Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование восходящего литолиза с ксидифоном для профилактики вторичного и рецидивного камнеобразования при операциях на почках и мочевыводящих путях у детей

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЕ РСФСР МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ НАУЧЙО--ИССЭДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЗДМТРШ И ДЕТСКОЙ ШЖШ

ЗАВУРЕШГОВ Максуд Тфртазалиезич УДК 616-001.4-0®. 2-039-074

¡ШШКО-ШТОГЕШТЖЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВОСХОДЯЩЕГО шгсшш. с кэдишэи дм ПРОФШАКГИКИ ВГОРШШГО И ЕЕЩЩЗШГО КАМНЕ0БРА30ВАЕИЯ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА ПОЧКАХ И ШЧЕВЬВОДВДИХ ПУТЯХ У ДЕТЕЙ

14.00.35 - Детская хирургия

Автореферат

диссертации на еоЕсканне учаной степени каздцдага медщкнскЕх щук

Косква - 1991 г.

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Минздрава РСФСР (директор - академик АМН СССР, профессор Ю.Е.Вельтищев).

Научные руководители:

доктор медицинских наук И.В.КАЗАНСКАЯ

доктор медицинских наук, профессор Э.А.ЮРЬЕВА

Официальные оппоненты:

профессор 0. Б. ЖРАН

профессор А.А.АНАНЕЖО

Ведущее учреждение: институт педиатрии АМН СССР

Занщта состоится " 19Э1 г. в, час.

на заседании специализированного ученого совета Д.084.15.01 при Московском каучно-асследовательском институте педиатрии и детской хирургии Сг.Москва. Талдомская ул., дш 2).

С диссертацией мояно ознакомиться в библиотеке института.

Автореферат разослан "

" Л&ятл 1991 г.

Ученый сезретнпь сдецигишзЕоованного совета ка^эддат медицинских щук

З.К.Зешшнская.

Дктуальнооть проблемы, В настоящее время мочекаменная ээнь у детой считается распространенным заболеванием и зшш-I1 одно из первых мест по частоте хирургического вмешательства зрганах мочевыделитольпой сиогеми (К. Х.Тагиров, 1962; ►Мурванвдзе. Д.БД'удкабвдзе, 1973} К.С.Чкчасова. I978j .Пулатов, А.В.Куряин, 1977;А Раупов. 1988 и др.).

Отмечается выраженная неравномерность распространения эк&ченной 00Л9ЭШ1 как но отдельным регионам, так и по разлвч-возраотнш группам -населения. Tai;, ко данным некоторых авто, частота детского ямиаза составляем нэ менее 25% от аоох moa мочекаменной болезни.

Ь нашей стране мочекаменная болет)Ш> j детой особенно шцро-эасщюстранвна б Сооднвй Азеи» на Кптсазе» в частности, я зил, Азербайджане, Дагасташ Сл.А.Уула«. 1967; Н.И.Тарасов» 3; М.Д.Дчсавад-Зеде, 1980 и др.). Гюдеодюше в литературе сиотичеокио даннко свидетельствует о что в районах с. сим климатом уролаиаз у детой сосг-азлявт но ионоо 5СЙ w Л'о числа больных ¡гочвхаиввноИ йолгзш'м.,

Обсуэдается патогенетическая роль усгшэняя перекксного хяения лишодов клеточных 'тийъан, сочетающегося с нарушением эостазмса кальция а процесс« какнообрззоваяия у детой'. Ипого-яешшо факты свидетельствуют о ролл повреждения фосфздалмдов сочных мембрал в нарушении клеточного гомеостазнса кальция, щцовательно и в патогенезе кальциевого нвфро.таназа,

Наряду с системными факторамиi влиящши на камнаобразо-¿е у детей, особое место занимает локальные. гючэчкнв факто— способствующие уросгазу и образована тшг. называвши вторги-ц рецидивных камней, которае возникают у 10-50» большие гсс~> оолитотошш п рекспструктивно пластических операций '«а аочкад ьова Э.А. с ооавт.,1385; Саманияа ЛДЗ., 1983 др.).

К таким факторам относятся нарушение микроццркуляции в почках, накопление промежуточных цитотоксических продуктов, уоиленив мембранолитических и» в частности, фосфолиполитических процессов с повышением концентрации липидных промоторов кристаллообразования. ионизированного кальция, оксалатов. фосфатов, а в ряде случаев имеются указания на роль снижения фибринолитичес-кой активности мочи, как активного локального фактора камнеобра эования. (Э.А.Юрьева с соавт.,1989; Ю.Е.Вельтищев о ооавт..1982

Перечисленные моменты явились основанием для поиска эффективных патогенетических средств локального литолиза среди препаратов, оказывающих мембраностабилизирупщэе и кальцийрегулирут щее действие для профилактики вторичного и рецидивного кальциевого нефролитиаза посла операций на почках и мочевыводящах пут* у детей. Такими свойствами обладает новый отечественный комплеь образующий препарат - ксвдифон, относящийся к классу дифосфонаэ и разрешенный к применению внутрь при мочекаменной болезни у д< тей и взрослых {Р.Н. 9I/II2/3). (Ю.Е.Вельтищэв с соавт. ,1990).

Палыо исследования является патогенетическое обоснованна применения нового мешЗраностабилизиругацего и кальцийрегулирую-щего препарата - ксвдифона в качестве средства для; восходящего литолиза при пиелолитогомш и других операциях на почках у дек

Задачи исследования.

1. На основании изучения статистических данных о частоте кальциевого нефролитиаза у детей в эндемичном районе обосноват необходимость применения калвдийрагулгфующих средств для профи лактики вторичного и рецидивного камнеобразования после пиело-литотомии и других операциях на почках и мочевых путях у детей

2. Определить комплекс информативных методов контроля за активностью, тяжестью течения и эффективностью лечения камне-

3.

ующаго процесса при кальциевом нефрилитиазе у детей.

3, Разработать способ местного (восходящего) литолиза очных лоханках раствором ксидифояа при хирургическом щи мочекаменной болезни у детей.

4. Определить эффективность восходящего литолиза раство-ссидифона для профилактики вторичного и рецидивного камне-зования у детей.

Научная новизна. Впервые, в качестве оредста для восхо-го литолиза после оперативного удаления камней из почек конструктивно-пластических операций на иочевыводящих пу~ у детей патогенетически обосновано применение нового отэ-'вониого комплексообразующего препарата ~ ксидифона. Было 1зано, что ксвдифонг используемый в качестве литолитичес-) средства, не только предупреждает образование нераство-IX солей кальция, но и обеспечивает нормализацию угнетен-фибринолитической способности мочи, снижает патологически тениую активность ряда ферментов в почв (щелочная фосфа-а, краатинкшаза. ЛДГ), подавляет кристаллообразование в в, оказывает стабилизирующее действие на лшолитическив цессы в клеточных мембранах. Указанные эффекты обеспечивают филактдку раннего рецидивирующего и вторичного камнеобра->акия в послеоперационный период при операциях на почках.

Доказано хорошее всасывание ксидифона из почечных лоха-с в кровь, что обеспечивает достаточную концентрации ксиди-га в крови для предупредцения ыембранолитического процесса, эмализацию повышенного количества ионизированного кальцья крови и действующую концентрацию препарата в моче контрлате-льной (не промиваемой) почки.

Практичэская значимость. Внедрение в клиническую практга метода восходящего литолиза с ксвдифоном при оперативном лечс ннй мочекаменной болезни и аномалий мочевыводщей системы поз воляет значительно онизить частоту рецидивного и вторичного нефролитиаза. Предложенные маркеры контроля восходящего литол с новым отечественным комплексообразующим препаратом (ксидифо позволяют объективно оценить эффективность проводимой терапии и функционального состояния почек. Доказана целесообразность обоснованы показания для включения в раннем послеоперационном периоде метода восходящего литолиза с ксвдифоном в состав ком плексной терашш и профилактики мочекаменной болезни у детей.

Внедрение результатов работы. Практические рекомендации по проьшваншэ чашечко-доханочной системы послеоперационного л< чения пиелолитотомии и реконструктивно-пластических операций на почках внедрены в урологическом отделении ДКБ й 9 и хирургическом отделении республиканской больницы г.Махачкалы.

По материалам работы опубликованы 9 отатей(из них - 3 в центральной печати).

Огруктура работы. Диссертация изложена на страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, пяти глав содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, которы содержит 226 отечественных и 85 иностранных источника.

Работа иллвстрирована 12 таблицами, 4 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОШ

Факторы рщка мочекаменной болезни по данным популяционно.

Обудедрведиа

В летки]! период 1939 г. нами совместно с представителями различных медицинских спецпалыюстой проыодоно тщатольноо дио-

ерное обследование 2000 детей одного из горных районов стш{а, являющегося эвдемичным но мочекаменной болезни, алась не только частота мочекаменной болезни среди детского лэиия. но и возможные факторы риска ее возникновения .Юрьева, Я,-М.А.;\]усаев и др.» 1990). Особенностью данной кой популяции оказалось наличие значительного процента гвенных браков (36/0. Степень родства в основном была ущая: двоюродные, троюродные, четвероюродные сибсы. Было показано, что чаще всего среди детей изучаемой попу-и )Эстрочается энурез и нойрогешшй мочевой пузырь (10,0^). Еска аномалии развития органов мочевой система (1,1%). доставляет в сумме большой процент от общего числа детей

7 детой изучаемой пояуляцш наибольший "локальный" риск ипя мочекаменной болезни и дизметаболкческой нефропатыи угаиляог наличие в моче таких провоспалительных и "цуклеи-а" компонентов, как липида. осаадаешэ кальцием, и раз-1е продукты деградации соединительной ткани. Шоющаяся и вновь выявленная патология мочевыводящнх путей I следующую структуру - днзметаболычаскяе проявления выяз-у дотей, в том число с патологическим мочовьи сшщро-г 42 детой. Кроме того, диагностированная мочекаменная )нь имела место у '¿2 дотей и подозрение на ШйЗ - у 16 детой; юстированный ранее пиелонефрит - у 33 детей, энурез - у ;етоИ. нейрогоншД мочевой пузырь был диагностирован на ■ан;ш анамнестических данных у 136 детой, аномалии развития :оы шчовьшодедой слссо»ш выявлены и заподозрены у ¿3 детой, патология иочоьиводядах путал выявлялась в семьях с родни:,I брашл. чш лрп шродехзошш браке ('л : 1).

Таким образом, из 2000 проконсультированных детей у 445 была выявлена патология мочевыводящей системы (у 398 дизмета-болические проявления в моче), что составляет 222 на 1000 детского населения (из них 200 детей на 1000 с дисметаболическими проявлениями в моче и 19 на 1000 - с мочекаменной болезнью.

Сравнительный анализ заболеваемости из семей с родственными и неродственными браками показал, что по всем заболевании, частота патологии значительно вше в группе дсгой из семей с родственными браками. Бри анализе заболеваемости в грушах дет< от родственных и неродственных браков было показано, что в так; семьях чаще встречались дизметаболические проявления в моче (как без патологического мочевего епцдрогла, так к с таким синдромом), аномалии развития мочевыводящах путей, энурез, малые аномалии. Значительно чаще в груше детей от родственных браков по сравнению с дот кли от неродственных браков встречали кардиопатшь особенно врожденные, гепатохолепатшь патология костной системы, хронические тонзилиты, неврологическая патология, анемии и разнообразные проявления нарушения обмена веществ.

По данным республиканской больницы г.Махачкалы Дат.АССР за 15 лет лечилось в стационаре 1250 детей с мочекаменной болезнью, из которых 95'/а оперированы по поводу ШБ. Реснубликанс ' больница обедуяивает примерно I миллионную популяцию населения Дагестана, из которой более 50;ь составляет детское население. В связи с этим частота леченной оперативно мочекаменной болез1 среди детского населения Дагестана,издавна считающегося районе эндемичным по МкБ,составляет 4,5:1000.Однако эта цифра Молют :с занинонном.т.к. выведена из сводешш о заболеваемости по обра:: иосги.в го вромя как стортио, босс1шггшшо п пепрашлыго дпап

ванные случаи на учитываются.

Б датском хирургическом отделении республиканской боль-ци ежегодно производится литогомпя у 70-80 детей, что сос-вляет 45^ всех детей с патологией мочевыводящей системы. 4 егодно рецидивированио ШШ отмечалось в 12$ случаев, однако, возрастом у одного и того же больного рецидивы прекращались.

Таким образом, по данным массовых обследований детского селения и по анализу оперированных в стационаре детей с МКБ районах эвдомичных яо мочекаменной болезни выявлена высокая стога нефролитиаза у детей. Наряду с генетическими причинами едц факторов, способствующие его возникновению в конечном гге основными являются нарушения обмана кальция и обмена пвдов, обусловлешшо перекисным окислением. Представленное ключшше является основанном для рекомендации применения мбраностабилизирующих я кальщитрогулирующих средств в ком-оксном лечении заболевания у детой из эндемичных по моче-мешюд болезш районов для профилактики оо возникновения.

хСдиничоокая характеристика больных и методы исследования

Б соответствии с задачами работы был обследован 61 боль-¡i в возрасте от 0 глее, до 14 лет. Uco дети были разделены , три rpyium: первая включала 4У детой, оперированных по поводу чекамоннои болезни разной локализации, во вторую i'pyraiy вошш детой с аномалией развития мочевыделителыюй системы без хро-ческой почечной недостаточности, и в третью группу вошш 4 pernea с аномалиями развития мочевыделительноп системы и хронл-ской почечкой недостаточностью. В группу сравнения вошли 10 тен с грыжами различной локализация, соматически здоровий, ступдзлио в стационар для ялашзого хирургического лечешгя.

¿

Клинико-лабораторные и биохимические анализы крови и моч; рентгзиоурологическяе, радиоизогопные исследования и УЗИ пров( дились у всех больных на базах ЖБ Л 9 им.Ф.Э.Дзержинского и республиканской больницы г.Махачкалы. Специальные мвгоды исаго дования выполнялись в лаборатории клинической хирургической биохимик Московского НИИ педиатрии и детской хирургии ® РСФСГ Лабораторные методы включали: световую микроскопию мочевого осадка с подробной характеристикой качества, количества, вели чины и склонности к агрегации кристаллов мочи; определение ан кристаллообразующей способности мочи к различным кристаллам; скрининг-тесты на кальцифилаксшэ, определение перекисей в моч< определение аминокислот и азотистых компонентов фосфолипвдов в моче. (Э.А.Юрьева с соавт., 1984).

Специальные методы исследования включали определение в моче и крови общего кальция, а также ионизированного кальция в крови, определение активности ферментов, щелочной фосфатазы ДДГ, креатинкиназы и гамма-глигамилтрансферазы (гамма-ГТ). Кроме того5 производилось определение спонтанной и индуцирова: ной хомилшинисценции мочи, отражающих наличие в моче перекис липидов и количества перекисляемых липидов. В моче определяло! количество общего и восстановленного глзотатиона, отражающего состояние ангиоксвдантной защиты в организме. Кроме того, изу^

V

чалась фарглакокинетика ксвдифона по кинетике выведения его с мочой с помощью выделения препарата из мочи на колонке. В кач> стве адсорбента использовался анионит, содержащий группу четв( тичного триэтаноламмониевого соединения (Ю.Е.Вельтицев с соав: 1981),

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с использованием коэффицие1гга Стьюдента. Учитывали« только достоверные результаты.

УАзудьдага ие'лу.гоЕдгшй и ¿¿¡с ору:. Нрц анашзо явшх групп дето;: мошжлмошюй боленньм

ишшлоио, что уролытиаз нотрочаотся почти в и раза чаще тьчикоз» чем у досочек. 13 то ¡¿о зреил одиночные качни почек -ниагоя одинаково часто как у мяяьчшсов, так и девочек, ¡структивно-пластичоские операции были проведены у 8 маль-з и 4 девочек. Преобладание лиц мужского пола в группах шх с коралловидным и реоддивнш уролитиазом» несомненно, згельствует о роди наследственшх (ректоров в развитии тах форм мочекаменной болезни.

1) клинической картине обсдедовшшшс детей в период поред Ацией отмечались боли « гошото ц/мли и сшшо, периодически таящие приступы почечной коликц, не нсегда во время уста-зише. сопровождавшиеся гинертармией, ознобом, дизуричеокши шш. Как правило, в отделение поступали дети, часто оно-заняло ранее. В 15% случаев у детей с одиночными камнями ь ах отмечено самопроизвольное отхокдэние конкрементов. Благо-эласглчности и меньшей ригидности тканей мочевых путей у А отмечались такие особенности симптоматики, как меньшая л'а и тяжесть некуппруьщихоя почечных колик и относительно ) часгоо отхоздонио камней небольших размеров, чадо а виде са".

О помощью лабораторных методов исследования у 30^ болышх был выявлен пиелонефрит: у всох больных с шюжественнши #щпвирушшьш каглнлми в почках (13) и у 3 больных с едилпч-кашшмп в почка;-:. У части больннх отнечалась бакгефкуьи^ з Ю0 тыс,микробиигол в мл мочд» ¡грлчом чицо всего виси-

цитуркя - от 5 до 30 млн. в сутки. При поступлении в стадиона макрогзмагурия не отмечалась, зато у всех детей выявлялась разной степени выраженности микрогематурия.

При анализе клинических данных у детей с аномалиями развития мочавыводящх путей (без МКБ) было установлено, что из 12 детей с аномалиями было 8 мальчиков и 4 девочки. У 4 мальчиков из 8 с аномалиями мочевыводящих путей отмечалась хроническая почечная недостаточность, у девочек ЖШ не отмечалось. Всем 12 детям проводились I-2-х кратные оперативные шешахаш ства по поводу реконструктивной пластики аномально развитых сегментов ыочввыводящей системы. Всего у 12 детей было выявле 18 видов пороков развития почек в том число двусторонний гщ нефроз у 3 детей, односторонний - у I ребенка, пузырно-мочетс пиковый рефлкжс у - 5 детой, некрогешый мочевой пузырь - у 6 д той, двусторонний мегауретер - у 3 детей.

Все обследованные дети с мочекаменной болезнью имели рентгенокоатрастные камни в мочевыводящих путях. Конкременты чща были *юсфатно-кальциевые или оксалат но-кальциевые. У 6oj яшнства детей с камядаш мочевыводящих путей конкременты обна] иивались в дошкольном возрасте. Все дети с коралловидными каг, нями были оперированы ранее. При коралловидном и рецидивном камяеобразовашш у всех детей отмечалось упорное торпидноо к лечению течение пиелонефрита. У 8 детей отмечалось наличие х] шческой почечной недостаточности со снижением гломерулярной фильтрации на 20-10/Í.

У рада детей рентгенологически выявлялись аномалии раза; тия ночек п мочевых путей, iío дашшм родословных. в 85;¿ случае тяжелого точения мочекаменной болезни отмочена наследственна: предрасположенность к камнеобразованш но яшцщ ыатори.

»¡кременты различной степени плотности хорошо опредолшшоь энтгенолохлачески, нередко вызывали нарушение функции почек, юшрение и деформацию чашечно-доханочной системы.

При анализе биохимических показателей было установлено, го у детей из грушш сравнения в моче не выявлялись кристаллы, а было отмечено сшшениа антикристаллообразущей способности очи, не экскретировались перекисные соединения.

.У детей с мочекаменной болезнью и аномалиями развития очезшэодящей системы в моче была резко повышена экскреция /-андльных солей зтанолаглина до 16,3 - 1.6 толь за сутки, всех детой в моче обнаруживались кристаллы оксалатов. фосфа-ов кальция и тршальфосфатов. У большинства детей в моче вняв-яшоь перекиси и оксшдхшш. Активность цвлояаои «осуатазн в очо при мочекаменной оолезни у детей без Ж1 составила :,2 - 0,2, а при аномалиях развития - 0,33 - 0,02 шолц/дАши. щ ммоль креатинина, краатишшназн - 0,65 ~ 0.05 и 3,0 - 0,3 ыоль/л/ит. на ммоль креатинша, ЛДГ - 0,8 - 0,0? и 0,0 0,04, I гагшаглютамилтрансфораза - 7,2 - 0,6 и 6,6 0,36 толь/л/шш. ш ммоль креатинина, соответственно. Экскреция оксалатов за ;утки составила ¿7,0 ~ 3,0 мкмоль за сутки и 20,2 ~ 1,8 шодоль ¡а сутки на шоль креатинина, соответственно (табл. 1в)& I, 2).

Спонтанная хемшшминисценция у детей с тяжелыми аномалиями развития мочевыводяцих путей была сншкена - 1500 £ 140 шпДОсек.. з то время как при неосложненных аномалиях развития мочевыводя-цвп системы спонтанная хемилшшшщенция била достоверно повы-лена - 3700 - 400 тп/Ю сек., по сравнению с контролем ^2800 - 200 имп/10 сок.). При мочекаменной болезш спонтанная кемшшмшшсценцпя била недостоверно повышена по сравнению.с контролем (3200 - 260 ига за 10 сек.).

¿лица I

Бяох-МЕгаескыв показатели сыворотки крови я мочи у наблюдаемых детей без ЯШ до-и посла лечения (восходящий литоллз

о ксздпфонои)

Показатели, од,измор. ; Контроль ;До лечения п = ?а ;После лечения, д = 28

Сшзооотка крови

¿{адьщш, шолг/л 2,5±0»21 2,45±0,2 2,5±0,21

шнлзированяьШ Са, % 38 ± 3 46,6±2,0 41,2±1,6

Фосфаты, ммоль/л .1,6±0»16 I,8I±0,I5 I,93±0,17

Калий, ммоле/л' 4»5±0,4 4,43±0,32 4,4 ±0,34

Общий белок, г/л 70 t 8 71±6,5 83 ±7,5

Мочевина, ммохе/л 4,7±0,5 4,2 ±0,4 4,98±0,42

Л Д Г, шоль/л/мин. 75 ± 8 172 ± 16 . 30 ±3,5

Щелочная фосфатаза, шолъ/л/шш. 180± 20 463 ± 42 366±34

Креатиикиназа, -"- 45*4,6 95,It 10 40,1±3,6

Гаша-ГТ, 30±3,2 17,6± 1,5 25,4±3

Ксантиноксидаза,

мкм о ль/л/ сек. 90±10 450± 41 150±14

1ол9Стерип, шоле/л 5,5±0,6 3,0±0,3 3,16±0,28

М 9 ч а

кальций, ммоль/сут.

Фосфаты, шоль/сут.

Глютатион обидай, мг/сут.

Соотношение глют.восст./ общ.

Споитaiuiafi Ш.имп/Юсек.

Шщуциров.те$04 Хй,

Индуцдров.Е^ XI,

<>ганолашш, ммоль/сут.

Щел. фосфат аз а, ммоль/мин.

Креагшпшпаз а, г.колх/мин.

■Лакгагдогидрогеназа, -"-

Гамма-ГТ, ммолд/мии.

Оксалагы, мкм/сут.

Ураты, мкм/сут. х'

'¿ибрииолитич.акгивност ь мочл( см^даоль креатшшиа)

х)

0,5^0,06 3,0±0,25 3,0±0,3

0,7±0,06 2800±200 3400±300 50000±500 3,3±0,4 1,5±0,2 0,3±0,02 0,3±0,03 6 ¿0,5 17 ±1,6 I ± 0,1

0,9±G,85 экскреция на I шоль к

0,42±0,04

3,71*0,3

30,0±2,6

0.02±0,01 3400±800 4520±410 80000^8000 16,3±1,5 2,2±0,2 0,65*0,05 0,8 ±0,07 7,4 ±0,6 ¿7 ± 3 1,13 ± 0,1

0,2,: ±0,02 юатппина.

0,5±0,045 2,8±0,3 8,0±0,65

0,6±0.05 3200±280 4650±400 51500±5000 I2,4±I,I I,6±0,I2 0,99±0,I 0,8±0,05

-y+r

6,284),61 17 ±1,5 1,1 ±0,1

0,6 "¿0,05

Таблица 2

Фибринолитическая активность мочи (см/клоль кроатинина/ у детей с высоким риском вторичного или рецидгазиругацого камнеобразования при наличии XHHj_jj

Группы I День ! Ночь

III | | • *и II - I . I I I

1. Контроль 0,82 £ 0,6 0,95 £ 0,1

2, Аномалии мочевыводящих путей .

d-ээ нарушения Ш> (4) 0,63 £ 0,07 0,77 £ 0,07

3« Мочекаменная болезнь ж то- „\ n on+r, т по, t + п m

налип МБП с нарушениемЖ& (16) а' О,¿4 -

б) I,I3±0,J 0.15 £ 0,02

4. Мочекаменная болезнь и аномалии МБП о нарушением УГФ

после лечения ксидифоном 1,52 £ 0,17 1,44 £ 0,13

Примечание: УГФ - уровень гломарулярной фильтрации МВП - мочевыводящие пути

Таблица 3

Динамика активности ферментов в моче, у детей в процессе сочетанного оперативного лечения и восходящего литолиэа в послеоперационном периоде у детей с МКБ и реконструктивно--пласткческими операциями при нал**чии

Группы

Контроль

Аномалии моче-выводящих путей

Мочекаченв болезнь

После лечения ксидифоном: аномалии МВП

МКБ

Фэшегты, едмоль/мин./ммоль креатинина_

Щелочная :'Креатин- : Лакгатдегид |Гаша-глгата-йоссЬатаза «киназа !тюгеназа 'мшггоансйеоаза

1,5 £ 0,12 0,3£0,03 0,3*0,03 6,0*0,55 2 £0,19 I,0*0,09 0,8*0,07 7.8£О,7

иная ..i.

(8) 3,2 £ 0,33 1,4£о,15 6,1*0.7 8,6*0,8

0,7 £ 0,03 1,7 £ 0,2

0,7*0.04 0,4"*0.03 5,2*0,45 0.7*0,03 1,3*0.17 7,5*0,7

Ивдуцированная хемилшинисценция у детей с тяжелыми аномалиями развития мочевыводящих путей была снижена в 1,5 раза по сравнению о нормой, в го время как при неослохненных аномалиях мочевыводящих путей отмечалось ее повышение в 2,5 раза: 2800 t 200 и 8700 - 800 имп/Ю сак. соответственно. Индуцированная хемилшинисценцияС £е i04) при мочекаменной болезни у детей была примерно в 1.5 раза выше, чем в контроле: 4520 £ 410 ими/10 оек.

Фибринолитическая активность мочи цри аномалиях развития почек независимо от тяжести течения процесса в почках практически не отличалась от таковой в ночные и дневные часы у детей группы сравнения. В то жа время у детей с мочекаменной болезньа отмечалось резкое снижение (в 3-5 раз) фибринолигической активности мочи ночью, в то время как днем она была сникена в основном у детей с тяжелым течением нафролитиаза (табл. 3). Выявление изменения фибринолигической активности мочи достоверно подтверздают роль ее снижения в патогенезе мочекаменной болезни (облегчение образования матрицы для конкремента) и подтверждают необходимость применения средств, повышающих фибринолитическую активность ыочи при лечении мочекаменной болезни, особенно в послеоперационный период при пиелолатотомии. Всем детям с мочекаменной болезнью и аномалиями развития MBU проводился восходящий литолиз с ксидифоном в послеоперационный период через нефростомические трубки. Ксидифон для восходящего литолиза использовался в виде стерильного 0,2/2 раствора разведенного в физрастворе при подогревании его до 37°. Орошение лоханки почки проводилось через двухпросветную нефростомическую трубку.

При изучении возможности применения ксидифона в качестве мамбраностабилизирующего и кальцнйрегулирующего средства для

восходящего литолиза (локального) через нэфростому в после-

операционный период было показано, что оптимальным является использование 0.2$ раствора ксидифона на физиологическом раст~ воре при условии медленного капельного введения, а количество промывающего раствора составляет 200-400 мл в зависимости от возраста, из расчета 10 мг препарата на кг массы тела. Продолжительность промывания лоханки составляет 3-5 часов. Всасывание ксидифона в кровь при таком введении составляло

1-2% от вводимой в лоханку дозы, а циркуляпя в крови - не менее 10-12 часов. Ьромывание,таким образом,проводится однократно; ежедневно до устранения дренажных трубок из почечных лоханок.

Указанный способ оказался предпочтительнее многократного кратковременного капельного введения более концентрированных растворов ксидифона (0.5-1% по 15-20 мл в течение 15-17 мин.

2-3 раза в день) в связи с быстрым его выведением и значительно меньшим всасыванием в кровь (0.3-0.8^ вводимой в лоханку дозы), а циркуляция его в организме не превышала 2-3 часов после окончания промывания.

Анализ показателей нарушения обмена веществ в сыворотке крови и в моче показал, что применение ксвдифона в качестве литолитической жидкости для проведения вооходящего литолиза в послеоперационный период при мочекаменной болезни и при различных реконструктивно-пластических операциях - способствует значительному улучшению практически всех исследуемых показателей. Улучшение биохимических показателей происходило на фоне значительного клинического улучшения: снижалось число нагноений раны, ускорялось заживление рубца, не отмечалось "засоление" нсфростомической трубки на протяжении всего периода проведения вооходящего литолиза (5-7 дней). Ни в одном случае не

отмечено вторичного или раннего С1-3 .мое.) рецидивного образования.

При проведении биохимического скрининга мочи до и после проведения литолиза о кевдифоном было показано» что иоолн лечения остается высокая частота повышенной вкскрзцзи с мочой полярных лшщцов (0,7) и метаболитов коллагена (1,0), и несколько повышается частота трипельфосфатной кристалиурии (0,3 и 0,75 соответственно). Однако, остальные показателе несмотря на тяжесть состояния больных в послеоперационном периоде, значительно улучшаются. Так, устраняется фосфатурия, снижается частота кальциурии, шиноавддурии, оксипролинурии (основных камнеобразующих компонентов в моче), уменьшается частота обнаружения слизи, фосфатно-кальциевой криоталдурии, и у четверти больных появляется умеренная уратная кристалдурия. Выявленные изменения с одной стороны, свидетельствуют о правильности выбора литолитической жидкости, а с другой стороны, о необходимости и в период после удаления нефростомических трубок продолжать применение кальцийрегулирующих и мембрано-стабилизирующих средств (ксидифон и др.).

Анализ количественных биохимических показателей сыворотки крови и мочи(табл. 1-3) позволил установить следующие положительные эффекты ксидифона: в результате лечения снижалась концентрация в крови ионизированного кальция практически до нормы, при сохранении неизмененным уровня общего кальция в сыворотке крови. Это имеет большое значение, так как именно ионизированный кальций активно включается в различные патологические процессы: усиливает образование фибриновых сгустков, повышает коагуляцию крови, участвует в усилении активности лшольтичвеких <£зрмешов,в иммунологических реакциях.

За период наблвдения больных с нефростслическими трубками (5-7 дней) применение ксидифона не оказывало влияния на концентрацию в крови общего бежа, мочевины, креатияина, калия, натрия, холестерина. Достоверный положительный эффект ксидифона выявлен при исследовании активности в крови щелочной фос-фатазы, креатинкиназы, лактатдегидрогенаэы и ксантиноксидазы, активность которых под действием кевдифона значительно уменьшилась, хотя активность щелочной фосфатазы :: ксантиноксвдазы не снизились еще до контрольного уровня, что также еввдетель-ствуот'о необходшости продолжения применяемого лечения и после прекращения восходящего литолиза с кевдифоном.

Положительный эффект кевдифона прослеживается и при анализе биохимического исследования мочи больных детей (табл.З). Снижается фосфатурия, при сохранении неизмененной кальциурии. Значительно снижается не только количество экскретируемого глютатиона, но и относительное количество окисленного, что свидетельствует о выраженном антиперокевдном. глютатионсохра-няющем и мембраностабилизирующем эффекте кевдифона. Происходит нормализация спонтанной ч ш-дуцированной или Н2О2

хемилшинисценции. Снижается до нормы количество коныогирован-ного с липидами зтаноламина. Оба эти показателя подтверждают мембраностабилизирующий. липидсозфаняющий эффект кевдифона. Снижается повышенная активность щелочной фосфатазы и гамма-глюгамилгрансферазы (мембраностабилизирующий эффект), однако, сохраняется повышенная активность в моче креатинкиназы (мышечная деструкция) и лактагдегвдрогеназы (воспалительный процесс). Лечение ксадифеном сопровождалось оттешем умеренно повышенной экскреции оксалатов у наблюдаемых детей, при незначительном действии препарата на окскрецию уратов.

Наиболее яркий локальный эффект ксидифона наблвдался при исследовании фибринолитической активности мочи, которая у всех наблвдаемых детей в послеоперационном периоде была значительно снижена и возвращалась к норме при лечении ксиди-фоном {табл. I, 2), что является неоспоримым доказательством необходимости местного применения ксидифона, способствующего удержанию кальция в неактивном, хотя и хорошо растворимом состоянии.

Необходимо отметить, что при обследовании детей с аномалиями развития МВП и о МКБ, сочетающихся с степени' выявлялись некоторые особенности изменения изучаемых показателей по сравнению с основной группой наблюдаемых детей. Так, у этих детей (табл. 2, 3) выявлялась значительно большая активность щелочной фосфат азы, ДДГ, креатшкилазы, а также большая торпиднооть их при лечении ксидифоном (табл. 3), что заставляет продолжать поиск дополнительных средств лечения этих больных. При изучении хемилшинисценции мочи в этой группе детей выявляется выраженное гашение спонтанной и ивду-цированной двухвалентным железом хемилшинисценции. Указанное явление связано с повышенной деструкцией белка, в частности, коллагена, подтверждаемой выраженной и упорной оксипролинурией у отдельных детей. Показано, что под влиянием ксидифона у большинства больных значительно снижается эффект гашения хемилшинисценции. Изучение фибринолитической активности мочи подтвердило благоприятный эффект ксидифона и в группе наблюдаемых детей с ХПНд;41 ст .

Таким образом, доказан значительный положительный эффект ксидифона при использовании его в качестве литолитической жидкости для восходящего литолиза. Выявлен достоверный локаль-

шй эффект ксидифона. выражающийся в снижении липолитических ; протоолигических процессов в почкэ (снижение патологичесгш .ювышенной активности фермонтов в моче, сштениа кристаллурии, образования слизи, фосфатурил, оксалурии), а также обнаружено нормализующее действие ксидифона на резко сниженную фибрино-литнческую активность мочи, несомненно, ответственную за образование сгустков фибрина и образование ядра будущего конкремента. Общее положительное влияние ксидифона в ка^зстве литолитической жидкости выражалось в нормализации количества ионизированного кальция в сыворотке крови, а также в снижении патологически повышенной активности ряда ферментов в крови, отражающих наличие мамбранодоструктивного процесса в организма. Не отмечено побочных эффектов при проведении восходящего литолпза с кспдифоном. Показан хороший клинический эффект такого лечения: уменьшилось число нагноений ран, увеличилось число заживления ран первичным -натяжением. Ни у одного леченого ксидифоном ребенка не отмечено вторичного и ршшего рецидивного кадшеобразовашг* по сравнению с 2-6% в других группах детей,

ВЫВОДЫ

I. В эндемичном по мочекаменной болезни рогионо частота ее составляет 19 на 1000 детского населения и 4,5 из них подвергаются оперативному лечешш. Преобладают минеральные конкременты в почках. Частота рецидивов после пиэлолитотомпи составляла за период 1979-1939 г.г.

2i Информативными маркерами формирования мочевых конкрементов у детой является достоворнос лозьшонпе экскрощпх фосфатов, оксалагов, полярных лшщдов, ферментов с мочой, повышение хеш-

дшинисценции мочи, а также выраженное снижение фибринолити-ческой активности мочи.

3. Введение комдлексообразующего препарат -0,2% раствора ксздифона в качестве жидкости для восходящего литолиза через нефростомы после операций на почках оказывает не только местное, но и общее влияние на процессы, связанные с нарушением обмена кальция, а также мембраностабилизщующее действие.

4. Локальное влияние ксвдифона при восходящем литолизе выражается в повышении угнетенной фибринолитической активности мочи, снижении кристаллообразования, подавлении активности ферментов в моче, снижении хошшминисценцш! мочи, обусловленной перекисшм окислением лшщдов. Указашше эффекты щюдуцредцают образование органического матрикса для конкремента в почечной лоханке уке в первые дни после операции, что способствует стиханию воспалительного процесса и улучшает исходы реконструктивно пластических операций.

5. Общое влияние ксвдифона, адсорбированного через почечные лоханки при восходящем литолизе выражается в нормализации относительного количества ионизированного кальция в плазме, активности щелочной фосфатазы, снижении активности коантшюксвдазы крови.

6. Для профилактики вторичного и раннего рецидивного камне-образовашя наиболее аффективным является ежедневная длительная капельная перфузия 0,2% раствора ксидифона через нефростомичео-кую трубку.

7. При катамнестическоы наблюдении за детыли. дероносшими оперативное вмешательство в сочетании с орошением ыочовых путай раствором ксидидона, на протяжении 2-х лет количество рецидивов кашеобразовшшя составляло 2,8> (при контроле 9$.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предупреждения вторичного и рецидивного (раннего) камнеобразования рекомендуется применять 0.2$ стерильный раствор ксвдифона на 0,9$ растворе хлорида натрия. Восходящий литолиз производят через нефростомическую двухходовую трубку медленно капельно (15-20 капель в мин.) в течение 3-5 чаоов ежедневно, начиная оо 2-х суток после операции, в среднем 5-10 дней. Доза проживающего раствора рассчитываемся по 0,2% ксидифону (10 мг на кг массы тела).

2. Контроль за эффективностью лечения можно осуществлять с помощью определения кристаллурии в мочевом осадке, спонтанной и индуцированной хемилшинисценции, фррментурии (щелочная фосфатаза, креатинкиназа, ДЩ?» гамма-глетамилтрансфереза)

и по повышению угнетенной фибринолитической активности мочи, особенно в ночных ее порциях.

3. Рекомендуется о 2-3-го дня после операции и в течение еще 3-6 месяцев назначать 2% раствор ксвдифона внутрь за 30 мин. до еды (I раз в период проведения восходящего литолиза и 2 раза после удаления нефростомической трубки) из расчета 10 мг/кг массы тела на прием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

I. Дифосфонаты - новый класс лекарственных средств для лечения мочекаменной болезни./ Сб.статей "Новый хелатщ>ующий агент -ксвдифон в фармакологии, токсикологии и терапии.-М.» 1990.-С.51-52.// Соавт. Державин В.М., Казанская И.В., Алексеева Н.в;

и др.

2, Ксидифон, как средство для восходящего литолиза ¡три мочекаменной болезни./ Там же. - С.57-59// Соавг. Попов Н.В., Алексеева Н,В.. Кооырева Н.С. и др.

3, Терапевтические овойотва и способы применения нового кошлекоообразутэщего препарата ксидифон./ Обзор литературы. Эксдресо-янформация. Раздел "терапия",-М., 1990, вып. 9. 15о.// Соавт, Вельтицев Ю.Б.» Юрьева Э.А,, Титов Г.Н. и др.

4, Клияико-биохимические признаки системного и локального мембранопатологичеокого цроцэооа при различных формах мочекаменной болезни у детей,/ Сб.отатей "Полиорганная мембранная патология у детей". — M.« 1991.-С.169-177.

б, Дизметаболические нефропатии и интерстициальный нефрит, сочетающиеся с полиорганной мембранной, патологией у детей./ Там же. - 0. 77-83.// Соавт. Юрьева Э.А., Дунаева И.П., Кулакова Г.И. и др.

6. Разработка клинико-лабораторных мероприятий для раннего выявления, эффективного диопаноерного наблюдения и профилактики обменных нефропатий и мочекаменной болезни у детей из эедемичиого региона./ M., 1991, 14с., Деп. ВНЖМИ Г» Д-20883, в соавг.

7. Особенности распространенности и рецидивироваиия мочекаменной болезни у детей из эндемичного района./ В кн. Тезисы доклад. Воесошн.научно-практич.конференции детских хирургов. Таллин, 199I, С.29-80, в соавт.

8. Восходящий литолиз в метафшхактике мочекаменной болезни у детей./ Там же.-С.32-63, в соавт.

Effectivity and. phaxmacotinetic action of xydiphon depending

on the way its administi-ation.

In.)chelating agents in ïbarm.'l'oxicol.Therap,tilsfcn, 1990,p.47. в соавт.

Материалы дисоертации доложены на.

1. 2-м Всесоюзном рабочем ооввщании по применению комплексонов в медицине. Москва, 1989.

2. Международном совещании по хелатируюидам агентам (ЧССР, г.Плзень). 1990.

3. Всесоюзной конференции детских урологов. Таллин.

1991

Ранионализаторокие предложения

1. "Хемилшинисцентный способ определения активности и тяжести липолитического процесса в желче-и мочевыводящих путях". И 866 от 7.1991 г., в соавт.

2. "Средство для восходящего литолиза: 0,2% нсидифон". № 867 от У.1991 г., в соавт.

3. "Способ восходящего литолиза с помощью 0,2% ксвди-фона". & 869 от У.1991 г., в соавт.