Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование применения эноксапарина натрия при лечении беременных женщин с гестозом

На правахрукописи

Тимофеев Владимир Викторович

Клинико-патогенетическое обоснование применения эноксапарина натрия при лечении беременных женщин с гестозом.

14.00.01. - акушерство и гинекология 14.00.37. - анестезиология и реаниматология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Казань 2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования "Казанская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения и социального развития РФ" - и клиническом родильном доме №4 г. Казани.

Научные руководители: доктор медицинских наук,

профессор Мальцева Лариса Ивановна

доктор медицинских наук,

профессор Белопухов Валерий Матвеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Фаткуллин Ильдар Фаридович доктор медицинских наук, Лейдерман Илья Наумович

Ведущая организация: Самарский государственный медицинский университет.

Защита состоится «_»_2004г. в_часов на заседании Диссертационного совета Д.208.033.01. ГОУДПО "Казанская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения РФ" - (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУДПО "Казанская государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения РФ" по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11.

Автореферат разослан «_»_2004г.

Учёный секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент

Л. М .Тухватуллина

200ВД , WW

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении гестоз, по прежнему остается одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Частота этой тяжелой акушерской патологии колеблется от 6,9 до 10%, среди причин материнской смертности гестоз составляет 12%, и не имеет тенденции к снижению (Герасимович Г.И., 2000; Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Меликова Н.Л., Мельников В.А., 2000; Линде ВА, Колоскова Ю.В., 2002; Савельева Г.М., 2004). Это связано с частым развитием атипичных форм гестоза и недостаточной эффективностью кратковременного или поздно начатого лечения (Репина М.А., 2000; Broughton Pipkin F., 1997).

Чрезвычайно важным является дальнейшее изучение особенностей течения, поиск новых патогенетических механизмов развития гестоза, а также разработка методов профилактики, раннего выявления и прогнозирования патологии (Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф., 2002; Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова 3.3., 2004; Сидорова И.С., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П., Макаров И.О., Данилова О.С., Зайратьянц О.В., 2004).

Несомненно участие в развитие гестоза вегетативной нервной системы (ВНС), как одной из систем адаптации (Алиферова В.Ф., 1982; Буршинов А.О., 1996; Ишпахтин Ю.И., Коваль И.П., Ицкович А.И., Кондакова Е.Г., 2002). Чем выше степень тяжести гестоза, тем сильнее компенсаторно-регуляторные механизмы находятся в состоянии перенапряжения или, даже срыва адаптации, стресса, что в соответствии с классической концепцией Селье, интерпретируется как динамический процесс последовательного развития различных нарушений гомеостаза и сопровождается тенденцией к гиперкоагуляции (Борисова А.А., 2002). Однако до настоящего времени нет чёткой концепции об адаптационных реакциях организма беременной в норме и патологии.

В лечении беременных с гестозом в настоящее время акцент смещается с широкого применения гипотензивных и на исполь-

зование в качестве основных (базовых) - препаратов антикоагулянтного действия (Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Меликова Н.Л., Мельников В.А., 2000; Борисова А.А., 2002; Матвеева Т.Е., Бицадзе В.О., Баймурадова СМ., Аляутдин О.С., Патрушев Л.И., Макацария А.Д. 2003; Салов И.А., Глухова Т.Н., Понука-лина Е.В., 2004).

Вместе с тем одной из основных проблем лечения гестоза является поиск путей борьбы с нежелательными нейровегетативными ответами организма, обусловленными снижением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, уменьшением перфузии жизненно-важных органов (почки, печень, головной мозг), патологическим повышением коагуляционных свойств крови, нарушением текучести, реологии (Сидорова И.С., 1996; Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Морозов В.Н., Кривошеева Г.А. и др.,2002; Тулупова М.С., Стокина М.Л., Петренко О.М., 2004; De Luca Branori, Bianchini P., Battini L., Brunori E., Valentino V., Placohino N., Genazzani A.R., 2004).

Обоснованием для назначения низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина натрия является его способность блокировать (предупреждать) локальный тромбоз и предотвращать генерализацию процесса во всей системе микро-и макроциркуляции (Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П., Салманов П.Л., ten Cate J.W., 1999; Борисова А.А., 2002; Haas S., Flosbach C.W., 1993; Planes A., Vochelle N.. 1997).

В связи с вышеизложенным были поставлены следующие цели и задачи.

Цель исследования - провести клинико-патогенетическую оценку эффективности эноксапарина натрия при лечении дисфункции вегетативной нервной системы и синдрома повышенной вязкости крови у беременных с гес-тозом.

Задачи исследования:

1. Выявить и охарактеризовать состояние вегетативной нервной системы и реологических свойств крови у здоровых беременных и беременных женщин с гестозом.

2. Установить влияние эноксапарина натрия на вегетативную реактивность у беременных с гестозом.

3. Изучить влияние эноксапарина натрия на реологические свойства крови: вязкость и предел текучести у беременных с гестозом.

4. Оценить клиническое течение гестоза, безопасность применения и исходы беременности при включении в комплекс лечения эноксапарина натрия.

Научная новизна. Установлено, что компенсированная форма гестоза (лёгкая и средняя степень тяжести) сопровождается выраженным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижением активности автономного контура управления ритмом сердца и избыточной централизацией управления сердечным ритмом, декомпенсированная форма (гес-тоз тяжёлой степени) - преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, увеличением активности автономного контура управления ритмом сердца и недостаточной централизацией управления сердечным ритмом.

Впервые доказано, что нарушение вегетативного баланса приводит к по. вышению кажущейся вязкости и предела текучести крови и является одним из пусковых механизмов в развитии клинических симптомов гестоза.

Впервые выявлено, что эноксапарин натрия способствует нормализации вегетативных реакций, кажущейся вязкости и предела текучести крови у беременных женщин с гестозом и может использоваться для предотвращения про-грессирования симптомов гестоза и пролонгирования беременности до срока оптимального родоразрешения.

Практическая значимость. Представлен новый комплексный метод диагностики состояния вегетативной нервной системы и реологических свойств крови у беременных с гестозом. Метод прост в использовании и позволяет проводить контроль эффективности проводимой терапии. Разработана методика применения эноксапарина натрия при лечении беременных женщин с гестозом. Доказано восстановление адаптационных возможностей вегетативной нервной

системы, предотвращение развития синдрома повышенной вязкости крови, снижение постнагрузки и стабилизация объёмных показателей системной гемодинамики после включения в комплекс лечения эноксапарина натрия в сравнении с традиционным лечением.

Внедрение результатов исследования. Практические рекомендации, сформулированные в исследозании, внедрены в практическую деятельность клинического родильного дома №4 г.Казани. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии № 1, кафедре анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: Международной междисциплинарной научно-практической конференции по реабилитационной медицине (Казань, 2001), Республиканской научно-практической конференции "Тяжёлые осложнения беременности и родов, реалии и перспективы" (Казань, 2003), на заседании Общества анестезиологов-реаниматологов (2003), Республиканской научно-практической конференции "Лабораторная диагностика неотложных состояний" (Казань, 2004), научно-практических конференциях молодых учёных (Казань, 2003,2004), совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии №1 и 2, кафедры анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано десять научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 125 листах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами, 17 рисунками. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, трёх глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 196 отечественных и 75 зарубежных источников.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эноксапарин натрия у беременных с гестозом достоверно снижает симпатотонию и избыточную централизацию управления сердечным ритмом, что позволяет восстановить адаптационные возможности вегетативной нервной системы

2. Эноксапарин натрия эффективно предотвращает развитие синдрома повышенной вязкости крови у беременных с гестозом.

3. Включение в комплекс лечения беременных с гестозом эноксапарина натрия позволяет предотвратить прогрессирование симптомов, пролонгировать беременность до срока родов, подготовить беременную к оптимальным условиям родоразрешения, снизить перинатальные потери.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 174 беременных женщин в возрасте от 16 до 35 лет в третьем триместре беременности, 50 здоровых небеременных женщин в возрасте от 18 до 34 лет. Исследования проводились на базе городского клинического родильного дома № 4, кафедры акушерства и гинекологии №1 КГМА и «Центра реабилитации МЧС республики Татарстан» с 1998 по 2004 годы.

В контрольную группу вошли 50 практически здоровых женщин в третьем триместре беременности, с физиологическим течением беременности. Основную группу составили 74 беременных женщин с гестозом в третьем триместре беременности в комплекс лечения, которых был включен эноксапарин натрия. Гестоз легкой степени тяжести был у 35 беременных (47,3%), гестоз средней степени тяжести у 21 беременной (28,4%), гестоз тяжелой степени был диагностирован у 18 женщин (24,3%) В основной группе у беременных с гестозом лёгкой и средней степени тяжести эноксапарин натрия вводился по 20 мг подкожно один раз в день в течение семи дней. У беременных с тяжелым гесто-зом, в связи с выраженной артериальной гипертензией, эноксапарин натрия в

комплекс лечебных мероприятий не включался. Группа сравнения - 50 беременных с гестозом в третьем триместре беременности леченных без применения эноксапарина натрия. Гестоз легкой степени тяжести был у 24 беременных (48%), гестоз средней степени тяжести у 26 беременных (52%).

Все беременные прошли общеклиническое обследование. Для оценки состояния вегетативной нервной системы проводился математический анализ сердечного ритма, комплексная оценка функционального состояния системы кровообращения методом тетраполярной интегральной реографии тела производились на программно-аппаратном комплексе КАРДИОМЕТР, разработанный фирмой «Микард».

На ротационном реогониометре «РОСИНКА» исследовались реологические свойства крови: кажущаяся вязкость в диапазоне скоростей сдвига от 1 с"1 до 563,8 с-1. Установление предела текучести крови вычислялось экстраполяцией данных напряжения сдвига к фиксированным значениям кажущейся вязкости при соответствующих скоростях деформации.

Для оценки безопасности применения эноксапарина натрия были изучены следующие показатели: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), подсчет количества тромбоцитов в мазках крови (по Фонио), определение общего объема эритроцитов в цельной крови (гематокрита), определение концентрации фибриногена в плазме по методу Рутберг.

Изучение данных кардиоинтервалографии, кажущейся вязкости и предела текучести крови при различных скоростях сдвига и наблюдение за состоянием беременных с гестозом после начала лечения эноксапарином натрия осуществлялось в следующие сроки: первые сутки, четвертые сутки, седьмые сутки, десятые сутки после начала лечения эноксапарином натрия. Изучение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), содержания тромбоцитов в периферической крови, гематокрита, концентрации фибриногена в плазме в основной группе осуществлялось в те же сроки.

Статист ическую обработку материала проводили с помощью пакета прикладных программ "Statistica 5.0" на PC Pentium-3 с использованием стандартных методов корреляционного анализа, с последующим построением корреля-

ционных плеяд; многофакторный регрессионный анализ позволил оценить степень влияния каждого рассматриваемого фактора, вычислить коэффициенты регрессии и получить уравнение множественной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Одной из задач нашего исследования было выявить и охарактеризовать состояние вегетативной нервной системы у здоровых беременных и беременных женщин с гестозом (рисунок 1). У практически здоровых женщин в третьем триместре беременности показатели математического анализа сердечного ритма свидетельствуют о незначительном повышении тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы с преимущественно центральным типом регуляции, это согласно классификации С.З.Клёцкина (1983), рассматривается как динамическая «стресс - норма».

Проведённые исследования выявили изменения вегетативного статуса у беременных с лёгким и средне-тяжёлым течением гестоза в третьем триместре беременности, до начала лечения эноксапарином натрия, заключаются в выраженном преобладании тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы - увеличении индекса напряжения Баевского (ИН) и индекса вегетативного равновесия (ИВР), снижении активности автономного контура управления ритмом сердца - повышении вегетативного показателя регуляции (ВПР) и избыточной централизацией управления сердечным ритмом - повышении показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР).

Исследование вегетативной реактивности показало, что у беременных с тяжёлым гестозом отмечается снижение всех показателей характеризующих вегетативный статус (ИН, ИВР, ВПР, ПАПР), свидетельствующее о преобладании тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и увеличении активности автономного контура управления ритмом сердца и недостаточной централизации управлением сердечным ритмом. Таким образом, наиболее неблагоприятным для гестоза является преобладание тонуса парасимпатическо-

го отдела вегетативной нервной системы с характерной для него дестабилизацией (дистресс) вегетативного баланса.

Рис. 1. Математический анализ сердечного ритма зюровых небсремеиных женщин, здоровых беременных и беременных с гестозом лёгкой, средней и тяжёлой степени.

Б(.ршенныс с Злорояые

лёгкой и непременные

(.релнетяжйлой формой recroja (М)п 56

Для оценки состояния реологических свойств крови изучена кажущаяся вязкость при различных скоростях сдвига и предел текучести (рисунок 2, 3).

У практически здоровых беременных женщин достоверные изменения выявлены при скоростях сдвига что отражает агрегатное состояние

крови в микроциркуляторном русле, и расценивается как умеренное повышение вязкости крови характерное для третьего триместра беременности.

Исследование кажущейся вязкости при различных скоростях сдвига и предела текучести у беременных с гестозом лёгкой и средней степени тяжести в третьем фиместре беременности, до начала лечения эноксапарином натрия выявило ряд особенностей: максимальные изменения выявлены при скоростях сдвига 1с-1 - 50с-1, которые отражают агрегатное состояние крови в микроцир-

куляторном русле, что расценивается как синдром повышенной вязкости (СПВ - повышение кажущейся вязкости и предела текучести в 1,15-1,40 раза).

При тяжёлом гестозе, как показывают результаты исследования беременных, так же, как и при других степенях тяжести гестоза резко повышаются кажущаяся вязкость при различных скоростях сдвига и предел текучести, из чего следует, что нарастание тяжести гестоза сопровождается максимальными изменениями при всех скоростях сдвига, что расценивается как синдром повышенной вязкости (СПВ).

Рис 2. Кажущаяся вязкость крови здоровых небеременных женщин, здоровых беременных и беременных с гестозом легкой,средней и тяжелой степени.

2 3 4 5 6 7

Скорость сдвига

Рис. 3. Предел текучести у здоровых небеременных женщин, здоровых беременных и беременных с гестозом лёгкой,

Беременные с Здоровые

легкой н небеременные

среднетяжвлой формой ГССГ01Я

(М)п-56

Основным и наиболее информативным показателем при оценке состояния вегетативной нервной системы является индекс вегетативного напряжения Баевского. Следовательно целесообразно определить коэффициенты корреляции между индексом вегетативного напряжения Баевского (ИН) и реометри-ческими показателями: кажущейся вязкостью и пределом текучести Корреляционным анализом установлены высокодостоверные связи (коэффициент корреляции от 0,29 до 0,84) между вегетативным балансом (индексом вегетативного напряжения Баевского) и агрегатным состоянием крови (кажущейся вязкостью и пределом текучести как у беременных с нормально протекающей беременностью, так и у беременных с гестозом. Корреляционный анализ выявил прямую зависимость выраженного преобладания тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы от повышения вязкости крови у беременных с гестозом лёгкой и средней степени тяжести, а также повышения тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы с характерной дестабилизацией вегетативного баланса у беременных с тяжёлым гестозом

и вязкости крови, степень корреляции максимальная при скоростях сдвига

которые отражают агрегатное состояние крови в микроциркуляторном русле и сосудах среднего калибра, что является одним из пусковых механизмов в развитии гестоза и определяют его клиническое течение (высокое АД, отечный, мочевой синдром, структурные изменения в плаценте, объём кровопотери и др.). Проведённый регрессионный анализ подтвердил данное предположение, позволив не только связать между собой индекс напряжения Баевского (ИН) с реометрическими показателями крови, но и доказать зависимость от вегетативного статуса реологических свойств крови. Таким образом, изменение вегетативного баланса приводит к повышению вязкости крови и предела текучести у беременных с гестозом.

Одной из задач нашего исследования было установить влияние эноксапа-рина натрия на вегетативную реактивность у беременных с гестозом лёгкой и средней тяжести (таблица 1). Наблюдения за изменениями вегетативного баланса выявили следующее: отмечается снижение всех показателей характеризующих вегетативный статус (ИН, ИВР, ВПР, ПАПР), что свидетельствует о восстановлении активности автономного контура управления сердечным ритмом. Умеренная симпатотония, нормальные значения вегетативного гомеостаза и избыточная централизация управления сердечным ритмом, сохраняющаяся в сравнении с исходными данными и группой сравнения, имеют компенсаторный . характер и являются результатом влияние эноксапарина натрия на вегетативную реактивность у беременных с гестозом. Такое состояние расценивается как целесообразная адаптационная реакция целостного организма на изменившиеся условия функционирования (Сергеенко Н.И., Кичигина Т.Н., Некрасов В.Б., 1993; Ульянов А.А., 1996). Таким образом, изменения параметров ритма сердца были однонаправленными. На десятые сутки, после окончания лечения энокса-парином натрия несмотря на некоторое повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, и избыточную централизацию управления сердечным ритмом, сохраняющуюся в сравнении с исходными данными, изменения остаются умеренными и носят компенсаторный характер.

Таблиц« 1.

Состояние вегетативной реактивности у беременных с гестозом при лечении эноксапарином натрия

Показатель Группа сравнения (М±ш) п=50 1-е сутки (М±т) п=51 4-е сутки (М±ш) п=49 7-е сутки (М±т) п=48 7-е сутки (М±т) п=48

Мода (М0) 0,7227 ±0,002521 0,6365* ±0,001095 0,6434* ±0,00109 0,6264* ±0,00109 0,6520* ±0,00077

Амплитуда моды (АМ0) 62,1625 ±0,314612 52,4362' ±0,111401 51,7717' ±0,11226 50,4562* ±0,11298 52,6293* ±0,09727

Вариационный размах (4Х) 0,1317 ±0,0001744 0,2078* ±0,0007071 0,2137* ±0,00070 0,2273' ±0,00077 0,1769* ±0,00077

Индекс вегетативного напряжения Баевского (ИН) 681,3614 ±6,822170 396,4117' ±2,001441 376,347* ±1,48017 354,749* ±1,64337 456,2023* ±2,54573

Индекс вегетативного равновесия (ИВР) 495,1421 ±4,426681 252,3132' ±1,190665 242,163* ±0,86600 222,254* ±0,94923 297,4729* ±0,86600

Вегетативный показатель ритма (ВПР) 12,0214 ±0,130341 7,5611* ±0,031198 7,2694* ±0,02809 7,0335* ±0,02949 8,6693* ±0,04210

Показатель адекватности процессов регуляции (ПАПР) 86,5372 ±0,362360 82,3715' ±0,228939 »0,4507* ±0,22728 80,5272* ±0,23117 80,7003' ±0,18414

* - сравнение с исходными данными и с беременными с лёгким и средним гестозом получавшими общепринятое лечение (Р< 0,01)

Таблица 2.

Реологические свойства крови у беременных с гестозом при лечении эноксапарином натрия

Показатель Группа сравнения (М±т) п=41 1-е сутки (М±т) п=41 4-е супси (М±т) п=41 7-е сутки (М±т) и=41 10-е сутки (М±ш) п=41

1 17,0967 ±0,0568 14,2364 ±0,0718' 13,1798 ±0,0738' 13,1198 ±0,0713' 14,2364 ±0,0718

1 10 9,6281 ±0,0758 8,6894 ±0,0710* 8,6588 ±0,0582* 8,5671 ±0,0759* 8,6894 ±0,0710

5 | 25 6,7012 ±0,0282 5,9094 ±0,0574' 5,9367 ±0,0421* 5,8407 ±0,0648* 5,9094 ±0,0574

1 ъ а ^ fr 50 5,4126 ±0,0305 4,5912 ±0,0543' 4,2474 ±0,0563' 4,1993 ±0,0608* 4,5912 ±0,0543

е о к 8 п S 100 3,5011 ±0,0302 3,2221 ±0,0518* 3,0060 ±0,0423' 2,9619 ±0,0815* 3,2221 ±0,0518

И 200 3,0863 ±0,0285 2,8394 ±0,0389' 2,7288 ±0,0233' 2,6943 ±0,0268* 2,8394 ±0,0389

563,8 2,4062 ±0,0725 2,3906 ±0,0178' 2,3893 ±0,0228* 2,3701 ±0,0342' 2,3906 ±0,0178

Предел текучести Дин/см 10" '■Во 0,4197 ±0,0072 0,4081 ±0,0053* 0,3829 ±0,0096' 0,3799 ±0,0268* 0,4081 ±0,0053

- сравнение с исходными данными и с беременными с лёгким и средним гес-

тозом получавшими общепринятое лечение (Р< 0.01)

Сохраняется нормальная активность автономного контура управления сердечным ритмом. Сохранение умеренной напряженности регуляторных механизмов относительно контрольных значений следует расценивать как благоприятный прогностический признак (Клёцкин С.З., 1983; Шахтарин В.В. и со-авт., 1990; Сергиенко НИ., 1993; Панин А.А., 1996) и готовность организма к воздействию стресса.

Следующей задачей нашего исследования было изучение влияния энок-сапарина натрия на реологические свойства крови: вязкость и предел текучести у беременных с гестозом (таблица 2).

Установлено, что изменения реологических свойств крови были однонаправленными, на фоне применения эноксапарина натрия снижение кажущейся вязкости происходит преимущественно при скоростях сдвига 1с"1 - 100с которые отражают агрегатное состояние крови в микроциркуляторном русле и сосудах среднего калибра, эти изменения в сравнении с исходными носят достоверный характер (р < 0,01). На десятые сутки, несмотря на некоторое повышение, кажущаяся вязкость и предел текучести после окончания лечения энокса-парином натрия остаются достоверно ниже исходных значений (р < 0,01), что является показателем эффективности применения эноксапарина натрия у беременных с гестозом.

Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что включение в комплекс лечения беременных с гестозом эноксапарина натрия 20 мг подкожно один раз в день в течение семи дней отличается достоверным положительным эффектом. Одним из механизмов действия эноксапарина натрия является снижение симпатотонии и избыточной централизации управления сердечным ритмом, что позволяет восстановить адаптационные возможности вегетативной нервной системы. Вместе с тем происходит снижение кажущейся вязкости крови преимущественно при скоростях сдвига что отражает агрегатное состояние крови в микроциркуляторном русле и сосудах среднего калибра, и свидетельствует о предотвращении развития синдрома повышенной вязкости. Многостороннее действие эноксапарина натрия, включающее вышеизложенные эффекты, позволяет считать его патогенетически обоснованным препаратом

при проведении комплексной терапии у беременных с гестозом, для которых характерны выраженная симпатотония, избыточная централизация управления сердечным ритмом и синдром повышенной вязкости крови.

Анамнез и анализ особенностей течения беременности позволили установить, что у 56% женщин гестоз лёгкой степени тяжести развился на фоне заболеваний почек (хронический, гестационный пиелонефрит), из них у 24% беременных пиелонефрит диагностирован впервые, у 14% выявлен до наступления беременности, у 19,1% женщин протекал с обострениями в течение гестации. Длительность течения гестоза на момент обследования составила одну-две недели у 65,7% беременных, три недели (на фоне проводимой терапии) у 34,3% женщин. В среднем по группе лёгкий гестоз развился на сроке не-

дель, причем у 57,1% женщин наблюдалась пастозность голеней, у 42,9% выраженные отеки нижних конечностей.

Количественный анализ изменения состояния беременных основной группы показал, что в результате включения в комплекс лечения эноксапарина натрия пролонгировать беременность до срока родов удалось у 88,6% женщин (76,4% в группе сравнения), у всех беременных с лёгким гестозом тяжесть патологии не нарастала в течение трёх недель, что было достаточно для оптимального родоразрешения.

Выявленные различия между основной группой и группой сравнения были достоверны на первые, четвёртые, седьмые и десятые сутки после включения в комплекс лечения эноксапарина натрия (р <0,05). Динамика снижения уровня протеинурии позволяет заключить, что применение эноксапарина на-, трия у беременных основной группы могло способствовать нормализации ту-булоинтерстициальных нарушений функции почек.

Достоверное снижение среднего артериального давления (р <0,05) отмечается у беременных основной группы с лёгким гестозом на четвёртые и седьмые сутки после включения в комплекс лечения эноксапарина натрия.

Рис. 4. Динамика общего периферического сосудистого сопративления у беременных с лс!кнм гестозом.

Исходные 1 сутки 4 сутки 7 сутки 10 сугки

У беременных основной группы с легким гестозом на первые, четвертые, седьмые и десятые сутки после включения в комплекс лечения эноксапарина натрия выявлено существенное снижение общего периферического сопротивления (р <0,05) и стабилизация значений ударного индекса миокарда (рисунок 4) Можно заключить, что эноксапарин натрия, снижает постнагрузку (САД, ОПСС) у беременных с легким гестозом, стабилизирует объемные показатели системной гемодинамики не уменьшая производительности миокарда (УИ)

Группа женщин со средней степенью тяжести гестоза характеризуется ростом числа беременных с патологией почек (хронический, гестационный пиелонефрит) на 23,9% Случаи обострения пиелонефрита во время беременности были на 4,2% чаще, чем с легким течением гестоза (у 23,3% беременных)

Первые признаки гестоза появились на сроке 35,8+/-0,58 недель, что на две недели раньше, чем при лёгком течении гестоза. Пролонгировать беременность до срока родов удалось у 72,9% женщин основной группы получавших эноксапа-рин натрия (в группе сравнения у 51,9%), у 57,8% - тяжесть патологии не нарастала в течение трёх недель, что было достаточно для оптимального родораз-решения.

Рис. 5. Динамика общего периферического сопротивления у беременных с гестозом средней тяжести.

Исходные 1 сутки 4 сутки 7су1ки 10 сутки

Уровень белка в моче у беременных с гестозом средней степени тяжести, на первые, четвёртые, седьмые и десятые сутки после начала лечения эноксана-рином натрия был достоверно ниже (р <0,05), чем у беременных группы сравнения, что свидетельствует о нормализации тубулоинтерстициальных нарушений, при этом общий белок крови снизился до 59,0 ± 0,8г/л. Кристаллурия в

этой группе женщин встречалась в 3,2 раза чаще по сравнению с легким течением гестоза.

В отличие от группы сравнения, выявлено снижение среднего артериального давления. На первые, четвёртые, седьмые и десятые сутки выявлена достоверная разница (р <0,05) между группой сравнения и основной группой у беременных с гестозом средней тяжести получавших эноксапарин натрия.

Положительный эффект в виде снижения общего периферического сопротивления (ОПСС) был отмечен у всех пациенток основной группы на первые, четвёртые, седьмые и десятые сутки после включения в комплекс лечения эноксапарина натрия (р <0,05), значения ударного индекса миокарда достоверно не изменялась (рисунок 5). Таким образом, эноксапарин натрия в составе комплексной программы лечения гестоза, снижая постнагрузку (САД, ОПСС) у беременных с гестозом средней степени тяжести, стабилизирует объёмные показатели системной гемодинамики не уменьшая производительности миокарда (УИ).

Первые симптомы тяжёлого гестоза зарегистрированы в неде-

ли, что на 4 недели раньше, чем в предыдущей группе. Родоразрешение беременных с тяжёлой формой гестоза проведено в течение 24-48 часов от момента поступления в стационар. Большинство женщин этой группы родоразрешены путём операции кесарева сечения, из них 40% в связи с преэклампсией, 23,3% -с неэффективностью проводимой терапии и 36,7% - острой внутриутробной гипоксией плода.

Корреляционным анализом установлены высокодостоверные связи (коэффициент корреляции (г) от 0,31 до 0,83) между вегетативным балансом (индексом вегетативного напряжения Баевского) и клиническим течением гестоза. Корреляционный анализ выявил прямую связь между выраженным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы у беременных с гестозом лёгкой и средней степени тяжести, а также повышением тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы с характерной дестабилизацией вегетативного баланса у беременных с тяжёлым гестозом и клиническим течением гестоза. Проведённый регрессионный анализ

позволил подтвердить зависимость протеинурии, среднего артериального давления и общего периферического сопротивления от индекса напряжения Баевского (ИН). Таким образом, снижение симпатотонии (ИН) на фоне применения эноксапарина натрия приводит к снижению протеинурии, среднего артериального давления и общего периферического сопротивления у беременных с гестозом.

С целью оценки безопасности применения эноксапарина натрия у беременных с гестозом проведены исследования: активированного частичного тромбопластинового времени, содержания тромбоцитов в периферической крови, гематокрита, концентрации фибриногена в плазме. Результаты исследования показали, что включение эноксапарина натрия в комплекс терапии гестоза у беременных женщин сопровождается тенденцией к нормализации активированного частичного тромбопластинового времени, содержания тромбоцитов в периферической крови, гематокрита и концентрации фибриногена в плазме.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности включения в комплекс лечения беременных с гестозом эноксапарина натрия по 20 мг подкожно один раз в день в течение семи дней. Это позволяет предотвратить прогрессирование симптомов в течении трёх недель у всех беременных с лёгким гестозом и у 57,8% со среднетяжёлым течением гестоза, пролонгировать беременность до срока родов у 88,6% женщин с лёгким гестозом и у 72,9% со среднетяжёлым течением гестоза, подготовить беременную к оптимальным условиям родоразрешения и предотвратить перинатальные потери. Препарат не влияет на активированное частичное тромбопластиновое время, содержание тромбоцитов в периферической крови, гематокрит и концентрацию фибриногена в плазме, что позволяет считать его безопасным для беременных с гестозом.

ВЫВОДЫ

1. Вегетативный статус здоровых беременных характеризуется незначительным повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной

системы, беременных с гестозом лёгкой и средней степени тяжести - выраженной симпатикотонией, снижением активности автономного контура и избыточной централизацией управления сердечным ритмом, гестоз тяжёлой степени -преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, увеличением активности автономного контура управления ритмом сердца и недостаточной централизацией управлением сердечным ритмом, что приводит к повышению кажущейся вязкости и предела текучести при скоростях сдвига 1с"' - 100с"1, отражающих агрегатное состояние крови в микроциркуля-торном русле и сосудах среднего калибра.

2. Эноксапарин натрия у беременных с гестозом достоверно снижает симпатотонию на 41,3% и избыточную централизацию управления сердечным ритмом, что позволяет восстановить адаптационные возможности вегетативной нервной системы, снизить постнагрузку и стабилизировать объёмные показатели системной гемодинамики не уменьшая производительности миокарда.

3. Эноксапарин натрия в составе комплексного лечения беременных с гестозом эффективно предотвращает развитие синдрома повышенной вязкости крови. Снижение кажущейся вязкости и предела текучести происходит преимущественно при скоростях сдвига

4. Включение в комплекс лечения эноксапарина натрия является безопасным для беременных с гестозом и позволяет предотвратить прогрессирование симптомов в течении трёх недель у большинства женщин с лёгким и среднетя-жёлым течением гесточа, снизить уровень протеинурии и среднего артериального давления, подготовить беременную к оптимальным условиям родоразре-шения и предотвратить перинатальные потери.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Индекс напряжения Баевского, кажущаяся вязкость и предел текучести крови в сопоставлении с клиническими данными могут быть использованы как

нормативы в клинической практике при оценке степени тяжести гестоза и эффективности проводимой терапии.

2. Эноксапарин натрия следует назначать беременным с гестозом лёгкой и средней степени тяжести с момента верификации диагноза по схеме 20 мг подкожно один раз в день в течение семи дней.

3. Контролем эффективности лечения гестоза является восстановление адаптационных возможностей вегетативной нервной системы, предотвращение развития синдрома повышенной вязкости крови, снижение постнагрузки и стабилизация объёмных показателей системной гемодинамики, что позволяет уменьшить проявление симптомов, увеличить период без прогрессирования и пролонгировать беременность до срока родов.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тимофеев В.В. Современная альтернатива для обезболивания в послеоперационном периоде /Дорохина Л.П., Фаттахов В.В.// Аптека.-2000.-№16(41).-С.2.

2. Белопухов В.М. Применение озоно-кислородной терапии в комплексном лечении постстрессовых нарушений реологии крови /Тимофеев В.В., Хабиров Т.Ш., Шамсутдинов Т.Ф.// Материалы Международной междисциплинарной научно-практ. конференции.-Казань,-2001.-С.93-94.

3. Белопухов В.М. Тромбоз и эмболия при стрессе - неизбежность профилактики /Тимофеев В.В., Талан А.В., Хабиров Т.Ш., Саетга-раев А.К.// Материалы Международной междисциплинарной науч-но-практ. конференции.-Казань,-2001.-С.94-95.

4. Тимофеев В.В. Вегетативный баланс и периферическое сопротивление у родильниц с гестозом, возможности рациональной коррекции // Медико-фармацевтический Вестник Татарстана.-2001.-№38(40).-С.5.

5. Тимофеев В.В. Безопастность применения эноксапарина натрия у беременных с гестозом // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых учёных КГМА. - Казань ,-2002.-С.240.

6. Тимофеев В.В. Профилактика развития синдрома повышенной вязкости крови эноксапарином натрия // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых учёных КГМА.-Казань,-2002.-С241.

7. Тимофеев В.В. Вегетативный баланс и агрегатное состояние крови у беременныхс гестозом // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых учёных КГМА.-Казань,-2002.-С.242.

8. Тимофеев В.В. Влияние эноксапарина натрия на клиническое течение гестоза у беременных женщин // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых учёных КГМА.-Казань,-2ОО4.-С.130.

9. Тимофеев В.В. Клинико-лабораторная диагностика нарушений реологии крови: проблемы и возможность коррекции // Медико-фармацевтический Вестник Татарстана.-2004.-№ 19 (151).-С8.

Ю.Тимофеев В.В. Экспресс-диагностика состояния вегетативной нервной системы у беременных с гестозом Медико-фармацевтический Вестник Татарстана.-2004.-№30 (162).-С.2-3.

»21 7 TS

РНБ Русский фонд

2005-4 21281

Лицензия на полиграфическую деятельность №0128 от 08.06.98г. выдана Министерством информации и печати Республики Татарстан Подписано в печать 22.10.2004 г. Форм. бум. 60x84 1/16. Печ. л.1,5. Тираж 100. Заказ 226

Минитипография института проблем информатики АН РТ 420012, Казань, ул.Чехова, 36.

Несмотря на значительные успехи в профилактике и лечении гестоза, он по-прежнему остается одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Частота этой тяжелой акушерской патологии колеблется от 6,9 до 10%, среди причин материнской смертности гестоз составляет 12%, и не имеет тенденции к снижению (Серов В.Н., Стри-жаков А.Н., Маркин С.А., 1997; Кулаков В.И., Мурашко JT.E., 1998; Стрижо-ва Н.В., Дюгеев А.Н., Заварзина О.О., 1998; Герасимович Г.И., 2000; Стрижа-ков А.Н., Мусаев З.М., Меликова H.JL, Мельников В.А., 2000; Линде В.А., Колоскова Ю.В., 2002). Это связано с частым развитием атипичных форм гестоза и недостаточной эффективностью кратковременного или поздно начатого лечения (Сидорова И.С., 1996; Сидорова И.С., Макаров И.О., Сидоров А.А.,1997; Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998; Савельева Г.М., Шапина Р.И., 1998; Репина М.А., 2000; Савельева Г.М., 2004; Broughton Pipkin F., 1997).

Чрезвычайно важным является дальнейшее изучение особенностей течения, поиск новых патогенетических механизмов развития гестоза, а также разработка методов профилактики, раннего выявления и прогнозирования патологии (Кулаков В.И., Мурашко Л.Е., 1998; Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Тимохина Т.Ф., 2002; Кулаков В.И., Фролова О.Г., Токова 3.3., 2004; Сидорова И.С., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П., Макаров И.О., Данилова О.С., Зай-ратьянц О.В., 2004).

Несомненно участие в развитие гестоза вегетативной нервной системы (ВНС), как одной из систем адаптации (Алиферова В.Ф., 1982; Буршинов А.О., 1996; Ишпахтин Ю.И., Коваль И.П., Ицкович А.И., Кондакова Е.Г., 2002). Чем выше степень тяжести гестоза, тем сильнее компенсаторно-регуляторные механизмы находятся в состоянии перенапряжения или даже срыва адаптации, стресса, что в соответствии с классической концепцией Се-лье, интерпретируется как динамический процесс последовательного развития различных нарушений гомеостаза и сопровождается тенденцией к гиперкоагуляции (Борисова A.A., 2002). Однако до настоящего времени нет чёткой концепции об адаптационных реакциях организма беременной в норме и патологии.

В лечении беременных с гестозом в настоящее время акцент смещается с широкого применения гипотензивных и диуретических препаратов на использование в качестве основных (базовых) - препаратов антикоагулянтного действия (Валленберг Х.С., 1998; Репина М.А., Корзо Т.М., Папаян Л.П., Красовская Г.А., Сумская Г.Ф., 1998; Стрижаков А.Н., Мусаев З.М., Мелико-ва Н.Л., Мельников В.А., 2000; Борисова A.A., 2002; Матвеева Т.Е., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Аляутдин О.С., Патрушев Л.И., Макацария А.Д. 2003; Салов И.А., Глухова Т.Н., Понукалина Е.В., 2004).

Вместе с тем одной из основных проблем лечения гестоза является поиск путей борьбы с нежелательными нейро-вегетативными ответами организма, обусловленными снижением маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, уменьшением перфузии жизненно-важных органов (почки, печень, головной мозг), патологическим повышением коагуляцион-ных свойств крови, нарушением текучести, реологии (Сидорова И.С., 1996; Гусак Ю.К., Чикин В.Г., Морозов В.Н., Кривошеева Г.А. и др.,2002; Тулупо-ва М.С., Стокина М.Л., Петренко О.М., 2004; De Luca Branori, Bianchini P., Battini L., Brunori E., Valentino V., Placohino N., Genazzani A.R., 2004).

Перспективным является использование низкомолекулярных гепари-нов (НМГ) обладающих максимальными антитромботическими свойствами (Gisnberg J., Hirah J., 1995). Эноксапарин натрия воздействует на коагуляци-онный каскад в двух местах: ингибирует протромбиназу (фактор Ха) предотвращая образование тромбина и инактивирует тромбин (фактор IIa) в соотношении 2,7/1 (Панченко Е.П., 1997; Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К., 1995; Балуда В.П., Балуда М.В., Гольдберг А.П., Салманов ПЛ., ten Cate J.W., 1999; Lechler Е., Schramm W., Flosbach C.W., 1994; Samama M., Bernard P., Bonnardot J.P., Tissot E., Lanson Y., Combe-Tamzali S., 1988; Levine M.N., Planes A., Hirsh J., Goodyear M., Vochelle N., Gent M., 1989;

Haas S., Flosbach C.W., 1993). Применение эноксапарина натрия не изменяет время кровотечения и функцию тромбоцитов, а также незначительно или совсем не влияет на время свертывания, существенно не удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) (Cade J.F., Buchanan M.R., Boneu В., Ocelford P., Carter C.J., Cerskus A.L., Hirsh J., 1984; Vinazzer H., Woler M., 1986; Gris J., Neveu S., 1995). Он не проникает через плацентарный барьер, не обладает тератогенным или другим повреждающим действием на плод, поэтому его применение у беременных безопасно (Gillis S., Shushan A., Eldor А., 1992; Nelson-Piercy С., Letsky Е.А., De Swiet M., 1997; Dulitzki M., Pauzner R., Langevitz P., Pras M., Many A., Schiff E., 1996).

В связи с этим целью исследования явилось: проведение клинико-патогенетической оценки эффективности эноксапарина натрия при лечении дисфункции вегетативной нервной системы и синдрома повышенной вязкости крови у беременных с гестозом.

Задачи исследования.

1. Выявить и охарактеризовать состояние вегетативной нервной системы и реологических свойств крови у здоровых беременных и беременных женщин с гестозом.

2. Установить влияние эноксапарина натрия на вегетативную реактивность у беременных с гестозом.

3. Изучить влияние эноксапарина натрия на реологические свойства крови: вязкость и предел текучести у беременных с гестозом.

4. Оценить клиническое течение гестоза, исходы беременности и безопасность применения при включении в комплекс лечения эноксапарина натрия.

Научная новизна.

Установлено, что компенсированная форма гестоза (лёгкая и средняя степень тяжести) сопровождается выраженным преобладанием тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, снижением активности автономного контура управления ритмом сердца и избыточной централизацией управления сердечным ритмом, декомпенсированная форма (гестоз тяжёлой степени) - преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, увеличением активности автономного контура управления ритмом сердца и недостаточной централизацией управления сердечным ритмом.

Впервые доказано, что нарушение вегетативного баланса приводит к повышению кажущейся вязкости и предела текучести крови, что является одним из пусковых механизмов в развитии клинических симптомов гестоза.

Впервые выявлено, что эноксапарин натрия способствует нормализации вегетативных реакций, кажущейся вязкости и предела текучести крови у беременных женщин с гестозом и может использоваться для предотвращения прогрессирования симптомов гестоза и пролонгирования беременности до срока оптимального родоразрешения.

Практическая значимость.

Представлен в акушерстве новый комплексный метод диагностики состояния вегетативной нервной системы и реологических свойств крови у беременных с гестозом. Метод прост в использовании и позволяет проводить контроль эффективности проводимой терапии.

Разработана методика применения эноксапарина натрия при лечении беременных женщин с гестозом.

Доказано восстановление адаптационных возможностей вегетативной нервной системы, предотвращение развития синдрома повышенной вязкости крови, снижение постнагрузки и стабилизация объёмных показателей системной гемодинамики после включения в комплекс лечения эноксапарина натрия в сравнении с традиционным лечением.

Реализация работы.

Практические рекомендации, сформулированные в исследовании, внедрены в практическую деятельность клинического родильного дома №4 г. Казани. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии №1, кафедре анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: Международной междисциплинарной научно-практической конференции по реабилитационной медицине (Казань, 2001), Республиканской научно-практической конференции "Тяжёлые осложнения беременности и родов, реалии и перспективы" (Казань, 2003), на заседании Общества анестезиологов-реаниматологов (2003), Республиканской научно-практической конференции "Лабораторная диагностика неотложных состояний" (Казань, 2004), научно-практических конференциях молодых учёных (Казань, 2003, 2004), совместном заседании сотрудников кафедры акушерства и гинекологии № 1 и 2, кафедры анестезиологии и реаниматологии Казанской государственной медицинской академии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Эноксапарин натрия у беременных с гестозом достоверно снижает симпатотонию и избыточную централизацию управления сердечным ритмом, что позволяет восстановить адаптационные возможности вегетативной нервной системы

2. Эноксапарин натрия эффективно предотвращает развитие синдрома повышенной вязкости крови у беременных с гестозом.

3. Включение в комплекс лечения беременных с гестозом эноксапарина натрия позволяет предотвратить прогрессирование симптомов, пролонгиро

Публикации. По теме диссертации опубликовано десять научных работ.

10

ВЫВОДЫ

1. Вегетативный статус здоровых беременных характеризуется незначительным повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, беременных с гестозом лёгкой и средней степени тяжести - выраженной симпатикотонией, снижением активности автономного контура и избыточной централизацией управления сердечным ритмом, гестоз тяжёлой степени - преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, увеличением активности автономного контура управления ритмом сердца и недостаточной централизацией управлением сердечным ритмом, что приводит к повышению кажущейся вязкости и предела текучести при скоростях сдвига 1с"1 - 100с"1, отражающих агрегатное состояние крови в микроциркуляторном русле и сосудах среднего калибра.

2. Эноксапарин натрия у беременных с гестозом достоверно снижает симпатотонию на 41,3% и избыточную централизацию управления сердечным ритмом, что позволяет восстановить адаптационные возможности вегетативной нервной системы, снизить постнагрузку и стабилизировать объёмные показатели системной гемодинамики не уменьшая производительности миокарда.

3. Эноксапарин натрия в составе комплексного лечения беременных с гестозом эффективно предотвращает развитие синдрома повышенной вязкости крови. Снижение кажущейся вязкости и предела текучести происходит преимущественно при скоростях сдвига 1с"1 - 100с"1.

4. Включение в комплекс лечения эноксапарина натрия является безопасным для беременных с гестозом и позволяет предотвратить прогрессиро-вание симптомов в течении трёх недель у большинства женщин с лёгким и среднетяжёлым течением гестоза, снизить уровень протеинурии и среднего артериального давления, подготовить беременную к оптимальным условиям родоразрешения и предотвратить перинатальные потери.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Индекс напряжения Баевского, кажущаяся вязкость и предел текучести крови в сопоставлении с клиническими данными могут быть использованы как нормативы в клинической практике при оценке степени тяжести гестоза и эффективности проводимой терапии.

2. Эноксапарин натрия следует назначать беременным с гестозом лёгкой и средней степени тяжести с момента верификации диагноза по схеме 20 мг подкожно один раз в день в течение семи дней.

3. Контролем эффективности лечения гестоза является восстановление адаптационных возможностей вегетативной нервной системы, предотвращение развития синдрома повышенной вязкости крови, снижение постнагрузки и стабилизация объёмных показателей системной гемодинамики, что позволяет уменьшить проявление симптомов, увеличить период без прогрессиро-вания и пролонгировать беременность до срока родов.