Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическое обоснование микробиоценоз-сберегающей терапии острых кишечных инфекций у детей

Острые кишечные инфекции (ОКИ) устойчиво занимают одно из ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний у детей и в последние годы не имеют четкой тенденции к снижению заболеваемости. По данным МЗ РФ в 2005 году кишечными инфекциями переболело 348045 детей в возрасте до 14 лет, в 2006 году - 355290 детей, что составило 1507,7 и 1597,4 на 100 тысяч населения соответственно. Поэтому вопросы терапии ОКИ у детей, в том числе и этиотропной, остаются одной из актуальных проблем педиатрии. В настоящее время патогенез и семиотика ОКИ рассматриваются лишь с позиций патогенного воздействия возбудителя, и основным направлением лечения является этиотропная терапия. Главная роль в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной этиологии (шигеллез, сальмонеллез и др.) традиционно отводится антибиотикам.

Традиционное использование с этой целью антибиотиков или других антибактериальных химиопрепаратов порой не достигает желаемого клинического и санирующего от возбудителя эффекта, как считают, вследствие резистентности патогена к широко используемым в клинической практике антибактериальным препаратам [6,14,40,49,130]. Как правило, дальнейшая терапевтическая тактика в этих случаях строится по принципу дополнительного назначения или замены на антибиотики «резерва» [2,7,14,27,28,39,64,124]. При этом нередко не учитываются другие возможные причины неэффективности проводимой этиотропной антибактериальной терапии и, в первую очередь, состояние микробиоценоза кишечника.

По данным литературы, независимо от этиологии ОКИ у детей, в большинстве случаев в остром периоде заболевания имеют место выраженные изменения микрофлоры кишечника [24,48,65,73,80,83,197,159]. Естественно, что нарушение количественного и качественного состава микрофлоры кишечника (дисбактериоз) и, соответственно^ её физиологических функций в организме не может не отразиться на течении заболевания. Использование же антибиотиков в этих случаях не только не достигает нужного результата, но и нередко приводит к прогрессированию дисбактериоза кишечника, угнетению местного (кишечного) звена иммунитета, выполняющего, наравне с нормофлорой кишечника, основную функцию защиты и санации организма от возбудителей ОКИ [30,54,66,73,83,95,124,131].

Долгое время побочным эффектам антибиотиков не уделялось должного внимания, так как положительные результаты их применения значительно превышали все их недостатки. В настоящее время можно говорить не просто о нежелательных реакциях и побочных эффектах, а о глобальных задачах, связанных с отрицательным воздействием антибактериальных препаратов на организм, требующих принятия решения. Терапевтическая тактика при ОКИ строится, главным образом, в зависимости от предполагаемой этиологии, тя--жести заболевания, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, однако нередко не учитывается состояние иммунного статуса и микробиоценоза кишечника [29,65,92,101]. Клиническая же и санирующая эффективность лекарственных средств (JIC) «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей в зависимости от исходного состояния и динамики количественного и качественного состава микрофлоры кишечника изучены недостаточно.

В последние годы клиницисты большое внимание стали уделять поиску и изучению эффективности альтернативной антибиотикам и другим химио-препаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ, как у детей, так и у взрослых больных. К этой группе JIC относятся энтеросорбенты (смекта, фильтрум и др.), иммуномодуляторы (цикло-ферон, гепон, ликопид и др.) и пробиотики. Эти JIC могут оказывать как прямое этиотропное действие на возбудителей ОКИ (например, сорбция и элиминация из кишечника патогенов энтеросорбентами), так и опосредованное -через стимуляцию иммунного ответа, направленного на элиминацию патогенов из организма (например, пробиотики и иммуномодуляторы).

Использование пробиотиков при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся дисбактериозом кишечника, в том числе при гастроэнтерологической патологии, значительно повысило эффективность лечения традиционными методами.

В многочисленных клинических исследованиях установлено, что про-биотики могут быть использованы не только для коррекции дисбактериозов различной этиологии [1,9,11,18,46,76,110,122,145], но и как средства неспецифической этиотропной монотерапии ОКИ у детей. В настоящее время в клинических исследованиях доказан высокий терапевтический эффект этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ бифидумбактерин форте [3,20,26,37,38,53,56,89,115,117,156], пробифора [4,35, 92,95,130] и бифи-форма [50,54,55,57,94,138].

В последние годы на отечественном рынке появились новые пробиоти-ческие препараты, в частности, поликомпонентный пробиотик «Полибакте-рин» и «Споробактерин», содержащий Bacillus subtillis штамм 534, продуцирующий антибиотик белковой природы широкого спектра действия. В литературе имеются лишь единичные сообщения об эффективном использовании этих пробиотиков только для коррекции дисбактериозов [5,9,58,81,104,136], а споробактерина - и в хирургической практике [13,45,70,87,118]. Изучение же их клинической, санирующей эффективности и возможности использования как средств неспецифической этиотропной монотерапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей, вместо антибактериальных препаратов, является весьма актуальным для совершенствования^ методов терапии.

Цель исследования

Совершенствовать терапию ОКИ у детей на основе изучения-влияния различных лекарственных средств на микробиоценоз кишечника, клинические проявления заболевания и санацию от возбудителя.

Задачи исследования

1. Изучить состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания в зависимости от проводимой этиотропной терапии.

2. Провести сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и влияние на микробиоценоз кишечника антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ - фуразолидона, гентамицина и энтерофурила.

3. Изучить клиническую, санирующую эффективность, воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин» и возможность их использования как средств альтернативной антибактериальным препаратам неспецифической этиотропной терапии легких и средне-тяжелых форм ОКИ у детей.

Научная новизна

В результате проведенных комплексных клинико-лабораторных иссле дований установлено, что изменения количественного и качественного состава микрофлоры кишечника (дисбактериоз) имеют место у всех больных ОКИ уже в начальном периоде заболевания в результате колонизации кишечника не только патогенами, но и УПМ, определяющей степень выраженности дисбактериоза кишечника.

Впервые установлена коррелятивная связь между нарушениями микробиоценоза кишечника, спектром антимикробного действия JIC этиотропной терапии и течением заболевания. Прогрессирование дисбиотических измене ний в микрофлоре кишечника на фоне антибактериальной этиотропной терапии обусловлено низкой санирующей эффективностью препарата не столько в отношении возбудителя, сколько в отношении представителей сопутствующей условно-патогенной микрофлоры.

Использование JIC антибактериальной этиотропной терапии, обладающих выраженной санирующей эффективностью не только в отношении патогенных возбудителей ОКИ, но и представителей сопутствующей УПМ (энте-рофурил), оказывает нормализующее действие и на количественный состав нормофлоры кишечника. И, соответственно, JIC этиотропной терапии, к которым резистентны представители УПМ (фуразолидон и гентамицин), способствуют их росту и прогрессированию степени дисбактериоза кишечника.

Наличие и степень дисбактериоза кишечника, наравне с возбудителем ОКИ, определяет выраженность и продолжительность симптомов интоксикации и диарейного синдрома. Прогрессирование дисбактериоза кишечника оказывает отрицательное воздействие на течение заболевания.

Патогенетически обоснованным является использование в лечении ОКИ у детей JIC микробиоценоз-сберегающей этиотропной терапии: антибактериальных препаратов, к которым высоко чувствительны не только возбудители ОКИ, но и представители сопутствующей УПМ или альтернативных средств неспецифической этиотропной терапии — пробиотиков «Полибактерин» или «Споробактерин».

Практическая значимость

1. Установлено, что фуразолидон и гентамицин, как JIC «стартовой» этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ у детей, в настоящее время обладают низкой санирующей эффективностью^ способствуют росту представителей УПМ и, тем самым, прогрессированию дисбактериоза кишечника. Использование этих JIC этиотропной терапии ОКИ у детей в настоящее время является нерациональным.

2. ЛС выбора «стартовой» этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа у детей является энтеро-фурил, который оказывает выраженный санирующий эффект не только от патогенной (шигеллы, сальмонеллы), но и УПМ (клебсиеллы, протеи, стафилококки, грибы Кандида и др.), не оказывая отрицательного воздействия на микробиоценоз кишечника, что способствует сокращению продолжительности острого периода заболевания.

3. Установлено, что препаратами альтернативной антибиотикам и другим химиопретаратам неспецифической микробиоценоз-сберегающей этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей независимо от их этиологии могут быть новые отечественные пробиотики, «Полибактерин» и «Споробактерин».

4. Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от фура-золидона и гентамицина, нормализуют микробиоценоз кишечника, обладают высокой санирующей эффективностью как в отношении бактерий, так и в отношении вирусов, и тем самым способствуют сокращению продолжительности острого периода заболевания. Использование этих пробиотиков в лечении ОКИ у детей является наиболее целесообразным, безопасным, физиологичным, эффективным.и экономически выгодным.

Внедрение результатов исследованияв клиническую практику

Результаты настоящего исследования используются в работе кишечных отделений ряда стационаров г. Москвы: ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, Измайловской^ДГКБ, Морозовской детской клинической больнице и РДКБ.

Материалы работы были доложены: на научно-практической конференции кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ Росздрава 21 марта 2006 года; на IV Конгрессе детских инфекционистов- России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» 14-16 декабря 2005 года г. Москва; на Всероссийской научно-практической конференции «Этапная, реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» 10-12 октября 2006 года г. Санкт-Петербург; научно-практической конференции ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского «Дисбактериоз и кишечные инфекции у детей» 26 мая 2006 года г. Москва; материалы работы включены в семинары и лекции для студентов, ординаторов и слушателей ФПК на кафедре инфекционных болезней у детей ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Выводы

1. В начальном периоде среднетяжелых форм ОКИ инвазивного и инва-зивно-осмотического типа диареи у всех детей, еще до начала этиотропной антибактериальной терапии, имеет место дисбактериоз кишечника 1-й (20%), 2-й (51,8%) и даже 3-й (28,2%) степени.

2. При этиотропной терапии среднетяжелых форм ОКИ фуразолидоном или гентамицином дисбиотические изменения микрофлоры кишечника в динамике заболевания прогрессируют за счет дальнейшего снижения* концентрации бифидобактерий, лактобактерий, энтерококков и роста представителей УПМ (клебсиелл, протея, стафилококка и др.) до высоких концентраций (ЮМО^ОЕ/г).

3. Основной причиной прогрессирования дисбиотических изменений в микрофлоре кишечника является низкая (или отсутствие) санирующая- эффективность JIC этиотропной терапии, в частности фуразолидона и-гентамицина, как в отношении патогенных, так и представителей УПМ (клебсиелл, протеев и др.).

4. Нифуроксазид (энтерофурил суспензия), в отличие от фуразолидона и гентамицина, обладает высокой санирующей эффективностью в отношении не только патогенных (шигелл, сальмонелл), но и УПМ (клебсиелл, протеев, стафилококка и др.), не оказывая отрицательного воздействия на нормофлору кишечника, что способствует достоверному сокращению продолжительности острого периода заболевания.

5. Патогенетически обоснованным, является применение средств альтернативной антибактериальным препаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ инвазивного и инвазивно-осмотического типа диареи - пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».

6. Пробиотики «Полибактерин» и «Споробактерин», в отличие от фуразолидона и гентамицина, оказывают выраженный санирующий эффект в от

Заключение

Острые кишечные инфекции (ОКИ) устойчиво занимают одно из ведущих мест среди всех инфекционных заболеваний у детей и поэтому терапия ОКИ остается одной из актуальных проблем до настоящего времени. Терапевтическая тактика при ОКИ строится, главным образом, в зависимости от предполагаемой этиологии, тяжести заболевания, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, однако не учитывается состояние микробиоценоза кишечника, которое, в соответствии с выполняемыми нормофлорой физиологическими функциями в организме, не может не отразиться на течении заболевания [30,54,66,73,83,95,124,131]. Клиническая же и санирующая эффективность лекарственных средств (JIC) «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей в зависимости от исходного состояния и динамики количественного и качественного состава микрофлоры кишечника изучены недостаточно.

Главная роль в комплексной терапии кишечных инфекций бактериальной этиологии традиционно отводится антибиотикам и другим антибактериальным химиопрепаратам, использование которых порой не только не достигает желаемого клинического и санирующего от возбудителя эффекта, но и имеет большое количество побочных эффектов, в том числе нередко приводит к дисбактериозу кишечника [6,14,40,49,130]. Поэтому поиск альтернативной антибиотикам и другим химиопрепаратам микробиоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ и изучение ее эффективности является весьма актуальной задачей.

Целью данной работы было совершенствование этиотропной терапии ОКИ у детей на основе изучения влияния различных лекарственных средств на микробиоценоз кишечника, клинические проявления заболевания и санацию от возбудителя.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить состояние микробиоценоза кишечника в динамике заболевания в зависимости от проводимой этиотропной терапии.

2. Провести сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и влияние на микробиоценоз кишечника антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ - фуразоли-дона, гентамицина и энтерофурила.

3. Изучить клиническую, санирующую эффективность, воздействие на микробиоценоз кишечника пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин» и возможность их использования как средств альтернативной антибактериальным препаратам неспецифической этиотропной терапии легких и среднетяжелых форм ОКИ у детей.

Для решения поставленных задач было обследовано 210 детей в возрасте от 3 мес. до 14 лет с легкими — 40 (19%) и среднетяжелыми - 170 (81%) формами ОКИ инвазивного - 88 (41,9%) и смешанного инвазивно-осмотического - 122 (58,1%) типа диареи. По топике поражения ЖКТ кишечные инфекции у 21 (10%) больного протекали с клиническими проявлениями энтерита и у 86 (41%) - гастроэнтерита. У 103 (49%) детей в патологический процесс был вовлечен и толстый отдел кишечника.

На основании клинико-эпидемиологических данных и результатов микробиологических и серологических лабораторных исследований этиологический диагноз ОКИ был расшифрован у 96 (45,7%) больных. Из них, у 31 (15%) больного возбудителями ОКИ были патогенные микроорганизмы. У 65 больных (30,9%) этиологическим фактором ОКИ были представители УПМ, в том числе - у 19 (9%) Klebsiella pneumoniae или oxitoca, у 12 (6%) Proteus mirabilis или vulgaris, у 10 (5%) - Enterobacter и у 24 больных (11%) Klebsiella + ротавирус.

Больные поступали в стационар в 1-й (28%) или на 2-й (61%) день от начала заболевания, как правило, в состоянии средней тяжести с умеренно или выраженными симптомами интоксикации и диарейным синдромом. Заболевание у всех начиналось остро с повышения температуры тела до 37,0-38,0°С (30%) или до 38,1-39,0°С (52%) и выше (18%) и у всех больных был жидкий стул от 3-5 (22%) до 6-10 (50%) и более (28%) раз в сутки с патологическими примесями (слизь, зелень, непереваренные комочки пищи, примесь или прожилки крови). Одновременно с повышением температуры тела у 112 больных (53,3%) имела место повторная рвота. Более чем у половины детей (64%) имели место самостоятельные или возникающие при пальпации абдоминальные боли, явления метеоризма (58%).

Все больные при поступлении в стационар получали однотипную базисную терапию - диета, оральная регидратация (регидрон), ферментные препараты (панкреатин или мезим форте), симптоматическая терапия при наличии показаний (жаропонижающие, противорвотные и др.). В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на группы:

1-я группа - 80 больных — в качестве JIC этиотропной терапии получали или гентамицин (20), или фуразолидон (30), или энтерофурил (30) 5-7 дней в возрастных дозах;

2-я группа —130 больных - в качестве этиотропной'монотерапии получали пробиотик «Полибактерин» (30) или «Споробактерин» (50) в возрастных дозах. Группами сравнения служили 50 больных, получавших фуразолидон или гентамицин. Курс лечения 5-7 дней.

Другие JIC обладающие этиотропным действием (например, энтеросор-бенты) этим больным не назначались.

Группы больных подбирались по случайному алфавитному принципу и были сопоставимы для статистической обработки результатов, исследования по возрасту, тяжести заболевания, топике поражения желудочно-кишечного тракта (энтерит, гастроэнтерит и др.) и типу диареи.

На первом этапе исследований у 85 больных было изучено состояние микробиоценоза кишечника. Оценка состояния микробиоценоза и степени дисбактериоза кишечника проводились двухкратно (до начала и по окончании курса этиотропной терапии) по стандартной микробиологической методике в соответствии с требованиями приложения к Приказу Минздрава России от «9» июня 2003 г. № 231 (ОСТ 91500.11.004-2003). Протокол ведения больных «Дисбактериоз кишечника».

Установлено, что у большинства больных имел место дисбактериоз кишечника: I (20 %), П (51,8 %) и Ш ( 28,2 %) степени. Практически у всех больных (90,5 %) концентрация бифидобактерий была снижена, причем в 41% случаев вплоть до 10 КОЕ/г. Снижение концентрации лактобактерий имело место более чем у половины больных (54,5 %), причем основную группу составили больные со сниженной до

105 КОЕ/г концентрацией. Количественное содержание энтерококков, также было сниженным более чем у половины (55 %) детей. Из них у 33 % больных на 1-2 порядка и у 22 % пациентов вплоть до 103-2 КОЕ/г. Содержание общего количества кишечной палочки почти у половины (48 %) было повышенным. Помимо повышенного содержания кишечной палочки у 27 % больных имело место снижение log концентрации, и лишь у 25 % пациентов общее содержание кишечных палочек оставалось в пределах нормальных значений.

Одновременно с нарушениями количественного состава нормофлоры кишечника у 39 (45,9 %) из 85 обследованных больных высевались представители УПМ- (клебсиелльь протеи, стафилококк и др,) в концентрациях вплоть до

105 - 109 КОЕ/г. Условно -патогенные микроорганизмы высевались как в виде моноинфекции (у 25,9 %), так и в ассоциациях (у 20 %).

Таким образом, в наших исследованиях установлено;, что уже в начале заболевания, еще до назначения антибактериальной этиотропной терапии у всех больных имели место нарушения качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, а причиной дисбактериоза при ОКИ являлась не антибактериальная терапия, как считают многие исследователи, а внедрение и колонизация кишечника как патогенными, так и условно-патогенными возбудителями ОКИ.

Изучение состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания, его взаимосвязь с клиническими проявлениями и течением ОКИ у детей, а также с проводимой этиотропной терапией явилось основным направлением дальнейших исследований.

Нами было проведено сравнительное изучение клинической, санирующей эффективности и воздействия на микробиоценоз кишечника широко используемых в клинической практике фуразолидона и гентамицина и новой лекарственной формы нифуроксазида - «Энтерофурил суспензия». '

Под наблюдением находилось 80 больных легкими (25 %) и среднетя-желыми (75 %) формами ОКИ в возрасте от 6 мес. до 10 лет «инвазивного» (62,5 %) и «инвазивно-осмотического» (37,5 %) типа диареи. В зависимости от проводимой этиотропной терапии больные были разделены на три группы — 1-я группа (30 больных) в качестве средства этиотропной терапии получала фуразолидон, 2-я группа (20 больных) - гентамицин и 3-я группа (30 больных) — энтерофурил суспензию.

При оценке клинической эффективности антибактериальных препаратов; при среднетяжелых формах ОКИ в сравниваемых группах больных (по 20 в каждой) установлено, что наиболее эффективным было использование в качестве этиотропной терапии энтерофурила. По окончанию пятидневного курса лечения энтерофурилом клиническое выздоровление с нормализацией стула имело место у 95% больных, в группе больных^ получавших этиотроп-ную терапию гентамицином, только у 65 %, а при лечении фуразолидоном -лишь у 45 %.

При использовании в качестве этиотропной терапии фуразолидона или гентамицина per os достоверных различий в средней продолжительности диарейного (5,80 ± 0,24 и 6,15 ± 0,24 дня), болевого синдромов (3,30 ± 0,18 и 3,20 ± 0,21 дня) и явлений метеоризма (3,43 ± 0,34 и 2,94 ±0,15 дня) мы не выявили. В то время как в группе больных, получавших энтерофурил, в отличие от лечения фуразолидоном, имело место достоверное сокращение средней продолжительности практически всех симптомов ОКИ (продолжительность диарейного 4,1±0,18 дня, явлений метеоризма 2,71±0,14 дня, симптомов интоксикации 3,15 ± 0,09 дня и лихорадки 2,15 ± 0,06 дня).

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ фуразолидоном (или гентамицином) дисбиотнческие изменения в микрофлоре кишечника прогрессируют. Происходит дальнейшее увеличение количества высевов представителей УПМ (с 8 до 18) и достоверное (р<0,05) снижение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,70±0,3 до 3,4±0,4) и лактобактерий (с 5,01±0,4 до 4,4±0,38), т.е. увеличивается количество больных с дисбактериозом II и Ш степеней. Таким образом, широко используемые фуразолидон и гентамицин не являются причиной, а лишь способствуют прогрессированию дисбак-териоза кишечника.

При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ энтерофурила имела место обратная зависимость динамики показателей log концентрации нормофлоры кишечника. Происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 22 до 7), причем в более низких концентрациях, и достоверное (р<0,05) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,26±0,3 до 6,26±0,46) и лактобактерий (с 5,33±0,38 до 6,33±0,3), энтерококков (с 5,33±0,48 до 7,4±0,3), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом II и Ш степеней.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (ши-геллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию пятидневного курса лечения фуразолидоном и гентамицином санация от шигелл имела место у 2 из 5 больных, от сальмонелл — у 1 из 4 больных, в то время как количество больных с высевом представителей УПМ (клебсиелл, протеев, энтеробактера и др.) даже увеличилось (с 6 до 10).

При использовании в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ энтерофурила на 5-й день отмечается полная санация от шигелл и сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось с 12 до 4.

Таким образом, фуразолидон и гентамицин обладают не только низкой санирующей эффективностью в отношении патогенов, но и способствуют росту представителей УПМ из-за их резистентности к вышеназванным препаратам и тем самым затягивают острый период заболевания за счет продолжающихся функциональных нарушений ЖКТ. В то время как энтерофурил обладает широким спектром действия в отношении не только патогенной, но и условно-патогенной флоры, и тем самым создает благоприятные условия для роста представителей нормофлоры кишечника за счет устранения конкуренции, то есть является препаратом биоценоз-сберегающей этиотропной терапии.

Хотя надо отметить, что даже при использовании в терапии ОКИ энте-рофурила, отмечается лишь тенденция к улучшению состояния микробиоценоза, в ряде случаев имеет место и неполная санирующая эффективность в отношении некоторых представителей УПМ.

Возникает необходимость поиска средств альтернативной антибиотикам биоценоз-сберегающей терапии, лишенных вышеупомянутых недостатков. В последние годы клиницисты большое внимание стали уделять поиску и изучению эффективности JTC неспецифической этиотропной терапии ОКИ, таких как энтеросорбенты (смекта, фильтрум и др.), иммуномодуляторы (КИП, циклоферон, гепон, ликопид и др.) и пробиотики (бифидумбактерин, плоби(Ьоп би(Ьи(Ьог)м и /т) Мы поставили ттеттт.ю изучить клиническую санирующую эффективность новых отечественных пробиотиков «Полибактерин» и «Споробактерин».

Пробиотик «Полибактерин» содержит лиофильно высушенную массу 7 штаммов живых бифидо - и лактобактерий, относящихся к естественной микрофлоре желудочно-кишечного тракта здорового человека (B.bifidum ЛВА-3, B.longiim В379М, B.adolescentis ГО-13, B.brev 79-119, L acidophilus NK, L. plantarum 8PA-3 и L. fermentum 90-T-4)

Под нашим наблюдением находилось 50 больных среднетяжелыми формами ОКИ в возрасте от 6 месяцев до 14 лет «осмотического» (57 %), «инва-зивного» (20 %) или «инвазивно-осмотического» (у 23 %) типа диареи. В зависимости от проводимой этиотропной терапии, больные были разделены на две группы: 1-я группа (основная) - 30 больных в качестве единственного средства этиотропной терапии получали «Полибактерин» по 2 таблетки 3 раза в день (независимо от возраста) 5-7 дней, 2-я группа (группа сравнения) — 20 больных получали фуразолидон (или гентамицин per os) 5-7 дней.

Анализ динамики исчезновения симптомов ОКИ показал, что независимо от этиологии и типа диареи в группе больных, получавших в комплексной терапии полибактерин, симптомы интоксикации, в том числе вялость, сниженный аппетит и лихорадка, исчезали быстрее, чем в группе сравнения. Однако существенные различия были в динамике нормализации частоты и характера стула как основного показателя клинического выздоровления. Так уже на 3-й день лечения ОКИ у детей полибактерином, более чем у половины больных (63,3%), наступило клиническое выздоровление с полной нормализацией частоты и характера стула. В группе сравнения клиническое выздоровление с нормализацией стула в эти сроки имело место лишь у 20 % пациентов. На 4-й день лечения полибактерином у 80 %, а на 5-й - у всех больных нормализовалась частота и характер стула, а при «инвазивном» и «смешанном» типе диареи исчезли и патологические примеси в стуле (слизь, зелень и др.). При использовании же в комплексной терапии ОКИ у детей антибактериальных препаратов клиническое выздоровление на 5-й день лечения с нормализацией стула имело место только у 60 % детей.

При лечении ОКИ полибактерином, в отличие от антибактериальных препаратов, имело место достоверное ( р<0,05-0,001) сокращение средней продолжительности практически всех симптомов ОКИ: интоксикации (с 4,15±0Д8 до 3,25±0,09 дня), лихорадки (с 2,8±0Д2 до 2,2±0,09 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно абдоминальных болей (с 3,1±0,22 до 2,27±0,2 дня) и диарейного синдрома (с 4,98±0,24 до 3,10±0,13) (р<0,001). Соответственно сокращалась и средняя продолжительность острого периода заболевания по сравнению с лечением антибактериальными препаратами.

Для оценки клинической эффективности проводимой терапии в зависимости от типа диареи, больные были разделены на две группы: 1-я группа -22 больных ОКИ бактериальной этиологии инвазивного и инвазивноосмотического типа диареи и 2-я группа — 28 больных ОКИ вирусной этиологии осмотического типа диареи.

При использовании в лечении среднетяжелых форм ОКИ инвазивного, в том числе и инвазивно-осмотического типа диареи, в качестве единственного средства этиотропной терапии пробиотика «Полибактерин», в отличие от лечения фуразолидоном, достоверно сокращается средняя продолжительность симптомов интоксикации и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. С высокой степенью достоверности (р<0,001) сокращается и средняя продолжительность острого периода заболевания (с 6,3±0,22 до 3,6±0,12 дня).

При лечении ОКИ осмотического типа диареи фуразолидоном (или ген-тамицином per os), также как и при кишечных инфекциях бактериальной этиологии, существенно удлинялась средняя продолжительность диарейного синдрома и, следовательно, острого периода заболевания. Если в группе больных ОКИ осмотического типа, получавших полибактерин, средняя продолжительность диареи составила в среднем 2,7±0,12 дня, то при лечении антибактериальными препаратами 4,1±0,18 дня (р <0,001).

При оценке состояния микробиоценоза кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ полибактерином происходило уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 20 до 2), причем в более низких концентрациях, и достоверное (р<0,05-0,001) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 5,15±0,37 до 8,12±0,25) и лактобактерий (с 6,01±0,12 до 6,65±0,12), энтерококков (с 5,33±0,24 до 6,25±0,24), т.е. уменьшалось количество больных с дисбактериозом II (с 55 до 10 %) и III (с 10 до 0 %) степеней и увеличивалось количество больных с 1степенью (с 35 до 75 %), а у 3-х (15 %) из 20 детей наступила нормализация количественного и качественного состава микрофлоры кишечника.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (ши-геллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию пятидневного курса лечения полибактерином наступила полная санация кишечника от шигелл и сальмонелл, золотистого стафилококка, гемолитических форм эшерихий и протея и, существенное сокращение повторного высева клебсиелл и грибов рода Кандида. Санация от представителей УПМ имела место в 90, а от грибов рода Кандида в 62,5%.

Таким образом, пробиотик «Полибактерин», в отличие от широко используемых в клинической практике антибактериальных препаратов «стартовой» этиотропной терапии ОКИ у детей (фуразолидона или гентамицина), является высоко эффективным средством альтернативной биоценоз-сберегающей этиотропной терапии на современном этапе.

В настоящее время большинством клиницистов рекомендуется дифференцированное применение пробиотиков при различных заболеваниях и патологических состояниях, сопровождающихся дисбактериозом кишечника, исходя из того, какие компоненты входят в состав препаратов, и их воздействия на различные функции организма, что позволяет существенно повысить эффективность коррекции дисбактериоза или лечебных мероприятий. Например, при инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии, а также для элиминации представителей УПМ при дисбактериозах кишечника высоко эффективными могут быть антибиотикопродуцирующие пробиотики, и среди них заслуживает внимания спорообразующий пробиотик «Споробактерин».

Пробиотик «Споробактерин» жидкий содержит живые бактерии сенной палочки {Bacillus subtilis штамм 534), которые выделяют во внешнюю среду антибиотик белковой природы. Кроме того, они продуцируют набор ферментов, расщепляющих белки, жиры, углеводы, клетчатку, чем способствуют улучшению переваривания и усвоения пищи [67]. Синтезируют ряд аминокислот, в том числе незаменимых (лейцин, изолейцин, цистин, аспарагино-вая кислота и др.), а также оказывают иммуномодулирующее (усиливают выработку антител, повышают активность фагоцитоза и др.) и умеренное антиаллергическое действие. В штамме отсутствует R-плазмида детерминирующая множественную резистентность к антибиотикам, что в принципе исключает селекцию антибиотикоустойчивых форм.

Под нашим наблюдением находилось 80 больных ОКИ различной этиологии в возрасте от 1 года до 14 лет с легкими (25%) и среднетяжелыми (75%) формами заболевания «инвазивного» (56,3 %) и «инвазивно-осмотического» (43,7 %) типа диареи. Все больные получали однотипную базисную терапию (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства при наличии показаний) и, в зависимости от проводимой этиотропной терапии, были разделены на 2 группы. Основная группа - 50 больных в качестве средства этиотропной терапии получали пробиотик «Споробактерин» per os 5-7 дней. Из них 30 больных получали препарат в общепринятых возрастных дозах (от 1 года до 3-х лет по 0,5 мл, старше 3-х лет - по 1 мл) 2 раза в день и 20 детей — 3 раза в день в тех же дозах. Группой сравнения служили 30 больных, получавших в качестве средства этиотропной терапии фуразолидон (или гентамицин per os)5-7 дней.

При анализе динамики исчезновения клинических симптомов при среднетяжелых формах ОКИ установлено, что 2-х кратный прием споробактерина был более эффективным, чем лечение антибактериальными препаратами, но лишь в первые 2-3 дня (при использовании споробактерина и фуразолидона отсутствовали симптомы интоксикации на 3-й день у 75 % и 40 % больных соответственно, на 4-й день уже у 80 и 80%; метеоризма на 2-й день - у 40 и 28,5 %, а на 3-й день уже у 60 и 57 %; диареи на 3-й день у 30 и 15 % детей соответственно). Достоверных различий в средней продолжительности симптомов интоксикации (при лечении фуразолидоном 3,7±0,12 дня, споробак-терином 3,65±0,18 дня), лихорадки (2,25±0,12 и: 1,9±0,18 дня соответственно), рвоты (1,27±0,9 и 1,75±0,12 дня) и абдоминальных болей (2,61±0,13 дня и 2,46 ±0,23 дня) в сравниваемых группах больных не установлено (р>0,05). Средняя продолжительность явлений метеоризма и диарейного синдрома при лечении споробактерином достоверно сокращалась (р<0,05), хотя и незначительно; Если средняя продолжительность метеоризма при лечении антибактермальными препаратами составила 3,43±0,34 дня, а диарейного синдрома 5,80±0,24 дня, то при лечении споробактерином эти симптомы сократились до 2,81±0,23 и 4,11±0,20 дня соответственно.

Таким образом, рекомендуемый для коррекции дисбактериоза кишечника 2-х кратный прием споробактерина в комплексной терапии среднетяжелых форм ОКИ оказался недостаточно эффективным, что и послужило основанием для проведения второго этапа исследований, основной целью которого явилось изучение клинической эффективности пробиотика «Споробактерин» также при среднетяжелых формах у 20 больных ОКИ, но при 3-х кратном приеме в сутки в тех же разовых возрастных дозах.

При увеличении кратности приема споробактерина до 3 раз в сутки клиническая эффективность существенно повышалась не только в отношении более быстрого купирования функциональных нарушений со стороны ЖКТ (учитывая ферментативную активность Bacillus subtilis штамм 534), но и, в отличие от 2-х кратного приема, симптомов интоксикации, в том числе и лихорадки. Уже на 2-й день лечения споробактерином у 20 %, а на 3-й у 75% больных полностью исчезли симптомы интоксикации, при лечении же фуразолидоном (или гентамицином) - лишь у 10 и 40 % пациентов соответственно. Быстрее происходила и нормализация частоты и характера стула. Клиническое выздоровление с нормализацией частоты и характера стула на 3-й день лечения споробактерином 3 раза/сутки имело место у 50 %, на 5-й -у всех больных. При 2-х кратном приеме препарата клиническое выздоровление в эти сроки наступало у 30 и 80 % больных, а при лечении антибактериальными препаратами - только у 15 и 45 % детей соответственно. Установлено, что по сравнению с лечением антибактериальными препаратами, увеличение кратности приема споробактерина до 3 раз/сут. способствует, достоверному сокращению средней продолжительности практически всех симптомов заболевания: интоксикации (с 3,7±0,12 до 3,05±0,12 дня), лихорадки (с 2,25±0Д8 до 1,7±0,06 дня) и функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, метеоризма (с 3,43±0,34 до 2,16±0,23 дня) и диа-рейного синдрома (с 5,8±0,24 до 3,5±0,12) (р<0,001).

Побочных реакций или нарастания тяжести состояния больного при использовании споробактерина в качестве единственного средства этиотропной терапии, независимо от кратности приема препарата, мы не наблюдали.

Таким образом, при среднетяжелых формах ОКИ бактериальной и ви-русно-бактериальной этиологии для получения более быстрого клинического эффекта следует считать целесообразным увеличение кратности приема про-биотика «Споробактерин» до 3 раз/сут. детям 1-3 лет по 0,5 мл, старше 3 лет по 1 мл на прием. Оптимальный курс лечения 5 дней. .

При оценке состояния микробиоценоза, кишечника в динамике заболевания установлено, что при лечении ОКИ споробактерином имеет место тенденция к нормализации количественного и качественного состава микрофлоры кишечника: происходит уменьшение количества высевов представителей УПМ (с 21 до 9), причем в более низких концентрациях, и достоверное (р<0,05-0,001) увеличение показателей log концентрации бифидобактерий (с 4,25±0,17 до 5,55±0,17) и энтерококков (с 5,55±0,37 до 6,45±0,31), т.е. уменьшается количество больных с дисбактериозом Ш (с 35 до 25 %) степени.

При оценке санирующей эффективности в отношении патогенных (ши-геллы, сальмонеллы) и условно-патогенных микроорганизмов установлено, что по окончанию пятидневного курса лечения споробактерином наступила полная санация кишечника от шигелл и 2 из 3 больных от сальмонелл, а количество больных с высевом УПМ сократилось.с 14/до 7.

Таким образом; исследованиями впервые установлено, что пробиотик «Споробактерин» является высоко эффективным средством альтернативной биоценоз-сберегающей неспецифической этиотропной терапии ОКИ инва-зивного и инвазивно-осмотического типа диареи у детей.