойные или гнойные выделения, нередко, задняя ринорея.

Степень тяжести заболевания оценивалась на основании жалоб больных, выраженности симптомов риносинусита, тщательного осмотра детей в периоде обострения заболевания и в соответствии с Консенсусом по лечению аллергического ринита Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии (2000). Легкая степень заболевания наблюдалась у 16 больных с аллергическим и 4 - с хроническим инфекционным риносинуситом. У 18 и 24 детей из первой и второй групп соответственно отмечалось среднетяжелое течение, а у 11 и 9 — тяжелое.

Методы исследования.

Комплекс обследования больных включал сбор анамнеза, клиническое наблюдение, рентгенологические, функциональные, лабораторные и специальные методы исследования. Особое значение у детей с аллергическими поражениями органов дыхания уделялось сбору специального аллерго-логического анамнеза с целью выявления аллергенов, ответственных за развитие клинических симптомов.

Для подтверждения атопического характера заболевания исследовали уровень общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови методом имму-ноферментного анализа (ELISA). Спектр специфической гиперчувствительности выявляли с помощью кожного скарификационного тестирования и радиоиммунным методом определения специфических антител в составе

иммуноглобулинов класса Е в сыворотке крови. Тесты проводили с бытовыми, эпидермальными, пищевыми и пыльцевыми аллергенами.

Для оценки гуморального иммунитета определяли уровни иммуноглобулинов А, М, в в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффу-зии по Мапат е! а1. (1968). Концентрацию ЦИК исследовали методом осаждения их в 3,5% растворе полиэтиленгликоля (О^еоп, 1977).

Состояние клеточного иммунитета оценивали по количеству Т-лимфоцитов с помощью реакции розеткообразования, теофиллин-чувствительную реакцию использовали для определения субпопуляции супрессоров. За нормальные показатели принимали: число Т-хелперов -40%, Т-цитотоксических клеток/супрессоров - 20%.

О неспецифической иммунологической реактивности судили по показателям фагоцитарной активности нейтрофилов: фагоцитарному числу (норма ^ 30 %) и фагоцитарному индексу (норма > 2,5).

С целью определения значимости эозинофильного компонента в развитии аллергического воспаления исследовали относительное и абсолютное количество эозинофилов в мазках периферической крови.

Для подтверждения характера местной воспалительной реакции проводили исследование микрофлоры полости носа и содержимого придаточных пазух, а также цитологический анализ носового секрета. Мазки-отпечатки со слизистой оболочки носа фиксировались в этиленовом спирте и окрашивались по Романовскому-Гимза (азур П-эозином). Количественный и качественный анализ носового секрета осуществляли с помощью световой микроскопии в соответствии со следующими критериями: отсутствие клеток (-); отдельные клетки во всех полях зрения или скопление их в одном поле зрения (+); большое скопление клеток (10 и более) во всех полях зрения (++). В мазке определялось процентное содержание клеток (эозинофилов и нейтрофилов).

Специальные исследования - определение уровня лейкотриенов и

15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой и носовой полости у детей - проводили в разные периоды заболевания, а также при провокационной перо-ральной пробе с причинно-значимым аллергеном. Забор лаважной жидкости из полости носа осуществляли после предварительного промывания и через 5 минут после введения в носовые ходы по 5 мл физиологического раствора. Лаважную жидкость из ротовой полости получали также после предварительного промывания, удаления остатков пищи и последующей 5-ти минутной экспозиции 5 мл дистиллированной воды. Определение гиперчувствительности к аллергенам из пыльцы березы исследовали на следующий день с использованием провокационной пероральной пробы с 5 мл раствора аллергена в разведении 1:100 (1000000 PNU) в течение 5 мин. Экстракция липидных медиаторов в пробах осуществлялась по Ramis I. и Sherhan С. (1990). Полученные экстракты лаважной жидкости ротовой и носовой полостей выпаривались в вакуумном испарителе и хранились при температуре -30°С. Спектр и количество липидных медиаторов в экстрактах определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии по методу Peters S. (1983). Для расчета количества медиаторов в пробах использовались данные хроматографического анализа стандартных синтетических препаратов 15-ГЭТК, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТЕ4 ("Serva"). Показатели выражались в нг/мл лаважной жидкости. Эти исследования проводились совместно с научными сотрудниками лаборатории клинической мембранологии Морозовой О.В. и Окуневой Т.С.

Результаты исследования обрабатывались методами параметрической вариационной статистики с использованием критерия Стъюдента.

Результаты исследования и их обсуждение.

1. Клинико-функциональная характеристика аллергических и хронических инфекционныхриносинуситов у детей.

Сравнительный анализ результатов опроса и обследования больных

выявил особенности характерные для детей, страдающих аллергическим или хроническим инфекционным риносинуситами.

При анализе анамнестических данных наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям выявлена у 32 (71%) больных I группы и у 9 (25%) детей из II группы. Тогда как, хронические инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей в родословной детей обеих групп встречались в 24% случаев. Анализ данных акушерского анамнеза выявил патологию беременности у 52 (63%) матерей всех обследованных детей, патологические роды отмечены у 16 (19%) матерей.

Среди больных II группы замечена более высокая частота (6-7 раз в год) заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями с частым присоединением патогенной бактериальной флоры в первые 5 лет жизни. Больные с аллергическим риносинуситом болели реже (1-3 раза в год), а в структуре заболеваемости преобладали стеноз гортани (у 6 детей) и обструктивный бронхит (у 21 ребенка). Полученные данные косвенно подтверждают гипотезу о снижении частоты развития атопии у детей с высокой заболеваемостью острыми вирусными и бактериальными инфекциями в раннем возрасте, что связывают с преобладанием у таких больных активности цитокинов ТЫ типа (Б^аш^агс! 0., 2001).

Среди детей школьного возраста I группы отмечена высокая частота вовлечения ряда органов в аллергическое воспаление: у 3 детей аллергический риносинусит сочетался с аллергическим бронхитом, у 7 - с бронхиальной астмой, у 3 - с атопическим дерматитом, у 1 ребенка наблюдалось сочетание атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического риносинусита.

У детей, страдающих аллергическим риносинуситом, выявлена четкая связь обострения болезни с воздействием "причинно-значимых" аллергенов, наблюдался эффект элиминации.

При сравнительном анализе жалоб и данных риноскопической карта-

ны установлены особенности симптоматики, характерные для больных с разными нозологическими формами. У детей I группы наблюдалась выраженная заложенность носа, особенно при круглогодичном течении ринита; сильный зуд носовой полости и приступы чихания, особенно при сезонном риносинусите; "водная" или слизистая ринорея; "глазные" симптомы; симптом "аллергического салюта" и "аллергических фонарей". Для риноскопической картины детей с аллергическим риносинуситом были характерны: выраженный отек, бледно-розовый цвет и мозаичный характер слизистой оболочки носа. Тогда как у больных с хроническим инфекционным риносинуситом отмечался высокий процент врожденных и/или приобретенных нарушений анатомии носовой полости (искривление перегородки носа, гипертрофия носовых раковин и т. д.); наличие очагов инфекции JIOP-органов и ротовой полости; особенности симптоматики в виде слизисто-гнойных или гнойных выделений из носа, задней ринореи; гиперемии слизистой оболочки носа.

При рентгенологическом исследовании носа и околоносовых пазух у 30 (63%) больных I и всех детей II группы выявлены: отек мягких тканей носа, пристеночный отек слизистой оболочки придаточных пазух, гомогенное затемнение околоносовых пазух, наличие кист и уровня жидкости в верхнечелюстных синусах. Полученные результаты подтверждаются скри-нинговыми исследованиями (Лопатин A.C., 2001; Gwaltney J.M., 1995), свидетельствующими об одновременном вовлечении в патологический процесс слизистой оболочки носа и придаточных пазух, и указывают на наличие наиболее выраженных изменений у больных с инфекционным воспалением.

Результаты исследования функции носового дыхания (ринопневмо-метрия) свидетельствовали о существенном снижении показателя ОФВ) (от 25 до 65% от нормы) у 76 (92%) детей обеих групп и зависели от степени тяжести заболевания. Наиболее выраженные изменения наблюдались у

больных со среднетяжелым и тяжелым аллергическим риносинуситом.

Обнаружение высокого уровня общего сывороточного иммуноглобулина Е - показатель превышал средневозрастную норму и колебался в пределах от 125 до 1600 МЕ - у всех больных с аллергическим риносинуситом (I группы) подтвердило атопический характер заболевания. Во II группе повышения уровня общего иммуноглобулина Е не отмечалось.

У 30 больных с аллергическим риносинуситом (I группа) при проведении специфического кожного скарификационного тестирования выявили моновалентную сенсибилизацию: к аллергену из домашней пыли - у 10 детей, к аллергенам из пыльцы деревьев - у 15, пыльцы трав - у 5. Поливалентная чувствительность к аллергенам из домашней пыли и пыльце деревьев отмечалась у 4 детей, к бытовым и эпидермальным (шерсти кошки) аллергенам - у 3, к пищевым, пыльцевым и бытовым - у 3. У 5 больных, имевших отрицательные результаты кожного тестирования, определялись специфические иммуноглобулины Е к пыльце деревьев и трав. Необходимо отметить, что специфическая диагностика у всех обследуемых детей подтвердила значимость "заподозренных" при сборе анамнеза аллергенов.

Концентрации сывороточных иммуноглобулинов А, М, G, ЦИК, количество Т-лимфоцитов у всех обследуемых детей не превышали верхней границы нормы и колебались в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины заболевания, отражая физиологическое состояние организма. У больных I группы отмечалось умеренное снижение теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (13 ± 2% при нормальном значении 20%). У 23 детей с хроническим инфекционным риносинуситом выявлено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов: фагоцитарное число было меньше 25%, фагоцитарный индекс снижался до 1,5. В группе больных с аллергическим риносинуситом нарушений в фагоцитарном звене не отмечалось.

В периферической крови у больных с аллергическим воспалением от-

мечалась относительная и абсолютная эозинофилия (М ± ш - 6,1 ± 0,74% и 440,1 ± 57,84 клетки/мл, п = 45), что значительно превышало показатели во II группе (М ± m - 1,82 ± 0,28% и 148,29 ± 24,22 клетки/мл, п = 37; р<0,001). Достоверных различий относительного и абсолютного числа эозинофилов в зависимости от периода, тяжести заболевания, спектра сенсибилизации у детей с аллергическим риносинуситом не выявлено.

При цитологическом анализе носового секрета у большинства детей обеих групп обнаруживался высокий цитоз. Причем для больных с аллергическим риносинуситом (I группа) была характерна эозинофилия (более 10%), а в мазках детей, страдающих хроническим инфекционным риносинуситом (II группа), преобладали нейтрофилы. Количественное содержание клеток в носовом секрете больных не зависело от степени тяжести заболеваний. Необходимо отметить, что у больных, страдающих поллинозом, в периоде обострения выявили тенденцию к более высокому содержанию эозинофилов в мазках по сравнению с показателями у детей с круглогодичным аллергическим риносинуситом (М ± m соответственно -49,7 ± 8,3%; п = 10 и 30,9 ± 3,2%; п = 9; р=0,05). Эти находки, возможно, связаны с различиями в клеточной кооперации при этих двух состояниях (Djukanovic R., 1996).

Бактериологическое исследование мазков у детей II группы выявило различия в качественном составе микрофлоры носовой полости и придаточных пазух: в содержимом синусов преобладали Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а в мазках со слизистой оболочки носа наиболее часто обнаруживались Staphilococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Результаты цитологического и бактериологического исследований носового секрета подтвердили аллергический характер местной воспалительной реакции у больных I группы и установили инфекционную природу риноси-нусита у детей из второй группы.

Анализ анамнестических данных и проведенные исследования позволили дифференцировать у детей аллергический и хронический инфекционный риносинусит.

2. Спектр липидных медиаторов воспаления в лаважной жидкости носовой и ротовой полости у детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами,

Для установления клинико-патогенетического значения 15-ГЭТК в развитии аллергических и хронических инфекционных риносинуситов и выявления зависимости концентрации медиатора от характера и локализации воспалительного процесса исследовался уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа у 53 детей: 23 - с круглогодичным или сезонным аллергическим риносинуситом (I группа), 13 - с хроническим инфекционным риносинуситом (II), 11 - с атопической бронхиальной астмой (III). Контрольную группу (IV) составили б практически здоровых детей.

При сравнительном анализе уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа выявлено значительное превышение показателей во всех группах больных по сравнению с контрольной группой (таблица 1). Наиболее выраженное повышение уровня медиатора в смывах из носовой полости отмечалось в I группе в периоде обострения заболевания.

Обнаружено существенное увеличение уровня 15-ГЭТК у всех больных в стадии обострения заболевания по сравнению с показателями в периоде ремиссии (таблица 1). Заслуживает внимания значительное превышение (р<0,05) уровня 15-ГЭТК у детей в стадии обострения аллергического риносинусита (I) по сравнению с показателями у больных с хроническим инфекционным риносинуситом (II). При анализе показателей у детей в периоде ремиссии заболеваний обнаружен существенно более высокий уровень медиатора у больных с бронхиальной астмой (III) по сравнению с остальными группами (р<0,001). Уровень 15-ГЭТК у больных с аллергиче-

ским риносинуситом и бронхиальной астмой не зависел от характера сенсибилизации, а у детей с хроническим инфекционным риносинуситом - от вида и численности микрофлоры носовой полости.

Таблица 1

Уровень 15-ГЭТК (нг/мл ) в лаважной жидкости полости носа у детей (М±т)

Нозологическая форма Стадия заболевания Ра-б

обострение ремиссия

Аллергический риносинусит (I) 2,34 ±0,43 *** п= 14 0,6 ± 0,07 п = 9 р < 0,001

Хронический инфекционный риносинусит(И) 1,41 ±0,09*** п = 8 0,76 ±0,1 * п = 5 р < 0,001

Бронхиальная астма (III) 1,98 ±0,32** п = 5 1,18 ±0,15** п = 6 р < 0,05

Контроль (IV) 0,44 ± 0,08 п = 6

Достоверность различий по сравнению с показателями контрольной группы: *** р<0,001; ** р<0,01; * р<0,05

Результаты настоящего исследования содержания 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа у детей с аллергическим риносинуситом и бронхиальной астмой при естественной экспозиции причинного аллергена, подтверждают данные, полученные у взрослых больных с аналогичной патологией после проведении провокации аллергеном (Murray J.J., 1986; Ramis I., 1991). Кроме того, Rrawiec М.Е. et al. (2001) также отмечали повышение уровня 15-ГЭТК наряду с другими липидными медиаторами (JITE4, С4, простагландином Е2) в бронхоальвеолярном лаваже у детей первых 3-х лет жизни с эпизодами одышки, вызванной естественной экс-

позицией аллергена.

Выявлены положительные корреляционные связи между уровнями 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа и общего сывороточного иммуноглобулина Е у детей с аллергическим риносинуситом в периоде ремиссии (г = 0,74; р<0,05) и у больных с бронхиальной астмой вне зависимости от периода заболевания (т = 0,79; р<0,01). Кроме того, обнаружена зависимость показателей концентрации исследуемого медиатора от количества (относительного и абсолютного) эозинофилов периферической крови у детей с бронхиальной астмой в приступном периоде (соответственно г=0,91; р<0,05 и г=0,95; р<0,02). В группе больных с хроническим инфекционным риносинуситом и в контроле подобные взаимосвязи не выявлялись.

Определение высокого уровня 15-ГЭТК у детей с аллергическим и хроническим инфекционным риносинуситами, бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми, так же, как и значительное превышение показателя у больных в стадии обострения по сравнению с периодом ремиссии свидетельствуют о провоспалительном действии этого медиатора. Наличие выраженных положительных корреляционных связей между концентрацией 15-ГЭГК, показателем общего сывороточного иммуноглобулина Е, а также уровнем эйкозаноида и степенью эозинофилии периферической крови у больных с атопическими заболеваниями, возможно, отражает участие провоспалительного медиатора в синтезе иммуноглобулина Е и процессах пролиферации эозинофилов феуаНа I., 1993). Для больных с бронхиальной астмой в межприступном периоде при отсутствии клинических проявлений характерен наиболее высокий по сравнению с периодом ремиссии других заболеваний и контролем уровень медиатора, что, возможно, объясняется сохраняющейся активностью клеток воспаления.

Определение повышенного количества 15-ГЭТК в лаваже носовой полости у больных с хроническими инфекционными риносинуситами свиде-

тельствуег о значимости медиатора в развитии и поддержании бактериального воспаления. Однако существенное превышение уровня 15-ГЭТК у больных с аллергическим риносинуситом (I) в периоде обострения по сравнению с показателями у детей II группы может объясняться активацией эозинофилов при аллергическом воспалении (ВгасМн^ Р., 1995) и увеличением продукции медиатора эпителиальными клетками дыхательных путей под действием интерлейкина-4 (.1ауа\У1скгете Б-Р., 1999).

Таким образом, обнаружены значительные различия уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа у детей с аллергическими заболеваниями по сравнению с больными с бактериальным воспалением, выявлено наличие взаимосвязи между исследуемым показателем и уровнем общего иммуноглобулина Е, и эозинофилии у атопиков. Это позволяет рекомендовать использование данного неинвазивного метода для дифференциальной диагностики характера воспалительного процесса дыхательных путей.

Для установления роли липидных медиаторов в развитии и поддержании аллергического воспаления верхних дыхательных путей исследовались уровни ЛТС4, В4, Е4 и 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости больных с сезонным аллергическим риносинуситом вне сезона пы-ления (январь - февраль 1997 г.). Показатели оценивались у 11 детей в возрасте 10-14 лет в периоде ремиссии заболевания и после провокационной пероральной пробы с причинно-значимым аллергеном из пыльцы березы. Контрольную группу составили 7 здоровых детей.

Анализ результатов исследования выявил высокий уровень ЛТС4 и ЛТЕ4 (М ± т соответственно 1,86 ± 0,48 и 4,57 + 1,93 нг/мл) в лаважной жидкости ротовой полости у больных до проведения провокационной пробы с аллергеном, что существенно превышало показатели в контрольной группе практически здоровых детей (таблица 2).

Таблица 2

Уровень лейкотриенов и 15-ГЭТК (нг/мл) в лаважной жидкости ротовой полости у детей (М±ш)

Больные с сезонным аллергическим риносинуситом (п = 11) Контрольная группа (п = 7)

до проведения провокации после проведения провокации

Лейкотриен С4 1,86 ±0,48 13,28 ±4,16 ** <0,2

Лейкотриен Е4 4,57 ± 1,93 13,8 ±2,59** <0,2

Лейкотриен В4 0,84 + 0,71 1,64 + 1,31 <0,2

15-ГЭТК 0,76 ± 0,29 1,36 ± 0,2 * ### 0,41 ±0,08

Достоверность различий показателей по сравнению с контролем: ### р<0,001.

Достоверность различий между показателями до и после проведения провокационной пробы: ** р<0,01; * р<0,05.

Обнаружено значительное повышение уровня ЛТС4 и ЛТЕ4 (М ± ш соответственно 13,28 ± 4,16 и 13,8 ± 2,59 нг/мл; р<0,01) в смывах из ротовой полости у детей после экспозиции с причинно-значимым аллергеном по сравнению с изначальными показателями. Увеличения уровня ЛТВ4 в этих условиях отмечено не было (таблица 2).

Полученные результаты подтверждаются данными, свидетельствующими о существенном превышении уровня лейкотриенов ЛТС4, Б4, Е4 и эозинофильного катионного белка в назальном секрете у взрослых больных с сезонным аллергическим ринитом как в периоде обострения, так и после сезона пыления по сравнению с контрольной группой (ВасЬеП С., 2000).

Изначальный уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости у больных не отличался от показателей у здоровых. Провокация аллерге-

ном пыльцы березы вызывала значительное (р<0,05) нарастание концентрации медиатора и существенно отличалась от уровня 15-ГЭТК у детей из группы контроля (таблица 2).

Обнаружение повышения уровня лейкотриенов С4, Е4 и 15-ГЭТК у детей, находящихся в стадии ремиссии аллергического риносинусита, в ответ на провокацию причинно-значимым аллергеном подтверждает участие этих липидных медиаторов в развитии аллергического воспаления. Кроме того, высокий уровень пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС4, Е4) в лаважной жидкости ротовой полости, характерный для больных с поллинозом в периоде ремиссии, свидетельствует о значении медиаторов в поддержании аллергического воспаления и отражает гаперреактивность слизистых оболочек (Marom Z., 1982; Ahmed Т., 1981; Aim J.P. & Lee Т.Н., 1994). В связи с этим, можно предположить, что аллергический риносину-сит представляет собой персистирующее воспаление с постоянной активацией эозинофильного компонента и выработкой провоспалительных медиаторов (Bachert С., 2000).

При анализе зависимости уровней отдельных эйкозаноидов в лаважной жидкости ротовой полости у детей с поллинозом отмечены положительные корреляции между изначальными уровнями 15-ГЭТК и JITE4 (г=0,75; р<0,05) и отрицательные - между концентрациями 15-ГЭТК и ЛТС4 в условиях провокации аллергеном (г = -0,89; р<0,05). Наличие положительных связей между 15-ГЭТК и ЛТЕ4 в периоде ремиссии можно объяснить определенным равновесием вклада липоксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты в поддержание воспаления на субклиническом уровне. Тогда как, через 5 минут после провокации аллергеном, в ранней фазе патологического процесса, у больных преобладает 5-липоксиге-назный путь метаболизма, что, возможно обусловливает отрицательную корреляцию между 15-ГЭТК и JITC4. На высокий выброс J1TC4 в лаваж-ную жидкость полости носа при экспозиции "причинного" аллергена и

участие медиатора в развитии ранней фазы аллергического ответа также указывают ряд авторов (Naclerio R.M., 1991; Wang D., 1995; Prat J., 1993). Возможно, различия во взаимосвязях между вновь образуемыми липид-ными медиаторами определяются активностью разных клеточных популяций в определенные фазы аллергического воспаления.

Таким образом, у детей с сезонным аллергическим риносинуситом в периоде ремиссии выявлено существенное превышение уровня пептидо-лейкотриенов в лаважной жидкости ротовой полости по сравнению со здоровыми, что позволяет рекомендовать данный метод для диагностики аллергического воспаления носа. Кроме того, обнаружено значительное повышение уровня медиаторов (ЛТ и 15-ГЭТК) после проведения провокационной пероральной пробы с причинно-значимым аллергеном при отсутствии каких-либо побочных реакций на антиген. Это позволяет предложить использование метода, в качестве дополнительного, для диагностики специфической гиперчувствительности. Простота воспроизведения и безопасность определяют преимущества исследования спектра липидных медиаторов в лаважной жидкости ротовой полости в детской практике.

Полученные результаты исследования спектра липидных медиаторов в лаважной жидкости ротовой и носовой полости свидетельствуют о существенной роли метаболитов арахидоновой кислоты (J1TC4, JITE4, 15-ГЭТК) в развитии и поддержании аллергического воспаления дыхательных путей в детском возрасте. Кроме того, показано патогенетическое значение 15-ГЭТК при хронических инфекционных риносинуситах. Это позволяет предположить возможность использования препаратов нового поколения, направленных на подавление синтеза и высвобождения липидных медиаторов, как при аллергическом, так и бактериальном воспалепии.

3. Клиническая эффективность применения противовоспалительного препарата эреспал в комплексном лечении детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

В связи с полученными данными специальных исследований об участии липидных медиаторов в генезе хронических риносинуситов различной этиологии у детей и необходимости воздействия на данное звено патогенеза заболеваний наше внимание привлек противовоспалительный препарат эреспал (фенспирид), обладающий многонаправленным действием. Среди эффектов препарата, установленных в экспериментах на моделях животных, наряду с действием на Hi-гистаминовые рецепторы, сц-адрено-рецепторы, воздействием на образование факторов хемотаксиса и миграцию клеток в очаг воспаления отмечается, в частности влияние на метаболизм арахидоновой кислоты, а именно: на подавление синтеза медиаторов (простагландинов, JIT, ГЭТК).

Клиническая эффективность эреспала исследовалась у 19 детей с легким и среднетяжелым течением аллергического риносинусита (I группа). Препарат эреспал назначался в суточной дозе 60-90мг (2-3 ст. л. сиропа) на 2-3 приема. Группу сравнения (II) составили 15 больных с теми же формами аллергического риносинусита, получавшие стандартную терапию анти-гистаминным препаратом II поколения - кестином (эбастин) в дозе 10мг (1таблетка) в сутки однократно. Всем больным проводились элиминаци-онные мероприятия. При отборе детей в группы терапевтической коррекции эреспалом и кестином не брались больные с указаниями в анамнезе на функциональные или органические изменения со стороны сердечнососудистой системы. Всем детям проводился контроль ЭКГ до и после лечения.

Состояние больных в процессе лечения оценивалось по данным опроса, риноскопическому и функциональному исследованиям до и через 3 недели после начала терапии. Результаты определяли как "значительное

улучшение", "неполное улучшение" и "без изменений". Помимо клинической эффективности препаратов оценивались показатели уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа и проводился цитологический анализ носового секрета.

Полное исчезновение симптомов заболевания отмечалось у всех больных I (7 детей) и II (9 детей) групп с легкой степенью круглогодичного и сезонного аллергического риносинусита, вне зависимости от выбора препарата. Кроме того, "значительное улучшение" по субъективным (ощущения больного) и объективным (нормализация функции носового дыхания, ринологической и рентгенологической картины) данным наблюдалось у 4 из 12 детей со среднетяжелым течением заболевания (у 3 с сезонным и 1 с круглогодичным риносинуситом), получавших фенспирид. Во II группе полный контроль за симптомами ринита отмечался лишь у 1 ребенка (из 6) со среднетяжелой формой поллиноза.

"Неполное улучшение" наблюдалось у 5 из 12 детей со среднетяжелым сезонным (4) и круглогодичным (1) аллергическим риносинуситом, получавших эреспал, и 2 (из 6) больных с поллинозом, контролируемых кестином. Больные указывали на улучшение состояния в виде нормализации сна, повышении работоспособности и уменьшении частоты симптомов до 2-3 раз в неделю. Однако они периодически пользовались местными сосудосуживающими препаратами, при риноскопии у них сохранялся отек носовых раковин, мозаичный характер слизистой оболочки, а также снижение функции носового дыхания (по ОФВ[) на 20%. В комплексную терапию этих больных был добавлен местный (интраназальный) антигиста-минный препарат "гистимет" в дозе по 1г в каждый носовой ход 2 раза в сутки. Через 2 недели после применения комбинированной терапии местными и системными препаратами у этих больных наблюдали полный контроль над симптомами аллергического риносинусита, т. е. их исчезновение и нормализацию функции носового дыхания.

У 3 детей со среднетяжелым течением круглогодичного риносинусита, получавших эреспал, и 3 больных, пролеченных кестином, субъективно и объективно не выявлено существенных изменений в состоянии. Необходимо отметить, что в группе терапии фенспиридом в отличие от группы сравнения отмечалась тенденция к уменьшению выраженности симптомов заболевания, хотя без улучшения качества жизни больных, т. е. у них по-прежнему отмечался плохой сон, они были эмоционально лабильны, не активны, жаловались на головные боли. У детей с отсутствием эффекта от проводимой терапии определены особенности клинической картины риносинусита (длительность заболевания более 3-х лет и преобладание выраженной заложенности носа среди симптомов), а также снижение показателей функции носового дыхания на 35-40% и повышение уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа более чем в 6-8 раз. В связи с отсутствием контроля аллергического риносинусита и согласно Консенсусу Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии этим детям было рекомендовано применение местного кортикостероидного препарата альдецина в дозе по 50мкг в каждый носовой ход 3 раза в сутки. Улучшение качества жизни больных, полное исчезновение симптомов заболевания, нормализация функции носового дыхания через 2 недели после начала терапии позволили постепенно снизить суточную дозу препарата.

Сравнительный анализ показателей уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа у детей с выраженной эффективностью эреспала до и через 3 недели после начала лечения выявил значительное снижение уровня исследуемого медиатора по сравнению с изначальными показателями (р<0,01), хотя и оставался существенно выше (р<0,05), чем в группе здоровых детей (таблица 3). Кроме того, цитологический анализ носового секрета у этих больных показал уменьшение количества клеток и существенное снижение процентного содержания эозинофилов (р<0,01) по сравнению с показателями до начала лечения (таблица 3). Подобных изменений в груп-

пе терапии кестином не наблюдалось.

Таблица 3

Изменение уровня 15-ГЭТК (нг/мл) в лаважной жидкости полости носа и степени эозинофилии (%) в носовом секрете у детей, получавших эреспал (М±ш)

Показатели До лечения (а) Через 3 недели после начала лечения (Ь) Ра-Ь

15-ГЭТК 2,1210,26 п= 11 0,98 ±0,18 п = 7 Р< 0,01

Эозинофилы 45,6 ±6,8 п= 11 15,6 ± 7,8 п= И Р <0,01

У больных с отсутствием клинических изменений в ходе лечения эреспалом отмечали незначительное снижение уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа, а в носовом секрете сохранялся высокий цитоз, хотя с тенденцией к снижению содержания эозинофилов.

Все дети с тяжелым аллергическим риносинуситом также были разделены на 2 группы. Больные первой группы (п = 5) получали терапию эреспалом в суточной дозе 90мг (3 ст. л. сиропа) или 160мг (2 таблетки) на 2-3 приема в зависимости от возраста и альдецином в дозе по 50мкг в каждый носовой ход 4 раза в сутки. В комплексное лечение детей группы сравнения (п = 6), согласно Консенсусу Европейской Академии Аллергологии и Клинической Иммунологии, был включен кестин в суточной дозе 10мг однократно. При контрольном обследовании через 3 недели выявлено значительное улучшение состояния больных: снижение частоты и выраженности симптомов, нормализация качества жизни, а также значительное повышение показателей функции носового дыхания. Существенных отличий

в клинической эффективности комбинации препаратов в обеих группах отмечено не было.

Таким образом, в сравнительном исследовании показана выраженная клиническая эффективность применения противовоспалительного препарата эреспал у детей с легким течением аллергического риносинусита. Однако в связи с непостоянными субъективными жалобами больных и, возможно, хорошим эффектом элиминации судить о клинических преимуществах применения фенспирида у детей с легким течением заболевания достаточно сложно. Тогда как, при лечении детей со среднетяжелым аллергическим риносинуситом преимущества эреспала по сравнению со стандартной терапией более выражены. Отмечено, что применение эреспала наиболее эффективно у больных, в клинической картине которых наряду с симптомами, вызванными действием гистамина (зуд, приступы чихания, водная ринорея), преобладают обильные слизистые выделения и заложенность носа. Тогда как наилучший результат лечения кестином наблюдается у детей с симптомами, характерными для ранней фазы аллергического воспаления. Клинические преимущества фенспирида подтверждаются результатами исследования влияния препарата на снижение высвобождения ли-пидных медиаторов (15-ГЭТК) и подавление миграции эозинофилов в очаг воспаления. Включение эреспала в патогенетическое лечение тяжелых форм аллергического риносинусита у детей не выявило существенных различий по сравнению со стандартной комбинацией препаратов, что, возможно, связано с высокой эффективностью местных кортикостероидов. Полученные данные свидетельствуют о возможности использования препарата эреспал в комплексном лечении больных с различной степенью тяжести аллергического риносинусита.

Клиническая эффективность применения противовоспалительного препарата эреспала в комплексном лечении хронического инфекционного

риносинусита исследовалась у 5 больных со среднетяжелой и 3 с тяжелой формами заболевания (I группа). Наряду со стандартной антибактериальной терапией дети получали эреспал в возрастных дозировках в течение 3 недель. Группу сравнения (II) составили 10 больных с теми же формами риносинусита, получавшие ту же антибактериальную терапию.

Показано, более раннее наступление значительного клинического улучшения у больных I группы (М ± m - 10,24 ± 2,07 против 18,86 ± 1,69 дней; р<0,01). Изменение количества и характера выделений (от гнойных и слизисто-гнойных до слизистых) из носа у больных, получавших эреспал, наблюдалось уже на 7-8 сутки, а уменьшение заложенности носа - на 8-10 день. Тогда как в группе детей с монотерапией антибиотиком отмечалась постепенная положительная динамика со значительным улучшением на 3-ей неделе лечения. Контрольное рентгенологическое исследование придаточных пазух носа у больных обеих групп через 3 недели после проведения терапии выявило позитивные изменения. Хотя, у большинства (67%) сохранялся пристеночный отек верхне-челюстных пазух. У 5 детей, получавших эреспал, наблюдали полную рентгенологическую ремиссию.

Сравнительный анализ уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа до и через 3 дня после отмены эреспала показал существенное снижение уровня медиатора (М±т соответственно - 1,38 ± 0,09 нг/мл, п = 5 и 0,87 ±0,12 нг/мл, п = 4; р<0,01).

Таким образом, в исследовании отмечена выраженная клиническая эффективность эреспала в лечении детей с хроническим инфекционным риносинуситом. Показан эффект препарата, направленный на подавление высвобождения липидного медиатора 15-ГЭТК. Полученные результаты позволяют рекомендовать применение противовоспалительного препарата эреспал в комбинированном лечении больных со среднетяжелым и тяжелым хроническим инфекционным риносинуситом.

Настоящее исследование показало клиническую эффективность противовоспалительного препарата эреспал и его влияние на уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости у детей, как при аллергическом, так и при хроническом инфекционном риносинусите, что косвенно указывает на общность звеньев патогенеза аллергического и бактериального воспаления.

ВЫВОДЫ

1. Для детей с аллергическими и хроническими инфекционными рино-синуситами характерным является высокий уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа по сравнению с показателями у практически здоровых детей, причем превышение уровня медиатора наиболее выражено в периоде обострения заболеваний. Это указывает на общность звеньев патогенеза аллергического и бактериального воспаления.

2. У детей с аллергическим риносинуситом уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа коррелирует с показателем общего сывороточного иммуноглобулина Е, также как и с относительной, и абсолютной эозинофилией в периферической крови, что свидетельствует о роли медиатора в развитии и поддержании аллергического воспаления.

3. Для детей с сезонным аллергическим риносинуситом в периоде ремиссии является характерным высокий уровень ЛТС4 и Е4 в лаважной жидкости ротовой полости по сравнению с показателями у практически здоровых детей. Провокационная пероральная проба с причинно-значимым аллергеном приводит к еще более значительному увеличению уровня ЛТС4, Е4 и 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости рта, что свидетельствует о высокой степени сенсибилизации у этих детей.

4. Препарат эреспал (фенспирид) обладает выраженной клинической

эффективностью у всех больных с легкой степенью аллергического риносинусита и у 3/4 детей со среднетяжелой формой заболевания. Применение препарата эреспал в комплексной терапии у больных со среднетяжелым и тяжелым течением хронического инфекционного риносинусита способствует более раннему наступлению клинической ремиссии по сравнению со стандартной терапией и позволяет уменьшить сроки антибактериального лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа может служить методом дифференциальной диагностики аллергического и бактериального риносинуситов у детей в периоде обострения заболевания, а также использоваться для оценки эффективности новых противовоспалительных препаратов.

2. Исследование уровня липидных медиаторов (15-ГЭТК и ЛТ) в лаважной жидкости ротовой полости до и после провокационной перораль-ной пробы с аллергеном может использоваться в качестве метода диагностики аллергического риносинусита и определения специфической сенсибилизации у детей в периоде ремиссии заболевания.

3. В качестве противовоспалительной базисной терапии у детей с легкой и среднетяжелой формами аллергического риносинусита предлагается использовать препарат эреспал (фенспирид) в суточной дозе 4мг/кг в 2-3 приема в течение 1-3 месяцев. В комплексе лечения больных со среднетяжелой и тяжелой формами хронического инфекционного риносинусита целесообразно применение препарата эреспал в той же суточной дозе в течение 2-3 недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новый способ диагностики аллергического риносинусита. // Меж-рег. сб. научн. тр. "Актуальные проблемы педиатрии". — Ярославль, 1997. -С. 95 (соавт. Пампура А.Н., Погомий H.H., Бобровская Т.А., Маккаев Х.М., Окунева Т.С., Амур-Санан А.И., Чебуркин A.A., Святкина О.Б.).

2. Уровень 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-ГЭТК) в ла-важной жидкости полости носа у детей с атопической бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. // Мат. "Interasma'98". - Москва, 1998. -С. 97 (соавт. Погомий H.H., Окунева Т.С., Пампура А.Н., Святкина О.Б.).

3. Level of 15-hydroxyeicosatetraenoic acid in nasal lavage fluid in children with airway allergic diseases. // Allergy. - 2000. - Suppl. 63, Vol. 55. -P. 232 (соавт. Morozova O., Pampura A., Pogomiy N., Svjatkina O.).

4. Уровень 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты в лаважной жидкости полости носа у детей с аллергическими заболеваниями дыхательных путей. // Мат. 10 Нац. Конгр. по болезн. орг. дых. - С.-Пб., 2000. - С. 80 (соавт. Морозова О.В., Пампура А.Н., Погомий H.H., Святкина О.Б.).

5. Новый неинвазивный метод диагностики аллергического риносинусита у детей на основе исследования лаважной жидкости полости носа. // Сб. тез. I Всерос. Конгр. по детской аллергологии "Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей". - М., 2001. - С. 100 (соавт. Морозова О.В., Окунева Т.С., Пампура А.Н., Погомий H.H., Святкина О.Б.).

6. Значение липидных медиаторов воспаления (лейкотриенов и 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты) в развитии сезонного аллергического риносинусита у детей. // Сб. тез. I Всерос. Конгр. по детской аллергологии "Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей". - М., 2001. - С. 148-149 (соавт. Морозова О.В., Окунева Т.С., Пампура А.Н., Святкина О.Б.).

7. Новые возможности неинвазивной диагностики аллергического воспаления у детей на основе исследований лаважной жидкости полости носа. // Росс. вест, перинатологии и педиатрии. - 2001. - № 6. - С. 35-39 (соавт. Морозова О.В., Святкина О.Б., Пампура А.Н., Погомий H.H.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

15-ГЭТК - 15-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ЛТ - лейкотриены

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ОФВ) - объем форсированного выдоха за 1 сек.

Актуальность проблемы. В последние 20-30 лет определяется существенное увеличение распространенности (до 20-40%) хронических воспалительных (аллергических и инфекционных) заболеваний носа и околоносовых пазух у детей [5, 124, 149]. Несмотря на наличие общепринятых критериев дифференциальной диагностики аллергического и инфекционного риносинуситов, существуют объективные трудности в установлении генеза заболевания. Это обусловлено стертостью риноскопической картины у детей вследствие бесконтрольного применения местных сосудосуживающих препаратов и неадекватного антибактериального лечения, а также нередким отсутствием анамнестических данных и отрицательными результатами аллергологического обследования, особенно на ранних этапах заболевания.

Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о необходимости ранней диагностики и адекватной терапевтической коррекции заболеваний верхних дыхательных путей у детей с целью предотвращения развития бронхолегочной патологии, в частности бронхиальной астмы, снижения частоты и тяжести обострений [16, 28, 33, 52, 129, 265].

В последние 20 лет существенная роль в развитии и поддержании воспаления различного генеза (аллергического и инфекционного) отводится липидным медиаторам, образующимся в ответ на специфическую и неспецифическую стимуляцию [13, 20]. 15-ГЭТК является основным эйкозаноидом слизистой и подслизистой оболочек дыхательных путей [68, 163] и определяется в назальных секретах у взрослых больных с аллергическим ринитом после провокационной пробы со специфическим аллергеном [217]. Сульфидопептидные J1T -J1TC4, D4 и Е4 - являются компонентами медленно действующего вещества анафилаксии, вызывают длительное сокращение гладкой мускулатуры бронхов, усиливают секрецию слизи и замедляют ее эвакуацию в дыхательных путях, влияют на сокращение ресничек мерцательного эпителия [60, 144, 273]. Высокие концентрации лейкотриенов С4, D4, Е4 обнаруживаются в лаважной жидкости носовой полости больных в периоде обострения инфекционного риноси-нусита [131,239] и в стадии ремиссии аллергического ринита после проведения провокационной пробы с аллергеном [95, 100, 193]. Однако сравнительные исследования уровня липидных медиаторов в лаважной жидкости носовой полости у детей в разные периоды хронического риносинусита различного генеза до настоящего времени не проводились. Кроме того, использование назальной провокационной пробы у детей повышает риск развития бронхолегочных осложнений.

Выше изложенное определяет актуальность поиска и разработки новых не-инвазивных безопасных методов диагностики аллергического и инфекционного риносинуситов у детей на основе определения клинико-патогенетическоге значения липидных медиаторов и обоснование выбора методов терапевтической коррекции хронических заболеваний носа и околоносовых пазух.

Цель исследования. На основе определения клинико-патогенети-ческого значения липидных медиаторов - 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и лейкотриенов, разработать новые методы диагностики аллергического и инфекционного воспаления и обосновать выбор терапевтической коррекции, направленной на снижение патологического действия липидных медиаторов при хронических риносинуситах у детей.

Задачи исследования:

1. Определить уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа у детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

2. Установить взаимосвязь между уровнем 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа, активностью воспалительного процесса и клинико-лабора-торными показателями (уровнем общего иммуноглобулина Е, эозинофилией периферической крови) у детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

3. Определить уровень лейкотриенов и 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости у детей с сезонным аллергическим риносинуситом в периоде ремиссии до и после провокационной пероральной пробы с причинно-значимым аллергеном.

4. Разработать неинвазивные методы дифференциальной диагностики аллергического и инфекционного риносинусита у детей на основе определения уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости, определения специфической гиперчувствительности на основе исследования уровня лейкотриенов и 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости до и после провокационной пероральной пробы.

5. Установить клиническую эффективность препарата эреспал (фенспирид) в комплексном лечении детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами.

Научная новизна.

Впервые установлена зависимость уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости от характера воспаления (аллергическое или инфекционное) и активности процесса (период обострения или ремиссии) при хронических ри-носинуситах у детей.

Определено диагностическое значение исследования уровня лейкотриенов и 15-ГЭТК в лаважной жидкости ротовой полости у детей с сезонным аллергическим риносинуситом.

Продемонстрирована общность звеньев патогенеза аллергического и инфекционного риносинуситов, выражающаяся в повышении уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости носовой полости в периоде обострения заболеваний. Научно обоснована эффективность применения противовоспалительного препарата эреспал (фенспирид) в комплексном лечении детей, как с аллергическими, так и хроническими инфекционными риносинуситами.

Практическая значимость.

Предложены новые неинвазивные методы:

• дифференциальной диагностики аллергического и инфекционного риносину-ситов у детей в периоде обострения заболевания;

• диагностики аллергического риносинусита и специфической сенсибилизации у детей в периоде ремиссии болезни.

Предложен метод лечения детей с легкой и среднетяжелой формами аллергических риносинуситов препаратом эреспал. Рекомендовано использование эреспала в комплексной терапии детей со среднетяжелыми и тяжелыми формами хронических инфекционных риносинуситов.

ВЫВОДЫ

1. Для детей с аллергическими и хроническими инфекционными риносинуситами характерным является высокий уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа по сравнению с показателями у практически здоровых детей, причем превышение уровня медиатора наиболее выражено в периоде обострения заболеваний. Это указывает на общность звеньев патогенеза аллергического и бактериального воспаления.

2. У детей с аллергическим риносинуситом уровень 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа коррелирует с показателем общего сывороточного иммуноглобулина Е, также как и с относительной, и абсолютной эозинофилией в периферической крови, что свидетельствует о роли медиатора в развитии и поддержании аллергического воспаления.

3. Для детей с сезонным аллергическим риносинуситом в периоде ремиссии является характерным высокий уровень лейкотриенов С4 и Е4 в лаважной жидкости ротовой полости го сравнению с показателями у практически здоровых детей. Провокационная пероральная проба с причинно-значимым аллергеном приводит к еще более значительному увеличению уровня лейкотриенов С4, Е4 и 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости рта, что свидетельствует о высокой степени сенсибилизации у этих детей.

4. Препарат эреспал (фенспирид) обладает выраженной клинической эффективностью у всех больных с легкой степенью аллергического риносинусита и у 3/4 детей со среднетяжелой формой заболевания. Применение препарата эреспал в комплексной терапии у больных со среднетяжелым и тяжелым течением хронического инфекционного риносинусита способствует более раннему наступлению клинической ремиссии по сравнению со стандартной терапией и позволяет уменьшить сроки антибактериального лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня 15-ГЭТК в лаважной жидкости полости носа может служить методом дифференциальной диагностики аллергического и бактериального риносинуситов у детей в периоде обострения заболевания, а также использоваться для оценки эффективности новых противовоспалительных препаратов.

2. Исследование уровня липидных медиаторов (15-ГЭТК и лейкотриенов) в лаважной жидкости ротовой полости до и после провокационной пероральной пробы с аллергеном может использоваться в качестве метода диагностики аллергического риносинусита и определения специфической сенсибилизации у детей в периоде ремиссии заболевания.

3. В качестве противовоспалительной базисной терапии у детей с легкой и среднетяжелой формами аллергического риносинусита предлагается использовать препарат эреспал (фенспирид) в суточной дозе 4мг/кг в 2-3 приема в течение 1-3 месяцев. В комплексе лечения больных со среднетяжелой и тяжелой формами хронического инфекционного риносинусита целесообразно применение препарата эреспал в той же суточной дозе в течение 2-3 недель.