Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения блокатора рецепторов ангиотензина II - эпросартана в терапии хронического гломерулонефрита

На правах рукописи

КРУТКИНА ЕКАТЕРИНА ЭРИКОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНАII - ЭПРОСАРТАНА В ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Трусов Виктор Васильевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сигитова Ольга Николаевна доктор медицинских наук, профессор Чернышова Татьяна Евгеньевна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита диссертации состоится «<^-9у> июня 2005 г. в « 9 » часов на заседании диссертационного совета К 208.029.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава».

Автореферат разослан « 14 » мая 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

И.А. Казакова

1666-4

■i&tX-

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1 3

1

Актуальность исследования. Актуальность изучения проблемы гломерулонефрита связана с тем, что течение хронического гломерулонефрита (ХГН) неизбежно характеризуется развитием почечной недостаточности и инвалидности в молодом возрасте (Сигитова О.Н., 2000; Краснова Т.Н., 2001; Мухин H.A., 2002; Шулутко Б.И., 2002; Mackenzie H.S. et al., 2002; Ruggenenti P. et al., 2001; Praga M., 2002).

Эффективность мер, направленных на предупреждение или замедление прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПН), напрямую зависит от целенаправленного воздействия на факторы прогрессирования почечной недостаточности, которые согласно фундаментальным исследованиям клинических патофизиологов связаны с активацией ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и повышенной продукцией вазоконстрикторного гормона ангиотензина II (AT II). Становится очевидным, что потенциальным средством защиты почки является фармакологическая блокада AT II. На современном этапе ее можно достичь путем использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), эффективность которых в замедлении темпов прогрессирования хронических заболеваний почек неоднократно доказана в крупнейших многоцентровых рандомизированных исследованиях (AIPRI, REIN, MDRD, EUCLID и т. д.).

Блокаторы AT|-рецепторов (БРА) относительно новый класс гипотензивных препаратов, которые, селективно блокируя АТгрецепторы, более полно подавляют РАС и вызывают значительно меньше побочных эффектов, характерных для ингибиторов АПФ (кашель, ангионевротический отек и т. д.).

Среди доступных в настоящее время блокаторов АТгангиотензиновых рецепторов особо выделяется эпросартан (Теветен®, производства «Solvay Pharma»), который отличается от других препаратов данного класса не только по химическому' строению, но и по ряду фармакодинамических свойств, позволяющих рассматривать этот препарат как первый представитель нового поколения блокаторов АТГ рецепторов (Преобрая

К настоящему времени выполнено ряд работ по изучению гипотензивного действия эпросартана у больных эссенциальной гипертонией (Weber М., 1998; Elliot W.J., 1999; Oparil S., 1999; Sega R., 1999; Levine В., 2001; Тхостова Э.Б., 2000; Ольбинская Л.И., 2001; Коровякова Э.А., 2002). Однако следует отметить, что, несмотря на большой интерес в настоящее время к эпросартану, данные об его применении при заболеваниях почек единичны и во многом противоречивы, посвящены большей частью диабетической нефропатии с оценкой не более двух-трех показателей функции почек. Все еще остается не доказанным нефропротективный эффект препарата. Закономерен существенный интерес к изменениям метаболизма соединительно-тканной системы организма при ХГН под влиянием патогенетической терапии эпросартаном. Все вышесказанное диктует необходимость более детального изучения механизмов действия эпросартана в лечении хронического гломерулонефрита и предупреждения развития или торможения ХПН.

Цель исследования. Оценить эффективность и обосновать целесообразность применения блокатора рецепторов ангиотензина II - эпросартана в терапии хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования.

1. Изучить гипотензивную эффективность препарата эпросартан в терапии хронического гломерулонефрита с синдромом артериальной гипертонии при помощи современных подходов мониторирования артериального давления.

2. Оценить воздействие эпросартана на функциональное состояние почек, уровень протеинурии, ренальную гемодинамику, состояние микроциркуляции, уровень вазоактивных гормонов, литшдный, пуриновый и электролитный спектр крови у изучаемой категории больных.

3. Провести сравнительный анализ воздействия блокатора AT ¡-рецепторов эпросартана и ингибитора АПФ эналаприла на контролируемые клинико-функционапьные показатели.

4. Для оценки степени нефросклероза проанализировать возможности использования тестов определения гиалуронидазной активности крови, фракций гликозаминогликанов и гидроксипролина в крови и моче и изучить их динамику под вдияни^\( патогенетической терапии эпросартаном больных ХГН.

5. Оценить влияние пролонгированной терапии эпросартаном на темпы прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Научная новизна работы. Получены новые данные о влиянии пролонгированного приема эпросартана на параметры артериального давления (АД) у больных ХГН. Установлена достоверная положительная динамика показателей суточного мониторирования АД: среднесуточного систолического и диастолического АД, величины утреннего подъема и вариабельности АД, индекса времени артериальной гипертонии Отмечалась нормализация суточных профилей АД.

Впервые доказано положительное влияние эпросартана на состояние микроциркуляторного русла и микроциркуляторную гемодинамику, уровень вазоактивных гормонов у больных ХГН.

Впервые в работе доказан нефропротективный эффект эпросартана у больных хроническим гломерулонефритом и показана возможность улучшения функционального состояния почек.

Впервые выявлен натрийуретический эффект и тенденция к улучшению липидного спектра крови под влиянием пролонгированной терапии эпросартаном у изучаемых пациентов. Установлено, что у больных ХГН в сочетании с гиперурикемией шестимесячная терапия эпросартаном снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Впервые установлено преимущество БРА (эпросартан) в сравнении с ингибитором АПФ (эналаприл) по некоторым контролируемым показателям. Эпросартан оказывает более значимый антигипертензивный эффект за счет большего снижения систолического АД, вариабельности и утреннего подъема АД Эпросартан также имеет преимущество перед эналаприлом во влиянии на уровень вазопрессорных гормонов, повышенный уровень мочевой кислоты, общего холестерина сыворотки крови, по способности корригировать нарушения микроциркуляции и внутрипочечной гемодинамики.

Впервые установлена зависимость показателей обмена биополимеров соединительной ткани от стадии ХПН. На биохимическом уровне доказано, что у больных ХГН на доклинической стадии ХПН повышенный распад эндогенных гликозаминогликанов (ГАГ) и гидроксипролина свидетельствует о становлении

почечных дисфункций и постепенном развитии нефросклероза. Впервые установлено, что пролонгированный курс лечения эпросартаном вызывает положительную динамику в обмене гликозаминогликанов, гидроксипролиновых фракций в крови и моче, гиалуронидазной активности крови.

Впервые доказана роль эпросартана в торможении прогрессирования заболевания и почечной недостаточности у больных ХГН и уточнен механизм этого действия.

Практическая значимость работы. Проведенное исследование обосновывает применение эпросартана в качестве патогенетической терапии у больных ХГН. Эпросартан обладает выраженным антигипертензивным действием (в отношении системной и внутриклубочковой гипертензии), антипротеинурическим эффектом и тормозит темп прогрессирования заболевания, что определяет необходимость его использования вне зависимости от уровня исходного АД. Разработана тактика применения эпросартана, обоснованы дозы и установлены сроки лечения.

Тесты по определению ГАГ, гидроксипролина и гиалуронидазной активности могут быть использованы с диагностической целью для оценки степени выраженности склеротических процессов в почечной ткани при хроническом гломерулонефрите, включая раннюю доклиническую стадию развития ХИН. Изучение маркеров соединительной ткани может служить в качестве дополнительного теста при оценке эффективности проводимой терапии.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в праюпческую деятельность нефрологического отделения и в работу поликлинического звена нефрологической службы МУЗ МСЧ "Ижмаш", а также в лечебный процесс нефрологического отделения РКБ №1. Материалы диссертации используются в преподавании тем по нефрологии в курсе внутренних болезней ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Пролонгированная терапия эпросартаном у больных ХГН способствует улучшению показателей суточного мониторирования АД, микроциркуляции, функционального состояния клубочкового и канальцевого аппарата почек, внутрипочечной гемодинамики, оказывает гиполипидемическое действие.

натрийуретический эффект, благоприятно влияет на уровень вазоактивных гормонов и метаболизм биополимеров соединительной ткани.

2. Для хронического гломерулонефрита свойственны специфические изменения содержания гиалуронидазной активности крови, гликозаминогликанов, гидроксипролиновых фракций в крови и моче, предупреждающие о развитии нефросклероза раньше, чем общепринятые (клинико-лабораторные) методы.

3. Длительная терапия эпросартаном благодаря своим нефропротективным свойствам снижает скорость прогрессирования хронического гломерулонефрита

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодной международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2003, 2004 гг.); республиканской научно-практической конференции с международным участием, посвященной проблемам геронтологии и гериатрии (Сыктывкар, 2004); III конференции молодых ученых России с международным участием, посвященной 60-летию РАМН (Москва, 2004); V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004» (Самара, 2004); II, III, IV межвузовских научных конференциях молодых ученых (Ижевск, 2002, 2003,2004); заседаниях республиканского общества нефрологов, терапевтов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них в центральной печати - 8, в рецензируемых журналах ВАК - I.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (164 отечественных и 137 зарубежных источников). Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 19 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных и методов исследования

Для решения поставленных в работе задач было проведено целенаправленное обследование и лечение 91 пациента с верифицированным диагнозом

хронического гломерулонефрита в возрасте от 22 до 57 лет, в том числе 49 мужчин и 42 женщины, с длительностью заболевания от 4 до 23 лет.

Диагноз заболевания устанавливался после всестороннего изучения анамнеза, объективных и лабораторных данных. У 24 (26,4%) больных диагноз ХГН был подтвержден морфологически по данным пункционной биопсии почек.

Настоящее исследование состояло из 2-ух частей. Первая часть исследования

ч

была посвящена изучению применения эпросартана в терапии больных хроническим гломерулонефритом. В рамках второй части было проанализировано состояние соединительной ткани у больных ХГН в зависимости от степени нарушения ренальных функций и оценено влияние эпросартана на обмен маркеров соединительной ткани.

В терапии пациентов основной группы (36 человек) применяли блокатор ATi-ангиотензиновых рецепторов - эпросартан (Теветен®, производства «Solvay Pharma»), Препарат назначался после «плацебо» периода в 7 дней с рекомендациями по общему режиму, диете, физической активности. Всем пациентам проводили титрование доз эпросартана с вариацией дозы от 600 до 800 мг/сут. Длительность этого этапа составляла до 40 дней. Титрование АД прекращали при снижении систолического АД < 130 мм рт. ст. и диастолического АД < 85 мм рт. ст. Если гипотензивный эффект эпросартана через 4 недели не отвечал критерию «хорошо» или «отлично» терапию усиливали за счет 12,5 мг гидрохлортиазида. После завершения титрования дозы больных обследовали через кавдый месяц. Общий курс терапии продолжался от 6 (36 человек) до 12 месяцев (19 человек).

Тридцать два человека, формирующих группу сравнения, получали ингибитор АПФ - эналаприл (Ренитек®, производства "Merck, Sharp and Dohme"). Доза эналаприла составляла 10-20 мг/сут в зависимости от выраженности АГ.

Краткая характеристика исследуемых групп представлена в таблице 1.

Пациенты обеих групп были резистентны или имели тяжелые осложнения к проводимой раннее и прекращенной не позднее, чем за 3 месяца до начала исследования терапии кортикостероидами и цитостатиками.

Таблица 1

Основные клинико-лабораторные показатели больных, принимавших эпросартан и эналаприл

Показатель Основная группа (п=36) Группа сравнения (п=32)

Средний возраст, М±т 37,4±1,9 38,6±1,7

Пол: муж/жен, п (%) 20/16 (56%/44%Х 17/15 (53%/47%)

Стаж болезни (лет), М±ш 7,2±0,7 8,4±0,6

Гипертоническая форма, п(%) 17(47%) 14 (44%)

Смешанная форма, п(%) 10 (28%) 9 (28%)

Латентная форма, п(%) 9 (25%) 9 (28%)

ХПН I,IIA, п(%) 8 (22%) 6 (19%)

Креатинин, мкмоль/л, М±т 133,6±11,3 129,4±12,5

Артериальная гипертония, п(%) 30 (83%) 27 (84%)

Протеинурия, г/сут, М±ш 3,6±0,5 3,3±0,4

Примечание: По всем показателям выявлена недостоверность различий между группами (р>0,05).

Обмен биополимеров соединительной ткани был изучен у 64 пациентов ХГН с различным функциональным состоянием почек, из них у 19 больных в динамике через 3, 6, 12 месяцев терапии эпросартаном. По классификации С.И. Рябова (1982) были выделены следующие подгруппы больных ХГН: с ХПН I стадии - 16 пациентов, с ХПН II стадии - 14, с ХПН 1П стадии - 7, без ХПН - 27 человек.

Все больные, включённые в I часть исследования, госпитализировались в нефрологическое отделение после первоначального обследования и в дальнейшем находились под ежемесячным амбулаторным наблюдением в течение 6-12 месяцев исследования.

Эффективность гипотензивной терапии оценивалась как "отлично" - в случае нормализации АД (достижение уровня 130/85 мм рт. ст.); "хорошо" - снижение уровня ДАД и/или САД более чем на 10%; "удовлетворительно" - при снижении САД и/или ДАД менее чем на 10%; "неудовлетворительно" - при отсутствии эффекта или гипертензивной реакции [ДАГ-1, 2000].

До начала лечения и через 6 месяцев приёма препаратов в обеих группах проводилось детальное клиническое и лабораторное обследование по специальной программе: суточное мониторирование АД осуществлялось с

s

помощью прибора «Ambulatory Blood Pressure Recorder (BR-102)» (фирма «Shiller»); состояние микроциркуляции оценивалось при помощи оригинальной установки компьютерной цифровой обработки микроциркуляторных изображений (С.Б. Жуплатов, 1994 г.); уровни простациклина, тромбоксана, альдостерона в плазме крови, концентрация Ргмикроглобулина определялись радиоиммунологическими методами; концентрацию норадреналина в плазме крови определяли с помощью метода иммунноферментного анализа на аппарате «Digiscan microplate reader» (Австрия), показатели коагуляционного гемостаза изучались на коагулометре «CORMAY KG4» (Польша); определение натрия и калия в плазме крови и в моче проводилось на аппарате «Easylyte Plus Na/K/CL analyzer» (США). Определялись уровни общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, уровень мочевой кислоты, общий белок и альбумин, мочевина, креатинин сыворотки крови на автоматическом биохимическом анализаторе «Autohumalyser А-5» (Германия). Помимо традиционных методов исследования почек определялся почечный функциональный резерв по пробе с аминокислотной нагрузкой Aminosteril КЕ Nephro kohlenhdratfrei ("Фрезениус"), динамическая реносцинтиграфия и определение эффективного почечного плазмотока выполнялись на гамма-камере «МВ-9100». Размеры, объем и эхогенность почек изучали методом ультразвукового исследования на аппарате «Aloka-650» (Япония).

Оценку состояния соединительной ткани проводили с использованием специальных биохимических методик на кафедре биохимии ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава» (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Е.Г. Бутолин). Определялись общие гликозаминогликаны (оГАГ) (по методу П.Н. Шараева и соавт., 1990, 1993); сульфатированные ГАГ (сГАГ) (по методу Е. Gold, 1981 в модификации Г.А. Пауль, Т.В. Русовой, 1995); свободный, пептидносвязанный, белоксвязанный гидроксипролин (СГОП, ПСГОП, БСГОП) в крови и моче, уровень гиапуронидазной активности (ГА) в сыворотке крови (по методу П.Н Шараева и соавт., 1986, 1990, 1996).

Скорость прогрессирования заболевания рассчитывали по величине тангенса угла наклона прямой, показывающей изменение величины, обратной уровню креатинина сыворотки крови, во времени (метод Mitch, 1976).

Методы статистического анализа. Статистическую отработку данных проводили с помощью пакета программ с^аИэйса 6.0» и «Вюз1а14.03». Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Все полученные в диссертации данные представлены в виде М+ш (средняя арифметическая+ошибка средней).

Результаты исследования и их обсуждение

У больных с нормальным цифрами АД (6 пациентов в основной группе и 5 в группе сравнения) значимого снижения АД не наблюдалось (р>0,05).

У больных с синдромом АГ, принимавших эпросартан (п=30), через 6 месяцев лечения отмечалось существенное снижение исходно повышенного систолического (на 16,3%; р<0,01) и диастолического АД (на 15,7%; р<0,01). У пациентов группы сравнения (п=27) систолическое и диастолическое АД снижалось на 12,3% и 12,1% соответственно (р<0,01). В отношении систолического АД эпросартан достоверно превосходил антигипертензивную эффективность эналаприла (р<0,05). У наблюдаемых больных в обеих группах частота пульса практически не изменялась (р>0,05).

Также стоит отметить, что процент эффективно пролеченных лиц ("отличный" и "хороший" гипотензивные эффекты) при лечении эпросартаном был выше, чем при приеме эналаприла - 90% и 78% соответственно.

Суточное мониторирование АД (СМАД) было проведено у 15 пациентов основной группы и у 12 пациентов группы сравнения. Как показали полученные нами данные, эпросартан осуществляет эффективный контроль АД на протяжении суток. Коэффициент отношения остаточного эффекта к максимальному составил в среднем 74,4±1,1%. Под влиянием терапии отмечалась положительная динамика практически всех показателей СМАД (табл.2). Среднесуточные значения систолического АД снизились на 16,1% (р<0,01), а среднесуточные значения диастолического АД на 15,3% (р<0,05) в основной группе. В группе сравнения наблюдалось менее выраженное снижение АД Так, среднесуточные значения систолического АД снизились на 11,6% (р<0,01), в то время как среднесуточные значения диастолического АД на 9,3% (р<0,05). В отношении САД эпросартан оказывал более значимый достоверный положительный эффект, чем эналаприл (р<0,05), диастолическое АД в основной

группе снижалось в большей степени, чем в группе сравнения, хотя эта разница не была достоверной (р>0,05).

Таблица 2.

Динамика среднесуточных показателей суточного мониторирования артериального давления под влиянием терапии эпросартаном и эналаприлом

Показатель Основная группа (п=15) Группа сравнения (п=12)

До лечения Через 6 месяцев До лечения Через 6 месяцев

САД, мм рт. ст. 155,1±2,8 130,2±2,5** 155,6±2,9 137,612,4**/*

ДАД, мм рт. ст. 93,4±2,3 79,1±2,2** 91,1±2,4 82,6+2,1*/-

АД ср., мм рт. ст. 114,1±2,4 95,7±2,4** 112,6±2,6 100,9±2,3**/-

ИВ САД, % 65,2±2,7 52,6±2,5** 66,0±2,5 57,0±2,4*/-

ИВ ДАД % 62,7+2,7 45,712,2** 63,1±2,4 48,6±2,3 **/-

Вар САД, мм рт. ст. 14,6±1,3 8,4±1,2** 15,4±1,1 12,1±1,1 */*

Вар ДАД, мм рт. ст. 12,4±1,3 7,3+1,2** 13,2+1,4 8,5±1,3*/-

УП САД, мм рт. ст. 24,5±1,3 11,8±1,1** 25,2±1Д 16,8±1,2**/**

УП ДАД, мм рт. ст. 16,4±1,1 10,4±0,8** 16,9±1,0 13Д±0,9**/*

ЧСС, ударов/мин 79,8±4,7 73,6±3,8 77,6±4,4 74,4±3,5

Примечание: САД - систолическое АД; ДАД - диастолическое АД; Вар САД - вариабельность систолического АД; Вар ДАД - вариабельность диастолического АД; УП - утренний подъем; ИВ - индекс времени гипертензии; ЧСС - частота сердечных сокращений; * - р<0,05; ** - р<0,01; */ - достоверная разница в сравнении с исходными значениями, /* - достоверная разница между результатами, полученными в ходе лечения в обеих группах.

Величина утреннего подъема (УП) АД также достоверно снижалась в обеих группах (р<0,01). Вариабельность АД (ВАД) уменьшилась (р<0,05) (см. табл. 2). В результате исследования было выявлено достоверное преимущество эпросартана над эналаприлом в снижении вариабельности (систолического АД) и утреннего подъема АД (р<0,05), что можно объяснить дополнительным симпатоингибиругощим компонентом действия эпросартана.

В ходе терапии эпросартаном нами отмечалась достоверная положительная динамика нормализации суточных профилей АД. Через 6 месяцев лечения эпросартаном процент «dippers» увеличился, а процент «поп-dippers» и «night-peakers» уменьшился (см. рис. 1).

Основная группа

13% _

В dipper

non-dipper [Qn^ht-peakerl

Группа сравнения

8% ----.

:®dl'PPer J

^^^НКк^^н | ■ non-dipper I

i □ night-peaker |

До лечения

Рис 1. Динамика суточных профилей АД на фоне шестимесячной терапии эпросартаном и эналаприлом.

При изучении микроциркуляторного русла были определены индексы: периваскулярных изменений (ПКИ1), сосудистых изменений (СКИ2), интраваскулярных изменений (ИКЮ) и общий конъюнктивальный индекс (ОКИ). Нами выявлено, что у больных ХГН значения периваскулярного, сосудистого и интраваскулярного индексов оказались значительно выше (в 26, 9 и 15 раз соответственно), чем у здоровых лиц. После 6 месяцев приёма эпросартана наблюдалось значительное улучшение микроциркуляции. В первую очередь отмечалось уменьшение периваскулярного отёка, сокращалась площадь ишемического «запустения» перилимба. Возрастала скорость микроциркуляторного кровотока, разрешался «сладж-синдром», уменьшалось число интраваскулярных агрегатов. Выраженная положительная динамика регистрировалась и при количественной оценке состояния микроциркуляции (см. рис.2).

При проведении корреляционного анализа нами выявлены прямые корреляционные связи между снижением уровня среднего АД и уменьшением общего конъюнктивального индекса у пациентов основной группы (г=0.61; р<0,05) и у пациентов группы сравнения (г=0,54; р<0,05).

В группе сравнения на фоне терапии эналаприлом ГТКИ1 уменьшился с 2,7±0,24 до 2,0±0,21 (р<0,05), СКИ2 - с 15,4±0,35 до 11,2±0,34 (р<0,01), ИКИЗ - с

5,8±0,31 до 4,3±0,2 (р<0,01). При этом эпросартан показал достоверное преимущество перед эналаприлом в улучшении СКИ и ПКИ (р<0,05), что можно объяснить большим гипотензивным эффектом изучаемого препарата и его лучшей способностью купировать вазоспастический синдром, лежащий в основе микроциркуляторных нарушений у больных ХГН с АГ.

IО до лечения ■ после лечения |

Рис. 2. Динамика показателей микроциркуляции у пациентов основной группы под влиянием 6-месячной терапии эпросартаном.

Приём эпросартана в течение 6 месяцев сопровождался снижением уровня тромбоксана Вг в крови (с 231,6±5,9 до 162,3±5,3 пг/мл; р<0,01) и повышением содержания простациклина (с 77,5±2,8 до 88,4±3,3 пг/мл; р<0,05), что свидетельствует об улучшении функции эндотелия у больных ХГН. В группе сравнения уровень тромбоксана В2 в плазме крови снизился с 229,5±5,7 до 190,6±4,8 пг/мл (р<0,01), однако оставался выше подобной величины у пациентов основной группой (на 17%; р<0,05). В отличие от эпросартана эналаприл в большей степени повышает уровень простациклина (с 75,1±2,5 до 97,8±3,2 пг/мл; р<0,01) в плазме крови, что, по-видимому, обусловлено гемодинамическими эффектами накопления брадикинина. К сожалению, с повышенным уровнем брадикинина связаны не только дополнительные положительные терапевтические возможности ингибиторов АПФ, но и некоторые побочные реакции при их назначении, например, кашель.

Уровень альдостерона плазмы крови через 6 месяцев терапии в основной группе снизился с 374,2±35,6 до 209,3±14,8 пмоль/л (р<0,01), в группе сравнения с 366,4±34,5 пмоль/л до 256,2±15,1 пмоль/л (р<0,01), при норме 80-280 пмоль/л.

При однократном приёме 600 мг эпросартана уровень норадреналииа плазмы крови в покое снизился с 678,6±12,4 до 501,4±11,9 пг/мл (на 26%; р<0,01). При однократном приеме 10 мг эналаприла пациентами группы сравнения отмечено снижение концентрации норадреналина с 654,8±12,1 до 562,2±11,8 пг/л (на 14%; р<0,01).

Достоверно большая степень снижения концентрации вазопрессорных гормонов при примененш эпросартана в сопоставлении с ингибитором АПФ -эналаприлом можно объяснить более полной блокадой РАС и дополнительным симпатолитическим эффектом препарата.

Эпросартан улучшал функциональное состояние почек у пациентов основной группы. В нашем исследовании характер изменения СКФ в зависимости от исходного уровня оказался неоднозначным. Так у больных ХГН основной группы с исходно сниженной величиной клиренса креатинина (менее 80 мл/мин) под влиянием терапии эпросартаном было отмечено возрастание СКФ на 23,7% (р<0,05). В подгруппе лиц с клиренсом креатинина выше 120 мл/мин к концу терапии выявлено статистически достоверное снижение СКФ на 31,1% (р<0,01) до нормальных значений. У больных с неизменной фильтрационной функцией почек величина СКФ значительно не изменялась к концу лечения (р>0,05). В группе сравнения наблюдалась аналогичная тенденция. Снижение гиперфильтрации - безусловно благоприятный эффект терапии эпросартаном и говорит о снижении внутриклубочковой гипертензии, а отсутствие снижения СКФ на фоне антигипертензивной терапии у больных без гиперфильтрации свидетельствует об отчетливом нефропротективном эффекте терапии.

Анализ динамики таких показателей как креатинин, мочевина сыворотки крови, канальцевая реабсорбция, относительная плотность мочи показал, что в процессе лечения достоверных различий выявлено не было в обеих исследуемых группах (Р>0,05).

При изучении антипротеинурического действия в обеих группах исследования мы выделили две подгруппы больных в зависимости от уровня протеинурии: < 3 г/сут и > 3 г/сут (1-я и 2-я подгруппы соответственно). К концу 6 месяца терапии в основной группе уровень снижения протеинурии достиг своего максимального значения (на 53% и 61% в 1-й и 2-й подгруппах соответственно, р<0,01). Под влиянием пролонгированной терапии энапаприлом протеинурия снизилась в 1-ой подгруппе на 41% от исходных значений, во 2-ой подгруппе - на 52% (р<0,01). Достоверной разницы в оказываемом препаратами антипротеинурическом действии не было (р>0,05).

У больных ХГН с помощью статистического анализа удалось установить зависимость антипротеинурического эффекта от дозы эпросартана. Сила связи была наивысшей (р=0,5б; р<0,05) при дозе препарата 800 мг/сут и ослабевала по мере снижения дозы, что свидетельствовало о том, что доза 800 мг/сут является наиболее эффективной для снижения протеинурии.

Основная группа

Группа сравнения

до через I через 3 лечения мес мес

до через 1 через 3 через 6 лечения мес мес мес

- IIУ <3 г/сут ■

-ПУ>3 г/сут

- ПУ<3 г/сут •

- ПУ>3 г/сут

Рис. 3. Динамика протеинурии на фоне терапии эпросартаном и энапаприлом.

С целью изучения влияния эпросартана на внутриклубочковую гипертензию при ХГН нами проводилась оценка динамики почечного функционального резерва на фоне приема эпросартана. В группе пациентов, принимавших эпросартан, исследование ПФР было проведено у 14 человек. Из них исходно сохранный и сниженный ПФР (ПФР >5%) выявлен только у 7 больных (50%). Процент больных с восстановленным ПФР значимо возрос и составил к концу лечения 71,4%. Среднее значение прироста КФ (в %) в группе до терапии

составило 4,7±1,2%. Среднегрупповое значение после лечения возросло до 13,8±2,5% (р<0,01). В группе сравнения (п=10) данный показатель увеличился с 2,4±0,7% до 7,0±1,8% (р<0,05). Динамика ПФР в основной группе носила более выраженный характер, чем в группе сравнения (р<0,05), что, по-видимому, связано с большим гипотензивным эффектом эпросартана, который приводит к дополнительному прямому снижению внутриклубочкового давления, помимо основного снижения давления в эфферентных артериолах клубочков.

Прежде повышенный уровень ^-микроглобулинов на фоне лечения эпросартаном снижался в плазме крови с 5,6±0,8 до 3,2±0,5 мг/л (р<0,05), в моче с 283,4±14,5 до 203,5±13,1 мкг/л (р<0,01), в группе сравнения прослеживалась подобная динамика.

При проведении динамической реносцинтиграфии установлено, что прием эпросартана вызывал благоприятные сдвиги в показателях, характеризующих секреторно-фильтрационную и экскреторную функции почек, а также их кровоснабжение (см. табл. 3).

Таблица 3

Динамика показателей реносцинтиграфии на фоне шестимесячного приема

эпросартана и эналаприла

Показатель Основная группа (п=18) Группа сравнения (п=14)

До лечения Через 6 месяцев До лечения Через 6 месяцев

Т тах, мин О 6,9±0,4 5,1±0,3* 6,3±0,3 5,2±0,2*

Б 6,7±0,3 5,3±0,2* 6,5±0,4 5,3±0,2*

Т 'Л, мин О 20,5±0,6 16,7±0,5* 19,8±0,5 17,3±0,4*

э 21,3±0,7 17,1 ±0,6* 20,2±0,7 17,6 ±0,6*

Кеп/ АоПае о 1,2±0,03 1,6±0,04* 1,3±0,05 1,5±0,03*

Б 1,3±0,04 1,7±0,05* 1,4±0,06 1,6±0,02*

Примечание: * - р<0,01; Э-правая почка; Б-левая почка; Т шах - время наступления максимума радиоактивности, Т 54 - время снижения кривой реносцинтиграммы наполовину в экскреторной фазе, Яеп/Аойае - коэффициент соотношения максимумов РФП в почке и аорте.

Через 6 месяцев приема эпросартана эффективный почечный плазмоток (ЭПП) составил 516,4±14,8 мл/мин/м2, что достоверно выше исходных значений -410,9±15,3 мл/мин/м* (р<0,01).В группе сравнения ЭПП с 389,6±17,1 мл/мин/м-увеличился только до 468,3±15,7 мл/мин/м2 (р<0,01), что свидетельствует о

достоверном преимуществе влияния на ЭПП эпросартана перед эналаприлом (р<0,05).

Анализ динамики таких показателей как натрий и калий в крови и моче показал, что в процессе лечения достоверных различий выявлено не было. Вместе с тем, отмечалось достоверное увеличение суточной экскреции натрия с мочой (со 144,3±7,2 до 205,2±8,4 ммоль/сут; р<0,01) и экскреторной фракции натрия (с 0,45±0,05 до 0,95±0,08%; р<0,01) у пациентов основной группы на фоне тенденции к возрастанию суточного диуреза (р>0,05). У пациентов группы сравнения прослеживалась аналогичная динамика в увеличение натрийуреза, но характер ее был статистически недостоверным (р>0,05).

Одним из возможных механизмов преимущества воздействия эпросартана над эналаприлом на ЭПП и натрийурез является дополнительный косвенный механизм действия всех БРА, связанный со стимуляцией АТ2-рецепторов

Нарушения пуринового обмена (мочевая кислота сыворотки крови >356 мкмоль/л) были отмечены у 10 больных (27,8%) основной группы и у 10 пациентов группы сравнения (31,3%). К концу 6 месяца терапии уровень мочевой кислоты сыворотки крови под воздействием эпросартана с исходных значений в 436,7 ±10,2 мкмоль/л снизился до 398,9 ± 9,1 мкмоль/л (на 8,7%; р<0,01). Снижение мочевой кислоты в группе сравнения не было статистически достоверным. Положительное влияние длительной терапии эпросартаном, вероятно, связано с урикозурическим действием препарата вследствие блокады реабсорбции уратов и натрия в проксимальных канальцах почек.

Прием эпросартана и эналаприла в течение 6 месяцев не оказывал статистически значимого влияния на показатели липидного обмена у наблюдаемых больных, за исключением достоверного снижения уровня общего холестерина крови (с 5,82±0,17 до 5,31±0,15 ммоль/л; р<0,05) у пациентов основной группы.

Изучение действия эпросартана на белковый спектр крови и показатели гемостаза показало отсутствие достоверных изменений в ходе терапии.

Одной из задач настоящего исследования явилось изучение обмена биополимеров соединительной ткани у больных ХГН и различными стадиями ХПН и динамика этих показателей под влиянием терапии эпросартаном.

Среднеарифметические значения общих и сульфатированных ГАГ, гиалуронидазной активности крови во всех группах по сравнению с данными здоровых лиц имели явное, статистически подтвержденное повышение (см. табл.4). Причем, самые высокие цифры отмечались у лиц с уремической стадией ХГТН, несколько ниже у больных с азотемической стадией и относительно самые низкие у больных с латентной стадией и у пациентов без ХПН. Если взглянуть на всю картину динамики ГАГ по мере развития ХПН в целом, то можно заметить, что нарушение метаболизма ГАГ у больных ХГН возникает уже на ранних стадиях нефросклероза, задолго до развития почечной недостаточности и проявляется резким повышением ГАГ в крови и моче (примерно в 2 раза).

Таблица 4

Уровни общих и сульфатированных ГАГ, ГА в сыворотке крови и общих

ГАГ в моче у здоровых и больных ХГН с разными стадиями ХПН

Группы обследуемых Кровь Моча

N оГАГ (мг/л) сГАГ (мг/л) ГА (мкмоль/л/ч) оГАГ (мг/л)

Здоровые 20 4,2±0,18 2,7±0,10 221,3±3,5 8,3±0,16

ХГН без ХПН 27 9,2±0,31 * 5,2±0,32* 262,1±4,4* 19,2±0,45*

ХГН с ХПН 16 *11,3±0,52* *6,3±0,4* *285,6±4,3* *24,1±0,78

I стадии

ХГН с ХПН II 14 *13,4±0,61* *7,5±0,73* *312,8±5.1* *26,2±0,88*

стадии

ХГН с ХПН 7 *14,1±0,93* *9,2±0,61* *324,2±4,8* *24,8±0,96*

III стадии

Знак * справа - достоверность различий с показателями группы здоровых (р<0,05), знак * слева - достоверность различий с показателями группы больных ХГН без ХПН. оГАГ - общие гликозаминогликаны, сГАГ - сульфатированные гликозаминогликаны, ГА- гиалуронидазная активность.

Накопление ГАГ в ткани почек наблюдается на ранних стадиях нефросклероза, а по мере созревания соединительной ткани (СТ) их содержание уменьшается, вероятно, за счет расходования ГАГ в процессе формирования коллагеновых волокон. Именно благодаря последнему факту в нашем исследовании увеличение содержания общих ГАГ (оГАГ) и сульфатированных ГАГ (сГАГ) в крови при III стадии ХПН достоверно не отличается от предыдущей азотемической стадии почечной недостаточности (р>0,05).

Повышенная гиалуронидазная активность (ГА) сыворотки крови у больных ХГН является одним из факторов, участвующих в патогенезе повышенной гидрофильности тканей и отечного синдрома при хроническом гломерулонефрите. В подтверждении этого фактора, определена прямая средней силы корреляционная связь (г=0,45; р<0,01) между уровнем суточной протеинурии и гиалуронидазной активностью сыворотки крови. Прямая корреляция между ГА и содержанием мочевины в сыворотке крови (г=0,31; р<0,01) у пациентов в некоторой степени связана с тем, что у большинства больных ХГН с недостаточностью функции почек имело место обострение заболевания с выраженным отечным синдромом.

Проведенный нами анализ выявил корреляцию оГАГ и сГАГ с клинико-лабораторными показателями, характеризующими степень нарушения функционального состояния почек у больных ХГН. Так, установлена сильная положительная корреляционная связь содержания общих ГАГ в крови с показателями креатинина при ХПН (г=0,82; р<0,01), показателями мочевины (1=0,76; р<0,01) и средней силы обратная взаимосвязь со СКФ (г=-0,63; р<0,01). Взаимосвязь сГАГ в крови с уровнем креатинина (г=0,47; р<0,01), с СКФ (г=-0,58; р<0,01), была менее выражена, чем у общих ГАГ.

Нами было отмечено значительное повышение свободного, пептидносвязанного и белоксвязанного гидроксипролина (СГОП, ПСГОП, БСГОП) в крови и моче у больных ХГН (см. табл.5). Присоединение почечной недостаточности к заболеванию вело к еще большему повышению определяемых показателей. Резкое увеличение величины отношения концентраций ПСГОП/СГОП в крови и в моче свидетельствует об активации фибриллогенеза в соединительной ткани и развитии гломерулосклероза.

На фоне применения эпросартана в течение 1 года у 19 больных (из них 8 человек были с ХПН I и ИА стадии), отмечена положительная динамика показателей биополимеров соединительной ткани в виде значительного снижения уровня как оГАГ (на 45,9%; р<0,01), так и сГАГ (на 35,2%; р<0,01) в крови, хотя их уровень продолжал сохраняться достоверно более высоким по сравнению с показателями группы здоровых (р<0,05).

Таблица 5

Содержание фракций гидроксипролина в крови и моче у здоровых и больных ХГН с разными стадиями ХПН

Группа обследуемых N Кровь, мкмоль/л Моча, мкмоль/л

СГОП ПСГОП ПСГОП/ СГОП БСГОП СГОП ПСГОП ПСГОП/ СГОП

Здоровые 20 13,2±0,27 8,6±0,22 0,7±0,07 53,3±1,2 14,2±0,48 156,6±9,1 11,0±0,12

ХГН без ХПН разница в % 27 18,4±0,31 * +39% 18,5±0,85* +115% 1,0±0,05* +43% 121,3±3,2* +128% 29,6±1,5* +108% 452,8±13,4* +189% 15,3 ±0,25* +39%

ХГН с ХПН I стадии разница в % 16 19,3±0,85* +46% *24,5±1,1* +185% *1,3±0,06* +86% *148,3±5,7* +178% *34,3±2,1* +142% *596,9±17,6* +281% *17,4±0,21* +58%

ХГН с ХПН II стадии разница в % 14 *22,1±0,73* +67% *35,2±1,6* +309% *1,6±0,07* +129% * 186,1 ±7,3* +249% 40,2±2,3* +183% *753,8±22,7* +381% *18,8±0,2* +71%

ХГН с ХПН III стадии разница в % 7 *24,9±0,93* +89% *47,3±2,7* +450% *1,9±0,08* +171% *217,6±8,7* +308% 46,1±4,0* +225% *975,0±34,3* +523% *21,1±0,24* +92%

Примечание: Знак *справа - достоверность различий с показателями группы здоровых, знак *слева - достоверность различий с показателями предыдущей группы (р<0,05). СГОП - свободный гидроксипролин, ПСГОП-пептидносвязанный гидроксипролин, БСГОП - белоксвязанный гидроксипролин. Разница в % - по сравнению с показателями практически здоровых лиц.

Содержание гиалуронидазной активности крови снизилось на 15,2% (р<0,01) и приблизилось к контрольным цифрам (р>0,05). Уровень метаболитов коллагена в крови также значительно понизился (СГОП на 24,2%, ПСГОП на 36,8%, БСГОП на 33,7%; р<0,01), но имел достоверные отличия от показателей группы здоровых (р<0,05). Это указывало на отсутствие полного нормализующего действия применяемой терапии на патологические сдвиги в обмене соединительной ткани и подтверждает общее положение о значительной трудности лечения ХГН. Динамика соответствующих биополимеров соединительной ткани в моче была аналогичной их изменению в крови. В крови и моче в результате лечения наблюдалось достоверное снижение коэффициента ПСГОП/СГОП. Это, прежде всего, свидетельствует о замедлении процессов фибриллогенеза в соединительной ткани.

Торможение развития склеротических процессов у больных ХГН на фоне воздействия эпросартана было также подтверждено методикой оценки скорости прогрессирования заболевания, предложенной Mitch W.E. с соавт. (1976) (см. рис.4).

Тотн мес.

Рис. 4. Изменение темпов прогрессирования ХГН под влиянием 12-месячной терапии эпросартаном (п = 19).

У каждого из 19 больных мы оценивали скорость прогрессирования заболевания в течение года до назначения эпросартана и до 1 года - после назначения препарата.

В результате лечения отмечено достоверное снижение скорости прогрессирования заболевания по сравнению с исходной: Rl= - 0,0082 ± 0,003

мл/мг/мес до Я2=0,0029 ± 0,002 мл/мг/мес (р=0,004), что отражалось на изменении направлении прямой отражающей изменение величины 1/Сг во времени, при положительной величине К2.

Для проведения корреляционного анализа использовалась разность между начальной и конечной скоростью прогрессирования: ДЯ = Ш - Я2.

Через 12 месяцев терапии получена высоко значимая обратная связь между АЯ и ПФР (г= -0,82; р<0,01), прямая средней силы зависимость АЯ от показателей САД и ДАД через 12 месяцев терапии (г=0,65 и г=0,58; р<0,01, соответственно) и прямая средней силы связь темпов прогрессирования от уровня протеинурии (г=0,54; р<0,05). Полученные данные дают основание говорить об определенной роли нормализации внутрипочечной гемодинамики, снижения системного АД и уровня протеинурии в процессе торможения прогрессирования ХГН при терапии эпросартаном.

ВЫВОДЫ

1. Пролонгированная терапия эпросартаном у больных ХГН с артериальной гипертонией обеспечивает равномерный гипотензивный эффект в течение 24 часов и оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль артериального давления. У больных хроническим гломерулонефритом с нормальным уровнем артериального давления эпросартан не изменяет его в процессе лечения.

2. Терапия эпросартаном у больных ХГН способствует значительному улучшению состояния микроциркуляции, оказывает благоприятное влияние на тромбоксан-простациклиновое отношение, снижает высокий уровень альдостерона и норадреналина в крови.

3. Прием эпросартана способствует улучшению ренальной гемодинамики, функционального состояния клубочкового и канальцевого аппарата почек, увеличивает функциональный почечный резерв, уменьшает протеинурию у больных хроническим гломерулонефритом.

4. Эпросартан улучшает некоторые исходно нарушенные показатели липидного, электролитного и пуринового спектра крови у больных хроническим гломерулонефритом.

5 Эпросартан превосходит эналаприл по эффективности воздействия на уровень систолического АД, вариабельности и утреннего подъема АД, уровень вазопрессорных гормонов, повышенный уровень мочевой кислоты и общего холестерина сыворотки крови, экскрецию натрия с мочой, по способности корригировать нарушения микроциркуляции и внутрипочечной гемодинамики (за счет большего повышения ЭПП и ПФР).

6. Повышенное накопление гликозаминогликанов и гидроксипролиновых фракций в крови и моче, высокий уровень гиалуронидазной активности сыворотки крови свидетельствуют о процессах дезорганизации и фиброзирования с преобладанием последних, происходящих в почечной ткани больных ХГН еще на доклинической стадии ХПН и усугубляющихся при ее развитии. Применение эпросартана в терапии ХГН оказывает положительное влияние на динамику изучаемых биополимеров, предотвращая интенсивное развитие соединительной ткани.

7. Эпросартан при применении сроком не менее 6-12 месяцев вызывает замедление темпов прогрессирования заболевания и почечной недостаточности. Торможение прогрессирования обусловлено нормализацией системного АД, коррекцией внутрипочечной гемодинамики и метаболических нарушений, антипротеинурическим эффектом. Это дает основание относить данный фармакологический препарат к нефропротекторам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая положительное влияние эпросартана на функциональное состояние почек, системную и внутриклубочковую гипертензию, микроциркуляторные, гормональные и метаболические нарушения, он может быть рекомендован в качестве патогенетической терапии больным хроническим гломерулонефритом для уменьшения скорости прогрессирования заболевания.

2. Для достижения полного антипротеинурического, антигипертонического эффектов и для замедления прогрессирования хронического гломерулонефрита, следует применять эпросартан длительно, не менее 6 месяцев.

3 В практической работе нефрологических отделений при обследовании больных ХГН для ранней диагностики нефросклероза рекомендуется

использовать следующие показатели: определение гиалуронидазной активности сыворотки крови, общих и сульфатированных гликозаминогликанов, гидроксипролиновых фракций в крови или в моче. Использование предложенных показателей позволит обеспечить объективную клинико-лабораторную оценку функционального состояния соединительной ткани почек и степени склеротических изменений с целью ранней диагностики нефросклероза, объективного контроля за лечебными мероприятиями и прогноза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Токпанова, Е.Э. Динамика показателей коллагена в крови у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Токпанова // Нефрологический семинар 2003: Сборник трудов международной нефрологической конференции «Белые ночи» XI ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара и V Балтийской нефрологической конференции, 17-23 июня 2003 г. - Санкт-Петербург, 2003. - С. 119.

2. Токпанова, Е.Э. Оценка уровня депрессии у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Токпанова // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2003. - №2. - С. 145.

3. Токпанова, Е.Э. Изучение обмена гликозаминогликанов в крови у больных хроническим гломерулонефритом под влиянием Симптоматической и иммуносупрессивной терапии [Текст] / Е.Э. Токпанова // «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины»: Сборник тезисов III конференции молодых ученых России с международным участием, посвященной 60-летию РАМН, 20-24 января 2004 г. - Москва, 2004. - С. 195.

4. Токпанова, Е.Э. Нефропротективные свойства блокатора рецепторов ангиотензина II - эпросартана [Текст] / Е.Э. Токпанова // Материалы IV межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов, 20-23 апреля 2004 г. - Ижевск, 2004. - с. 153-157.

5. Токпанова, Е.Э. Влияние блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана на неиммунные факторы прогрессирования хронического гломерулонефрита [Текст] / Е.Э. Токпанова, Т.А. Пономарева // «Науки о человеке»: Сборник статей по материалам пятого конгресса молодых ученых и специалистов, 20-21 мая 2004 г. - Томск, 2004. - С. 33-34.

6. Токпанова, Е.Э. Теветен в лечении почечной артериальной гипертонии у лиц пожилого и старческого возраста [Текст] / Е.Э. Токпанова // Проблемы геронтологии и гериатрии-2004- Материалы 2-ой республиканской научно-практической конференции с международным участием, 27-28 мая 2004 г. -Сыктывкар, 2004. - С. 112-114.

7. Токпанова, Е.Э. Гипотензивное и антипротеинурическое действие эпросартана у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Токпанова // Нефрологический семинар 2004: Сборник трудов XII ежегодного

Санкт-Петербургского нефрологического семинара, 15-18 июня 2004 г. - Санкт-Петербург, 2004. - С. 75.

8. Токпанова, Е.Э. Ренопрогективный дозозависимый эффект эпросартана у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Токпанова // «Аспирантские чтения - 2004»: Сборник материалов докладов V научной конференции молодых ученых, 14 октября 2004 г. - Самара, 2004. - С. 96-98.

9. Круткина, Е.Э. Результаты изучения эффективности препарата Теветен у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Круткина // Тюменский медицинский журнал. - 2004. - №4. - С. 23-24.

10. Круткина, Е.Э. Экспертная оценка развития нефросклероза у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Круткина // Проблемы экспертизы в медицине. - 2004. - том 16, № 4. -С. 30-32.

И. Трусов, В.В. Антипролиферативное действие блокатора рецепторов ангиотензина II Теветена у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / В.В. Трусов, Е.Э. Круткина // Пермский медицинский журнал. - 2004. - том 21, №4.-С. 109-115.

12. Круткина, Е.Э. Значение метаболизма гликозаминогликанов в биологических жидкостях для ранней диагностики нефросклероза у больных хроническим гломерулонефритом [Текст] / Е.Э. Круткина // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2005. - №1. - С. 72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АТН - ангиотензинП

БРА - блокаторы рецепторов к ангиотензину II

БСГОП - белоксвязанный гидроксипролин

ГА - гиалуронвдазная активность

ДАД - диастолическое артериальное давление

КИ - конъюнктивальный индекс

оГАГ - общие гликозаминогликаны

ПСГОП - пептидносвязанный гидроксипролин

ПФР - почечный функциональный резерв

РАС - ренин-ангиотензиновая система

САД - систолическое артериальное давление

сГАГ - сульфатированные гликозаминогликаны

СГОП - свободный гидроксипролин

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭПП - эффективный почечный плазмоток

Отпечатано в авторской редакции с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 16.05.2005. Тираж 100 экз. Заказ № 835.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.

»1410 6

РНБ Русский фонд

2006-4 12012

I

Актуальность исследования. Актуальность изучения проблемы гломерулонефрита и неослабевающий интерес к нему исследователей связан с тем, что течение хронического гломерулонефрита (ХГН) неизбежно характеризуется развитием почечной недостаточности и инвалидности в молодом возрасте [67,68,78,112,118,125,135,159,238,278]. Среди больных хроническим гломерулонефритом около 90% погибают от почечной недостаточности.

Эффективность мер, направленных на предупреждение или замедление прогрессирования хронической почечной недостаточности (ХПП), впрямую зависит от целенаправленного воздействия на факторы прогрессирования почечной недостаточности, которые согласно фундаментальным исследованиям клинических патофизиологов связаны с активацией системной и/или локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и повышенной продукцией вазоконстрикторного гормона ангиотензина II (АТ II). Основными патофизиологическими проявлениями активации системной и локально-почечной РАС являются системная артериальная гипертензия (АГ), внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация, развитие и/или увеличение уже существующей протеинурии, усиление склеротических процессов в почке за счет стимуляции пролиферативных процессов [2,10,21,31,37,53,70,81,108, 111,134,168,180,257,262]. Учитывая, что каждое из перечисленных свойств АТ II в отдельности и особенно совокупность их ведет к быстрому склерозированию почки и потери ее функций, становится очевидным, что потенциальным средством защиты почки является фармакологическая блокада АТ II. На современном этапе ее можно достичь путем использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), эффективность которых в замедлении темпов прогрессирования хронических заболеваний почек в настоящее время неоднократно доказана в крупнейших многоцентровых рандомизированных исследованиях (AIPRI, REIN, MDRD, EUCLID и т. д.).

Блокаторы AT]-рецепторов (БРА) относительно новый класс гипотензивных препаратов, которые, селективно блокируя ATi-рецепторы, более полно подавляют РАС и вызывают значительно меньше побочных эффектов, характерных для ингибиторов АПФ (кашель, ангионевротический отек и т. д.).

Большинство клинических исследований были проведены у больных с сахарным диабетом, в которых показана важная роль ингибиторов АПФ и БРА в уменьшении протеинурии и прогрессирования поражений почек. Результаты этих исследований в полной мере нельзя использовать применительно к больным с заболеваниями почек другой этиологии. У пациентов с недиабетической гипертонической нефропатией вопрос о выборе антигипертензивного препарата остается открытым.

Среди доступных в настоящее время блокаторов ATi-ангиотензиновых рецепторов особо выделяется эпросартан (Теветен®, Solvay Pharma), который отличается от других препаратов данного класса не только по химическому строению, но и по ряду фармакодинамических свойств, позволяющих рассматривать этот препарат как первый представитель нового поколения блокаторов АТ,-рецепторов [48,60,99,161,177,200,215,268,284,297]. Эпросартан обладает уникальным двойным механизмом действия, за счет которого контролирует активность РАС и симпатоадреналовой системы (САС). Это свойство является главным преимуществом перед другими препаратами данного класса. В ряде исследований была отмечена не только высокая клиническая эффективность эпросартана, но и его превосходная переносимость, по сравнению с ингибиторами АПФ [20,48,183].

К настоящему времени выполнено ряд работ по изучению гипотензивного действия эпросартана у больных эссенциальной гипертонией [82,140,162,207,248,259,297]. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать его высокую эффективность в терапии АГ, в том числе и у больных ХГН. Однако следует отметить, что, несмотря на большой интерес в настоящее время к эпросартану, данные об его применении при заболеваниях почек единичны и во многом противоречивы, посвящены большей частью диабетической нефропатии с оценкой не более двух-трех показателей функции почек. Все еще остается не доказанным нефропротективный эффект препарата. Известно, что хронический гломерулонефрит сопровождается деструкцией соединительной ткани [27,44,90,94,141,208,247,291,273]. Учитывая характер патологического процесса, закономерен существенный интерес к изменениям метаболизма и функционального состояния соединительно-тканной системы организма под влиянием патогенетической терапии эпросартаном. Все вышесказанное диктует необходимость более детального изучения механизмов действия эпросартана в лечении хронического гломерулонефрита и предупреждения развития или торможения хронической почечной недостаточности.

Цель исследования. Оценить эффективность и обосновать целесообразность применения блокатора рецепторов ангиотензина II — эпросартана в терапии хронического гломерулонефрита.

Задачи исследования.

1. Изучить гипотензивную эффективность препарата эпросартан в терапии хронического гломерулонефрита с синдромом артериальной гипертонии при помощи современных подходов мониторирования артериального давления.

2. Оценить воздействие эпросартана на функциональное состояние почек, уровень протеинурии, ренальную гемодинамику, состояние микроциркуляции, уровень вазоактивных гормонов, липидный, пуриновый и электролитный спектр крови у изучаемой категории больных.

3. Провести сравнительный анализ воздействия блокатора АТГ рецепторов эпросартана и ингибитора АПФ эналаприла на контролируемые клинико-функциональные показатели.

4. Для оценки степени нефросклероза проанализировать возможности использования тестов определения гиалуронидазной активности крови, фракций гликозаминогликанов и гидроксипролина в крови и моче и изучить их динамику под влиянием патогенетической терапии эпросартаном больных хгн.

5. Оценить влияние пролонгированной терапии эпросартаном на темпы прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Научная новизна работы. Получены новые данные о влиянии пролонгированного приема эпросартана на параметры артериального давления (АД) у больных ХГН. Установлена достоверная положительная динамика показателей суточного мониторирования АД: среднесуточного систолического и диастолического АД, величины утреннего подъема и вариабельности АД, индекса времени артериальной гипертонии. Отмечалась нормализация суточных профилей АД.

Впервые доказано положительное влияние эпросартана на состояние микроциркуляторного русла и микроциркуляторную гемодинамику, уровень вазоактивных гормонов у больных ХГН.

Впервые в работе доказан нефропротективный эффект эпросартана у больных хроническим гломерулонефритом и показана возможность улучшения функционального состояния почек.

Впервые выявлен натрийуретический эффект и тенденция к улучшению липидного спектра крови под влиянием пролонгированной терапии эпросартаном у изучаемых пациентов. Установлено, что у больных ХГН в сочетании с гиперурикемией шестимесячная терапия эпросартаном снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Впервые установлено преимущество БРА (эпросартан) в сравнении с ингибитором АПФ (эналаприл) по некоторым контролируемым показателям. Эпросартан оказывает более значимый антигипертензивный эффект за счет большего снижения систолического АД, вариабельности и утреннего подъема АД. Эпросартан также имеет преимущество перед эналаприлом во влиянии на уровень вазопрессорных гормонов, повышенный уровень мочевой кислоты, общего холестерина сыворотки, по способности корригировать нарушения микроциркуляции и внутрипочечной гемодинамики.

Впервые установлена зависимость показателей обмена биополимеров соединительной ткани от стадии ХПН. На биохимическом уровне доказано, что у больных ХГН на доклинической стадии ХПН повышенный распад эндогенных гликозаминогликанов (ГАГ) и гидроксипролина свидетельствует о становлении почечных дисфункций и постепенном развитии нефросклероза. Впервые установлено, что пролонгированный курс лечения эпросартаном вызывает положительную динамику в обмене гликозаминогликанов и гидроксипролиновых фракций в крови и моче, гиалуронидазной активности крови.

Впервые доказана роль эпросартана в торможении прогрессирования заболевания и почечной недостаточности у больных ХГН и уточнен механизм этого действия.

Практическая значимость работы. Проведенное исследование обосновывает применение эпросартана в качестве патогенетической терапии у больных ХГН. Эпросартан обладает выраженным антигипертензивным действием (в отношении системной и внутриклубочковой гипертензии), антипротеинурическим эффектом и тормозит темп прогрессирования заболевания, что определяет необходимость его использования вне зависимости от уровня исходного АД. Разработана тактика применения эпросартана, обоснованы дозы и установлены сроки лечения.

Тесты по определению ГАГ, гидроксипролина и гиалуронидазной активности могут быть использованы с диагностической целью для оценки степени выраженности склеротических процессов в почечной ткани при хроническом гломерулонефрите, включая раннюю доклиническую стадию развития ХПН. Изучение маркеров соединительной ткани может служить в качестве дополнительного теста при оценке эффективности проводимой терапии.

Внедрение результатов работы. Результаты работы внедрены в практическую деятельность нефрологического отделения и в работу поликлинического звена нефрологической службы муниципального учреждения здравоохранения медико-санитарной части "Ижмаш", а также в лечебный процесс нефрологического отделения РКБ №1. Материалы диссертации используются в преподавании тем по нефрологии в курсе внутренних болезней ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия».

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Пролонгированная терапия эиросартаном у больных ХГН способствует улучшению показателей мониторирования АД, микроциркуляции, функционального состояния клубочкового и канальцевого аппарата почек, внутрипочечной гемодинамики, оказывает гиполипидемическое действие, натрийуретический эффект, благоприятно влияет на уровень вазоактивных гормонов и метаболизм биополимеров соединительной ткани.

2. Для хронического гломерулонефрита свойственны специфические изменения содержания гиалуронидазной активности крови, гликозаминогликанов, гидроксипролиновых фракций в крови и моче, предупреждающие о развитии нефросклероза раньше, чем общепринятые (клинико-лабораторные) методы.

3. Длительная терапия эпросартаном благодаря своим нефропротективным свойствам снижает скорость прогрессирования хронического гломерулонефрита.

Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на ежегодной международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2003, 2004 гг.); республиканской научно-практической конференции с международным участием, посвященной проблемам геронтологии и гериатрии (Сыктывкар, 2004); III конференции молодых ученых России с международным участием, посвященной 60-летию РАМИ (Москва, 2004); V научной конференции молодых ученых «Аспирантские чтения - 2004» (Самара, 2004); II, III, IV межвузовских научных конференциях молодых ученых (Ижевск, 2002, 2003, 2004); заседаниях республиканского общества нефрологов, терапевтов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них в центральной печати - 8, в рецензируемых журналах ВАК - 1.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (164 отечественных и 137 зарубежных источников). Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 19 рисунками.

149 ВЫВОДЫ

1. Пролонгированная терапия эпросартаном у больных хроническим гломерулонефритом с артериальной гипертонией обеспечивает равномерный гипотензивный эффект в течение 24 часов и оказывает многоплановое корригирующее влияние на суточный профиль артериального давления. У больных хроническим гломерулонефритом с нормальным уровнем артериального давления эпросартан не изменяет его в процессе лечения.

2. Терапия эпросартаном у больных ХГН способствует значительному улучшению состояния микроциркуляции, оказывает благоприятное влияние на тромбоксан-простациклиновое отношение, снижает высокий уровень альдостерона и норадреналина в крови.

3. Прием эпросартана способствует улучшению реналыюй гемодинамики, функционального состояния клубочкового и канальцевого аппарата почек, увеличивает функциональный почечный резерв, уменьшает протеинурию у больных хроническим гломерулонефритом.

4. Эпросартан улучшает некоторые исходно нарушенные показатели липидного, электролитного и пуринового обмена у больных хроническим гломерулонефритом.

5. Эпросартан превосходит эналаприл по эффективности воздействия на уровень систолического АД, вариабельности и утреннего подъема АД, уровень вазопрессорных гормонов, повышенный уровень мочевой кислоты и общего холестерина сыворотки крови, экскрецию натрия с мочой, по способности корригировать нарушения микроциркуляции и внутрипочечной гемодинамики (за счет большего повышения ЭПП и ПФР).

6. Повышенное накопление гликозаминогликанов и гидроксипролиновых фракций в крови и моче, высокий уровень гиалуронидазной активности сыворотки крови свидетельствуют о процессах дезорганизации и фиброзирования с преобладанием последних, происходящих в почечной ткани больных ХГН еще на доклинической стадии ХПН и усугубляющихся при ее развитии. Применение эпросартана в терапии ХГН оказывает положительное влияние на динамику биополимеров соединительной ткани, предотвращая интенсивное развитие соединительной ткани.

7. Эпросартан при применении сроком не менее 6-12 месяцев вызывает замедление темпов прогрессирования заболевания и почечной недостаточности. Торможение прогрессирования определяется нормализацией системного АД, коррекцией внутрипочечной гемодинамики и метаболических нарушений, антипротеинурическим эффектом. Это дает основание относить данный фармакологический препарат к нефропротекторам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая положительное влияние эпросартана на функциональное состояние почек, системную и внутриклубочковую гипертензию, микроциркуляторные, гормональные и метаболические нарушения, он может быть рекомендован в качестве патогенетической терапии больным хроническим гломерулонефритом для уменьшения скорости прогрессирования заболевания.

2. Для достижения полного антипротеинурического, антигипертонического эффектов и для замедления прогрессирования хронического гломерулонефрита, следует применять эпросартан длительно, не менее 6 месяцев.

3. В практической работе нефрологических отделений при обследовании больных хроническим гломерулонефритом для ранней диагностики нефросклероза рекомендуется использовать следующие показатели: определение гиалуронидазной активности сыворотки крови, общих и сульфатированных гликозаминогликанов, гидроксипролиновых фракций в крови или в моче. Использование предложенных показателей позволит обеспечить объективную клинико-лабораторную оценку функционального состояния соединительной ткани почек и степени склеротических изменений с целью ранней диагностики нефросклероза, объективного контроля за лечебными мероприятиями и прогноза.