Клинико-патогенетическое значение антител к коллагену I типа в развитии остеопороза при ревматоидном артрите

Баракат, Ахмад М. Али

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Клинико-патогенетическое значение антител к коллагену I типа в развитии остеопороза при ревматоидном артрите

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Баракат, Ахмад М. Али Волгоград 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.39

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетическое значение антител к коллагену I типа в развитии остеопороза при ревматоидном артрите

На правах рукописи

Ахмад М.Али БАРАКАТ

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К КОЛЛАГЕНУ I ТИПА В РАЗВИТИИ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РЁВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград, 2005

Работа выполнена в ГУ НИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН и Волгоградском государственном медицинском университете.

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор

Ирина Александровна Зборовская

Научный консультант: Доктор медицинских наук

Борис Валерьевич Заводовский

Официальные

оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Николай Иванович Коршунов

Кандидат медицинских наук Илья Петрович Гонтарь

Ведущая организация: Российский государственный

медицинский университет

Защита состоится "р23" _2005 г. в_часов на

заседании Диссертационного Совета Д 208.008.02 Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г.Волгоград, пл.Павших борцов, 1 )

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан " _2005 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета достор медицинских наук,

профессор А.Р.Бабаева

Тозе*-

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит в последние годы привлекает все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости. Это заболевание поражает людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, отличается неуклонным прогрес-сированием, часто приводит к инвалидизации. По данным ВОЗ, метаболические заболевания скелета занимают четвертое место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету (Насонова В.А., 1997).

Часто течение РА осложняется развитием остеопороза. Остеопо-роз — представляет собой метаболическое заболевание скелета, характеризующееся низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, что ведет к снижению прочности кости, ее повышенной ломкости и как следствие, к увеличению риска развития переломов (Consensus Development Conferense: Diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis, 1993). Понятие "прочность" кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани и качества кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация). Развитие остеопороза приводит к появлению болей в костях и позвоночнике, возникновению переломов даже при незначительной травме, изменению осанки, что значительно ухудшает качество жизни пациентов, уже страдающих серьёзным недугом, что ведет к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста. В связи с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза, отсутствием специфических клинических и лабораторных признаков заболевания (особенно на ранних этапах), диагностика нередко оказывается ошибочной, а лечение затруднено (Беневоленская Л.И., 2000,

Рожинская Л.Я., 2000).

Существенное значение в развитии остеопороза придают иммунным механизмам, которые характеризуются продукцией большого количества интерлейкинов и антител, направленных против различных антигенов и клеточных структур. Например, интерлейкин-6 стимулирует ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза, обладает синергической активностью с интерлейкином-3 и способствуют раннему образованию предшественников остеокластов. ИЛ-6 синтезируется в культуре как стромальных, так и остеобластных клеток в ответ на некоторые гормональные стимулы, такие, как ПТГ, ПТГ-связанный пептид, 1,25-(ОН) 2D3 (Schuerwegh A.J., 1999). В опытах in vitro было показано, что ИЛ-6 вызывает резорбцию костной ткани и индуцирует образование остеокластов. Кроме того, интерлейкин-6 синтезируется самими остеокластами. Предполагается, что он выступает в роли аутокринно-паракринного фактора роста остеокластов и увеличение его синтеза может приводить к усилению остеокластогенеза и костной резорбции (KotakeS., 2001).

Остеопороз характеризуется уменьшением количества коллагена на единицу объема костного вещества. Как известно, в норме коллаген составляет более 90 % органического костного матрикса, из них 97 % представлено его первым типом. Поэтому, при развитии остеопороза одним из маркеров костной резорбции являются продукты деградации компонентов костного матрикса. В процессе распада коллагеновых фибрилл в кровоток высвобождаются продукты деградации коллагена (Гонтарь И.П., 2000), которые экскретируются с мочой. Можно предположить, что антитела к коллагену 1-го типа способствуют разрушению коллагенового матрикса кости. Таким образом, исследование патогенетической роли антител к коллагену 1-го типа в развитии остеопороза при РА представляется актуальной задачей.

' ** »'«fx.-ie» ;

• j \

* •*. ж* «ч*

Среди большого числа антиостеопоретических препаратов большой интерес представляют активные метаболиты витамина О, которые наряду с собственно антиостеопоротической активностью, проявляют широкий спектр других важных эффектов (иммуномодулирующий, противовоспалительный и др.), которые могут иметь важное терапевтическое значение (1сЫка\лга Р, 1995, Шварц Г.Я., 2002). Можно предположить, что препараты этой группы могут оказывать позитивное влияние на антителообразование к коллагену 1-го типа при РА.

Таким образом, разработка способов коррекции остеопенического синдрома с использованием альфакальцидола при ревматоидном артрите представляется весьма актуальной и перспективной задачей.

Цель работы

Целью исследования являлось повышение качества диагностики, уточнение отдельных звеньев патогенеза развития остеопороза при РА, улучшение контроля за эффективностью проводимой терапии путем исследования антителообразования к коллагену I типа.

Основные задачи исследования

1. Изучить распространенность антител к коллагену I типа при ревматоидном артрите.

2. С помощью современных методов денситометрии исследовать частоту остеопороза и остеопении при ревматоидном артрите.

3. Изучить клинические проявления, факторы риска развития остеопороза и остеопении, частоту переломов костей при РА.

4. Изучить биохимические маркеры костного ремоделирования при ревматоидном артрите.

5. Исследовать взаимосвязь между уровнем антител к коллагену 1-го типа при РА, частотой развития остеопороза, остеопении и выраженностью костной резорбции.

6. Изучить влияние активных метаболитов витамина D на антителооб-разование к антигенам соединительной ткани при ревматоидном артрите.

Научная новизна

На большом клиническом материале у больных остеопорозом на фоне ревматоидного артрита методом иммуноферментного анализа были обнаружены и изучены антитела к коллагену 1-го типа.

Впервые показана взаимосвязь между костной резорбцией, развитием остеопороза и антителообразованием к коллагену I типа.

Выявлена связь между уровнем изучаемых антител и активностью, формой заболевания, характером висцеральных поражений. Показано, что антитела к коллагену 1-го типа могут быть использованы в качестве критерия эффективности проводимой терапии.

Практическая значимость работы

взаимосвязь между уровнем антител к коллагену 1-го типа и выраженностью костной резорбции при РА. Выяснено влияние активных метаболитов витамина О на антителообразование к антигенам соединительной ткани. Предложена схема лечения остеопороза при РА с использованием альфакальцидола.

Основные положения, выносимые на защиту

При ревматоидном артрите у 47,9% больных выявлены антитела к коллагену 1-го типа. Их уровень является одним из показателей активности патологического процесса при данном заболевании Имеется взаимосвязь между частотой развития остеопороза, выраженностью костной резорбции и уровнем антител к коллагену 1-го типа.

Остеопороз является частым осложнением РА. Его клиническими проявлениями являются переломы, боли в костях, снижение мышечной силы. У больных ревматоидным артритом остеопороз протекает с высоким костным обменом.

Активные метаболиты витамина О могут быть использованы для лечения остеопороза при РА.

Внедрение в практику

Метод диагностики остеопороза у больных РА путем ультразвуковой остеоденситометрии, метод диагностики и объективизации эффективности проводимой терапии у больных РА с остеопорозом путем определения уровня биохимических маркеров костного метаболизма и метод использования альфакальцидола для лечения остеопороза у больных РА внедрены в работу МУЗ «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеопороза у больных РА знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах, из которых 2 - в центральной печати. Результаты были представлены на Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), I Всероссийском конгрессе ревматологов (Саратов, 2003), Юбилейной конференции «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», посвященной 60-летию российской академии медицинских наук (Волгоград, 2004), на 61-й юбилейной конференции ВолГМУ 2003 года, ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003-2004 г).

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста и состоит из введения, части I - обзора литературы, представленной 2 главами, в которых изложены обобщенные сведения о роли антител к коллагену I типа в развитии остеопороза при РА, а также современные представления о патогенезе остеопороза и его лечении, части II - собственных исследований, состоящих из 6 глав, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, полученные результаты и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и приложения.

Диссертация иллюстрирована 6 таблицами, 5 рисунками, приведено 2 выписки из историй болезни Волгоградского центра по диагностике и лечению остеопороза. Библиографический указатель содержит 210 источников, в том числе 74 отечественных и 136 зарубежных.

Материалы и методы исследований

Остеоденситометрия проводилась на ультразвуковом аппарате «UBIS-ЗООО» (Франция). Данный остеоденситометр предназначен для определения прочности пяточной кости. Аппарат определяет средний коэффициент затухания и скорость распространения ультразвука при прохождении через пяточную кость. Обследуемым лицам проводилось ультразвуковое исследование обеих пяточных костей, а показатели вы-считывались как среднеарифметические. Для учета сезонной вариабельности плотности костной ткани повторные исследования больных проводилось с интервалом в 1 год.

Антитела к коллагену I типа определялись непрямым твердофазным иммуноферментным методом на полистироловых планшетах (ELISA-тест) по классической методике. Сенсибилизация планшета проводилась коллагеном I типа компании Sigma (Cat. № C-S791, Lot № 107 Н 70495 из кожи теленка) растворенным в фосфатном буфере рН 0,1 М рН 7,2 в концентрации 20 мкг/мл 18 часов при температуре 4°С. Учет результатов проводился на спектрофотометре с вертикальным лучом MINIREADER-II фирмы DYNATECH (Германия), снабженной микропроцессором, при длине волны 490 нм.

Для определения остеокальцина в крови и Cross Laps в моче использовались комерческие наборы реагентов (Osteometer, Дания). Для каждого образца, помимо концентрации Cross Laps (мкг/ммоль), определяли концентрацию креатинина (ммоль/л) и результаты варажались в мкг Cross Laps на ммоль креатинина. Определение кислой фосфатазы проводилось биохимическим методом с помощью наборов Ольвекс Диагностикум. Определение щелочной фосфатазы производилось биохимическим методом с помощью набора Lachema.

Для оценки выраженности суставного синдрома и функциональной способности больного использовались следующие количественные по-

казатели: общая выраженность боли в суставах, счет боли, боли в костях, суставной индекс, суставной счет, функциональный индекс Ли и Лансбури, индекс припухлости, продолжительность утренней скованности (в минутах). Мышечная сила измерялась в килограммах. Индекс массы тела (ИМТ) определялся как отношение веса к росту, выражался в кг/м2.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием статистического пакета «Statistica for Windows 5,0» "STATGRAPHICS 3.0".

Клиническая характеристика больных

Под нашим наблюдением находилось 140 больных с достоверным диагнозом РА. Все обследованные находились под наблюдением в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе Государственного учереждения Научно-исследовательского Института Клинической и Экспериментальной Ревматологии Российской Академии медицинских наук и Муниципального учреждения здравоохранения «Клиническая больница скорой медицинской помощи № 25» г. Волгограда. Диагноз РА ставился на основании диагностических критериев Американской ревматологической ассоциации, предложенных в 1987 году (Насонова В.А., 1997).

108 пациентов составили женщины и 32 - мужчины, в возрасте от 17 до 76 лет. В зависимости от возраста больные распределились следующим образом: до 20 лет - 3 человека, от 20 до 29 лет -12 человек, от 30 до 39 лет - 18 человек, от 40 до 49 лет - 31 человек, от 50 до 59 лет - 41 человек, старше 60 лет - 35 человек.

Средняя длительность заболевания составила 8,46±0,89 лет. У 2 больных выявлена продолжительность заболевания менее одного го-

да, у 39 человек - от 1 года до 4 лет, у 56 человек - от 5 до 9 лет, у 43 человек - более 10 лет.

По степени активности РА больные распределились следующим образом: минимальную степень активности (I) имели 46 человек, среднюю (II) - 60, максимальную (III) - 34 пациента.

При определении стадии поражения суставов рентгенологически, с выделением стадий по O.Steinbrocker, у 25 пациентов имела место 0 стадия, у 25 больных выявлена I стадия заболевания, у 40 - II, у 41 - III, у 9 - IV стадия РА.

Нарушение функции суставов обнаружено у всех больных. У 42 из них отмечалась функциональная недостаточность суставов (ФНС) I степени, у 52 - II и у 46 - III.

Медленнопрогрессирующее течение наблюдалось у 72 больных, быстропрогрессирующее у 68.

При определении РФ в периферической крови с помощью реакции латекс-агглютинации серопозитивный РА выявлен у 82 больного, серо-негативный - у 58 пациентов.

В группе больных, находившихся под нашим наблюдением, суставная форма РА верифицирована у 77 пациентов, суставно-висцеральная - у 63. Из внесуставных проявлений РА у пациентов с суставно-висцеральной формой диагностировано поражение кожи у 12 (8,6%); центральной нервной системы у 26 (18,6%); сердца у 31 (22,1%); миозит - у 29 (20,7%), лимфаденопатия - у 17 (12,1%); цитопе-нический синдром у 38 (27,1%); лихорадка выше 37,5°С у 29 (20,7%) больных.

Также были обследованы 60 практически здоровых лиц, проходивших медицинское обследование в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза на базе ГУ НИИ КиЭР РАМН (48 женщин и 12 мужчин в возрасте от 23 до 68 лет).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Антитела к коллагену I типа у здоровых лиц и больных РА.

Уровень анти-Кол I в сыворотке крови здоровых людей составил 0,037+0,006. Границы нормальных показателей, определяемые как М ± 26, составили от 0,029 до 0,102.

Уровень анти-Кол I у больных РА составил 0,191±0,038, что достоверно превышало показатели здоровых лиц (р<0,01).

Была исследована зависимость между клиническими проявлениями ревматоидного артрита и наличием антител к коллагену 1-го типа. Больные ревматоидным артритом были разбиты на 2 группы. 1-ая группа: лица с повышенным уровнем антител к коллагену I типа - 67 человек (47,9%) и 11-ая группа: с показателями не превышающими норму - 73 пациента (52,1%) Результаты представлены в таблице 1

Из таблицы видно, что среди пациентов, имеющих повышенные уровни антител к коллагену I типа преобладали больные с большей активностью патологического процесса, II-III рентгенологической стадией, быстропрогрессирующим характером течения, суставно-висцеральной формой, серопозитивные по РФ. У них наблюдалось достоверно более частое поражение центральной нервной системы (28,4% и 9,6% соответственно), кожи (13,4% и 4,1%), наличие цитопенического синдрома (38,8% и 8,2%) и лихорадки (31,3% и 11,0%). Полученные результаты могут быть объяснены возможным прямым повреждением внутренних органов антителами к коллагену I типа. Не исключена возможность того, что антителами повреждаются органы наиболее богатые коллагеном I типа с интенсивным метаболизмом, что находит отражение в выявленных нами закономерностях. Чем выше был уровень данных антител, тем больший срок был необходим для достижения клинической ремиссии.

Таблица 1.

ЗАВИСИМОСТЬ МЕЖДУ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ РА

И НАЛИЧИЕМ АНТИТЕЛ К КОЛЛАГЕНУ I ТИ 1А

Клинические проявления Частота (абсолютное количество и %) Достоверность X2. Р

1 группа + анти-Кол I (N=67) 2 группа - анти-Кол I (N=73)

Серопозитивный РА Серонегативный РА 53 (79,1%) 14 (20,9% ) 29 (39,7%) 44 (60,3%) X2 =20,73 р<0,001

Течение: Быстропрогрессирующее Медпеннопрогрессирующее 46 (68,7%) 21 (31,3%) 22 (30,1%) 51 (69,9%) Х2=20,75 р<0,001

Степень активности: минимальная (!) средняя (II) высокая (III) 9 (13,4%) 27 (40,3%) 31 (46,3%) 37 (50,7%) 33 (45,2%) 3(4,1%) Х2=40,51 р=0,001

Рентгенологическая стадия: БЦО) ао) а (И) (III) (IV) 2 (3,0%) 4 (6,0%) 21 (31,3%) 32 (47,8%) 8(11,9%) 23 (31,5%) 21 (28,8%) 19(26,0%) 9(12,3%) 1 (1,4%) Х2=41,15 р<0,001

ФНС: 1 II III 6 (9,0%) 22 (32,8%) 39 (58,2%) 36 (49,3%) 30(41,1%) 7 (9,6%) Х2=23,02 р<0,001

Форма заболевания: суставная суставно-висцеральная 23 (34,3%) 44 (65,7%) 54 (74,0%) 19(26,0%) Х2=22,18 р<0,001

Миозит 15(22,4%) 14(19,2%) Х2=0,21 р=0,63

Поражение кожи (ревматоидные узелки, дигитальный артериит) 9 (13,4%) 3(4,1%) Х2=3,87 р=0,04

Поражение сердца 16 (23,9%) 15(20,5%) Х2=0,22 р=0,63

Поражение центральной нервной системы 19 (28,4%) 7 (9,6%) Х2=8,13 р=0,004

Лихорадка (>37,5°С) 21 (31,3%) 8(11,0%) Х2=8,83 р=0,03

Лимфаденопатия 9 (13,4%) 8(11,0%) Х2=0,20 р=0,65

Цитопенический синдром 26 (38,8%) 6 (8,2%) Х2=18,53 р<0,001

Остеопороз и остеопения у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц.

Нами была изучена частота развития остеопороза и остеопении у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц. Результаты представлены на рисунке 1.

Рисунок 1. ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ ОСТЕОПОРОЗА И ОСТЕОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И ЗДОРОВЫХ ЛИЦ

При наблюдении 60 здоровых лиц, проходивших обследование в Волгоградском центре по диагностике и лечению остеопороза у 3 человек выявлена остеопения (5%), остеопороз не был выявлен ни у одного из них.

При обследовании больных РА у 68 пациентов (48,6%) обнаружено снижение показателей BUA, Z и Т ниже границ нормы. Из них у 9 больных РА (6,4%) был выявлен остеопороз, у 59 (42,1%) - остеопения (различия с группой сравнения достоверны х2=34,91, р<0,0001).

Таким образом, остеопороз у больных РА встречается достоверно чаще, чем в популяции здоровых лиц (р<0,0001) и является частым осложнением РА.

Факторы риска развития остеопороза и остеопении у больных ревматоидным артритом.

Известно, что развитие ОП связано с активностью воспалительных ревматических заболеваний. Поэтому мы исследовали зависимость между выраженностью остеопенического синдрома и кли-нико-лабораторными показателями, определяющими тяжесть РА. Также были изучены факторы, способствующие развитию остеопороза при РА. Результаты представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, снижение прочности кости у больных РА вызывали как факторы вызывающие первичный остеопороз, так и факторы, связанные с основным заболеванием и его лечением. В патогенезе остеопороза у больных РА важное значение имела ГКС терапия. При ее применении у пациентов резко снижались показатели BUA, Z и Т. При этом развитие остеопенического синдрома достоверно чаще наблюдалось при перорапьном применении ГКС.

Таким образом, на развитие остеопороза при ревматоидном артрите достоверно оказывают влияние следующие факторы: активность и стадия патологического процесса, степень функциональной недостаточности суставов и иммобилизация, длительность заболевания, возраст и пол пациентов, сохраненность менструального цикла (СМЦ) у женщин, низкий индекс массы тела, курение, гиподинамия.

Таблица 2

ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА НА РАЗВИТИЕ ОП У БОЛЬНЫХ РА

Факторы риска Частота (абсолютное количество и %) Достоверность (X2, P)

Остеопения и остеопороз N=68 Норма N=72

Степень активности: минимальная (!) средняя (II) высокая (III) 6 (8,8%) 29 (42,7%) 33 (48,5%) 40 (55,6%) 31 (43,0%) 1 (1,4%) Х2=55,25 р<0,001

Ro- стадия: St 0 St J St II St III St, IV 1 (1,5%) 2 (2,9%) 21 (30,9%) 35 (51,5%) 9 (13,2%) 24 (33,3%) 23 (31,9%) 19 (26,5%) 6 (8,3%) 0 (0%) Х2=68,35 р<0,001

ФНС: 1 II III 3 (4,4%) 22 (32,4%) 43 (63,2%) 39 (54,2%) 30(41,6%) 3 (4,2%) Х2= 17,06 р<0,001

Форма заболевания: суставная суставно-висцеральная 23 (33,8%) 45 (66,2%) 54 (75%) 18(25%) Х2=58,30 р<0,001

Прием ГКС peros ГКС местно Прием НПВС 58 (85,3%) 9 (13,2%) 1 (1,5%) 5 (6,9%) 31 (43,1%) 36 (50%) Х2=89,75 р<0,001

Длительность РА: до 5 лет 5-9 лет > 10 лет 2 (2,9%) 29 (42,7%) 37 (54,4%) 39 (54,2%) 27 (37,5%) 6 (8,3%) Х2=55,74 р<0,001

Пол: Мужчины Женщины - с СМЦ - в постменопаузе 26 (38,2%) 22 (32,4%) 20 (29,4%) 6 (8,4%) 25 (34,7%) 41 (56,9%) Х2= 19,82 р<0,001

Возраст: д0 40 лет 40- 49 лет 50 - 59 лет 60 лет 5 (7,4%) 9 (13,2%) 26 (38,2%) 28(41,2%) 28 (38,9%) 22 (30,6%) 15 (20,8%) 7 (9,7%) Х2=36,95 р<0,001

Индекс массы тела (кг/м2) 21,5510,78 27,24 ± 0,69 Т=5,48 Р<0,001

Курение 36 (52,9%) 22 (30,6%) Х2=15,39 р<0,001

Гиподинамия 47(69,1%) 39 (54,2%) х2=б,о р=0,01

Клинические проявления ОП и остеопении у больных РА.

Среди здоровых лиц в возрасте до 50 лет по данным эпидемиологических исследований частота переломов костей не превышает 5%. Нами были изучены клинические проявления остеопороза у больных РА. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТЕОПОРОЗА У БОЛЬНЫХ РА

Клинические показатели остеопороза Остеопения и остеопороз п=68 Норма п=72 Достоверность х2- р

Боли в трубчатых костях (баллы) 2,75 ±0,12 2,11 ±0,09 1 =4,30 р<0,001

Боли в позвоночнике (баллы) 2,89 ±0,11 2,34 ±0,14 1 =3,81 р<0,001

Мышечная сила (кг) 38,37 ± 3,22 49,5 ± 3,24 1 =2,43 р<0,05

Переломы костей 30(44,1%) 9 (12,5%) ЭС2=58,92 р<0,001

Из таблицы видно, что больные РА, имеющие ОП, достоверно чаще предъявляли жалобы на боли в костях (р<0,001) и снижение мышечной силы (р<0,01) по сравнению с больными РА, не имеющими остеопороза. Это может говорить о том, что боли в трубчатых костях и позвоночнике, у больных РА обусловлены не только воспалительным процессом, но и снижением прочности кости. Снижение прочности костной ткани сопряжено с риском возникновения переломов при минимальной травме. Переломы костей у больных РА с ОП также наблюдались достоверно чаше (р<0,001). Частота переломов костей в зависимости от локализации представлена на рисунке 2.

Из рисунка видно, что у больных РА, страдающих ОП, достоверно чаще встречались переломы предплечья, лодыжки, позвоночника, шейки бедра (р<0,001).

Рисунок 2. ЧАСТОТА ПЕРЕЛОМОВ КОСТЕЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ С ОСТЕОПОРОЗОМ И В ГРУППЕ СРАВНЕНИЯ

Таким образом, переломы костей является частым осложнением ОП у больных РА, они встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. Мы предполагаем, что причиной переломов костей у таких больных может быть не только ОП, но и нарушения координации движений, вызванной болевым синдромом, нарушением нервно-мышечной проводимости, приводящей к повышению частоты падений и, соответственно, переломов.

Нами также была изучена зависимость между выраженностью ОП и индексами, отражающими тяжесть суставного синдрома. Результаты представлены в таблице 4. Из таблицы видно, что у пациентов с тяжелым суставным синдромом остеопороз встречался чаще. Была выявлена достоверная связь между выраженностью ОП и индексом Ли, Лансбури (р<0,001) и индекса припухлости, общей боли (р<0,01), счета боли, суставного индекса (р<0,05).

Таблица 4.

ЗАВИСИМОСТЬ ОСТЕОПОРОЗА ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ

СУСТАВНОГО синл РОМА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Клинические показатели остеопороза Остеопения и остеопороз п=68 Норма п=72 Достоверность г\ Р

Индекс припухлости (баллы) 4,69 ±1,32 0,92 ± 0,3 Т=3,06 р<0,01

Индекс Ли (баллы) 10,19 ±0,65 6,69 ±0,7 Т=3,65 р<0,001

Индекс Лансбури (баллы) 88,36 ± 3,52 69,47 ±4,12 Т=3,47 р<0,001

Длительность утренней скованности (мин) 131,72 ±13,92 164,07 ±10,07 Т=1,90 р>0,05

Число пораженных суставов 38,38 ± 2,30 35,23 ± 1,95 Т=1,05 р>0,05

Общая боль (баллы) 2,86 + 0,16 2,17 ± 0,15 Т=3,15 р<0,01

Счет боли (баллы) 42,5 ±3,51 33,5 ±2,11 Т=2,23 р<0,05

Суставной индекс (баллы) 38.69 ±2,16 31,46+2,82 Т-2,02 р<0,05

Возможно, это связано с тем, что у больных РА с выраженным суставным синдромом более напряжены и иммунные механизмы, увеличивающие остеокластогенез и костную резорбцию. Кроме того, выраженность суставного синдрома приводит к иммобилизации, что способствует снижению минеральной плотности костной ткани.

Таким образом, у больных РА остеопороз клинически проявляется болями в костях, позвоночнике, снижением мышечной силы. Эти симптомы выражены сильнее, чем у пациентов не имеющих ОП. Переломы костей являются частым осложнением ОП у больных РА и встречаются с большей частотой, чем в общей популяции. У больных РА с ОП чаще развиваются переломы предплечья, лодыжки и позвоночника. Кроме того, наблюдается достоверная зависимость прочности кости от индекса Ли, Лансбури, суставного индекса и индекса припухлости, общей боли, счета боли.

Биохимические маркеры костного ремоделирования при РА.

Для уточнения патогенеза остеопороза при РА были изучены биохимические маркеры костного метаболизма. Из биохимических показателей костного формирования были исследованы остеокапьцин и щелочная фосфатаза. Остеокапьцин является наиболее специфическим маркеров остеобластической активности. Щелочная фосфатаза также является маркером костного обмена и коррелирует с уровнем формирования костной ткани. Из маркеров костной резорбции мы исследовали Cross laps мочи в пересчете на креатинин и тартрат-резистентную кислую фосфатазу. Количество Cross laps в моче увеличивается при ОП Кислая фосфатаза является лизосомальным ферментом, отражающим активность остеокластов. Результаты исследования показателей костного формирования представлены в таблице 5.

Таблица 5

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РА

Клинико-лабораторные показатели Остеопения и остеолороз п=68 Норма п=72 Достоверность х2, t, р

Остеокапьцин крови (норма 8,8-37,6 нгУмл) 40,56 ± 2,2 25,14 ±2,6 t=4,50 р<0,01

Cross laps мочи (норма49-460 кг/млмоль креатинина) 496,6 ± 18,4 93,9 ±19,6 t =14,94 р<0,001

Кислая фосфатаза (норма 67-167 нмоль/схл) 195,6 ±16,3 116,2 ±17,6 t=3,30 р<0,01

Щелочная фосфатаза (норма 0,90-2,3 мккат/л) 1,8 ±0,2 1,7 ± 0,2 t=0,48 р>0,05

Кальций в сыворотке крови (норма 2.25-2.75 ммоль/л) 2,1 ±0,4 2,6 ±0,5 t =0,97 р>0,05

Выраженная кальцийурия (>300 мг/сут.) 34 (50%) 6 (8,33%) Х2=146,18 р<0,001

Как видно из таблицы, у больных РА, осложненным ОП достоверно были повышены маркеры костной резорбции: концентрация

продуктов деградации коллагена I типа - Cross laps в моче в пересчете на креатинин (р<0,001), кислая фосфатаза (р<0,05), кальций мочи (р<0,001). Отмечалось некоторое повышение остеокальцина, другие маркеры костного формирования были в пределах нормы и у больных ОП, и у пациентов, не имеющих остеопенического синдрома (р>0,05).

Эти данные могут говорить о том, что у больных РА, имеющих ОП, повышена активность остеокластов, активность остеобластов имеет тенденцию к повышению. Таким образом, остеопороз при РА протекает в основном с повышением костной резорбции.

Исследование зависимости между показателями костной резорбции и уровнем антител к коллагену I типа при РА.

Нами был изучен уровень антител к коллагену I типа при РА. У больных с остеопорозом и остеопенией уровень анти-Кол I составил 0,206+0,017, у больных РА с нормальной прочностью костной ткани этот показатель был достоверно ниже - 0,158±0,014 (р<0,05). У 59 из 68 пациентов с остеопенией и остеопорозом (86,8%) были обнаружены повышенные титры анти-Кол I.

Исследование маркеров костного метаболизма показало, что у больных РА остеопороз протекает с высоким костным обменом. Известно, что при развитии ОП происходит уменьшение количества коллагена на единицу объема костного вещества. В процессе распада коллагеновых фибрилл высвобождаются продукты деградации коллагена, которые экскретируются с мочой. Учитывая то, что в крови больных РА с ОП нами были обнаружены анти-Кол I, мы проверили гипотезу о возможной патогенетической роли анти-Кол I в развитии ОП при РА. С этой целью была исследована корреляционная связь между анти-Кол I и Cross laps мочи в пересчете на креатинин, которая отра-

жает выраженность костной резорбции. Результаты представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. КОРРЕЛЯЦИОННАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ АНТИТЕЛАМИ К КОЛЛАГЕНУ I ТИПА И CROSS LAPS В МОЧЕ

600 700 600 500 400 300 200 100 0

о о е оо

°о о о8 О °о > о °j8f О О ^tf 0° -о о о в ^ " ..«то о

О О О О

Regression 95%confid

0,00 0.05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 0,45 Anti collagen type 1 antibodies

Из рисунка видно, что имелась выраженная связь между уровнем антител к коллагену I типа и Cross Laps в моче (г=0,64, р=001). Эти данные могут говорить о том, что антитела к коллагену I типа способствуют разрушению коллагенового матрикса кости и, следовательно, развитию остеопороза. Это может приводить к повышению выделения Cross laps с мочой и другим клиническим и лабораторным проявлениям остеопороза.

Исследование эффективности альфакальцидола в лечении остеопороза у больных РА.

Для лечения остеопенического синдрома у больных РА мы использовали активный метаболит витамина D - альфакапьцидол (Альфа-ДЗ-Тева). Выбор был обусловлен влиянием препарата на оба процесса костного ремоделирования - на торможение костной резорбции и на стимуляцию костеобразования, а также иммуномодулирующим эффектом, проявляющимся положительным влиянием на выработку

интерлейкинов, способствующих развитию остеопороза (IL-1, IL-6, IL-2, IL-8, у-интерферона), влиянием на нервно-мышечную проводимость, проявляющуюся в увеличении мышечной силы, улучшении координации движений и, как следствие, снижением частоты падений. Кроме того, при РА уровень 1,25(OH)2D3 снижается и отрицательно коррелирует с активностью (Lange U., - 2001). Альфакальцидол имеет хороший гиперкальциемический эффект, быстро действует, легко дозируется, быстро выводится из организма. Этот препарат достигает своей максимальной концентрации в крови через 12 часов, связывается со специфическими альфа-глобулинами и транспортируется в печень, где превращается в активную форму - кальцитриол, в отличие от других препаратов витамина Д3 (эргокальциферола и холекальциферола) не нуждается в воздействии почечных гидролаз для превращения в активную форму. Механизм действия активных метаболитов витамина Д следующий: увеличение кишечной абсорбции кальция, активация костного ремоделирования, стимуляция костного формирования, стимуляция клеточной дифференциации, модуляция иммуного ответа.

Для исследования эффективности альфакальцидола (Альфа ДЗ ТЕВА, Израиль) больные РА с ОП были разделены на две группы. Первую группу, составили 45 человек с ОП, которые получали альфакальцидол в течение 12 месяцев в дозе от 0,5 до 1,0 мкг в сутки.

I Группу сравнения составили 23 пациента с остеопорозом и остеопени-ей, принимавшие препараты кальция в дозе 1000 мг в сутки. Были исследованы клинические и лабораторные показатели, отражающие тяжесть остеопороза, а также биохимические маркеры костного ремоделирования. Все показатели изучались до лечения и через 12 месяцев от его начала. Данные, отражающие динамику остеопениче-ского синдрома у больных РА на фоне лечения альфакальцидолом и в группе сравнения, представлены в таблице 6.

Таблица 6.

ДИНАМИКА КПИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РА С ОСТЕОПОРОЗОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

Показатель I группа альфа-кальцидол л=45 II группа препараты кальция п=23

Боли в трубчатых костях (баллы) 2,78 ±0,11 2,21 ± 0,08* 2,73 ±0,12 2,85 ± 0,09

Боли в позвоночнике (баллы) 2,89 ±0,11 2,35 + 0,10* 2,89 ±0,11 2,95 ±0,08

-Мышечная сила (кг) 38,37 ± 3,22 47,45 ± 2,27* 39,34 ±3,12 34,37 ± 2,46

Прочность костной ткани (BUA), dB/MHz- мужчины женщины 56,1±1,3 59,8±1,2* 51,6±1,2 55,8±1,4* 56,4±1,4 53,7±1,3 52,6±0,8 50,1±1,1

Z -1,59±0,2 -1,01±0,2* -1,37±0,4 -1,42±0,3

Т -2,47±0,3 -1,64±0,2* -2,35±0,3 -2,49±0,4

Cross Laps, мкг/ммоль креатинина г- 497,3 ± 18,4 346,6 ±16,2* 494,6 ±17,3 499,9 ± 17,1

Кислая фосфатаза, нмоль/схл 195.6 ± 16,3 126.7 ±13,5* 191,2 + 14,7 194,6 ±12,9

Остеокальцин, нг/мл 40,54 ±2,1 52,36 ±2,3* 40,59 ± 2,2 40,25 ±1,9

Общая щелочная фосфатаза, мккат/л 1,8 ±0,2 2,2 ±0,1 1,8 ±0,2 1,9 ± 0,1

Кальций крови, ммоль/л 2,1 ±0,5 2,6 ± 0,3 2,1+0,7 2,2 ± 0,2

Антитела к коллагену I типа 0,211±0,014 0,132±0,010* 0,201±0,011 0,194±0,013

Примечание: верхняя строка - до лечения, нижняя строка - после лечения, * - достоверность (р< 0,05).

Как видно из таблицы, на фоне 12-месячного лечения остеопороза альфакальцидолом у больных РА отмечалась достоверная положительная динамика клинико-лабораторных показателей. Уменьшились

проявления суставного синдрома, боли в трубчатых костях, позвоночнике, возросла мышечная сила, минеральная плотность костной ткани, снизился уровень Cross laps и кислой фосфатазы, что свидетельствует об антирезорбтивном действии альфакальцидола. Клинический эффект развивался через 2-3 месяца Наилучшие результаты отмечались при дозе альфакальцидола 0,75 - 1,0 мкг в сутки. Побочные эффекты были маловыраженными У одного больного отмечалось гиперкаль-циемия при приеме препарата в дозе 1,0 мкг в день, другой при такой же дозе отмечал головную боль и тошноту Данные побочные эффекты самостоятельно прошли после снижения дозы препарата.

Во II группе, получавшей монотерапию препаратами кальция, происходило прогрессирование ОП: минеральная плотность костной ткани и мышечная сила продолжали снижаться, болевой синдром в костях и проявления суставного синдрома нарастали, биохимические маркеры костного метаболизма отражали дальнейшее развитие остеопороза

Полученные результаты можно объяснить тем, что одной из основных функций альфакальцидола является поддержание кальциевого гомеостаза. Он усиливает абсорбцию кальция в кишечнике за счет интенсивного синтеза кальций-связывающего белка, ответственного за транспорт Са++ через кишечную стенку и ингибирует синтез ПТГ (Baylink D.J., et al. 1996), что вызывает уменьшение резорбции кости. Альфа* кальцидол влияет на обмен кальция и на функциональную активность остеокластов и остеобластов, ЦНС и систему иммунитета. Альфакаль-цидол оказывает обезболивающий эффект за счет увеличения минеральной плотности кости. Кроме того, он улучшает нервно-мышечную проводимость и сократимость двигательных мышц, что проявляется в увеличении мышечной силы и снижением частоты падений. При дефиците витамина D, возникает остеопороз, остеомаляция, мышечная слабость и нарушения сократимости и релаксации мышц

(Dambacher M.A., Schacht E. 1996). Таким образом, альфакальцидол оказывает эффект, проявляющийся как в увеличении прочности кости, так и в улучшении нервно-мышечной проводимости и может рассматриваться как препарат выбора для лечения ОП при РА

Таким образом, остеопороз является частым осложнением ревматоидного артрита и сопровождается болями в трубчатых костях, позвоночнике, снижением мышечной силы, переломами костей в анамнезе, симптомами гипокальциемии (судорогами в икроножных мышцах). Остеопенический синдром чаще развивается у пациентов, имеющих более высокую активность заболевания, рентгенологическую стадию, быстропрогрессирующее течение болезни, более длительный срок патологического процесса, висцеральные проявления заболевания и положительных по анти-Кол I. Показатели BUA, Z и Т у больных коррелирует с активностью РА. Исследование маркеров костного метаболизма показало, что у больных РА, имеющих ОП, повышена активность остеокластов, активность остеобластов имеет тенденцию к повышению. Таким образом, остеопороз при РА протекает в основном с повышением костной резорбции.

Применение альфакапьцидола в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки приводит к снижению болевого синдрома в костях, увеличению мышечной силы, нормализации биохимических маркеров костного обмена и кальция в сыворотке крови, что уменьшает клинические проявления остеопороза и снижает риск развития переломов, что дает возможность рассматривать его как препарат выбора для лечения остеопороза у больных РА. Терапия остеопенического синдрома у больных РА препаратами кальция в дозе 1000 мг в сутки не оказывает достоверного влияния на прочность кости.

Антитела к коллагену I типа могут способствовать усилению костной резорбции и развитию остеопороза при РА.

ВЫВОДЫ

1. При РА имеется положительная корреляционная связь между частотой развития остеопороза, выраженностью костной резорбции и уровнем антител к коллагену I типа.

2. При ревматоидном артрите антитела к коллагену I типа выявляются в 47,9% случаев. Более часто они обнаруживаются у больных с высокой степенью активности, II-IV рентгенологической стадией, с функциональной недостаточностью суставов II-III, суставно-висцеральной формой, быстропрогрессирующим течением, серопо-зитивных по ревматоидному фактору. У больных РА, положительных по антителам к коллагену I типа, наблюдалось достоверно более частое поражение центральной нервной системы, кожи, наличие цитопенического синдрома.

З.Остеопороз по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляется при РА достоверно чаще, чем у здоровых лиц (48,6% и 5% соответственно). Факторами риска его развития при РА являются высокая активность, II-IV рентгенологическая стадия, длительность заболевания больше 5-ти лет, функциональная недостаточность суставов II-III, прием глюкокортикостероидов peros.

4. Остеопороз при РА клинически проявляется болями костях и патологическими переломами предплечья, лодыжки, шейки бедра, тел позвонков.

6. На фоне терапии альфакальцидолом в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки в течение 12 месяцев происходит повышение минеральной плотности

кости по данным ультразвуковой остеоденситометрии, улучшение показателей костного ремоделирования, снижение уровня антител к коллагену I типа, уменьшение болевого синдрома в костях, увеличение мышечной силы, повышение уровня остеокальцина, снижение кислой фосфатазы и Cross laps.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется проводить остеоденситометрию 1 раз в год больным РА с высокой степенью активности, длительностью заболевания больше 5-ти лет, с функциональной недостаточностью суставов II-III, получающих глюкокортикостероиды per os, с переломами костей в

- анамнезе.

2. Рекомендуется для уточнения степени активности у больных РА определять твердофазным иммунноферментным методом антитела к коллагену I типа. Норма антител к коллагену I типа составила от 0,029 до 0,102. Для I степени активности патологического процесса при РА характерен уровень антител к коллагену I типа равный 0,162± 0,018, для II степени - 0,186±0,016, III степени - 0,201±0,018. У больных РА с остеопорозом и остеопенией уровень антител коллагену I типа был 0,206±0,017, у больных РА с нормальной прочностью костной ткани - 0,158+0,014.

3. Рекомендуется для лечения остеопороза у больных РА использовать альфакальцидол в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки, длительность курса 12 месяцев.

4. Рекомендуется использовать определение остеокальцина и экскреции Cross laps для контроля за эффективностью лечения остеопороза при ревматоидном артрите. Положительная динамика этих показателей свидетельствует о хорошей эффективности терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Юстеопороз при ревматоидном артрите: связь с воспалением // Актуальные проблемы современной ревматологии. Выпуск 19. -Волгоград. - 2002 - С.111-112 / (Соавт. Л.Е. Сивордова, В.Н.Варгина, Б.В.Заводовский, Н.А.Фофанова, И.А. Зборовская)

2 Влияние активности патологического процесса на развитие остеопо-роза при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. - 2003 - №2 (Приложение). - С.41 (Соавт. И.А.Зборовская, Л.Е.Сивордова, В.Н.Варгина, Б.В.Заводовский)

3. Влияние активности ревматоидного артрита на развитие вторичного остеопороза // Российский конгресс по остеопорозу. Тезисы докладов. Москва, 20-22 октября 2003. - С 123-124. (Соавт. Зборовская И.А., Сивордова Л.Е., Варгина В.Н., Заводовский Б.В.)

4. Взаимосвязь между антителообразованием к коллагенам I и II типов и развитием остеопороза у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии. Вып. 21. - Волгоград, 2004. - С 101-102 (Соавт. Л.Е. Сивордова, М.А. Кули-уш, Б.В.Заводовский, ИАЗборовская)

5. Взаимосвязь между выведением продуктов деградации коллагена I типа и выявлением остеопороза при ревматоидном артрите // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии Сборник нуачных работ. Вып.21.- Волгоград, 2004 - С. 13-14 (Соавт. Л.Е. Сивордова, О.В. Новикова, Б.В.Заводовский, А.Б. Зборовский).

6. Значение аутоиммунных реакций к антигенам соединительной ткани в развитии остеопороза при ревматоидном артрите // Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии. Вып. 22. - Волгоград, 2005 - С. 24 (Соавт Зборовская И.А., Заводовский БВ, Сивордова Л.Е.)

Научное издание Ахмад М Али Бара кат

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АНТИТЕЛ К КОЛЛАГЕНУ I ТИПА В РАЗВИТИИ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ Автореферат

Подписано к печати 12 05 2005 г Формат 00x84/16 Печать офс Бум офс. Гарнитура «Anal» Уел печ л 1,4 Уч-изд л 1,5 Тираж 100 экз Заказ 108

ООО «Парус-Н», ул Таращанцве, 7

»14364

РНБ Русский фонд

2006-4 10367

Оглавление диссертации Баракат, Ахмад М. Али :: 2005 :: Волгоград

Перечень используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Часть I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Современные взгляды на иммунопатогенез ревматоидного артрита.

ГЛАВА 2. Современные взгляды на этиологию и патогенез остеопороза.

Часть 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. Клиническая характеристика больных.

3.1 Больные ревматоидным артритом.

3.6 Здоровые лица.

Глава 4. Материалы и методы исследования.

4.1. Иммунологические методы.

4.2 Ультразвуковая остеоденситометрия.

4.3. Определение маркеров костного метаболизма.

4.3.1 Биохимические маркеры резорбции кости.

4.3.2 Биохимические маркеры костеобразования.

4.4. Общеклинические и лабораторные методы исследования.

4.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 5. Содержание антител к коллагену I типа у больных РА и у лиц контрольной группы.

5.1 Уровень антител к коллагену I типа у здоровых людей.

5.2 Уровень антител к коллагену I типа у больных РА.

Глава 6. Остеопороз и остеопения у больных РА и у лиц контрольной группы.

6.1 Распространенность остеопороза и остеопении у здоровых людей и больных РА.

6.2 Факторы риска развития остеопороза и остеопении у больных РА.

6.3 Клинические проявления остеопороза и остеопении у больных РА.

6.4 Биохимические маркеры костного ремоделирования у больных РА.

Глава 7. Исследование зависимости между показателями костной резорбции и уровнем антител к коллагену I типа при РА.

Глава 8. Исследование эффективности альфакальцидола в лечении остеопороза при РА.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Баракат, Ахмад М. Али, автореферат

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит в последние годы привлекает все большее внимание ученых в силу своей высокой распространенности и социальной значимости. Это заболевание поражает людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, отличается неуклонным прогрессированием, часто приводит к инвалидизации. По данным ВОЗ, метаболические заболевания скелета занимают четвертое место по значимости среди неинфекционных заболеваний, уступая только болезням сердечно-сосудистой системы, онкологической патологии и сахарному диабету (64).

Часто течение РА осложняется развитием остеопороза. Остеопороз — представляет собой метаболическое заболевание скелета, характеризующееся низкой массой кости и микроструктурной перестройкой костной ткани, что ведет к снижению прочности кости, ее повышенной ломкости и как следствие, к увеличению риска развития переломов (102). Понятие "прочность" кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани и качества кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация). Развитие остеопороза приводит к появлению болей в костях и позвоночнике, возникновению переломов даже при незначительной травме, изменению осанки, что значительно ухудшает качество жизни пациентов, уже страдающих серьёзным недугом, что ведет к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста. В связи с недостаточной изученностью этиологии, патогенеза, отсутствием специфических клинических и лабораторных признаков заболевания (особенно на ранних этапах), диагностика нередко оказывается ошибочной, а лечение затруднено (9, 81, 142, 166).

Существенное значение в развитии остеопороза придают иммунным механизмам, которые характеризуются продукцией большого количества интерлейкинов и антител, направленных против различных антигенов и клеточных структур. Например, интерлейкин-6 стимулирует ранние этапы гемопоэза и остеокластогенеза, обладает синергической активностью с интерлейкином-3 и способствуют раннему образованию предшественников остеокластов. ИЛ-6 синтезируется в культуре как стромальных, так и остеобластных клеток в ответ на некоторые гормональные стимулы, такие, как ПТГ, ПТГ-связанный пептид, 1,25-(ОН)2Оз (162). В опытах in vitro было показано, что ИЛ-6 вызывает резорбцию костной ткани и индуцирует образование остеокластов (188). Кроме того, интерлейкин-6 синтезируется самими остеокластами. Предполагается, что он выступает в роли аутокринно-паракринного фактора роста остеокластов и увеличение его синтеза может приводить к усилению остеокластогенеза и костной резорбции (134,136).

Остеопороз характеризуется уменьшением количества коллагена на единицу объема костного вещества. Как известно, в норме коллаген составляет более 90 % органического костного матрикса, из них 97 % представлено его первым типом. Поэтому, при развитии остеопороза одним из маркеров костной резорбции являются продукты деградации компонентов костного матрикса. В процессе распада коллагеновых фибрилл в кровоток высвобождаются продукты деградации коллагена, которые экскретируются с мочой. Можно предположить, что антитела к коллагену 1-го типа способствуют разрушению коллагенового матрикса кости. Таким образом, исследование патогенетической g роли антител к коллагену 1-го типа в развитии остеопороза при РА представляется актуальной задачей (88,120).

Среди большого числа антиостеопоретических препаратов большой интерес представляют активные метаболиты витамина D, которые наряду с собственно антиостеопоротической активностью, проявляют широкий спектр других важных терапевтических эффектов (иммуномодулирующий, противовоспалительный и др.), которые могут иметь важное терапевтическое значение (132,160,161). Можно предположить, что препараты этой группы могут оказывать позитивное влияние на антителообразование к коллагену 1-го типа при РА. Таким образом, разработка способов коррекции остеопенического синдрома с использованием альфакальцидола при ревматоидном артрите представляется весьма актуальной и перспективной задачей.

Цель работы

Основные задачи исследования

1. Изучить распространенность антител к коллагену I типа при ревматоидном артрите.

4. Изучить биохимические маркеры костного ремоделирования при ревматоидном артрите.

6. Изучить влияние активных метаболитов витамина D на антителообразование к антигенам соединительной ткани при ревматоидном артрите.

Научная новизна

Практическая значимость работы

Проведенные исследования показали, что у больных РА снижена минеральная плотность костной ткани, имеется выраженный болевой синдром в костях и позвоночнике. Одной из частых причин этих болей является остеопороз, в связи с этим необходимо проводить денситометрию всем больным РА. Разработана доступная для использования в клинических лабораториях методика определения антител к коллагену 1-го типа. Показана взаимосвязь между тяжестью остеопороза и высокой степенью активности РА, длительностью заболевания больше 5-ти лет и функциональной недостаточностью суставов II-III степени. Исследованы маркеры костного ремоделирования при РА. Показана взаимосвязь между уровнем антител к коллагену I-го типа и выраженностью костной резорбции при РА. Выяснено влияние активных метаболитов витамина D на антителообразование к антигенам соединительной ткани. Предложена схема лечения остеопороза при РА с использованием альфакальцидола.

Основные положения, выносимые на защиту

При ревматоидном артрите у 47,9% больных выявлены антитела к коллагену 1-го типа. Их уровень является одним из показателей активности патологического процесса при данном заболевании. Имеется взаимосвязь между частотой развития остеопороза, выраженностью костной резорбции и уровнем антител к коллагену 1-го типа.

Активные метаболиты витамина D могут быть использованы для лечения остеопороза при РА.

Внедрение в практику

Метод диагностики остеопороза у больных ревматоидным артритом путем ультразвуковой остеоденситометрии, метод диагностики и объективизации эффективности проводимой терапии у больных ревматоидным артритом с остеопорозом путем определения уровня биохимических маркеров костного метаболизма (остеокальцин сыворотки крови, Cross laps в моче) и метод использования альфакальцидола для лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом внедрены в работу Муниципального учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 25» г. Волгограда. С результатами работы, возможностями диагностики и лечения остеопороза у больных ревматоидным артритом знакомятся практические врачи на курсах усовершенствования, научно-практических конференциях.

Публикации

Основные положения диссертации изложены в 6 печатных работах, из которых 2 - в центральной печати. Результаты были представлены на Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003), I Всероссийском конгрессе ревматологов (Саратов, 2003), Юбилейной конференции «Актуальные проблемы современной ревматологии и кардиологии», посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук (Волгоград, 2004), на 61-й юбилейной конференции ВолГМУ 2003 года, ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых Волгоградского государственного медицинского университета (2003-2004 г).

Объем и структура работы

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетическое значение антител к коллагену I типа в развитии остеопороза при ревматоидном артрите"

ВЫВОДЫ

2. При ревматоидном артрите антитела к коллагену I типа выявляются в 47,9% случаев. Более часто они обнаруживаются у больных с высокой степенью активности, II-IV рентгенологической стадией, с функциональной недостаточностью суставов II-III, суставно-висцеральной формой, быстропрогрессирующим течением, серопозитивных по ревматоидному фактору. У больных РА, положительных по антителам к коллагену I типа, наблюдалось достоверно более частое поражение центральной нервной системы, кожи, наличие цитопенического синдрома.

3. Остеопороз по данным ультразвуковой остеоденситометрии выявляется при РА достоверно чаще, чем у здоровых лиц (48,6% и 5% соответственно). Факторами риска его развития при РА являются высокая активность PA, II-IV рентгенологическая стадия, длительность заболевания больше 5-ти лет, функциональная недостаточность суставов II-III, прием глюкокортикостероидов per os.

5. Изучение биохимических маркеров костного метаболизма показало, что ОП при РА протекает с высоким костным обменом, что проявляется в повышении концентрации сывороточного остеокальцина и увеличении экскреции Cross laps с мочой. б. На фоне терапии альфакальцидолом в дозе 0,5-1,0 мкг в сутки в течение 12 месяцев происходит повышение минеральной плотности кости по данным ультразвуковой остеоденситометрии, улучшение показателей костного ремоделирования, снижение уровня антител к коллагену I типа, уменьшение болевого синдрома в костях, увеличение мышечной силы, повышение уровня остеокальцина, снижение кислой фосфатазы в сыворотке крови и Cross laps с мочой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

2. Рекомендуется для уточнения степени активности у больных РА определять твердофазным иммунноферментным методом антитела к коллагену I типа. Норма антител к коллагену I типа составила от 0,029 до 0,102. Для I степени активности патологического процесса при РА характерен уровень антител к коллагену I типа равный 0,162±0,018, для II степени - 0,186± 0,016, III степени - 0,201+0,018. У больных РА с остеопорозом и остеопенией уровень антител коллагену I типа был 0,206±0,017, у больных РА с нормальной прочностью костной ткани - 0,158± 0,014.

4. Рекомендуется использовать определение остеокальцина и экскреции Cross laps с мочой для контроля за эффективностью лечения остеопороза при ревматоидном артрите. Положительная динамика этих показателей свидетельствует о хорошей эффективности проводимой терапии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Баракат, Ахмад М. Али

1. Баженов А.Н. Кальцийтропные препараты в профилактике остеопороза при ревматоидном артрите. // Тез. докл. 1.l Российский симп. По остеопорозу. СПб. -2000. - С. 131.

2. Бащинский С.Е. Как следует представлять данные рандомизированных исследований. // Журнал международной мед. практики. -1997. №1 - С.6 -10.

3. Белосельский Н.Н., Ершова О.Б. Рентгенологическое и рентгеноморфологическое исследование позвоночного столба при остеопорозе. // Научно-практическая ревматология. 2000. -№3. - С.4-11

4. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. // М.: Медицинское информационное агентство. -2002.-С. 128.

5. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М. Универсум. - 1993 - 399 С.

6. Беневоленская Л.И. Достижения в лечении и профилактике остеопороза миакальциком. Третий Российский симпозиум по остеопорозу. Прогр. Тез. докладов. И лекций. // СПб.: Бостон-спекг. 2000. - С.128-129.

7. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. // М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2003. - С.277-283.

8. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: Исследование значимости генетических факторов в детерминации заболевания // Остеопороз остеопатии. 1999. -№2. - С.23-25.

9. Беневоленская Л.И., Михайлов Е.Е. Распространенность ОП и остеопенических переломов в Москве. // Тезисы докладов. -2000. С.2-3.

10. Ю.Бененсон Е.В., Цай Е.Г., Лобанченко О.В. К оценке иммуно-регуляторных нарушений на ранних стадиях пролиферативной активности Т- и В- лимфоцитов при ревматоидном артрите. // Иммунология. -1989. №6. - С.94.

11. Биохимия человека. / Под. ред. Р.Марри, Д.Греннер, П.Мейес,

12. B.Родуэлл. М. Мир. -1993, т.2. -114 С.

13. Боброва Л.Н. Клинико-диагностическое значение определения антител к супероксиддисмутазе, глутатионредуктазе у больных ревматоидным артритом Дисс. . канд.мед.наук. - Волгоград, 1995-130 С.

14. Бухонкина Ю. М. Клинико-иммунологические параллели воспалительных полиартропатиях (РА, псориатическая артропатия) и анкилозирующем спондилоартрите. Эффективность метотрексата. II Автореферат. Хабаровск. -2000.

15. Быкова О.В., Рвачев А.В., Сердюкова Т.В. и др. Уровень некоторых ферментов в клетках крови у больных ревматоидным артритом. // Актуальные проблемы современной ревматологии. Тезисы докладов научной конференции. Волгоград, 14-15 сентября 1999 г. С.24.

16. Вакс В.В., Яцишина О.Н., Марова Е.И. Системный остеопороз у мужчин. // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №3. - С.29-36.

17. Власов В.В. Как читать медицинские статьи: Часть 2. Исследования, посвященные методам диагностики // Международный журнал медицинской практики. 1997. - N 1.1. C.12-16.

18. Гельцер Б.И., Кочеткова Е.А., Волкова М.В, и др. Функционально-биохимические и иммунологические аспекты остеопенического синдрома при эмфиземе легких и хроническом обструктивном бронхите. // Остеопороз и остеопатии. 2001. №2. - №.9-12.

19. Гонтарь И.П., Боброва Л.Н., Зборовская И.А. Влияние антител к эритроцитарной супероксиддисмутазе на ее активность в крови больных ревматоидным артритом // Бюлл.Эксп.Биол.Мед. -1995. Т120. - №10. - С.391-393.

20. Давыдов А.А. Клинико-диагностическое значение иммунологических реакций к миофибриллярным белкам миокарда при ревматизме. Дисс. . докт.мед.наук. - Волгоград, 1983. -417С.

21. Дамбахер М. А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина D: Мысли, которые приходят в голову. // Пер. с англ., S.Y.S. Publishing, Moscow. 1996. - С.140.

22. Дедов И.И., Чернова Т.О., Григорян О.Л., Игнатков В.Я. Костная денситометрия в диагностике и мониторинге остеопатий. // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №3. - С. 16-19.

23. Долгова И.А. Гормональная и негормональная профилактика остеопороза на фоне обратимой лекарственной менопаузы. // Тез. докл. Ill Российский симп. по остеопорозу. СПб. 2000. -С. 126

24. Древаль А.В., Марченкова Л.А., Тишенина Р.С., и др. Клинические эффекты низких доз альфакальцидола припостменопаузальном остеопорозе. // III Российский симп. по остеопорозу. СПб. 2000. - С. 135.

25. Ермакова И.П. Биохимические маркеры обмена костной ткани и их клиническое использование. // Лаборатория. 2001. - №1. -С.3-5.

26. Зборовский А.Б., Сивордова Л.Е., Деревянко Л.И., и др. Эффективность Д-пеницилламина и метотрексата при лечении ревматоидного артрита в зависимости от уровня ревматоидных факторов разных классов // Терапевтический архив. 1999. -Т.71. - №1. - С.60-63.

27. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований на микрокалькуляторах по программам. М.: Медицина, 1990. - 224 С.

28. Иммунобиология. Иммунохимия. Иммунопатология. / Под ред. И.Месробяну, Ш.Берчану. Изд. академии Соц. респ. Румынии. -1977.-521 С.

29. Камаева О.И.Резников Ю.П. Клиническое значение свободных лёгких цепей иммуноглобулинов // Тер. архив. 1996. - №2. -С.78-81.

30. Кирикова С.Ф., Ширинский B.C. Влияние цитокинов на пролиферацию лимфоцитов больных ревматоидным артритом // Иммунология. -1992. №2. - С.43-46.

31. Зб.Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. Л.Йегера: Пер. с нем.: В 3 Т. М.: Медицина, 1990. - Т.1. - 528 С.

32. Колондаев А.Ф., Родионова С.С., Макаров М.А. оценка влияния фармпрепаратов на массу костной ткани поясничных позвонков у больных остеопорозам. // Тез. докл. Ill Российский симп. по остеопорозу. СПб. 2000. - С. 141.

33. Лабораторные методы исследования в клинике / Под.ред. Меньшикова В.В. М.: Медицина., 1987. -458с.

34. Лемперт Б.А. Параметры определения циркулирующих иммунных комплексов и специфичности ПЭГ-теста с использованием в качестве модели агрегированного IgG // Лабораторное дело. 1988. - №1. - С.28-29.

35. ЗЭ.Лесняк О. М., Лесняк Ю.О. Различные характеристики кортикальной и трабекулярной костной ткани и геометрические свойства кости при старении и некоторых метаболических заболеваниях. // Остеопороз и остеопатии. 2000. - №3. - С.20-24.

36. Марова Е.И. Препараты витамина D в лечении остеопороза. // Тез. докл. Ill Российский симп. По остеопорозу. СПб. 2000. -С.56-57.

37. Марова Е.И., Родионова С.С., Рожинская Л.Я., Шварц Г.Я. Альфакальцидол в профилактике и лечении остеопороза. // Методические рекомендации. 1998 - С.25-28.

38. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. М., Медицина. - 1991. - 272С.

39. Мунте Э., Эгеланд Т. Значение ревматоидных факторов в воспалении суставов при ревматоидном артрите // Терапевтический архив. 1984. - N 5. - С.10-14.

40. Насонов Е.Л. и соавт. Проблема остеопороза в ревматологии. // М.: "СТИН". -1997. С.325 - 373.

41. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль: Верхняя Волга, 1999. - 616 С.

42. Насонов Е.Л., Гукасян Д.А. Применение альфакальцидола (Альфа-ОЗТева) Для профилактики и лечения остеопороза (обзор литературы). // Тер. архив. 2000. - №11. - С.71-73.

43. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые направления исследования воспаления при ревматических заболеваниях. // В кн: Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред.

44. B.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. // Москва, "Медицина". 2001.1. C.20-270.

45. Насонова В.А., Бунчук Н.В. Ревматические болезни // Руководство для врачей. М.:Медицина. - 1997. - 520С.

46. Незлин Р.С. Строение и биосинтез антител. М., Наука. - 1973, 312 С.

47. Нейко Е.М., Головач И.Ю., Глушко Л.В., и др. Эффективность применение альфакальцидола у больных с ревматоиднойостеопенией. // Тез. докл. Ill Российский симп. по остеопорозу. СПб.-2000.-С.135.

48. Никитинская О.А., Беневоленская Л.И. Альфакальцидол в профилактике остеопороза у женщин в постменопаузе. // Тез. докл. Ill Российский симп. по остеопорозу. СПб. -2000. С.126.

49. Никулин Н.К., Шебамова Н.Б., Курников Г.Ю., и соавт. Применение миакльцика (кальцитонина лосося) в лечении псориатического артрита. // Остеопороз и остеопатии. 2000. -№3. - С.13.

50. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. // Витебск: 1998 - С. 147-155.

51. Преображенский Д.В. Буйлов С.П. Иммунокомпетентные механизмы патогенеза СКВ // Клин.медицина. 1986. - N 9. -С. 17-30.

52. Пушкова Э.С., Косульникова Е.Н., Шарин С.В. Современные принципы фармакотерапии в гериатрической практике. // Метод, рекоменд. 2000. - С.36.

53. Ревматические болезни / Руководство для врачей / Под. ред. В.А.Насоновой, Н.В.Бунчука. М.-.Медицина, 1997. - 520С.

54. Родионова С.С. Колондаев А.Ф., Матковская Т.А. ксидифон: применение при заболеваниях опорно-двигательного аппарата (обзор литературы и собственные данные). // Остеопороз и остеопатии. 2001. - №1. - С.38-41.

55. Родионова С.С., Колондаев А.Ф., Попова Т.П., и др. фармакологическая коррекция потери костной ткани при эндопротезировании на фоне остеопороза. // Тез. докл. Ill Российский симп. по остеопорозу. СПб. 2000. - С. 129.

56. Рожинская Л.Я. Концентрация качества кости: Влияние на параметры качества кости антирезорбтивных препаратов, результаты исследования QUEST. // Остеопороз и остеопатии. -2003. №3. - С.25-29.

57. Рожинская Л.Я. Лечение и профилактика первичного остеопороза. //Лечащий врач. -2001. №9. - С. 16-20.

58. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей // М.: Издатель Мокеев. 2000. - 476 С.

59. Сейсенбаев А.Ш., Немцов Б.Ф., Апибекова Р.И. Овсянникова Р.И. Клиническое отражение иммунологической неоднородности ревматоидного артрита // Терапевтический архив. -1987. N 1. -С. 12-17

60. Сивордова Л. Е. Эффективности Д-пеницилламина и метотрексата при лечении ревматоидного артрита в зависимости от уровня ревматоидных факторов разных классов. Дис. канд. мед. наук. - Волгоград 1997. -161 С.

61. Стожаров М.Ю. Клинико-патогенетическое значение исследования активности энзимов пуринового метаболизма и антиоксидантной системы крови больных ревматоидным артритом, остеоартрозом и подагрой. Дисс. . канд.мед.наук. -Волгоград, 1998. - 209 С.

62. Торопцова Н.В., Дамин Н.В., Беневоленская Л.И. Миакальцик-интраназальный спрей: эффективность и переносимость при лечении постменопаузального остеопороза. // остеопороз и остеопатии. 1999. - №2. - С. 13.

63. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Анализ данных на компьютере. // Финансы и статистика. Москва. - 1995. - С.385.

64. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. // М.-.Медицина. 1990.-388С.

65. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза.// Медицинское информационное агентство 2002. - 410 С.

66. Afeltra A., Sebastiani G.D., Galeazzi М. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies in synovial fluid and in serum of patients with rheumatoid arthritis and other types of synovitis // J.Rheumatol. -1996.-Vol.23.-N1.-P.10-15.

67. Alspaugh M.A., Jensen F.C., Rabin H., Tan E.M. Lymphocytes transformed by Epstein-Barr virus. Induction of nuclear antigen // J.Exp.Med. 1978. - Vol.147. - P.1018-1027.

68. Alspaugh M.A., Tan E.M. Serum antibody in rheumatoid arthritis reactive with a cell associated antigen. Demonstration by precipitation and immunofluorescence // Arthritis Rheum. 1976. -Vol.19. -P.711-719.

69. Appelboom Т., Mandelbaum J., Vertongen F. Purine enzyme levels in rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1985. - Vol.12. №6. -P. 1075-1078.

70. Azria M. The value of biomarkers in detecting alterations in bone metabolism. // Calcif. Tissue Int. 1989. - Vol.9. - P.427-449.

71. Bampton J., Park J., Kyle K. et al. Measurement of IgM, IgA and IgG rheumatoid factors by ELISA and comparison with other methods // Ann. Rheum. Diseases. -1982. Vol.9. - P.359-365.

72. Baylink D.J., Libanati C.R. The Actions and therapeutic Applications of 1 a-Hydroxylated Derivatives of Vitamin D. // Akt Rheumatol. -1994.-Vol.19.-P. 10-18.

73. Berthelot J.M., Maugars Y., Castagne A. et al. Antiperinuclear factors are present in polyarthritis before ACR criteria for rheumatoidarthritis are fulfilled see comments. // Ann.Rheum.Dis. 1997. -Vol.56. -N 2. -P.123-125.

74. Billing P.В., Hoch S.O., White P.J. et al. Antibodies to the Epstein-Barr virus nuclear antigen and to the rheumatoid arthritis nuclear antigen identify the same polypeptide II Proc.Natl.Acad.Sci.USA. -1983. Vol.80. - P.7104-7108.

75. Boki K.A., Kurki P., Holthofer H. et al. Prevalence of antikeratin antibodies in Greek patients with rheumatoid arthritis. A clinical, serologic, and immunogenetic study II J.Rheumatol. -1995. Vol.22. -N 11. - P.2046-2048.

76. Bonde M., Qvist P., Fiedelius C., Riis B.J. Christiansen C. Immunoassay for quantifying type I collagen degradation products in urine evaluated. II Clin. Chem. 1994. - Vol.40. - P.2022-2025.

77. Borg A.A. Antibodies to cytokeratins in inflammatory arthropathies // Semin.Arthritis.Rheum. 1997. - Vol.27. - N 3. - P.186-195.

78. Bosch X., Llena J., Collado A. et al. Occurrence of antineutrophil cytoplasmic and antineutrophil (peri)nuclear antibodies in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1995. - Vol.22. - N 11. -P.2038-2045.

79. Bowman A.R., Epstein S. Drug and hormone effects on vitamin D metabolism. II In: Vitamin D. Feldman D., Glorieux F.H., Pike J.W. (eds.) Academic Press, San Diego. 1997. - P.797-829.

80. Braun M.G., Csemok E., Schmitt W.H. Gross W.L. Incidence, target antigens, and clinical implications of antineutrophil cytoplasmic antibodies in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1996. - Vol.23. -N 5. - P.826-830.

81. Brimnes J., Halberg P., Jacobsen S. et al. Specificities of antineutrophil autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis (RA) // Clin.Exp.lmmunol. -1997. Vol.110. - N 2. - P.250-256.

82. Cantagrel A. Pathogenie et immunopathologie de la polyarthrite rhumatoide // Rev.Prat. -1997. Vol.47. -N 18. - P. 1992-1997.

83. Cantagrel A., Constantin A., Vincent C. et al. Rheumatoid factor and antikeratin antibody are independent from presence of DR4 or DR1 in rheumatoid arthritis // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1999. - Vol.66. - N 1. -P.20-23.

84. Carny O., Baudoin C., Thelot N., et al. Effeck of alcohol intake on bone mineral density in elderly Women: The EPIDOS Study. Epidemiologie de UOsteoporose. // Am. J. Epidemiol. 2000. -Vol.151.-P.773-780.

85. Carson D.A., Lawrance S., Slaughter L., Vaughan J.H. Immunochemical properties of anti-IgG antibodies // In Panayi G.S., Johnson P.M. (eds). Immunopathogenesis of rheumatoid arthritis. -Reedbooks, Survey, 1979. P.51-55.

86. Catalano M.A., Carson D.A., Niederman J.C. et al. Antibody to the rheumatoid arthritis nuclear antigen. Its relationship to in vivo Epstein-Barr infection // J.Clin.Invest. 1980. - Vol.65. - P.1238-1242.

87. Catalano M.A., Carson D.A., Slovin S.F. et al. Antibodies to Epstein-Barr virus-determined antigens in normal subjects and in patients with seropositive rheumatoid arthritis // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. -1979. Vol.76. - P.5825-5828.

88. Cohen J.H.M., Lenoir G.M. Epstein Barr virus and rheumatoid arthritis: are rheumatoid associated nuclear antigen and Epstein

89. Barr virus nuclear antigen different II Biomed.Pharmacother. 1982. - Vol.36. - P.246-249.

90. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. // Am J Med. 1993. - Vol.94. - P.646-650.

91. Constantin A., Laroche M., Moulinier L. et al. Membranoproliferative glomerulonephritis, p-antineutrophil cytoplasmic antibodies, and rheumatoid arthritis. Report of a case // Rev.Rhum.Engl.Ed. -1996. Vol.63. - N 2. - P.141-144.

92. Cook A.D., Rowley M.J., Mackay I.R. et al. Antibodies to type II collagen in early rheumatoid arthritis. Correlation with disease progression II Arthritis.Rheum. 1996. - Vol.39. - N 10. - P. 17201727.

93. Dai S.M., Han X.H., Zhao D.B., Shi Y.Q., Liu Y., Meng J.M. Prevalence of rheumatic symptoms, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, and gout in Shanghai, China // J-Rheumatol. 2003. -Vol.30.-№10.-P.2245-51.

94. De Carvalho A., Graudal H. Radiographic progression of rheumatoid arthritis related to some clinical and laboratory parameters //Acta Radiol.Diagnosis. 1980. - Vol.21. - P.551-555.

95. Delmas P.D., Eastell R., Garnero P., et al. The use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis. // Osteoporosis Int. -2000. Vol.11. - №6. - P.2-17.

96. HO.Dequeker J., Nijs J. et al. Genetic determinantsof bone minersl content at the spine and radiuse: a twin study. // Bone. 1987. Vol.8. - P.207-209.

97. Di-Franco M., Spadaro A., Mauceri M.T. et al. Relationship of rheumatoid factor isotype levels with joint lesions detected by magnetic resonance imaging in early rheumatoid arthritis // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1999. - Vol.66. - N 5. - P.251-255.

98. Dubois Т., Bisagni-Faure A., Coste J. et al. High levels of antibodies to annexins V and VI in patients with rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. -1995. Vol.22. - N 7. - P.1230-1234.

99. Faber V., Ellong P., Nprup G. et al. An antinuclear factor specific for leucocytes // Lancet. 1964. - Vol.11. - P.344-345.

100. Fleish H. Use of bisphosphonate in the treatment of osteoporosis. // In: Osteoporosis. 1993. Fourth International Symposium on Osteoporosis and Consensus Development Conference, Hong Kong. Christianses C. Riis B. 1993. - P134-136.

101. Forde A.M., Feighery C., Jackson J. Anti-monocyte cytoplasmic antibodies in granulomatous disease // Clin.Immunol.Immunopathol. -1996.-Vol.81.-N 1. P.88-95.

102. Frank M.M. Immunoglobulin G Fc receptor-mediated clearance in autoimmune diseases // Ann.Intern.Med. 1983. -Vol.98. - P.206-209.

103. Frank M.M., Hamburger M.I., Lawley T.J. et al. Defective reticuloendothelial system Fc receptor in systemic lupus erythematosus//N.Engl. J.Med. 1979. - Vol.300. -P.518-522.

104. Gallagher J.C., The outcome of the STOP/II study. Interview during World Congress on Osteoporosis 2000. // Chicago (USA). -2000.

105. Gamero P.,Gineyts E., Riou J.P., et al. Bone resorbtion with a new marker of collagen degradation in patients with metabolic bone disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol.79. - P.780-785.

106. Garnerro P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk. // Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11,- P.55-65.

107. Gonzalez-Gronow M.( Cuchacovich M., Grigg D.M., Pizzo S.V. Analysis of autoantibodies to plasminogen in the serum of patients with rheumatoid arthritis // J.Mol.Med. 1996. - Vol.74. - N 8. -P.463-469.

108. Haakenstad A.O., Striker G.E., Mannik M. The glomerular deposition of soluble immune complexes prepared with reduced and alkylated antibodies and with intact antibodies in mice // Lab.Invest. -1976.-Vol.35.-P.293-296.

109. Hassan J., Feighery C., Bresnihan B. Immunoregulation defects in patients with active rheumatoid arthritis // Brit. J. Rheumatol. 1987. - Vol.26. - P.58-59.

110. Hayem G., Chazerain P., Combe B. et al. Anti-Sa antibody is an accurate diagnostic and prognostic marker in adult rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1999. - Vol.26. - N 1. - P.7-13.

111. Hoch S. Autoimmune antigens and viral infection // Scand.J.Rheumatol. -1985. Suppl.56. - P.58-64.

112. Hofbauer L.C., Heufelder A.E. The role of osteoprotegerin and receptor activator of nuclear factor kB ligand in the patogenesis and treatment of rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 2001. - Vol.44.- P.253-259.

113. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson К., Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligands. // Cytokine and Growth Factor Review. -2001. Vol.12.-P.9-18.

114. Hueber W., Hassfeld W., Smolen J.S., Steiner G. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis II Rheumatology-Oxford. 1999. - Vol.38. - N 2. - P. 155-159.

115. Jilka R L., Hangoc G., Girasole G., et al. Increased osteoclast developmant after estrogen loss: mediation by interleukin-6. // Science (Wash D. C.). 1992. - Vol.257. - P.88-91.

116. Kolostova К., Cerna M., Andel M. Association of HLA molecules with autoimmune diseases // Cas-Lek-Cesk. 2002. - Vol.141. -№24. - P.755-62.

117. Kurki P., von-Essen R., Kaarela K. et al. Antibody to stratum corneum (antikeratin antibody) and antiperinuclear factor: markers for progressive rheumatoid arthritis // Scand.J.Rheumatol. 1997. -Vol.26. - N 5. - P.346-349.

118. Kusaba M., Honda J., Fukuda Т., Oizumi K. Analysis of type 1 and type 2 T cells in synovial fluid and peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis II J.Rheumatol. 1998. - Vol.25. - N. 8. - P.1466-1471.

119. Leeuwen M.A., Westra J., van Riel P.L. et al. IgM, IgA, and IgG rheumatoid factors in early rheumatoid arthritis predictive of radiological progression // Scand. J. Rheumatol. 1995. - Vol.24. -P. 146-153.

120. Lunt M., Felsenberg D., Adams J., et al. Population-based geographic variations in DXA bone density in Europe: The EVOS Study. // Osteoporosis Int. 1997. - Vol.7. - P.175-189.

121. Magnus J.H., Birketvedt Т., Haga H.J. A prospective evaluation of antithyroid antibody prevalence in 100 patients with rheumatoid arthritis // Scand.J.Rheumatol. 1995. - Vol.24. - N 3. - P.180-182.

122. Mannik M. Mechanisms of tissue deposition of immune complexes // J.Rheumatol. 1987. - Suppl.13-14. - P.35-42.

123. Manoussakis M.N., Kistis C.G., Aidinis V. et al. Detection of human-specific anti-la(SSB) antibodies in patients with rheumatoid arthritis // J.Autoimmun. -1995. Vol.8. - N 6. - P.959-969.

124. Mariette X., Sibilia J., Delaforge C. et al. Anti-p53 antibodies are rarely detected in serum of patients with rheumatoid arthritis and Sjogren's syndrome // J.Rheumatol. 1999. - Vol.26. - N 8. - P.1672-1675.

125. Matsuo Т., Matsuo N. Progressive subretinal fibrosis in patients with rheumatoid arthritis and renal dysfunction // Ophthalmologica. -1998. Vol. 212. - N 4. - P.289-294.

126. Messiaen Т., M'bappe P., Boffa J.J. et al. MPO-ANCA necrotizing glomerulonephritis related to rheumatoid arthritis // Am.J.Kidney.Dis. -1998. -Vol.32. -N 5.- P.E6.

127. Meyer O., Combe В., Elias A. et al. Autoantibodies predicting the outcome of rheumatoid arthritis: evaluation in two subsets of patients according to severity of radiographic damage // Ann.Rheum.Dis. -1997. Vol.56. - N 11. - P.682-685.

128. Miedany E. I., Mehanna A.N., Baddini M.A., Altered bone mineral metabolism in patients with osteoarthritis. // Joint Bone Spine. -2000. Vol.67. - №6. - P.521-527.

129. Mikhailov E., Benevolenskaya L. Incidence of new fractures of peripheral skeletal bones in populational selection of subjects aged50 years and over (a prospective 10-year epidemiological study). // Gerontologija. -2001. Vol.2. - P.139-145.

130. Mimori Т., Suganuma K., Tanami Y. et al. Autoantibodies to calpastatin (an endogenous inhibitor for calcium-dependent neutral protease, calpain) in systemic rheumatic diseases // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 1995. - Vol.92. - N 16. - P.7267-7271.

131. Minota S., Horie S., Yamada A. et al. Circulating myeloperoxidase and anti-myeloperoxidase antibody in patients with vasculitis // Scand.J.Rheumatol. 1999. - Vol.28. - N 2. - P.94-99.

132. Mitra D., Elvins D.M., Collins A.J. Biochemical markers of bone metabolism in mild ankylosing spondylitis and their relationship with bone mineral density and vertebral fractures. // J-Rheumatol. 1999. -Vol.26. - №10. - P.2201—2204.

133. Mustila A., Korpela M., Mustonen J. et al. Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in rheumatoid arthritis: a marker of severe disease with associated nephropathy // Arthritis.Rheum. -1997. Vol.40. - N 4. - P.710-717.

134. Ng K.C., Perry J.D., Brown K.A., Holborow E.J. Anti-RANA antibody: A marker for seronegative and seropositive rheumatoid arthritis. Lancet. - 1980. - Vol.89. - P.447-449.

135. Permin H., Horbov S., Wiik A. Vestergaard Knudsen J. Antinuclear antibodies in juvenile chronic arthritis //Acta Paediatr.Scand. -1978. -Vol.67. P.181-185.

136. Pilkington C., Yeung E., Isenberg D. et al. Agalactosyl IgG and antibody specificity in rheumatoid arthritis, tuberculosis, systemic lupus erythematosus and myasthenia gravis // Autoimmunity. -1995. -Vol.22. -N 2. -P. 107-111.

137. Pogrund H., Rutenberg M., Makin M., et al. Osteoarthritis of the hip joint and osteoporosis: a radiological study in a random population sample in Jerusalem. // Clin. Orthop. Rel. Res. 1982. - Vol.164. -P. 130-135.

138. Porzio F., Salsano F., Minisola G. Rheumatoid arthritis and immunocompetent cells our experience in twenty patients // Clin, and Exp. Rheumatol. - 1987. - Vol.5. - P.252.

139. Quesada J.M., Mateo A., Jans., et al. Caloitriol corrects deficient calcitonin secretion in the vitamin D-deficient eldery. // J. Bone Miner. Res. 1994. - Vol.9. - P.53-57.

140. Ringrose J.H. HLA-B27 associated spondyloarthropathy, an autoimmune disease based on crossreactivity between bacteria and HLA-B27 //Ann-Rheum-Dis. 1999. - Vol.58. - №10. - P.598-610.

141. Rodriguez-Garcia M.I., Fernandez J.A., Rodriguez A. et al. Annexin V autoantibodies in rheumatoid arthritis // Ann.Rheum.Dis. 1996. -Vol.55. - N 12. - P.895-900.

142. Ross P.D., Davis J.W., Epstein R.S., Wasnich R.D. Pain and disability associated with new vertebral fracture and other spinal conditions. // J. Clin Epidemiol. -1994. Vol.47. - P.231-239.

143. Salih A.M., Nixon N.B., Dawes P.T., Mattey D.L. Soluble adhesion molecules and anti-endothelial cell antibodies in patients with rheumatoid arthritis complicated by peripheral neuropathy // J.Rheumatol. -1999. Vol.26. - N 3. - P.551-555.

144. Salih A.M., Nixon N.B., Gagan R.M. et al. Anti-ganglioside antibodies in patients with rheumatoid arthritis complicated by peripheral neuropathy // Br.J.Rheumatol. 1996. - Vol.35. - N 8. -P.725-731.

145. Saraux A., Vails I., Voisin V. et al. How useful are tests for rheumatoid factors, antiperinuclear factors, antikeratin antibody, and the HLA DR4 antigen for the diagnosis of rheumatoid arthritis? // Rev.Rhum.Engl.Ed. 1995. - Vol.62. - N 1. - P.16-20.

146. Schellekens G.A., de-Jong B.A., van-den-Hoogen F.H. et al. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies // J.CIin.lnvest. -1998. Vol.101. - N 1. - P.273-281.

147. Seriolo В., Accardo S., Fasciolo D. et al. Lipoproteins, anticardiolipin antibodies and thrombotic events in rheumatoid arthritis // Clin.Exp.Rheumatol. 1996. - Vol.14. - N 6. - P.593-599.

148. Seriolo В., Accardo S., Garnero A. et al. Anticardiolipin antibodies, free protein S levels and thrombosis: a survey in a selected population of rheumatoid arthritis patients // Rheumatology. Oxford. -1999. Vol.38. - N 7. - P.675-678.

149. Siland Т., Reine A., Dugal S., et al. Urinary concentration of a specific peptide of type I collagen of bone (CrossLaps): correlation to hydroxyproline. Scand. // J. Clin. Lab. Invest. 1995. - Vol.55. -P. 187-193.

150. Sileghmen A., Geusens P., Dequeker J. Intranasal calcitonin for the prevention of bone erosion and bone loss in rheumatoid arthritis. //Ann Rheum Dis. 1992. - Vol.51. - P.761-764.

151. Slack S.L., Mannik M., Dale B.A. et al. Diagnostic value of antibodies to filaggrin in rheumatoid arthritis // J.Rheumatol. 1998. -Vol.25.-N 5.-P.847-851.

152. Slegg D.O., Egger M.J., Ward J.R., Osteoporotic vertebral compression fractures in rheumatologic patients treatid with prednisone. //Arthritis Rheum. 1983. - V.26. - P.47.

153. Smit S., Gautam P.G., Porter R.W. Bone stiffness in elderly women with hip fracture. // Bone. 1992. - Vol.13. - P.281-282.

154. Smolen J.S., Steiner G. Are autoantibodies active players or epiphenomena // Curr.Opin.Rheumatol. 1998. - Vol.10. - N 3. -P.201-206.

155. Stone R., Coppock J., Dawes P. Clinical value of ELISA assay for IgM and IgG rheumatoid factors // J. Clin. Pathol. 1987. - Vol.40. -P. 107-111.

156. Takeda S., Shiraishi A., Shimuzu M., et al. Comparison of effects of Alfacalcidol and Cholecalciferol on bone and Calcium Metabolism in Ovariectomized rats. // J. Bone. Vinner. 1997. - Vol.12. - P.356.

157. Tamura Т., Udagawa N., Takahashi N., et al. Soluble interleukin-6 receptor triggers osteoclast formation by interleukin-6. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1993. - Vol.90.- P.11924-11928.

158. Tan E.M. Autoantibodies to nuclear antigens (ANA): their immunobiology and medicine // Adv.lmmunol. 1982. - Vol.33. -P. 167-240.

159. Tishler M., Nyman J., Wahren M., Yaron M. Anti-Ro (SSA) antibodies in rheumatoid arthritis patients with gold-induced side effects// Rheumatol.lnt. -1997. Vol.17. - N 4. - P.133-135.

160. Tomaeo-Orozco J., Arzac-palumbo P., Peon-Vidales H., et al. Vertebral fractures associated with osteoporosis: Pacient managmant. //Am . J. Med. 1997. - Vol.103. - P.44-48.

161. Tomioka K. Properties of 5'-Nucleotidase from carp skeletal muscle // Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. -1984. Vol.50. №10. - P. 1739-1744.

162. Tomioka K., Endo K. Effect of substrate concentration on the inactivation velocity of carp muscle 5'-Nucleotidase by EDTA // Bull. Jap. Soc. Sci. Fish. 1985. - Vol.51. №4. - P.689.

163. Tosato G., Steinberg A.D., Blaese R.M. Defective EBV-specific suppressor function in rheumatoid arthritis // N.Engl.J.Med. 1981. -Vol.305.-P. 1238-1243.

164. Unlu Z., Tarhan S., Gunduz K., Goktan C. Relationship between ossification of the stylohyoid ligament and enthesopathy: a comparative study. // Clin-Exp-Rheumatol. 2002. - Vol.20. - №5. -P.661-7.

165. Verhoef C.M., Van-Roon J.A., Vianen M.E. et al. Lymphocyte stimulation by CD3-CD28 enables detection of low T cell interferon-gamma and interleukin-4 production in rheumatoid arthritis // Scand.J.Immunol. 1999. - Vol.50. - N 4. - P.427-432.

166. Verthoeven A.C., and Boens M. Limited bone loss due to corticosteroids; a systematic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other disease // J. Rheumatol. 1997. -V.24. - №8. - P.1495-1503.

167. Vincent C., de-Keyser F., Masson-Bessiere C. Anti-perinuclear factor compared with the so called "antikeratin" antibodies and antibodies to human epidermis filaggrin, in the diagnosis of arthritides //Ann.Rheum.Dis. 1999. - Vol.58. - N 1. - P.42-48.

168. Wagatsuma M., Kimura M., Suzuki R. et al. Ezrin, radixin and moesin are possible auto-immune antigens in rheumatoid arthritis // Mol.Immunol. 1996. - Vol.33. - N 15. - P.1171-1176.

169. Wiik A. Circulating immune complexes involving granulocyte-specific antinuclear factors in Felty's syndrome and rheumatoid arthritis//Acta Pathol.Microbiol.Scand. 1975. - Vol.83. - P.354-364.

170. Wiik A. Granulocyte-specific antinuclear antibodies Possible significance for the pathogenesis, clinical features and diagnosis of rheumatoid arthritis //Allergy. 1980. - Vol.35. - P.263-289.

171. Wiik A. Joint fluid immune complexes involving granulocyte-specific antinuclear factors in rheumatoid arthritis // Acta Pathol.Microbiol.Scand. -1975. Vol.83. - P.365-369.

172. Wiik A., Jensen E., Friis J. Granulocyte-specific antinuclear factors in synovial fluids and sera from patients with rheumatoid arthritis // Ann.Rheum.Dis. -1974. Vol.33. - P.515-522.

173. Wiik A., Munthe E. Restr granulocyte-specific antinuclear factors // Immunology. -1972. Vol.23. - P.53-60.

174. Xu S., Tang F., Shi L. et al. Anti-Sa antibody in Chinese rheumatoid arthritis // Chin.Med.J.Engl. 1998. - Vol.111. - N 3. -P.204-207.

175. Yorioka N., Taniguchi Y., Amimoto D. Chronic rheumatoid arthritis complicated by myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated nephritis // Am.J.Nephrol. 1999. - Vol.19. - N 4. - P.527-529.

176. Youinou P., Serre G. The antiperinuclear factor and antikeratin antibody systems // Int.Arch.Allergy.Immunol. 1995. - Vol.107. - N 4. - P.508-518.