Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Острые кишечные инфекции у детей с атопическим дерматитом: клинико-иммунологические особенности, тактика терапии и реабилитации

На правах рукописи

УСЕНКО Денис Валериевич

ОСТРЫЕ КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ: КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ТАКТИКА ТЕРАПИИ И РЕАБИЛИТАЦИИ

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

16 ИДИ ¿013

00505918°

Москва-2013 г.

005059186

Работа выполнена в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научный консультант

доктор медицинских наук,

профессор Горелов Александр Васильевич

Официальные оппоненты

Феклисова Людмила Владимировна - доктор медицинских наук, профессор ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского», заведующая отделением детских инфещий

Боковой Александр Григорьевич - доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВПО «Московский государственный университет имени М.И.Ломоносова», факультет фундаментальной медицины, профессор кафедры многопрофильной клинической подготовки;

ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента Российской Федерации, заведующий детским инфекционным отделением

Калюжин Олег Витальевич - доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им.

И.М.Сеченова» Минздрава РФ, профессор кафедры клинической иммунологии и

аллергологии

Ведущая организация: ФБГОУ ВПО «Российский университет Дружбы народов» Министерства образования РФ.

Защита состоится » 2013 г. в ^ час. мин. на заседании

диссертационного совета Д 208.114.01 в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, г.Москва, ул. Новогиреевская, д. За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан <с СМ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

Горелов Александр Васильевич

Общая характеристика работы Актуальность темы исследования. Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются наиболее распространенными заболеваниями в детском возрасте. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире регистрируется 2,5 млрд. случаев диарейных заболеваний, до 70% заболевших составляют дети в возрасте до 14 лет [ВОЗ, 2008]. В 2008 году ОКИ явились причиной 15% всех смертей детей первых 5 лет жизни на планете, уступив первое место лишь острой пневмонии (18%) [ВОЗ, 2011]. В Российской Федерации в последние десятилетия наблюдалась устойчивая тенденция к росту заболеваемости ОКИ со средним ежегодным темпом прироста 6-7% [Онищенко Г.Г., 2008; Миндлина А.Я., 2010]. По данным Роспотребнадзора в 2011 году было зарегистрировано 782 тыс. заболеваний ОКИ установленной и неустановленной этиологии, из которых 79,6% в возрастной структуре заболевших составили дети до 17 лет.

Актуальной проблемой практического здравоохранения остается высокая частота тяжелых форм и неблагоприятного течения ОКИ у детей разных возрастных групп, а также длительное бактерио- и вирусовыделение [Феклисова JI.B., 2005; Михайлова Е.В. с соавт., 2009; Горелов A.B. с соавт., 2010; Федотова H.H., 2009; Анохин В.А. с соавт., 2012; Григорович М.С., 2012; Лобзин Ю.В. с соавт., 2012]. Причинами этого являются нарушения нутритивного статуса, аномалии конституции, острые и хронические очаги инфекции (аденоидиты, тонзиллиты, бронхиты, ОРВИ), анемия, органическое поражение ЦНС, нарушение микробиоценоза, малые формы иммунодефицитов, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а также аллергическая патология.

Роль аллергической патологии в детском возрасте существенно возросла в последние десятилетия [ICCAD II, 2003; Holt P.G. et al., 2010; Балаболкин И.И., 2012]. По результатам эпидемиологических исследований проводимых за рубежом наиболее распространенным аллергическим заболеванием среди детей является атопический дерматит (АтД), частота которого колеблется от 15 до 30% [Bieber Т., 2008]. В Российской Федерации частота АтД в различных регионах колеблется от 10 до 37%, а у детей первого года жизни составляет до 38% [Хаитов P.M., 2001; Кондюрина Е.Г. с соавт., 2004; Ревякина В.А. с соавт., 2006].

Атопический дерматит является многофакторным заболеванием, имеющим в своей основе генетическую предрасположенность, сложный иммуно-патологический механизм развития, при котором нарушения отмечаются как во врожденном, так и в адаптивном иммунитете [Суворова К.Н., 1998; Феденко Е.С., 2005; Хаитов P.M., 2009; Кочергин Н.Г. с соавт., 2010; Маг А., 2010]. У детей с АтД регистрируются нейроэндокринные нарушения, расстройство обмена веществ и дисфункция органов пищеварения [Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Шутова О.В., 2006; Балаболкин И.И., 2006; Галанина A.B., 2008], что поддерживает хроническое течение заболевания.

Проблема совместного течения двух столь часто встречающихся патологических состояний актуальна, т.к. иммунный дисбаланс и нарушения микробиоценоза ЖКТ, возникающие в результате подобного сочетания, могут приводить как к изменению клинических проявлений, так и низкой эффективности традиционного лечения

[Кветная A.C. с соавт., 2008].

До настоящего времени остаются не изученными иммунологические аспекты развития ОКИ на фоне сопутствующей аллергической патологии, при этом следует учитывать наличие нарушений иммунитета, присущих самому аллергическому процессу, и изменения иммунного гомеостаза, происходящие под воздействием бактериальных и вирусных агентов [Мартынова Г.П., 2003, Майкова И.Д., 2008]. Не до конца раскрыты механизмы цитокиновой регуляции при воздействии инфекционных антигенов. У детей с ОКИ активно изучается уровень основных про- и противовоспалительных цитокинов [Бениова С.Н. с соавт., 2007; Гуссоева И.Г. 2008; Железникова Г.Ф., 2009], тогда как влияние фоновой аллергической патологии на выработку ключевых иммунных медиаторов практически не исследовано.

Остается не изученным влияние морфофункциональных и микроэкологических нарушений ЖКТ при аллергических заболеваниях на течение ОКИ, а также возможность манифестации аллергических поражений пищеварительного тракта под маской «острого инфекционного гастроэнтерита/гастроэнтероколита».

В практическом здравоохранении до настоящего времени отсутствуют согласованные подходы к лечению данной категории больных. Предприняты попытки внедрения пробиотиков и энтеросорбентов в комплексное лечение, но работы в данной области единичны. Требует разработки тактика антигистаминной терапии в схемах лечения ОКИ у детей с АтД. Отдельного рассмотрения требуют вопросы реабилитации детей с АтД, перенесших ОКИ. Учитывая высокую частоту постинфекционной дисфункции кишечника и нарушений микрофлоры, перспективным подходом к своевременной коррекции данных нарушений, повышении качества жизни и обеспечении благоприятного исхода заболевания, представляется применение биоценозкорригирующих технологий, в частности современных пробиотических продуктов питания [Буркин A.B., 2005; Елезова Л.И., 2005; Ловердо Р.Г. с соавт., 2009].

Цель исследования: оптимизация диагностики и терапии острых кишечных инфекций у детей с АтД на основании выявления их клинико-патогенетических особенностей и изучения состояния микробиоценоза кишечника.

Задачи исследования:

1. Определить частоту сопутствующей аллергической патологии у детей, госпитализированных в стационар по поводу острой кишечной инфекции.

2. Изучить клинико-лабораторные особенности острых кишечных инфекций у детей с АтД, оценить влияние на них различных факторов (возраста, этиопатогенетического варианта кишечной инфекции, формы и тяжести атопического дерматита).

3. Исследовать показатели клеточного, гуморального и мукозального иммунитета, цитокинового статуса у детей с острой кишечной инфекцией, страдающих атопическим дерматитом, в зависимости от этиологии и тяжести

инфекционного процесса, генеза и тяжести течения аллергического заболевания.

4. Изучить состояние микробиоценоза кишечника у больных ОКИ детей с АтД, с учетом возраста и тяжести болезни.

5. Оценить клинико-лабораторную эффективность современных энтеросорбентов, пробиотиков и антигистаминных препаратов при ОКИ у детей, страдающих АтД, и обосновать дифференцированное применение этих препаратов для терапии и реабилитации.

Научная новизна:

Получены новые данные о месте аллергических заболеваний в структуре сопутствующей соматической патологии детей, больных ОКИ. Установлена возможность манифестации аллергического поражения ЖКТ при АтД под маской ОКИ и предложена тактика дифференциально-диагностического поиска.

Впервые изучено влияние АтД на клинические особенности, течение и исходы ОКИ у детей. Показана высокая частота волнообразного и затяжного течения ОКИ; превалирование среднетяжелых и тяжелых форм, большая выраженность симптомов (интоксикации, эксикоза, диарейного синдрома) и длительность клинических проявлений, сохранения гастроинтестинальных нарушений, вторичной дисахаридазной недостаточности и явлений дисбиоза в периоде реконвалесценции.

Получены новые данные о состоянии клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарной системы, мукозальной системы иммунитета ЖКТ у детей в различные периоды острой кишечной инфекции, с различными иммунопатогенетическими вариантами АтД. Показано, что ОКИ, протекающие на фоне АтД, характеризуются нарушениями иммунорегуляторных механизмов, выраженность и направленность которых зависят от вида возбудителя, тяжести болезни. Установлено, что иммунопатогенетическими факторами неблагоприятного течения ОКИ у больных АтД детей являются дисбаланс количественных параметров клеточного иммунитета с увеличением соотношения С04+- и С08+- клеток; дефицит сывороточного ИФН-у; высокий сывороточный уровень 1§Е, снижение факторов местной защиты ЖКТ, в частности свободного и секреторного ^А.

Впервые выявлены отличия в закономерностях цитокиновой регуляции иммунного ответа при ОКИ на фоне атопии и без сопутствующей аллергической патологии. Показано, что при ОКИ вирусной этиологии у больных АтД доминирует ТЬ2-тип иммунного реагирования, выражающийся в достоверном росте уровня ИЛ-4 при одновременном дефиците ИФН-у, тогда как у пациентов без аллергической патологии отмечен сбалансированный ТЫ/ТЬ2-иммунный ответ.

На основании впервые проведенной оценки аллергологических показателей (уровень общего ^Е и специфических ГцЕ-антител к условно патогенным микроорганизмам) в динамике ОКИ, получены данные, демонстрирующие разнонаправленный их характер: нарастание сенсибилизации после перенесенной ОКИ вирусной этиологии, и тенденцию к снижению уровня 1«Е у реконвалесцентов бактериальных ОКИ.

Впервые показано негативное влияние АтД на глубину и стойкость микроэкологических нарушений в ЖКТ при кишечных инфекциях у детей. Установлено, что их выраженность напрямую коррелирует с тяжестью течения АтД. При этом частота самостоятельного купирования нарушений микробиоценоза ЖКТ, возникающих при ОКИ у детей-атопиков, не превышает 5,2%.

Впервые дано патогенетическое обоснование и проведена сравнительная оценка эффективности современных энтеросорбентов, пробиотиков и антигистаминных препаратов при ОКИ у детей с АтД. Разработана тактика терапии и реабилитации этих больных.

Практическая значимость:

•Выявлены клинико-лабораторные особенности ОКИ у детей с сопутствующим АтД, позволяющие практическим врачам прогнозировать течение инфекции и своевременно корректировать терапию.

•Предложен комплекс клинико-лабораторных показателей для дифференциальной диагностики ОКИ и манифестации гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей первого года.

•Выявленные особенности иммунного ответа при ОКИ различной этиологии на фоне АтД, повышают возможности оценки тяжести течения и прогноза заболевания. Для этого рекомендован мониторинг провоспалительных (ИФН-у, ИЛ-1р)и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов, лимфоцитарного индекса (ИФН-у/ИЛ-4), сывороточного уровня общего ^Е, уровня секреторного ^А и свободного ^Е в копрофильтрате.

• На основании полученных новых данных об эффективности современных энтеросорбентов, пробиотиков, антигистаминных препаратов, разработаны рекомендации по оптимизации их применения для терапии больных ОКИ детей с АтД, что позволяет улучшить прогноз и исходы ОКИ у данной категории пациентов.

•Предложен комплекс реабилитационных мероприятий, включающий применение антигистаминных препаратов II поколения, пробиотиков и продуктов функционального питания, направленный на коррекцию постинфекционных функциональных нарушений ЖКТ и явлений дисбиоза, снижение уровня сенсибилизации и прогрессирования АтД.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования доложены на IX конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (2004), Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные проблемы» (2005), Всероссийской конференции «Актуальные вопросы педиатрии» (2005); УП-1Х Конгрессе детских инфекционистов России (2008-2010); XIV Российской Гастроэнтерологической неделе (2008), 1-1У Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (2009-2012), XII -XIV Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (2010-2012), X, XI Конгрессе педиатров-инфекционистов России (2011, 2012), III

6

Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (2012).

Диссертация апробирована на заседании апробационного совета ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора 26 ноября 2012 года.

Публикации

Основные научные результаты по теме диссертации опубликованы в 47 печатных работах, в том числе 24 - в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в лечебный процесс профильных отделений ГКУЗ ДИБ №5 ДЗ г. Москвы, а также включены в «Практическое руководство по диагностике и комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей» (Пособие для врачей, Москва, 2003), «Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей» (Пособие для врачей, Минздравсоцразвития РФ, Москва, 2005), «Практические рекомендации по антибактериальной терапии шигеллёзов у детей» (Пособие для врачей, Москва, 2006).

Структура диссертации

Работа изложена на 331 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав и списка использованной литературы. Работа содержит 47 рисунков и 75 таблиц. Указатель литературы содержит 470 источников, из них 197 отечественных и 253 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на базе клинического отдела инфекционной патологии ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора в период 2002-2010 гг. Для достижения цели и решения поставленных задач были проведены клинико-лабораторные наблюдения 476 больных (мальчики - 60,4%, девочки - 39,6%) в возрасте от 3 мес. до 14 лет, находившихся на стационарном лечении в профильных отделениях ГКУЗ ДИБ №5 ДЗМ (гл. врач Власов Е.В.). В основную группу вошел 231 ребенок, у которого ранее был установлен диагноз «Атопический дерматит» (по данным формы № 112/у «История развития ребенка», утвержденной приказом Минздрава СССР от 4 октября 1980 г. № 1030). В группу сравнения, методом случайной выборки, из 3409 больных детей, проходивших лечение в данном стационаре в период 2002-201 Огт., были отобраны 245 пациентов, не имевших в анамнезе и на момент поступления данных о сопутствующей аллергической патологии.

Среди обследованных больных 33,3% составили дети первого года жизни, 26% - от 1 года до 3 лет, 40,7% - старше 3 лет. Диагноз острой кишечной инфекции всем больным устанавливался на основании анамнеза, клинико-эпидемиологических

7

данных, результатов бактериологического, серологического, молекулярно-генетического исследований с учетом критериев диагностики принятых в клинике.

ОКИ протекала в легкой форме у 21% детей, среднетяжелой - 60,4%, тяжелой -18,6%. Больные госпитализировались в 77,3% случаев в первые три дня заболевания (1 сутки - 31,4%, 2 сутки - 27,3%, 3-й - 18,6%). По топике поражения ЖКТ у наблюдаемых пациентов преобладала гастроэнтеритическая форма (41,1%), реже в патологический процесс вовлекались дистальные отделы кишечника с развитием энтероколита (у 19,9%) и гастроэнтероколита (у 22,5% больных).

Среди обследованных нами больных основной группы легкое течение АтД наблюдалось у 48,5% (112 детей) - 1-2 обострения в год, продолжительность ремиссии от 6-8 месяцев. Среднетяжелое течение заболевания (частота обострений 34 раза в год, длительность ремиссии 2-3 месяца) отмечалось у 44,2% (102 пациента), и тяжелое течение у 7,3% (17 детей) (не менее 5 обострений в течение последнего года при непродолжительной ремиссии в 1-2 месяца или персистирующее течение заболевания). При оценке тяжести АтД руководствовались критериями научно-практической программы «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Союз педиатров России, 2004).

Этиология ОКИ, определенная с применением комплекса диагностических методов (бактериологического, серологического, молекулярно-генетического), была установлена у 75,6% детей. Ведущей причиной заболевания являлись ротавирусы -28,6%, другие диареегенные вирусы (норо-, астра-, аденовирусы) - 17,5%, а также сальмонеллы - 12,6%. Значительно реже причиной ОКИ являлись шигеллы (5,2%), эшерихии (5,2%), условно патогенные микроорганизмы (5%), а также кампилобактеры (1,5%). У каждого четвертого больного этиология заболевания не была расшифрована. Все больные получали комплексную терапию согласно имеющимся клиническим рекомендациям, включавшим диетотерапию, пероральную регидратацию или, по показаниям - инфузионную терапию, симптоматическую терапию.

В соответствии с целью и задачами настоящей работы, проведена клинико-лабораторная оценка эффективности современных энтеросорбентов при ОКИ у 99 детей с сопутствующим АтД. В 1 группу вошли 53 пациента, получавшие с первых дней заболевания диоктаэдрический смектит (Смекта); 2 группу составили 46 больных, получавших полиметилсилоксана полигидрат (Энтеросгель); 3 группа (сравнения) - 26 детей, которые были пролечены без применения энтеросорбентов. При назначении препаратов руководствовались стандартными дозировками, указанными в инструкциях по применению.

Проведена клинико-лабораторная оценка эффективности современных пробиотиков в комплексной терапии ОКИ у 92 детей, страдающих АтД (основная группа). Пациенты основной группы получали монокомпонентные (Энтерол - 15 больных, Пробифор - 23 пациента) или поликомпонентные (Аципол - 34 ребенка, Линекс - 20 больных) препараты пробиотиков. Одновременно проводилось наблюдение за 63 пациентами, не получавшими пробиотических препаратов (группа сравнения). Оценивали динамику купирования симптомов ОКИ, выраженности

проявлений и характер течения АтД, показатели микробиоценоза кишечника.

В рамках задачи по определению тактики терапии и реабилитации при ОКИ у детей, страдающих АД, проведена оценка клинико-лабораторной эффективности антигистаминных препаратов (АГП) I (супрастин, тавегил) и II поколения (Зиртек) в комплексной терапии ОКИ у 65 детей, страдающих АтД (основная группа). В группу сравнения вошли 59 пациентов, не получавших АГП на до- и госпитальном этапах лечения. Критериями оценки эффективности были определены выраженность и длительность основных симптомов кишечной инфекции, динамика показателей активности кожного аллергического процесса и частота обострения АтД.

В целях совершенствования программы реабилитации реконвалесцентов ОКИ, страдающих АтД, проведена оценка эффективности комплекса мероприятий, включавшего АГП II поколения (курсом до 3 мес.), поликомпонентный пробиотик (Линекс) или пробиотические продукты функционального питания, содержащие Lactobacillus casei DN-114001 или Bifidobacterium animalis DN-173010 (с учетом возраста, характера гастроинтестинальных нарушений, и при отсутствии аллергии к белкам коровьего молока). Эффективность предложенного комплекса была изучена в группе 72 детей с АтД.

Лабораторное обследование.

Стандартное лабораторное обследование включало: общий анализ крови и мочи, копрологическое исследование, биохимический анализ крови, определение кислотно-основного состава крови, анализ кала и соскоб на яйца глистов и простейших, в клинической лаборатории ГКУЗ ДИБ №5 ДЗМ (зав. лабораторией Счастных Л.А.). Определение уровня свободных углеводов кала проведено в клинико-диагностическом центре ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н.Габричевского Роспотреднадзора.

С целью установления этиологии ОКИ осуществляли: одно/трехкратный посев фекалий на патогенные микроорганизмы, по показаниям - промывных вод желудка и фекалий на условно патогенную флору (зав. бактериологической лабораторией ГКУЗ ДИБ №5 ДЗМ Гулид Е.П.); детекцию антигена ротавируса в фекалиях методом ИФА с применением тест-системы «Рота-анализ» ЗАО «Биоиммуноген» (Москва) (врач -вирусолог Косоротикова А.И.); в первые сутки поступления в стационар (но не позднее 3 дня заболевания) проводили первичное тестирование фекалий пациентов на наличие возбудителей кишечных инфекций (Shigella и EIEC, Salmonella, Campylobacter, ротавирусы группы А, норовирусы 2 генотипа, астровирусы и аденовирусы) методом полимеразно-цепной реакции с использованием диагностических тест-систем с электрофоретической детекцией продуктов амплификации семейства «Амплисенс» (выполнены в лаборатории молекулярной диагностики и эпидемиологии кишечных инфекций ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора», заведующий лабораторией к.м.н. Подколзин А.Т.); на второй неделе болезни (по показаниям) проводили серологическое исследование крови методом РПГА с антигенами сальмонелл, шигелл и иерсиний (зав. бактериологической лабораторией ГКУЗ ДИБ №5 ДЗМ Гулид Е.П.)

Исследование микробиоценоза кишечника проводилось в остром периоде (13 сутки заболевания) и в периоде реконвалесценции (14-16 день болезни) по методу Р.В.Эпштейн-Литвак и Ф.Л.Вильшанской на базе ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора (зав. лабораторией д.м.н. Бочков И.А.) и ФГБУ «Научно-исследовательский институт питания» РАМН (зав. лабораторией д.м.н. Шевелева С.А.). Оценка метаболической активности микрофлоры ЖКТ проводилась методом газо-жидкостной хроматографии (ГЖХ) на базе кафедры гастроэнтерологии ФГБУ «УНМЦ Управления делами Президента РФ» (д.м.н., профессор Ардатская М.Д.) по методу Иконникова Н.С., Ардатской М.Д. и др. («Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2 -С7 методом газожидкостной хроматографии», Патент RU 2145511, кл. В 01 D 15/08, 20.02.2000).

Иммунологические методы. Иммунологические исследования выполнялись в лаборатории иммунологических методов исследования ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова» РАМН (заведующая лабораторией д.м.н., профессор Краснопрошина Л.И.). Методом проточной цитофлюориметрии на цитометре FAC Scan (Becton Dickinson, США), с использованием моноклональных антител той же фирмы к дифференцировочным и активационным маркерам, определяли содержание лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD72+. Для определения концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM использован метод радиальной иммунодиффузии в агарозном геле по Manchini G. (1965) в модификации Е.В.Чернохвостовой и Г.П.Герман. Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus.

Для изучения состояния мукозального иммунитета проведено определение концентрации иммуноглобулинов классов G, А и секреторного А в слюне и копрофильтрате методом реакции иммунодифузии по Manchini G. (1965) в модификации Е.В.Чернохвостовой (1984) с использованием коммерческого набора, выпущенного НПЦ «Медицинская иммунология». Исследование концентрации IgE в копрофильтрате проводили методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов «Диаплюс» НПО «Биотехнология» (Россия).

Оценка цитокинового статуса включала определение сывороточного уровня основных провоспалительных маркеров ИФН-у и ИЛ -ip, а также противовоспалительного ИЛ-4 методом иммуноферментного анализа с использованием диагностических тест-систем R&D Diagnostics Inc. (USA). Для ориентировочной оценки соотношения Thl/Th2 мы использовали коэффициент ИФН-у/ИЛ-4 [Mosmann Т., Sad S., 1996].

Аллергологические методы. Содержание общего IgE в сыворотке крови определяли методом твердофазного ИФА с использованием коммерческой тест-системы, выпущенной ООО «ЦКФФ» (Ставрополь). Для определения уровня специфичных IgE антител к 5 группам причинно-значимых аллергенов были применены оригинальные методики, разработанных в лаборатории аллергодиагностики ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова» РАМН (заведующая лабораторией д.м.н., профессор Гервазиева В.Б.). Интегральную оценку сенсибилизации организма проводили с помощью

индекса аллергизации [Кобец Т.В. с соавт., 2002].

Инструментальные исследования. Состояние печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, желудка оценивали ультразвуковым методом с помощью диагностического прибора фирмы «Aloca» (Япония), с использованием конвексионого и линейного датчиков с частотой 3,5 МГц (по методике И.В.Дворяковского, В.В.Лукина, Л.В.Кедик, 1993). Исследование осуществлялось врачами ультразвуковой диагностики ГКУЗ ДИБ №5 ДЗМ к.м.н. Кожевниковой E.H., к.м.н. Плоскиревой A.A.

Методы и объем проведенных лабораторных и инструментальных исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Методы н объем проведенных исследований_

Метод исследования Материал Количество больных Количество исследований

Клинические методы

Клинический анализ крови кровь 476 634

Биохимический анализ крови кровь 117 169

КЩС крови кровь 81 152

Клинический анализ мочи моча 348 348

Копрологичеекое исследование кала кал 81 143

Биохимический анализ кала (метаболиты микрофлоры, уровень свободных углеводов) кал 85 170

Анализ кала на яйца гельминтов кал 476 476

Соскоб на энтеробиоз соскоЬ с анальных складок 476 476

Иммунологические методы

РПГА (дизент., сальм. и др. д-мы) кровь 113 162

Анализ кала на ротавирусный антиген кал 314 449

Мазок из носоглотки на вирусы (гриппа, парагриппа РС-вирусы, аденовирусы) (ИФА) отделяемое носоглотки 96 96

Иммунный статус, в т.ч. параметры клеточного (СОЗ+ С04+, СБ8+, СО 16+, С072+), гуморального (Иг А, в, М) естественного (1ЧК-клетки, ФАН, ФИ) иммунитета кровь 161 240

Цитокиновый статус (ИФН-у, ИЛ-1Р, ИЛ-4) кровь 79 158

Аллергологический статус общий IgE кровь 161 376

специфичные IgE к 5 группам аллергенов кровь 47 94

Мукозапьный иммунитет Ig G, А, секреторный Ig А слюна 47 94

секреторный Ig А и Иг Е кал 70 140

Микробиологические методы

Бактериологический анализ кала кал 476 639

Бактериологический посев промывных вод промывные воды 78 78

Бактериологический посев на кампилобактеры кал 45 45

Кал на дисбактериоз по методике Р.В.Эпштейн-Литвак и Ф.Л.Вильшанской фекалии 141 282

Инструментальные методы

УЗИ органов брюшной полости 93 109

ЭКГ 27 35

Другие методы

Молекулярно-генетические методы | кал | 357 | 436

Работа с медицинской документацией

Истории болезни (форма 003/у) 476

Статистические карты стационарного больного (форма 066/у) 3640

Статистическая обработка данных проводилась с помощью коммерческого пакета программы Primer of Biostatistics 4,03 и статистического модуля программы Microsoft Excel 2010 на персональном компьютере. Определяли следующие величины: процентное выражение ряда данных (%), среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (SD), среднюю ошибку средней величины (m).

Сравнение частоты появления качественных клинических признаков

2

основывалось на сравнении эмпирических распределении с помощью критерия % . Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при р<0,001, недостоверными при р>0,05.

Достоверность различий между средними величинами определялась с использованием параметрического критерия Стьюдента (t). Различия считались достоверными при р<0,05, высоко достоверными - при р<0,001, недостоверными при р>0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Структура сопутствующей соматической патологии у больных острыми кишечными инфекциями детей.

Анализ структуры сопутствующей соматической патологии у больных ОКИ детей, госпитализированных в стационар, был проведен на выборке 3640 больных в период 2002-20 Югт. Установлено, что аллергические заболевания сопровождали течение ОКИ у 1228 детей (33,7%), занимая лидирующую позицию по частоте встречаемости среди основных групп соматических заболеваний во всех возрастных группах. На втором месте определяли болезни центральной нервной системы (20%). Третье место занимали болезни органов пищеварения (14,4%) и JIOP-патология (13,1%). У меньшего числа детей регистрировалась железодефицитная анемия (5,7%) и патология мочеполовой системы (2,0%).

Наиболее часто регистрировали АтД (у 19,8% больных ОКИ) и гастроинтестинальную пищевую аллергию (у 11,2%). Частота данных заболеваний была максимальной у детей грудного (25,2 и 11,8% соответственно) и раннего возраста (18,2 и 11,7% соответственно). Аллергические поражения органов дыхания чаще регистрировали в группе детей дошкольного и старшего возраста (7,2 и 16,7%).

В структуре аллергической патологии обследованных больных, пищевая аллергия и АтД составили 58,7%, лекарственная аллергия - 14,8%, поражение органов дыхания - в 7,1% (в т.ч. бронхиальная астма - 4,3%, аллергический ринит - 3,4%).

Таким образом, аллергические заболевания являются наиболее частой сопутствующей патологией у больных ОКИ детей, особенно в грудном и раннем возрасте. Полученные данные подтверждают результаты исследований Елезовой Л.И. (2006), Битиевой Р.Л. (2007), Гурьевой О.А. (2010) о высокой частоте сопутствующей аллергической патологии у данного контингента пациентов.

Клинико-лабораторпые особенности острых кишечных инфекций у детей с сопутствуюицш атоническим дерматитом.

12

Для оценки влияния АтД на течение и исходы ОКИ у детей, с учетом возраста, этиопатогенетического варианта кишечной инфекции, формы и тяжести атопического дерматита, было проведено сравнение клинических данных и результатов лабораторного обследования в сопоставимых группах 231 больных (основная группа) и 245 пациентов без аллергических заболеваний (группа сравнения).

Установлено, что у больных с АтД острые кишечные инфекции характеризуются более частым острым началом с развитием основных клинических симптомов в первый день болезни (у 85,3% больных против 72,7% в гр. сравнения, р<0,05), высокой частотой среднетяжелых (67,1 против 53,9%, р<0,05) и тяжелых форм (22,9 против 14,3%, р<0,01). Достоверное чаще у данных больных наблюдалось волнообразное (26,8 против 15,1%, р<0,001) и затяжное (13,0 против 4,5%, р<0,001) течение ОКИ, по сравнению с детьми без аллергической патологии, для которых было характерно гладкое течение заболевания (80,4 против 60,2%, р<0,001).

ОКИ в сравниваемых группах чаще протекала по типу гастроэнтерита (41,1 и 46,1%, р>0,01) и гастроэнтероколита (22,5 и 21,2%, р>0,01). В то же время, у детей с АтД статистически значимо чаще, чем в группе сравнения, регистрировали энтероколитическую форму заболевания - 22,9 против 13,9% (р<0,001). По нашему мнению, достоверно более высокая частота вовлечения в инфекционный процесс толстого кишечника у больных основной группы обусловлена фоновым аллергическим заболеванием, и не была связана с этиологией заболевания, что подтверждается результатами этиологической расшифровки причин ОКИ (рис. 1). Представленные на рисунке 1 данные свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий в этиологической структуре ОКИ между группами: ведущее место занимали ротавирусы и другие диареегенные вирусные (суммарная доля 61,4 и 60% в основной и группе сравнения соответственно), среди бактериальных возбудителей (суммарная доля — 21,9 и 25,9% соответственно) наиболее часто выделяли сальмонеллы (9,8 и 11,9% соответственно), а частота ОКИ сочетанной этиологии составила 17 и 14,8% случаев, что совпадает с опубликованными ранее данными [Козина Г.А., 2009; Григорович М.С., 2011].

Рис. 1. Этиологическая структура расшифрованных ОКИ в сравниваемых группах (%)

Клиническая картина ОКИ в сравниваемых группах характеризовалась сочетанием симптомов интоксикации (лихорадка, вялость, снижение аппетита) и диспепсических проявлений (рвота, диарея). В тоже время у детей с сопутствующим АтД были выявлены некоторые отличия. Так статистически значимо чаще, чем в

13

группе сравнения, регистрировали снижение аппетита (67,5 против 56,7, р<0,05), беспокойство (50,6 против 36,7%, р<0,05), а также возбуждение (29,4 против 9,4%, р<0,05). Лихорадка присутствовала у большинства больных, и в 47,6-49% случаев была выраженной. Наличие фоновой аллергической патологии способствовало удлинению лихорадочного периода (рис. 2) и увеличению числа больных, у которых повышенная температура тела сохранялась на протяжении 6 и более суток (13 против 3,3% соответственно, р<0,05).

□ 8,2

Снижение аппетита

□ 4,6

■ группа сравнения

□ Основная группа

□ 4,3

Рис. 2. Средняя длительность основных симптомов ОКИ в сравниваемых группах больных (* - статистически значимые различия при р<0,05).

Среди диспептических проявлений заболевания наибольшие различия наблюдались в выраженности, характере и длительности диарейного синдрома. У 75,8% больных основной группы (р<0,05) наблюдали выраженный диарейный синдром (частота стула превышала 6 раз в сутки), а у каждого третьего ребенка -жидкий стул более 10 раз в сутки. В группе сравнения, напротив, у 43,7% регистрировалась умеренная диарея (до 5 раз в сутки), а многократная - лишь у 19,6% детей (р<0,05). Средняя длительность диарейного синдрома у больных с сопутствующим АтД на 1,8 суток превышала таковую в группе сравнения (р<0,05) (рис. 2). В основной группе больных диарея достоверно реже, в сравнении с больными без АтД, купировалась в течение первых пяти дней болезни (28,1 против 40,8%, р<0,05), а у 22,9% пациентов - сохранялась 8 суток и более (в группе сравнения - у 12,2%, р<0,05). Необходимо отметить у детей, с сопутствующим АтД, высокую частоту примеси крови в стуле (20,3 против 11,4%, р<0,05), а также водянистый характер стула (у 30,7 против 14,7%, р<0,05). Выраженность и длительность рвоты не имели значимых отличий между сравниваемыми группами больных.

Достоверно чаще в основной группе больных регистрировали симптомы нарушений водно-электролитного баланса (у 27,7 против 16,3%, р<0,05), однако доля больных с эксикозом II степени в сравниваемых группах существенное не различалась (11,3 против 9%, р>0,05).

Установлено, что копрологические признаки экзокринной недостаточности поджелудочной железы и синдрома дисбактериоза в остром периоде ОКИ у детей с сопутствующим АтД регистрировались достоверно чаще (67 и 82%) чем в группе сравнения (41 и 61%, р<0,05). В периоде поздней реконвалесценции (21-24-е сутки от начала болезни) у 59% детей с АтД (р<0,01), сохранялись копрологические признаки синдрома дисбактериоза, у 48% (р<0,01) - экзокринной недостаточности

поджелудочной железы, у 37% - воспалительных изменений, что позволяет говорить о негативном влиянии АтД на динамику нормализации копрологических нарушений. В группе сравнения в эти сроки в 57% детей копрологические нарушения купировались.

Возрастные особенности ОКИ у детей с сопутствующим АтД были изучены в 3 группах детей. Дети до 1 года (п=77) составили 1 группу, 1 - 3 года (п=60) - 2 группу, старше 3 лет (п=94) - 3 группу. Группы были сопоставимы по срокам госпитализации и преморбидному фону. При сравнительной оценке особенностей инфекционного процесса (рис. 3), не было выявлено различий в характере начала заболевания (у подавляющего большинства острое) и характере его течения.

до 1 годэ 1-3 года старше 3 Ш острое подострое

15 14,9 | 26,6 |

58,3 58,5

до 1 года 1-3 года старше 3 я острое □волнообразное

топика поражения 15,6 14,9

ГнЛ 333

25

70,1

50

Ш41.7

ШМШ.................:

до 1 года 1-3 года старше 3 * гастроэнтерит, энтерит

энтероколит

тяжесть 24,7 ,л

до 1 года 1-3 года старше 3 лет

легкая Передняя тяжелая

Рис. 3. Характеристика инфекционного процесса (%).

По топике поражения ЖКТ во всех возрастных группах превалировал гастроэнтерит/энтерит. При этом частота энтероколита у детей 1-3 лет была достоверно выше, чем в других группах (р<0,05), а гастроэнтероколит регистрировался достоверно чаще у детей 1-3 лет и старше 3 лет, чем у пациентов грудного возраста (р<0,05).

Анализируя тяжесть течения можно отметить достоверно большую частоту тяжелых форм ОКИ и детей раннего возраста (24,7 - 30%). Сравнительная клиническая характеристика ОКИ у детей с АтД в разных возрастных группах представлена на рисунке 4,

Рис. 4. Сравнительная клиническая характеристика ОКИ у детей с АтД в возрастном аспекте.

Общими, для всех возрастных групп больных, проявлениями инфекционного процесса являлись снижение аппетита, однократная рвота, выраженный диарейный синдром (частота стула у 27,7 - 36,4% больных превышала 10 раз в сутки). В тоже время были выявлены и ряд возрастных особенностей. У детей первого года, в сравнении с другими возрастными группами, чаще наблюдали беспокойство, субфебрильную лихорадку, рвоту 3-4 раза в сутки и гепатомегалию. У больных 1-3 лет в клинической картине ОКИ чаще регистрировали вялость, фебрильную лихорадку, увеличение селезенки и симптомы эксикоза I и II степени.

Комплексный анализ клинических данных, данных анамнеза, результатов стандартного и дополнительного аллерго-иммунологического обследований позволили диагностировать манифестацию гастроинтестинальной формы пищевой аллергии (ГИПА) у 11,3% детей первого года жизни, исходно госпитализированных с предварительным диагнозом острого инфекционного энтерита/энтероколита. Во всех случаях инфекционная этиология заболевания была исключена результатами бактериологических, иммунологических, молекулярно-генетических методов идентификации возбудителей. В клинической картине обращало на себя внимание наличие обострение кожных проявлений аллергии, предшествующих появлению дисфункция кишечника, в частности жидкого стула, снижение аппетита, у 1/3 больных отмечена субфебрильная лихорадка, отсутствие рвоты. Диагноз ГИПА был подтвержден лабораторными показателями, в т.ч. высоким уровнем эозинофилов в периферической крови (>300|л/мкл) и в кале, общего 1§Е, обнаружением специфических ^Е и 1"С4 антител к белкам коровьего молока, козьему молоку и сое. Стандартная базисная терапия не имела эффекта. Дальнейшее наблюдение и лечение проводилось врачом-аллергологом.

Одним из ведущих факторов, определяющих характер течения и исход кишечной инфекции, является патогенетический вариант заболевания, зависящий от вида возбудителя и его факторов патогенности. Нами было изучено влияние АтД на выраженности клинических проявлений и течение ОКИ «водянистого» (п=126) и «инвазивного» типов (п=105).

Течения ОКИ «водянистого» типа на фоне АтД характеризовалось большей частотой острого начала (81 против 64,3%, р<0,05), тяжестью (средней тяжести - 73 против 61,1%, р<0,05), а также волнообразным течением в 26,2% (в группе сравнения - 9,5%, р<0,05). Особенностями клинической картины заболевания у детей с АтД являлись большей частота и выраженностью симптомов интоксикации (снижение аппетита - у 62,7 против 46%, р<0,05), общее возбуждение у каждого четвертого ребенка (в группе сравнения - в 10,3%, р<0,05), а также беспокойство (54 против 38,1%, р<0,05). Фебрильная лихорадка достоверно чаще регистрировалась в группе сравнения (36,5 против 23%, р<0,05), при этом её средняя продолжительность не имела достоверных различий (3,2 сут. в основной группе против 3,7 - в группе сравнения, р=0,08). Водно-электролитные нарушения достоверно чаще развивались у детей с сопутствующим АтД (44,5 против 27,8%, р<0,05), что было обусловлено выраженным диарейным синдромом (стул чаще 10 раз в сутки у 32,5% против 16,7% в группе сравнения, у 52,3% больных - «водянистого» типа (в гр. сравнения - 27%,

р<0,001). Диарея у больных с АтД сохранялась на 1,5 суток дольше, чем в группе сравнения (6,8 против 5,3 сут, р<0,001).

При мониторинге динамики содержания свободных углеводов в кале, явления лактазной недостаточности (ЛН) в первые дни заболевания у больных основной группы регистрировали статистически значимо чаще, чем в группе сравнения (86,5 против 63%, р<0,05). При этом выраженная ЛН (уровень углеводов в кале выше 1,1%) формировалась в 3,6 раза чаще в основной группе, чем в группе сравнения (13,5 против 3,7%, р<0,05), а ЛН средней степени - в 1,3 раза (43,2 против 33,3%, р>0,05). В периоде реконвалесценции (21-24-й день болезни) умеренный и высокий уровень углеводов в кале сохранялся у 27% пациентов основной группы (в группе сравнения отсутствовали), у 43,3% регистрировалась минимальная степень ЛН (у 37,5 в группе сравнения). Полученные данные свидетельствует о медленном восстановлении дисахаридазной активности энтероцитов у детей с сопутствующим АтД, а также о возможном наличии скрытой непереносимости лактозы.

ОКИ «инвазивного» типа у детей с сопутствующим АтД характеризовались более тяжелым течением инфекционного процесса (у каждого третьего пациента заболевание протекало в тяжелой, а у 60% - в среднетяжелой форме (в гр. сравнения -у 19 и 44,8% соответственно, р<0,05)), при этом в 27,6% наблюдалось волнообразное (против 21,6%) или затяжное течение (18,1 против 6,7%, р<0,05). Согласно современным представлениям, этиологическим факторами инвазивной диареи в первую очередь являются бактериальные возбудители. По нашим данным (рис. 5), в группе детей без сопутствующей аллергической патологии в 78% случаев были выделены бактериальные возбудители (сальмонеллы, шигеллы, энтероинвазивные эшерихии, кампилобактеры, условно патогенные микроорганизмы), и лишь в 22% -бактериально-вирусные ассоциации. У детей-атопиков с клиникой инвазивной диареи частота микст-инфекций была достоверно выше (36,5%, р<0,05), что может быть обусловлено дефектами мукозального иммунитета и большей глубиной и распространенностью поражения ЖКТ на счет сопутствующего аллергического процесса в остром периоде кишечной инфекции.

(* - статистически значимые различия при р<0,05).

Сравнительный анализ клинической симптоматики острого периода инвазивных ОКИ у детей с и без АтД позволил установить достоверные различия в

частоте общего возбуждения (35,2 против 8,6%, р<0,05), сроках купирования лихорадки (4,8±2,1 против 3,9±1,5 сут., р=0,002) и диареи (9,4±1,8 против 7,6±1,7 сут., р<0,001), а также выраженности диарейного синдрома (жидкий стул более 6 раз в сутки, наблюдался достоверно чаще, чем в группе сравнения - 68,6 и 52,3% соответственно (р<0,01).

-единичные - до 20 в л/зрения - 20-50 в п/зрения Эозинофилы лейкоциты

Основная группа: о острый период 0 7-10 день болезни ■ 21-24 день болезни Группа сравнения: Вострый период

-единичные -до 20 в п/зрения Эритроциты

□ 7-10деньболезни В21-24день болезни

Рис. б. Динамика копрологических признаков воспаления при инвазивных ОКИ

Для оценки купирования воспалительного процесса в ЖКТ, были проведен анализ основных копрологических показателей при ОКИ «инвазивного» типа в сравниваемых группах. Как видно на рисунке 6, у детей с АтД воспалительные изменения имели более стойкий характер. Так, к периоду ранней реконвалесценции у 47,8% сохранялись макроскопические примеси слизи (в группе сравнения - у 22,2%, р<0,001), у всех больных в кале присутствовали лейкоциты, причем у 91,3% - в значительном количестве (в группе сравнения лишь у 44,5%, р<0,05). В периоде поздней реконвалесценции у 34,8% пациентов основной группы сохранялись копрологические признаки воспаления (слизь, лейкоциты), что было существенно чаще, чем в группе сравнения - 11,1% (р=0,072).

Состояние системы иммунитета у больных острыми кишечными инфекциями детей с сопутствующим атоническим дерматитом в зависимости от этиологии ОКИ, иммунопатогенетического варианта аллергического заболевания

В результате проведенных исследований были получены данные, свидетельствующие о том, что течение ОКИ у детей сопровождается изменениями показателей клеточного, гуморального и врожденного иммунитета, направленность и выраженность которых напрямую зависели от наличия сопутствующей аллергической патологии. Так, у больных с сопутствующим АтД, в остром периоде ОКИ наблюдалось увеличение количественных показателей хелперно-индукторного звена иммунного ответа, о чем свидетельствовало повышение среднего относительного уровня СБЗ+- и С04+-лимфоцитов, а также иммунорегуляторного индекса (ИРИ) на фоне снижения содержания СВ8+-клеток (рис. 7). В группе сравнения статистически значимые нарушения выявлены только в пуле СВ8+-лимфоцитов, средняя величина абсолютного и относительного количества которых была достоверно снижена, по

отношению к показателям здоровых детей. Частотный анализ выявил отклонения иммунологических параметров у всех больных основной группы и у 77,8% - группы сравнения (р>0,05). Достоверно чаще, чем в группе сравнения, у детей с АтД регистрировали отклонения абсолютного количества лимфоцитов (70,7 против 46,7%, р=0,006) и С08+-клеток (77,6 против 40%, р=0,023). В группе сравнения наиболее часто выявляли отклонение величины ИРИ (у 71,1% больных, достоверно чаще чем в основной группе (р=0,05), и относительного количества С016+-клеток (у 64,4%, различия с основной группой не достоверны).

Рис. 7. Параметры системного иммунитета у больных ОКИ детей с учетом аллергологического статуса (преобразованный показатель здоровых детей принять за 1).

Изучение показателей гуморального иммунитета показало достоверное снижение числа В-лимфоцитов у больных с сопутствующим АтД (р<0,001), однако уровни основных классов иммуноглобулинов не имели достоверных отличий с группой сравнения (за исключением ^Е).

В системе врожденного иммунитета в остром периоде ОКИ у больных с АтД выявлялись статистически значимо более выраженные нарушения (дефицит МС-клеток (р=0,01), снижение показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного индекса).

1ИМфОЦИТЫ, %

лимфоциты, 109

Б)

лейкоциты 1еЕ общий /*у5^^лимфоциты, %

чимфоциты, 109

фагоцитоз С016Д09

1е5 ( \ \/

Ч > \А

\ / Г А'

Рис. 8. Корреляционные взаимосвязи показателей иммунного статуса в остром периоде кишечной инфекции у детей с АтД (А) и без (Б).

Примечание: сплошной линией обозначены сильные корреляционные связи (г=0,7-1, при р<0,01), пунктиром -корреляционные связи средней силы (г=0,3-0,7> при р<0,01).

Корреляционный анализ показателей иммунного статуса выявил как общие, так и специфические корреляционные связи (определяемые только в одно из групп) (рис. 8). В обеих группах больных выявлена прямая корреляционная взаимосвязь уровня лейкоцитов с абсолютными показателями популяционного и субпопуляционного состава лимфоцитов (при этом в основной группе регистрировались сильные связи (г=0.783 - 0.886, р<0,01), в группе сравнения напротив - средней силы (г=0.383 -0.685, р<0,01); общего количества лимфоцитов с числом СОЗ+-клеток, абсолютным уровнем С04+ и СБ 8+-лимфоцитов. В тоже время в основной группе наблюдалась взаимосвязь общего относительного количества лимфоцитов и абсолютного числа СБ72+- (г=0.444, р<0,01), абсолютного количества лимфоцитов и ЫК-клеток (г=0.316, р<0,01). В группе сравнения данные связи отсутствовали. Одновременно, величина ИРИ в основной группе вполне ожидаемо имела прямую сильную корреляционную связь с относительным количеством С04+ (1=0.758, р<0,01), и отрицательную - с уровнем С08+-клсток (г=-0.781; -0.398, р<0,01). В группе сравнения уровень ИРИ коррелировал лишь с относительным количеством С08+-лимфоцитов (г=-0,492, р<0,01). Были выявлены корреляционные связи между тяжестью течения ОКИ и уровнем С04+- (г=0.725, р=0,0021), С08+- (г=-0.813, р=0,0043), СШ6+(ЫК)-клеток (г=-0.459, р=0,0054). Длительность диареи прямо коррелировала с уровнем С08+- (г=-0.781, р=0,007) и N К-клеток (г=-0.623, р=0,0082).

При анализе корреляционных связей между показателями гуморального и клеточного иммунитета также установлены особенности, наблюдаемые только у детей-атопиков. В частности, концентрация в сыворотке крови, помимо

корреляции с уровнем В-лимфоцитов, была взаимосвязана с относительным числом С08+-клеток (г=0.402, р<0,01) и ИРИ (г=-0.424, р<0,01). По данным многочисленных исследований, снижение относительного количества С08+-клсток у детей страдающих АтД наблюдается преимущественно в период обострения заболевания, и сопровождается снижением уровня иммуноглобулинов основных классов. Учитывая это, можно говорить об иммунологических предпосылках обострения атопического процесса на фоне кишечной инфекции. Повышение сывороточного уровня 1§А и 1§М в группе сравнения коррелировало с относительным количеством С072+-клсток (г=0.425; 0.378, р<0,01), что полностью соответствует современной концепции гуморального ответа при инфекционных заболеваниях. Однако заслуживает внимания факт обратной взаимосвязи уровня ^А и фагоцитарной активности нейтрофилов (г=-0.391, р<0,01) у детей с АтД. Учитывая данные литературы о дефиците ^А у детей-атопиков, и порученные сведения о снижение фагоцитарной активности нейтрофилов в начальном периоде ОКИ, можно предположить, что тенденция к росту уровня ^А в первые дни заболевания является компенсаторной реакцией на недостаточность фагоцитарного звена иммунитета у детей с АтД.

В ходе работы проведена оценка закономерностей иммунного реагирования при ОКИ у детей с аллергической и неаллергической формой атопического дерматита. Среди обследованных больных 61 (52,5%) ребёнок с аллергическим вариантом АтД, а 55 (47,5%) - неаллергическим вариантом. Результаты сопоставления иммунологических параметров с данными группы больных ОКИ без сопутствующей

аллергической патологии представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Средние показатели системы иммунитета при ОКИ у детей с аллергической и иеаллергической формой АтД

Иммунологичес кие показатели Дети с аллергической формой АтД (п=61) Дети с неаллергической формой АтД (п=55) Дети без АтД (п=45)

Лимфоциты, % 35,56 ± 0,97* 37,98 ± 0,75* 39,1 ± 1,9

СБЗ+, % 70,29 ± 0,88*" 64,35 ± 1,15* 55,9 ± 1,8

СБ4+, % 47,87 ± 1,03** 42,10 ± 0,80* 31,7 ± 1,1

С08+, % 23,94 ± 0,83*" 23,35 ± 0,65 25,1 ± 0,8

ИРИ 2,32 ± 0,14* 1,95 ± 0,07 1,80 ± 0,8

СЭ72+, % 12,97 ± 0,79*" 17,95 ± 1,02* 21,2 ± 0,82

С016+, % 12,47 ± 0,65** 14,32 ± 0,64* 18,4 ± 0,91

ФАН 67,58 ± 1,82 67,82 ± 1,59 64,7 ± 1,75

ФИ 5,1 ± 0,25* 5,9 ± 0,47* 8,79 ± 0,26

ДО, г/л 6,29 ± 0,46* 7,88 ± 0,39 8,2 ± 0,42

1§А, г/л 0,58 ± 0,02* 0,81 ± 0,06 0,74 ± 0,04

^М, г/л 1,30 ± 0,07 1,51 ± 0,09 1,28 ± 0,09

^ Е общий, МЕ/мл 383 ± 73,61** 71 ± 2,07 89 ± 11,6

Статистически значимые различия при р<0,05: * - между группами больных АтД, - с группой сравнения.

В результате проведенных исследований было обнаружено, что иммунологические нарушения развивались в обеих подгруппах больных АД. В остром периоде инфекционного процесса у больных с IgE-опосредованной формой АтД по сравнению со второй подгруппой, отмечено достоверное повышение относительного количества CD3+- и С04+-лимфоцитов (р=0,021, р=0,008), ИРИ (р=0,083), при достоверно более низком относительном уровне CD8+- (р=0,002), CD72+- (р=0,027), а также С016+-клеток (р=0,017). Уровень сывороточных антител IgG, IgA и IgM был незначительно снижен. Выявленные изменения совпадают с данными Шестаковой И.О. (2010) для группы больных с аллергическим АтД. Повышение числа С D4+-л и м ф о ц ито в и, соответственно, ИРИ, а также снижение уровня CD8+- (Tel) клеток на фоне значительно повышенного уровня IgE при этой форме АтД по сравнению с оппозитной группой, свидетельствует о важной роли гиперчувствительность I типа в патогенезе кишечной инфекции.

В сравнении с больными без сопутствующего АтД, у пациентов первой подгруппы наблюдались достоверно более низкий относительный уровень лимфоцитов (р=0,015) и B-клеток (р=0,002), абсолютное цисло CD8+- (р=0,01) и С016+-клсток (р=0,019); одновременно отмечен достоверно более высокий относительный уровень CD3+- и С04+-клеток (р<0,001, <0,001), а также ИРИ (р<0,05). Параметры гуморального иммунитета в данной подгруппе характеризовались умеренным дефицитом IgG и IgA, на фоне гиперпродукции реагиновых антител класса Е, при сохранении сравнимого с показателями детей без атопии уровня IgM.

У больных не-IgE формой АтД значимые отличия иммунологических параметров от таковых у пациентов без сопутствующей аллергической патологии включали достоверное повышение уровня лейкоцитов (р=0,016), относительного

количества СБЗ+- (р<0,001) и С04+-клеток (р<0,001), на фоне снижения общего относительного числа лимфоцитов (р=0,048).

Таким образом, можно констатировать, что наиболее выраженные иммунологические нарушения при ОКИ развиваются у детей с ^Е-опосредованной формой атопического дерматита.

С учетом различий в иммунопатогенезе, были проанализированы данные о состоянии системы иммунитета при ОКИ вирусной и бактериальной этиологии, протекавших на фоне атопического дерматита. Результаты представлены в таблицах 3 и 4. Установлено, что в остром периоде ОКИ вирусной этиологии у детей с АтД формируется преимущественно хелперно-индукторный вариант иммунного ответа, о чем свидетельствует повышение содержания С04+-лимфоцитов и ИРИ. В группе сравнения, напротив, наблюдалась супрессорная направленность иммунных сдвигов, что характеризовалось снижением уровня СОЗ+- (р<0,001), СВ4+-лимфоцитов (р<0,01), индекса С04/С08 (р<0,05).

Таблица 3.

Средние показатели системы иммунитета при ОКИ вирусной этиологии у детей сравниваемых групп

Иммунологи ческие показатели Дети с АтД (п=32) Дети без АтД (п=13) Здоровые (п=20)

Острый период Период реконвалесце нции Острый период Период реконвалесц енции

СОЗ+, % 54,86±1,43** 52±1,6*'** 47,10±0,94* 44,6±1,2* 59,2±1,6

С 04+, % 41,03±1,43»»» 39,4±1,3*'** 27,40±1,10* 25,6±1,39*-" 34,1±1,3

С08+, % 22,16±1,32 19,1±1*'** 21,30±1,20 23,9±1,49 24,7± 1,12

ИРИ 1,97±0,16** 2,06±0,21** 1,29±0,09* 1,07±0,1* 1,6±0,1

С072+, % (В-лимф) 20,19±2,60 22,3±1,3 19,20±1,10 24,90±1,70*'# 20,5±0,64

СО 16+,% (1ЧК-клетки) 19,34±1,42 16,7±0,9** 18,50±0,90 20,70±1,23 17,5±1,1

ФАН, % 63,70±3,10* 59,4±2,7*'** 61,20±2,70* 70,2± 1,80" 71,3±1,4

ФИ 6,90±0,42*'** 7,80±0,74*'** 8,90±0,31* 10,10±0,92 11,3±0,34

^С, г/л 8,74±1,64 6,3±1,3 8,55±1,74 7,1 ±0,9 7,4±0,5

к;А, г/л 0,70±0,16 0,5±0,17 0,53±0,21 0,62±0,13 0,65±0,07

^М, г/л 0,96±0,19 0,71 ±0,4 1,3±0,34 1,1 ±0,27 0,86±0,15

Примечание: Здесь и в табл. 3 статистически значимы различия (при р<0,05, <0,001) - *- с показателями здоровых детей, ** - с показателями группы сравнения," - с показателями острого периода.

Параметры гуморального иммунитета в сравниваемых группах не имели достоверных отличий от показателей здоровых детей. В остром периоде вирусной диареи регистрировались признаки недостаточности системы врожденного иммунитета, что характеризовалось снижением фагоцитарной активности нейтрофилов, а также фагоцитарного индекса (в наибольшей степени у детей с сопутствующим АтД). На фоне этого наблюдалось компенсаторное повышение среднего уровня N К-клеток в сравниваемых группах.

В периоде реконвалесценции у детей с АтД наблюдалось дальнейшее нарастание выявленных иммунных нарушений: в динамике снижались уровень СЭЗ+ (р<0,05), С04+- и С08+-лимфоцитов в крови (р<0,01, р<0,01), а также число 1ЧК-клеток (р<0,001), ФАН (р<0,01). В группе сравнения отмечалось снижение

относительного уровня С04+-лимфоцитов (р<0,01), при отсутствии значимой динамики содержания СОЗ+- и СВ8+-клеток, с одновременных восстановлением функциональной активности фагоцитарного звена иммунитета (индексы ФАН и ФИ не имели достоверных отличий от показателей физиологической нормы). Выявленные различия динамики иммунологических показателей позволяют говорить о более стойком характере иммунологических нарушений при вирусных кишечных инфекциях протекающих на фоне АтД.

Изучение состояния системы иммунитета при бактериальных кишечных инфекций, с учетом наличия сопутствующей аллергической патологии, позволило выявить существенные различия в закономерностях иммунного реагирования между сравниваемыми группами (табл. 4).

Таблица 4.

Средние показатели системы иммунитета при ОКИ бактериальной этиологии у детей сравниваемых групп

Иммуноло гические показатели Дети с АД (п=21) Дети без АД (п=13) Здоровые (п=20)

Острый период Период реконвалесцен ции Острый период Период реконвалесцен ции

сэз+, % 71,83+1,38*'** 53,60+0,98*'" 56,20+1,50 54,70+1,12* 59,2+1,6

С04+, % 46,73+1,67*'** 36,80+1,18**'" 30,10+1,35* 29,70+1,54* 34,1±1,3

С08+, % 21,58+1,20'** 22,70+1,60 27,90+1,40 21,50+1,20" 24,7+1,12

ИРИ 2,41+0,21*'** 1,62+0,15" 1,10+0,13* 1,38+0,23 1,6+0,1

СБ72+, % (В-лимф) 14,66+1,16*'** 18,20+1,60** 22,70+1,50 25,70+1,67* 20,5+0,64

СБ 16+,% (К'К-клетки) 12,21+0,82*'** 15,90+1,11" 21,40+1,20* 18,70+0,92 17,5+1,1

ФАН (%) 66,16+3,99 64,20+3,40 63,50+2,40* 67,50+2,90 71,3+1,4

ФИ, ед 5,60+0,41*'** 7,80+0,57*'**'" 7,40+0,38* 9,80+0,67" 11,3+0,34

ДО, г/л 7,02+0,47** 9,80+0,74*'**'" 10,40+0,53* 12,40+0,50*'" 7,4+0,5

1% А, г/л 0,84+0,08* 0,67+0,12 0,86+0,04* 0,58+0,06" 0,65+0,07

^ М, г/л 1,54+0,16* 1,10+0,29 1,20+0,09 1,37+0,17* 0,86+0,15

Примечание: статистически значимы различия при р<0,05, <0,001: *- с показателями здоровых детей, ** - с показателями группы сравнения, # - с показателями острого периода.

На фоне АтД выявлен достоверной рост уровня СВЗ+-лимфоцитов (р<0,001), С04+-клеток (р<0,001), ИРИ (р<0,001) в остром периоде бактериальной ОКИ, дефицит МК-клеток (р<0,05), нарушению функциональной активности фагоцитов (величина ФИ была достоверно ниже показателей группы сравнения и здоровых детей). В системе гуморальной защиты у детей с сопутствующим АтД наблюдался выраженный дефицит количества В-лимфоцитов, титра ^О, что компенсировалось высоким уровнем ^М в первые дни болезни. Лишь к периоду ранней реконвалесценции (10-14 день болезни) содержание ^О повышалось, при достоверно более низком, чем в группе сравнения, уровне В-клеток.

В группе сравнения напротив наблюдалось угнетение системы клеточного иммунитета, о чем в первую очередь свидетельствовал низкий уровень С 04+-лимфоцитов (р<0,01) и ИРИ (как по сравнению с больными АтД, так и показателями физиологической нормы). Оппозитной была и реакция системы врождённого иммунитета на внедрение инфекционного агента: компенсаторное повышение уровня

естественных киллеров, на фоне угнетения функциональной активности нейтрофилов (снижение уровня ФАН, ФИ, причем последний оставался достоверно выше, чем в основной группе).

В динамике инфекционного процесса на фоне АтД развивалась супрессия клеточного звена иммунитета, о чем свидетельствовало снижение уровня СБЗ+-лимфоцитов, С04+-клеток, величины ИРИ до уровня физиологической нормы. У детей без аллергической отягощенности наблюдалось лишь снижение уровня СБ8+-лимфоцитов, с тенденций к росту исходно сниженного иммунорегуляторного индекса. Уровень Т-лимфоцитов и С04+-клеток оставался без изменения. Сохранялись признаки недостаточности фагоцитарного звена иммунитета (дефицит СО 16+-клеток, снижение величины ФИ).

С целью изучения особенностей цитокиновой регуляции иммунного ответа в патогенезе ОКИ вирусной и бактериальной этиологии, протекающих на фоне АтД, были исследованы сывороточные уровни провоспалительных (ИФН-у, ИЛ-1р) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов (ЦК).

Установлено, что в остром периоде вирусной кишечной инфекции у детей без сопутствующей атопии сывороточный уровень ИФН-у и ИЛ-1(5 достоверно превышал показатели у здоровых детей в 4,2 - 6 раз (табл. 5). Одновременно регистрировалась гипер-ИЛ4-цитокинемия, играющего ключевую роль в регуляции антителогенеза, что свидетельствует об одновременной активации как ТЫ так и ТЬ2-типов иммунного ответа, должного обеспечить адекватный иммунный ответ направленный на элиминацию возбудителя. На 7-10-е сутки заболевания достоверно снижался уровень ИЛ-1р, свидетельствуя об уменьшении выраженности воспалительного процесса, а также концентрация ИЛ-4. Сывороточный уровень ИФН-у не имел существенной динамики, достоверно превышая в периоде клинического выздоровления показатели здоровых детей, что говорит о напряженности противоинфекционного иммунитета и обеспечивает эффективную санацию организма от возбудителя, гладкое течение заболевания [Железникова Г.В., 2007]. Нарастание величины индекса ИФН-у/ИЛ-4 в динамике свидетельствовала о смещении функционального баланса ТЫ/Т112 в сторону ТЫ-типа иммунного ответа.

Таблица 5.

Средние показатели сывороточных ннтерлейкинов при ОКИ вирусной этиологии у больных сравниваемых групп (М±т)_

Показатели дети с АтД (п=32) дети без АтД (п=15) норм а

острый период период реконвалесценции острый период период реконвалесценции

ИФН-у, пг/мл 39,2±4,9*,** 13,7±3,9**# 106,5±10,4* 98,5±8,1* 0-25

ИЛ-1Р, пг/мл 78,4±64,7 463,7±34,2**,я 276,2±41,7* 113,9±25,1* <50

ИЛ-4, пг/мл 97,2±7,5*,** 83,7±9,3*,**, 63,7±6,2* 29±9,6# 6-24

ИФН-у/ИЛ-4, ед. 0,71±0,06*,* * 0,52±0,07*,** 1,67±0,13 3,4±0,7* 1-1,5

Примечание: статистически значимы различия при р<0,05, <0,001: *- с показателями здоровых детей, ** - с показателями группы сравнения," - с показателями острого периода.

У больных с сопутствующим АтД острофазные показатели цитокинового профиля имели существенные отличия. Концентрация ИЛ-4, продуцируемого Th2-лимфоцитами, достоверно превышала контрольные значения и данные группы сравнения во все периоды заболевания, что предполагает дисбаланс иммунорегуляторных механизмов по ТЬ2-типу. Уровень Thl-ЦК - ИФН-у и ИЛ-ip -был достоверно (р<0,05) ниже показателей больных без атопии в первые дни болезни. В периоде реконвалесценции отмечено нарастание дефицита ИФН-у, что свидетельствует об истощении механизмов противовирусной защиты. С учетом данных Хаитова P.M. (2009), 6-кратное повышение концентрации ИЛ-ip, выявленное у больных с атопией, является маркером нарастания выраженности аллергического воспаления на фоне вирусной инфекции. Достоверное снижение индекса ИФН-у/ИЛ-4 отражало дальнейшее нарастание приоритета ТЪ2-типа иммунного ответа.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о существенных различиях фазовой регуляции противовирусного ответа на фоне персистирующего аллергического воспаления и без него.

В результате проведенного исследования содержания ЦК у больных ОКИ бактериальной этиологии вне зависимости от аллергологического статуса (р>0,05) установлен факт гиперпродукции ИЛ-ip и ИЛ-4 в остром периоде заболевания (табл. 6). С учетом разного исходного уровня ИФН-у можно говорить о доминировании ТЬ2-типа иммунного ответа в первые дни болезни у детей-атопиков, и, напротив, сохранении баланса ТЫ/ТЬ2-иммуноцитов в группе сравнения. Однако в периоде реконвалесценции у больных сопутствующим АтД наблюдалось переключение иммунного ответа на доминирование Thl-типа, о чем, в первую очередь, свидетельствовал рост уровня ИФН-у и снижения концентрации ИЛ -4. В группе сравнения содержание вышеуказанных ЦК снижалось параллельно, что отражало персистенцию сбалансированного ТЫ/ТЬ2-иммунного ответа.

Таблица 6.

Средние показатели сывороточных интерлейкинов при ОКИ бактериальной этиологии у больных сравниваемых групп (М±т)

Показатели дети с АтД (п=21) дети без атопического дерматита (п=13) норм а

острый период период реконвалесценции острый период период реконвалесценции

ИФН-у, пг/мл 34,2 ± 4,4** 93,7 ± 3,4*,**," 75,6 ± 5,7* 49,1 ± 3,4*,е 0-25

ИЛ-lß, пг/мл 237,1 ± 21,8* 321,4 ± 18,5*," 284,4 ± 26,7* 386,3 ± 24,2*," <50

ИЛ-4, пг/мл 112,7± 13,4* 43,5 ± 5,7*," 87,6 ± 6,5* 52,1 ± 3,8*," 6-24

ИФН-у/ИЛ-4, ед. 0,30±0,05*'** 2,14±0,11*'**'" 0,86±0,08* 0,94±0,07 1-1,5

Примечание: статистически значимы различия при р<0,05, <0,001: *- с показателями здоровых детей, ** - с показателями группы сравнения, # - с показателями острого периода.

В ходе работы было изучено состояние системы мукозалыюго иммунитета на фоне ОКИ у 70 детей, с учетом сопутствующей аллергической патологии. Результаты представлены в таблице 7.

Таблица 7.

Средние показатели системы мукозального иммунитета ЖКТ у больных ОКИ сравниваемых групп (М±т)

Группы больных Копрофильтрат Саливарная жидкость

slgA, мкг/мл IgE, МЕ/мл slgA, мкг/мл IgA, мкг/мл IgG, мкг/мл

острый период период реконвал есценци и острый период период реконва лесценц ИИ острый период период реконвал есценци и острый период период реконвал есценци и острый период период реконвал есценци и

Основная группа (п=45) 119±8,7 148±10, 7* ** # 53±3,1* ** 41±2,7* ** 223,4+3 5,2** 242,5+3 2,4* 22,1+3,6 * 35,4+6, 4* 13,3+2, 5* 12,6+1, 4*

Группа сравнени я (п=25) 325±16 * 461,5±1 2*,# 13±1,4* 6,2±0,7 * # 437,6±4 2,2* 324,4±3 6,4*,# 43,1±7,4 * 51,1±10, 4 18,74±3, 6 16,4±3,2 *

Здоровые дети 62±2,4 0,42' 154,4±24 63,4±3,1 21,8±2,3

Примечание: статистически значимы различия при р<0,05: * - с показателями здоровых детей, ** - с показателями группы сравнения, # - с показателями острого периода; (' - Парцалис Е.М., Ревякина В.А. Состояние местного иммунитета пищеварительного тракта//Педиатрия. 1983; 12: 19-21).

Функциональное состояние системы мукозального иммунитета ЖКТ у детей с АтД в остром периоде ОКИ характеризовалась низкой продукцией защитных факторов. Несмотря на повышенные, в сравнении с показателями нормы (р<0,001), уровни секреторного IgA (slgA) в кале и слюне, по отношению к показателям группы сравнения (п=25) они были достоверно ниже (р<0,05) во все периоды болезни, что может свидетельствовать как о замедлении реакции местного иммунитета на внедрение возбудителя, так и об ингибирующем влиянии гипер-ИЛ4-цитокинемии, характерной для АтД [Хаитов P.M., 2009], на переключение синтеза иммуноглобулинов с IgE на IgA и его последующую секрецию.

Проведенное исследование содержания IgE в кале детей, больных ОКИ, показало его достоверное повышение не зависимо от аллергического фона больных (табл. 7, рис. 9).

МЕ/мл 100 80 60 40 20 0

83

41 39

16,8

4,1

« 58

I Л

IH 19

I S

шш...........................

2,3

острый период

■ дети с аллергической формой АД (п=26)

□ легкая форма ОКИ (п=13) 0Тяжелая форма ОКИ (п=8)

□ Среднетяжелая форма ОКИ без АтД (п=12)

период реконвалесценции

дети с неаллергической формой АД (п=19) ш Среднетяжелая форма ОКИ (п=24) □ легкая форма ОКИ без АтД (п=13)

Рис. 9. Динамика содержания фекального 1%Еу больных ОКИ детей (МЕ/мл)

Полученные данные совпадают с результатами Гуссоевой И.Г. (2008) и позволяют предположить участии аллергического компонента в патогенезе воспалительного процесса в ЖКТ, а также о возможной протективной роли IgE как следующего после slgA барьера на пути проникновения возбудителя в слизистую оболочку кишечника [Железникова Г.В., 2011].

В наибольшей степени уровень IgE превышал показатели нормы у больных с сопутствующим АтД, и в первую очередь при IgE-опосредованной форме (рис. 9). В обеих группах больных содержание IgE в кале было максимальным при среднетяжелой форме, с тенденцией к снижению по мере выздоровления. Однако к периоду реконвалесценции нормализации содержания IgE в кале не наступало ни в одной из обследованных групп.

Оценка показателей аллергической настроенности (сывороточный уровень общего ИгЕ и индекс аллергизации) на фоне ОКИ проводилась с учетом этиологии заболевания, тяжести и характера течения болезни. Полученные результаты представлены на рисунке 10.

МЕ/мл

Уровень общего ИгЕ

дети с АД дети без АД

острый период □ период реконвалесценции а через 3 мес

Ед.

Индекс аллергизации

и острый период О период реконвалесценции sí через Змее

Рис. 10. Динамика сывороточного уровня общего и индекса аллергизации у детей, больных ОКИ. Примечание: «----» - показатели здоровых дети.

В периоде разгара и реконвалесценции ОКИ уровень общего ^Е был повышен как у больных с сопутствующим АтД (р<0,001), так и в группе сравнения (р<0,05), что может свидетельствовать об участии аллергической реактивности в патогенезе ОКИ. Полученные результаты помогают объяснить высокую частоту формирования аллергической патологии в исходе кишечной инфекции, на которую указала Григорович М.С. (2011) в своем исследовании. Последующее обследование детей спустя 3 месяца после начала заболевания показало нормализацию уровня общего ^Е у больных без сопутствующей аллергической патологии, при сохранении достоверно высоких титров у детей с АтД. Высокие показатели ИА во все периоды наблюдения были отмечены у больных с сопутствующим АтД, и лишь в периоде ранней реконвалесценции в группе сравнения.

Динамика уровня общего 1§Е при ОКИ вирусной и бактериальной этиологии у детей страдающих АтД имела существенные различия (рис. 11). Высокие титры общего ^Е при ОКИ бактериальной этиологии, регистрировавшиеся в первые дни болезни, к периоду ранней реконвалесценции достоверно снижались (р<0,01), и оставались на аналогичном уровне до 3 месяцев наблюдения.

острый период

» ОКИ вирусной - здоровые

ОКИ бактериальной

Рис. 11. Динамика уровня общего 1§Е при ОКИ Рис. 12. Динамика уровня общего 1%Е при вирусной и бактериальной этиологии у детей, ОКИ различной степени тяжести у детей, страдающих АтД. страдающих АтД.

На фоне ОКИ вирусной этиологии напротив отмечено нарастание титров общего ^Е к 7-10 суткам заболевания (р<0,01), а также вплоть до 3 месяца наблюдения (р<0,05). Выявленные различия в динамике реагиновых антител определяются особенностями цитокиновой регуляции иммунного ответа, в первую очередь персистированием гипер-ИЛ4-цитокинемии в периоде реконвалесценции вирусной диареи.

Уровень аллергической настроенности организма коррелировал с тяжестью течения кишечной инфекции (рис. 12). Наиболее высокая концентрация реагиновых антител в первые дни болезни регистрировалась при тяжелой форме ОКИ (г=0.834, р=0,0013), превышая показатели при среднетяжелой и легкой формах в 3,2 и 5 раз соответственно (р<0,001). К периоду реконвалесценции уровень общего ^Е достоверно снижался при тяжелой форме ОКИ, но оставался значительно выше показателей нормы, а также легкой и среднетяжелой форм (р<0,01). В дальнейшем уровень 1§Е сохранял тенденцию снижения, достигая показателей больных при среднетяжелой форме ОКИ.

Сравнительный анализ уровня общего 1§Е в зависимости от характера течения ОКИ показал, что достоверно более высокий его уровень в первые дни заболевания напрямую коррелировал с дальнейшим затяжным течением кишечной инфекции (г=0.782, р=0,0075) (рис. 13).

МЕ/МЛ350

300 250 200 150 100

291 *

247

186

139

Рис. 13. Динамика сывороточного уровня общего 1§Е с учетом характера течения ОКИ у детей на фоне АтД. (* - р<0,05)

Таким образом, высокий уровень сывороточного ^Е в остром периоде кишечной инфекции может служить прогностическим критерием затяжного течения инфекционного процесса.

Состояние микрофлоры желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей с сопутствующим атоническим дерматитом

Многочисленные данные литературы свидетельствуют о формировании дисбиотических нарушений ЖКТ в патогенезе ОКИ у детей, оказывая негативное влияние на течение и исход болезни. В тоже время, нарушения микрофлоры ЖКТ стабильно регистрируются у детей с АтД и другими аллергическими заболеваниями, а их глубина коррелирует с тяжестью [Максимова А.Е., 1997]. Остаются до конца не исследованными закономерности реагирования микробиоценоза ЖКТ при ОКИ у детей с сопутствующим АтД.

Было проведено исследование состава и метаболической активности кишечной микрофлоры 141 больного ОКИ, в том числе - 96 детей с сопутствующим АтД. Не зависимо от аллергической отягощенности, с остром периоде кишечной инфекции у 100% больных выявляли нарушения микрофлоры ЖКТ. Грубые (III ст.) микроэкологические нарушения достоверно чаще регистрировались у детей с АтД (35,4 против 17,8% в группе сравнения, р<0,05), и в первую очередь затрагивали микроорганизмы облигатной микрофлоры, участвующие в формировании колонизационной резистентности. У больных ОКИ на фоне АтД достоверно чаще группы сравнения наблюдали дефицит лактобактерий (<106 КОЕ/г) (р<0,01, критерий %2), бифидобактерий (<108 КОЕ/г) (р<0,01) (рис. 14). Дефицит типичной кишечной палочки в 1,8 раза чаще регистрировался в основной группе (р<0,01) и сопровождался появлением штаммов с измененной ферментативной активностью. У 2/3 больных АтД были обнаружены гемолизирующие E.coli (различия с группой сравнения достоверны р<0,01, критерщ! 2). В тоже время частота обнаружения лактозонегативных E.coli в остром периоде ОКИ между сравниваемыми группами не имела достоверных различий. В 1,5 раза чаще среди больных АтД наблюдались дефицит или избыточный рост энтерококков.

дети с АтД (п=96)

| острый период периоде реконеалесценции

Рис. 14. Астрограмма частоты отклонений от нормативных показателей основных представителей кишечной микрофлоры (%).

Необходимо отметить, что наиболее часто изменения пула лакто- и

бифидобактерий были отмечены у детей с АтД первого года жизни (у 78,3 и 69,6% больных их титры были ниже 106logKOE/rp), несколько реже в более старших возрастных группах, однако во всех случаях регистрировали достоверно чаще чем у больных без сопутствующей аллергической патологии.

У 57,2% больных с сопутствующим АтД в остром периоде ОКИ были выявлены отклонения состава факультативной микрофлоры, в том числе: избыточный рост стафилококков у 38,5% больных (средний уровень 5,65±0,76 logKOE/rp), клостридий - у 48,9% (средний уровень 6,35±1,09 logKOE/rp) и грибов Candida - у 35,4% (средний уровень 5,7±1,4 logKOE/rp). Частота обнаружения указанных микроорганизмов у детей группы сравнения составила 20, 24,4 и 15,6%, при достоверно более низких титрах - 5,12±0,41 logKOE/rp (р<0,05),'5,67±0,61 logKOE/rp (р<0,05) и 4,8±1,2 logKOE/rp (р<0,05) соответственно.

В периоде реконвалесценции у детей с АтД продолжали регистрировать дисбаланс облигатной микрофлоры. У 38,5% больных количество лактобактерий не превышало 105 КОЕ/гр, а средний их уровень в данной группе был достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,01) (рис. 15). Частота дефицита лактобактерий была наибольшей у детей первого года - 60,9% и достоверно реже - старше 3 лет (26,8%, р<0,05).

В периоде реконвалесценции ОКИ у 29,2% больных с АтД сохранялся дефицит уровня бифидобактерий, в том числе у 52,2% детей первого года жизни (у 30,4% уровень бифидобактерий составил Ю2-Ю5КОЕ/гр). Представленные данные свидетельствуют о низком восстановительном потенциале бифидо- и лактофлоры у детей первого года страдающих АтД, что обосновывает безусловную необходимость биоценозкорригирующей терапии в данной возрастной группе.

Ю 'g КОЕ/гр Lactobacillus 9

Bifidobacterium 9 3 E.coli

7,9

8,2

-6т*-bfr-

5,2

7,4

6,3 —м-

Атд+ АтД- Атд+ АтД- Атд+

□ острый период ■ период реконвалесценции - -норма

АтД-

Рис. 15. Динамика содержания основных представителей облигатной микрофлоры.

У обследованных в периоде реконвалесценции детей с АтД, в 42,7% случаев продолжали выявлять гемолизирующие E.coli, в том числе у 60,9% детей первого года и 50% - в возрасте 1-3 лет. Указанные изменения регистрировались достоверно чаще, чем в группе сравнения (р<0,01, критерий 2). У детей страдающих АтД, продолжали регистрировать избыточный рост стафилококков (у 1/3 пациентов, средний уровень 6,1±1,13 logKOE/rp), бактерий рода Clostridium (у 34,4%), грибов рода Candida (у 27,1% больных, средний уровень 4,7±1,5 logKOE/rp). В тоже время

частота обнаружения остальных УПМ значительно снизилась (рис. 14). В группе сравнения частота обнаружения большинства детектируемых в нашей работе представителей факультативной микрофлоры в периоде реконвалесценции сокращалась, за исключением грибов рода Candida.

При сопоставлении тяжести течения ОКИ и глубины микроэкологических нарушений с учетом сопутствующей аллергической патологии, достоверные различия были выявлены только при среднетяжелой форме болезни: у детей с АтД достоверно чаще регистрировался дисбактериоз III степени (39,6 против 16%, р<0,05), и достоверно реже -1 степени (22,6 против 48% в группе сравнения, р<0,01).

Была изучена взаимосвязь степени микроэкологических нарушений с тяжестью течения АтД у наблюдавшихся больных. Установлено, что у больных АтД легкой степени тяжести преобладали умеренные (II ст.) дисбиотические нарушения (52%), АтД средней тяжести - II и III степени (32,4 и 44,1% соответственно), тяжелой степени - III степени (в 66,7%). В динамике наблюдения дисбиотические нарушения прогрессировали преимущественно на фоне АтД средней и тяжелой степени.

В настоящее время продолжается изучение роли представителей условно патогенной микрофлоры в патогенезе АтД. Учитывая полученные данные о высокой частоте их обнаружения во все периоды кишечной инфекции на фоне АтД, была изучена сенсибилизация к антигенам золотистого стафилококка, кишечной палочки, Candida albicans и протеев у 35 детей с АтД и 12 больных без аллергической патологии. В остром периоде ОКИ у детей с АтД достоверно чаще выявлялись IgE-антитела 2 и 3 класса (средняя и выраженная сенсибилизация) к S.aureus (48,6 против 16,7% в группе сравнения, р<0,05 критерийх 2) и грибам С. albicans (31,4 против 16,7%, р<0,05). В динамике заболевания наблюдалась тенденция нарастания уровня сенсибилизации к S.aureus и С.albicans у детей страдающих АтД, так и в группе сравнения.

Эффективность современных энтеросорбентов, пробиотиков и антигистаминных препаратов в терапии и реабилитации острых кишечных инфекций у детей с атоническим дерматитом.

Одним из основных методов этиопатогенетической терапии кишечных инфекций является энтеросорбция, эффективность которой была неоднократно подтверждена. В тоже время комплексная оценка эффективности природных и синтетических энтеросорбентов при ОКИ, протекающих на фоне АтД, у детей до настоящего времени не проводилась. С учетом этого нами были обследованы 99 детей с АтД, получавших в терапии среднетяжелой формы ОКИ диосмектит (смекта, п=53) или полиметилсилоксана полигидрат (энтеросгель, п=46), а также 26 больных, не получавших энтеросорбенты (группа сравнения).

Установлено, что применение энтеросорбентов в стартовой терапии ОКИ у детей, страдающих АтД, достоверно сокращало длительность симптомов интоксикации, лихорадки (на 0,9 сут. в группе диосмектита, р<0,05) (табл. 8), а также величину лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) (с 3,1±0,2 до 0,82±0,1Ед в группе диосмектита (р<0,05); с 2,7±0,1 до 0,6±0,1 Ед- в группе энтеросгеля (р<0,05)).

31

Таблица 8.

Средняя длительность клинических проявлений ОКИ в зависимости от проводимой терапии___

Симптомы Основная группа п=99 Группа сравнения (п=26)

смекта(п=53) энтеросгель (п=46)

Интоксикация, сут. 3,1±0,4* 3,4±0,3* 4,1 ±0,4

Лихорадка, сут. 2,8±0,4* 2,9±0,4 3,7±0,2

Рвота, сут. от начала терапии 1,4±0,2 1,9±0,2 1,6±0,1

Эксикоз 1-П степени, сут. от начала терапии 2,3±0,2 1,6±0,1*" 2,5±0,2

Вздутие живота, сут. от начала терапии 3,1±0,2* 2,8±0,1* 4,1±0,3

Диарея всего дней 5,6±0,6* 5,6±0,5* 7,2±0,5

от начала терапии, сут. 3,2±0,5* 3,4±0,4* 4,8±0,3

Примечание: достоверные различия при р<0,05: * - с группой сравнения, - с группой диосмектита.

Длительность гастроинтестинальных нарушений (диарейного синдрома и вздутия живота) на фоне терапии энтеросорбентами природного или синтетического типа была достоверно меньше, чем в группе сравнения. Гладкое течение болезни, с купированием большинства симптомов к 5-му дню лечения, чаще наблюдалось в основной группе (у 78,5 и 79,3% против 57,9% в группе сравнения, 0,05<р<0,01, критерий Фишера). После 5-7 дневного курса лечения, полное клиническое выздоровление наступило у 73,6% больных, получавших диосмектит, и 76,1% -энтеросгель. У остальных пациентов испражнения оставались неоформленными, частотой от 3 до 6 раз в сутки, с патологическим примесями, отмечался метеоризм, снижение аппетита. В группе сравнение доля таких больных была значительно выше - 43,4% против 26,4 и 23,9% (р<0,05, критерий Фишера). Достоверно сокращалась продолжительность симптомов эксикоза в подгруппе больных, получавших синтетический энтеросорбент (энтеросгель) (р<0,05, критерий Стьюдента).

Анализ результатов повторного бактерио-/вирусовыделения после курса лечения показал, что санирующая эффективность энтеросорбентов была сопоставима с их клинической эффективностью, и составила 73,4% в отношении бактериальных возбудителей ОКИ, и 80,6% - вирусных возбудителей. Санирующая эффективность стандартной терапии не превышала 57,2 и 40% соответственно, однако различия между группами не имели статистически значимых различий.

Включение энтеросорбентов в схему лечения ОКИ сопровождалось статистически значимым снижением на 58-63% частоты обострения АтД. При этом решающее значение имели сроки начала энтеросорбционной терапии: при раннем (12 сутки болезни) назначении энтеросорбентов обострение АтД регистрировалось лишь у 18,9 - 23,9% больных основной группы; при применении энтеросорбентов с 34 дня болезни частота обострения АД была существенно выше - 32,1 - 32,6%, и не имела достоверных различий с группой сравнения (38,5%).

Проведенное лечение было эффективным в 88,7 - 89,7%, в том числе у 60,867,9% наблюдалась полная клиническая эффективность, что характеризовалось купированием большинства патологических симптомов к концу 3-х суток стационарного лечения. Эффективность лечения больных группы сравнения, не

превышала 81%, а полная - 57,6%.

Другим перспективным направлением оптимизации терапии ОКИ в настоящее время является использование пробиотиков, механизмы достижения терапевтического эффекта которых не ограничиваются лишь восстановлением баланса нормальной микрофлоры, а включают иммуномодулирующие эффекты на мукозальный иммунитет, противовоспалительное и противоаллергической действия.

Для определения тактики применения пробиотиков у детей с АтД, больных кишечной инфекцией, была проведена клинико-лабораторная оценка эффективности монокомпонентных (Энтерол - 15 больных, Пробифор - 23 пациента) и поликомпонентных препаратов пробиотиков (Аципол - 34 ребенка, Линекс - 20 больных). Группу сравнения составили 63 пациента, получавших базисную терапию.

В результате исследования не выявлено достоверных различий в длительности рвоты и явлений эксикоза (табл. 9). Купирование симптомов интоксикации (включая вялость, беспокойство, снижение аппетита) в наиболее короткие сроки наблюдалось в подгруппах получавших Пробифор и Линекс. Длительность лихорадки достоверно сокращалась у пациентов, получавших Линекс в сравнении с базисной терапией и терапией Ациполом (р<0,05). Сроки купирования диареи сокращались на 1,3 - 2,2 сут. при применении Пробифора, Линекса, Энтерола (различия с группой сравнения и Аципола - р<0,05, критерий Стьюдента). Полная нормализация стула к моменту выписки из стационара достоверно различалась между подгруппами Линекса и Пробифора и группой сравнения (91,3 и 85% против 71,5%, р<0,05, критерий Фишера). В остальных группах доля больных с неустойчивым или кашицеобразным стулом после окончания курса лечения не имела достоверных различий с группой сравнения.

Таблица 9.

Средняя длительность клинических проявлений ОКИ в зависимости от проводимой терапии и клиническая эффективность

Симптомы Основная группа п=92 Группа сравнения (п=63)

Аципол (п=34) Пробифор (п=23) Линекс (п=20) Энтерол (п=15)

1 2 3 4

Интоксикация, сут. 5,1±0,4* 3,5±0,4*,' 3,3±0,2*'*'4 4,2±0,3* 4,8±0,4

Лихорадка, сут. 4,9±0,4 3,9±0,3 3,7±0,4*' 4,1 ±0,2 4,5±0,3

Рвота всего дней 3,1 ±0,2 2,6±0,3 2,8±0,3 2,3±0,2 2,73±0,4

сут. от начала терапии 1,6±0,2 1,7±0,1 1,4±0,2 1,7±0,2 1,3±0,3

Эксикоз 1-Н степени сут. от начала терапии 2,7±0,2 2,7±0,3 2,3±0,2 2,1±0,2 2,5±0,3

Диарея всего дней 6,9±0,4 6,0±0,3*' 5,6±0,5*' 5,9±0,4*' 7,6±0,5

от начала терапии, сут. 5,2±0,3 4,5±0,4* 3,7±0,3*' 4,1±0,3*' 5,8±0,4

Кпин.эффект -ть лечения, в% полная 59 69,6" 80" 73,3" 54

неполная 29,4 21,8 15 20 23,8

отсутствует 11,6 8,7" 5* 6,7" 22,2

Здесь и в табл. 10: статистически значимые различия при р<0,05 по сравнению с: * - уровнем до лечения, 1 -группой сравнения, 2- получавшими Пробифор, 3- получавшими Линекс, 4- получавшими Энтерол.

При анализе биоценозкорригирующей эффективности исследуемых пробиотиков (табл. 10) было отмечено статистически значимое повышение и нормализация уровня бифидобактерий в фекалиях после проведенного лечения в подгруппах Пробифора или Линекса, лактофлоры - в подгруппах Аципола, Пробифора и Линекса. Содержание типичной кишечной палочки достоверно повышалось во всех подгруппах больных, получавших пробиотики, в наибольшей степени - в подгруппах Энтерола и Линекса, и практически не изменялся в группе сравнения.

Таблица 10.

Динамика содержания микроорганизмов облигатной микрофлоры кишечника у больных ОКИ в сравниваемых группах (1}>КОЕ / г)__

Представители Сроки Основная группа, п=71 Группа

микрофлоры обследовани я Аципол (п=21) Пробифор (п=17) Линекс (п=20) Энтерол (п=13) сравнени я, п=25

Бифидобактер До лечения 7,1±0,32 8,0±0,46 7,5±0,36 7,9±0,41 7,4±0,45

ии После лечения 8,1±0,52д 3 9,6±0,37*,' 9,17±0,41* 1 8,6±0,37 7,9±0,43

Лактобактерии До лечения 5,4±0,38 6,03±0,52 6,2±0,42 5,7±0,32 5,2±0,6

После 6,7±0,5*, 7,07±0,38*, 7,61±0,3*,' 6,5±0,41J 6,1±0,38

лечения 3 1

E.coli До лечения 7,1±0,5* 6,1±0,39 6,6±0,28 6,1±0,52 6,3±0,41

После 7,7±0,37' 7,36±0,47*, 7,93±0,37* 8,08±0,62* 6,7±0,31

лечения 1,4 I » 1

Наибольшая положительная динамика состава факультативной микрофлоры кишечника отмечена при использовании в лечении ОКИ у больных АтД препаратов Линекс и Энтерол. В подгруппе получавших Линекс, после проведенного курса лечения, достоверно (в 2-3 раза) снизилась частота выявления в фекалиях повышенных титров гемолизирующей и лактозонегативной Е. coli, стафилококков, дрожжепободных грибов, и энтерококков, и лишь у 10% больных сохранялись повышенные уровни УПФ (табл. 11). На фоне терапии Энтеролом, было отмечено снижение в 1,8 раза частоты обнаружения Е. coli с измененной ферментативной активностью, 2,3 раза - клостридий, 2,5 раза - повышенных титров энтерококков, а также в 3 раза - стафилококков.

Однако, несмотря на описанные выше положительные результаты проведенной пробиотикотерапии, более чем у 20% детей с АтД, реконвалесцентов ОКИ, продолжали определять высокие концентрации E.coli с измененной ферментативной активностью, дрожжеподобные грибы Candida, клостридии. Комплексная терапия данной категории пациентов должна включать наряду с изученными пробиотиками, также и другие биоценозкоррегирующие пособия (пребиотики, энтеральные иммуноглобулины и др.).

Таблица 11.

Частота нарушений состава факультативной микрофлоры кишечника на фоне пробиотикотерапии у больных ОКИ (%)__

Название м / о Сроки обследования Основная группа, п=71 Группа сравнения (п=25)

Аципол (п=21) Пробифор (п=17) Линекс (п=20) Энтерол (п=13)

Е. coli с измененной ферментативной активностью, >Ю5 (Т) До лечения 52,4 64,7 55 69,2 72

После лечения 33,3 29,4 25 38,5 52

Staphylococcus, >103 (Т) До лечения 28,6 47,1 40 46,2 36

После лечения 14,3 29,4 10 15,4 38

Дрожжеподобные грибы, в.ч. Candida, > 104 (t) До лечения 28,6 41,2 40 20,8 36

После лечения 23,8 23,5 10 28,5 28

Clostridium, >105 (Т) До лечения 47,6 35,3 40 53,8 52

После лечения 23,8 29,4 25 23,1 36

Энтерококк, >25% До лечения 66,7 47,1 55 46,2 52

После лечения 38,1 35,3 20 30,8 28

УПФ (Proteus, Citrobacter, Enterobacter и ДР.),>Ю4(Т) До лечения 28,6 41,2 30 38,5 28

После лечения 19 17,6 10 15,4 20

Таким образом, в комплексной стартовой терапии ОКИ на фоне АтД наиболее обосновано использование поликомпонентного пробиотика Линекс и препарата ЗассЬаготусеэ Ьои1агсШ, что обеспечивает повышение клинической эффективности и нормализацию состава кишечной микрофлоры 60,5% больных.

Учитывая данные о негладком течении ОКИ на фоне АтД, в т.ч. высокую частоту обострения аллергического процесса в остром и периоде реконвалесценции, была проведена сравнительная оценка эффективности применения АГП в лечение ОКИ средней тяжести на фоне АтД в двух схемах: 1-я (п=50) - базисная терапия с включением АГП I поколения (супрастин, тавегил, средняя продолжительность курсового приема - 6,3±1,7 сут.) с последующим переходом на АГП III поколения (зиртек, средняя продолжительность курсового приема - 12,7±1,4 сут.); 2-я (п=37) -базисная терапия с включением АГП II поколения (Зиртек, средняя продолжительность курсового приема - 17,8±2,9 сут.). В группу сравнения вошли 47 пациентов, не получавших АГП. Сравниваемые группы были сопоставимы по срокам госпитализации (76, 81,8, 80,6% - в 1-3 сутки болезни), клиническому варианту (гастрит/гастроэнтерит/энтерит - 62, 56,8, 61,7%, гастроэнтероколит/энтероколит -38, 38,3, 43,2%), этиологии (вирусная - 42,4, 40,5, 44,7%, бактериальная - 33, 35,1, 25,5%), а также тяжести АтД (легкая - 34, 40,5, 44,7%; средняя - 52, 45,9, 51.1%; тяжелая - 14, 13,5, 8,5% соответственно).

В ходе исследования не было выявлено достоверной разницы длительности интоксикационного, диарейного синдрома и рвоты (табл. 12). В тоже время абдоминальные боли купировалась в наиболее короткие сроки на фоне АГП II поколения, а средняя кратность рвоты у больных, получавших АГП I поколения, была достоверно реже, чем в группе сравнения (2,4 против 4,3 раз/сут., р<0,05).

Таблица 12.

Клинические показатели эффективности АГП в комплексной терапии ОКИ на фоне АтД.

Показатель Стандартная терапия + АГП Стандартная терапия (п=47)

Схема I (п=50) Схема II (п=37)

Длительность интоксикации, сут. 4,5±0,5 4,1 ±0,6 4,6±0,5

Длительность лихорадки, сут. 3,9±0,4 4,6±0,3 4,3±0,6

Длительность рвоты, сут 2,1±0,7 1,9±0,5 2,8±0,7

Длительность диареи, сут. 6,7±0,9 5,2±0,6 6,3±0,7

Абдоминальные боли, сут. 3,1±0,5 2,7±0,4# 4,3±0,5

Негладкое течение ОКИ, % 14,5% 11,3% 26,3%

Усиления проявлений АтД в остром периоде ОКИ, % 54* 48,6* 78,7

Клиническая ремиссия АтД к концу курса АГП, % 40,7* (п=27) 50* (п=18) 13,5 (п=37)

Уменьшение клинических проявлений АтД к концу курса АГП, % 51,9* (п=27) 38,9 (п=18) 22,9 (п=37)

Примечания: статистически значимые различия с группой сравнения при р<0,05: * - критерий Фишера; критерий Стъюдента.

Ранее назначение АГП достоверно сокращало частоту обострения АтД в остром периоде кишечной инфекции. После проведенного лечения положительная динамика течения АтД в виде достижения клинической ремиссии зафиксирована у половины детей, получавших Зиртек (р<0,001), а также у 40,7% - получавших АГП I поколения, с последующим переходом на АГП II поколения.

Таким образом, проведенный анализ эффективности десенсибилизирующих препаратов в лечении ОКИ у детей, страдающих АтД, демонстрирует преимущества АГП II поколения (Зиртек) с позиции обеспечения благоприятного течения аллергического процесса (снижение частоты обострения АД в остром и периоде реконвалесценции ОКИ, уменьшение выраженности кожных проявлений аллергии и сроков их купирования). Антигистаминные препараты не оказывают существенного влияния на динамику гастроинтестинальных проявлений ОКИ.

Катамнестической наблюдение в течение 1-3 месяцев за 52 больными АтД, реконвалесцентами ОКИ, не получавшими специальных реабилитационных пособий, показало наличие у 32,7% пациентов проявлений персистирующей дисфункции кишечника в виде эпизодов неустойчивого стула, склонность к задержке

стула/запорам (у 28,8%), снижение аппетита (у 46,5%), жалобы на боли в животе (36,5%), патологические примеси в стуле. Одновременно регистрировали усиление клинических проявлений АтД у 48,1% детей. Исследование системы микробного гомеостаза кишечника у 21 ребенка выявило наличие грубых дисбиотических нарушений (II ст. - у 57,1%, III - степени - у 33,3%), что было обусловлено низким уровнем облигатной микрофлоры (среднее количество бифидобактерий - 7,8±0,7 lgKOE/rp, лактобактерий - 6,3±0,8 lgKOE/гр), высокими титрами St. aureus (у 38,1%), грибов рода Candida (у 23,8%), бактерий рода Clostridium (у 33,3%).

С учетом полученных результатов и анализа данных специальной литературы, был предложен комплекс реабилитационных мероприятий для детей с ОКИ на фоне АтД, включавший длительный (до 3 мес.) курс АГП II поколения, поликомпонентный пробиотик (Линекс) или пробиотические продукты функционального питания (с учетом возраста, характера гастроинтестинальных нарушений, и при отсутствии аллергии к белкам коровьего молока). Оценка эффективности предложенного комплекса была проведена в группе 72 детей с АтД, перенесших ОКИ. По результатам проведенного комплекса отмечена положительная динамика гастроинтестинальных нарушений у 70,8%, кожных проявлений атопии - у 31,9%, сокращение частоты выраженных дисбиотических нарушений сократилась (на 41,7%), обострение АтД в периоде поздней реконвалесценции отмечено у 26,4% (достоверно реже, чем в группе сравнения - 48,1% (р<0,001)).

ВЫВОДЫ

1. У каждого третьего ребенка, госпитализированного по поводу острой кишечной инфекции, регистрируется сопутствующая аллергическая патология, в структуре которой ведущее место занимают атопический дерматит и гастроинтестинальная пищевая аллергия (58,7%). Наиболее часто аллергические заболевания сопровождают течение острых кишечных инфекций у детей раннего возраста.

2. Манифестация гастроинтестинальной формы пищевой аллергии у 11,3% детей первого года жизни протекает с клиникой острой кишечной инфекции, что обуславливает необходимость проведения дополнительного аллерго-иммунологического обследования для своевременной диагностики и рациональной терапии.

3. Острые кишечные инфекции у детей с сопутствующим атопическим дерматитом характеризуются большей тяжестью, выраженностью и длительностью основных клинических проявлений, волнообразным течением у каждого четвертого ребенка. В периоде реконвалесценции у данных пациентов чаще выявляются и длительнее сохраняются копрологические нарушения, явления функциональной диспепсии, лактазная недостаточность, изменения состава и метаболитного статуса микрофлоры кишечника.

4. Факторами, определяющими тяжесть и неблагоприятное течение острых кишечных инфекций, протекающих на фоне атопии, замедленную санацию организма от возбудителя, являются ранний возраст больных, IgE-опосредованный вариант атопического дерматита, его тяжелое течение.

5. Развитие острых кишечных инфекций на фоне атопического дерматита у детей сопровождается нарушениями иммунного гомеостаза организма. Наиболее глубокие изменения параметров клеточного и гуморального иммунитета отмечаются при 1§Е-опосредованном варианте, тяжелом течении атопического дерматита: у 77,5% больных формируется дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета со значимым повышением уровня СЕ)4+-лимфоцитов и ИРИ, дефицитом С О 8 +--л и м ф о ц ито в и 1ЧК-клеток. Отмечена корреляция иммунологических расстройств с тяжестью течения острой кишечной инфекции и сроками купирования диарейного синдрома.

6. У детей с острой кишечной инфекцией вирусной этиологии на фоне атопического дерматита отмечено преобладание ТЬ2-варианта иммунного ответа, как в остром периоде инфекции, так и в стадии реконвалесценции. Повышение концентрации ИЛ-4 в сыворотке крови на фоне дефицита ИФН-у в дебюте заболевания коррелирует с высокой частотой его волнообразного и затяжного течения, а также нарастанием уровня сенсибилизации в периоде реконвалесценции. В группе больных без сопутствующей аллергической патологии наблюдается сбалансированный ТЫ/ТЬ2-иммунный ответ в остром периоде с переключением на ТЫ-вариант в стадии реконвалесценции.

7. В остром периоде кишечной инфекции бактериальной этиологии у детей, независимо от наличия аллергической патологии, наблюдается смещение баланса цитокинов в сторону ТЫ-иммунного ответа, опосредованного ИФН-у и ИЛ-1Р, на фоне конституциональной гипер-ИЛ4-цитокинемии. В периоде реконвалесценции отмечается дальнейшее нарастание уровней провоспалительных медиаторов ИЛ-10 и ИФН-у, снижение уровня ИЛ-4.

8. В периоде реконвалесценции вирусной кишечной инфекции у детей с сопутствующим атопическим дерматитом отмечается нарастание уровня общего ^Е и специфических ^Е-антител к условно патогенным микроорганизмам, что обусловлено сохраняющимися дисбиотическими нарушениями кишечной микрофлоры, дефицитом факторов местного иммунитета (в^А) и превалированием ТЬ2-профиля цитокинов в сыворотке крови. При острых кишечных инфекциях бактериальной этиологии уровень реагиновых антител класса Е достоверно снижался к периоду ранней реконвалесценции и оставался стабильным в периоде поздней реконвалесценции.

9. Функциональное состояние системы мукозального иммунитета желудочно-кишечного тракта у детей с атопическим дерматитом в остром периоде кишечной инфекции характеризуется низкой продукцией свободного и секреторного ^А (в 22,5 раза ниже, чем при отсутствии атопии), а также высоким уровнем 1§Е в копрофильтрате.

10. У всех детей больных острыми кишечными инфекциями и атопическим дерматитом выявлены грубые нарушения микрофлоры кишечника, которые коррелируют с возрастом, этиологией и тяжестью течения основного заболевания. На фоне атопического дерматита чаще выявляется сенсибилизация к представителям условно патогенной микрофлоры (специфические ^Е-антитела к З^аигеив, С.аИэюапБ, Е.соН с измененными ферментативными свойствами).

11. Стартовая терапия острых кишечных инфекций у детей с сопутствующим атопическим дерматитом, базирующаяся на дифференцированном назначении энтеросорбентов, пробиотиков и антигистаминных препаратов, ускоряет сроки выздоровления, улучшает прогноз и исход заболеваний, снижает риск и длительность обострения фоновой аллергической патологии, уменьшает выраженность микроэкологических нарушений кишечника.

12. Разработанный комплекс реабилитационных мероприятий позволяет снизить риск постинфекционных гастроинтестинальных нарушений (на 70,8%) и обострение АтД (на 41,7%) в периоде поздней реконвалесценции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью дифференциальной диагностики острых кишечных инфекций и манифестации гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей первого года жизни целесообразно учитывать:

• анамнестические данные - обострение кожных проявлений аллергии, предшествующее появлению диспепсической симптоматики;

• клинические данные - постепенное начало заболевания, преобладание энтеритического и энтероколитического вариантов диарейного синдрома, умеренно выраженные симптомы интоксикации (снижение аппетита, субфебрильная лихорадка);

• лабораторные данные - результаты бактериологических, иммунологических, молекулярно-генетических методов идентификации возбудителей, уровень эозинофилов в периферической крови и в кале, общего 1§Е, специфических ^Е и антител к белкам коровьего молока, глютену, козьему молоку и сое.

2. Для мониторинга характера течения и исходов острых кишечных инфекций у детей с сопутствующим атопическим дерматитом на ранних сроках заболевания рекомендовано использовать следующие иммунологические показатели: общий 1§Е сыворотки крови (исходный уровень >300 МЕ/мл является прогностическим критерием затяжного течения), секреторный ^А в копрофильтрате (исходный уровень <50 мкг/мл является прогностическим критерием негладкого и тяжелого течения инфекционного процесса), 1§Е в копрофильтрате (исходный уровень >80 МЕ/мл является прогностическим критерием распространенного поражения ЖКТ и тяжелого течения заболевания).

3. Детям с атопическим дерматитом, больным острыми кишечными инфекциями в комплексной стартовой терапии рекомендовано ранее назначение:

а) антигистаминных препаратов - детям до 6 мес. и при многократной рвоте — Супрастин, Тавегил (в возрастной дозировке), всем остальным пациентам - Зиртек (в возрастной дозировке);

б) энтеросорбентов - при доминировании диарейного синдрома, предположительно вирусной этиологии заболевания - диоктаэдрический смектит (в возрастной дозировке), при наличии выраженного интоксикационного синдрома -полиметилсилокеана полигидрат (в возрастной дозировке) курсом до 10 дней;

в) пробиотиков - при распространенном поражении желудочно-кишечного

39

тракта, а также предполагаемой вирусной этиологии заболевания (без учета наличия обострения атопического дерматита) - Линекс (курсом не < 2 недель); при выраженном диарейном синдроме и вне обострения атопического дерматита -Энтерол (курсом не менее 7-10 дней).

4. В периоде реконвалесценции острых кишечных инфекций у детей с сопутствующим атопическим дерматитом рекомендуется:

а) продолжение десенсибилизирующей терапии антигистаминными препаратами II поколения (Зиртек) в течение 3-х месяцев;

б) коррекция микроэкологических нарушений кишечника:

• при наличии аллергии к белкам коровьего молока, а также детям раннего возраста - повторные курсы поликомпонентных пробиотиков (до 10 - 14 дней в течение 3 месяцев)

• детям старше 3 лет - ежедневный прием пробиотических продуктов функционального питания содержащих Lactobacillus casei DN-114001 (при сохраняющейся кишечной дисфункцией) или Bifidobacterium animalis DN-173010 (при превалировании моторных гипокинетических нарушений).

Список опубликованных работ

1. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Тактика комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей. Вопросы современной педиатрии. 2003. № 2. С. 82-3.*

2. Усенко Д.В., Матанина Н.В., Милованова С.В. Применение препарата Saccharomyces boulardii в лечении кишечных инфекций у детей раннего возраста. Российский медицинский журнал. 2003. Т. 3. № 175. С. 218.

3. Усенко Д.В. Острые кишечные инфекции у детей с атопией. Мат-лы XI конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные вопросы абдоминальной патологии у детей», М., 2004, С.325-326.

4. Усенко Д.В. Особенности течения острых кишечных инфекций у детей с атопическим дерматитом. Мат-лы IX конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М., 2004, С.425

5. Усенко Д.В., Горелов А.В. Использование элидела в лечении атопического дерматита у детей. Мат-лы IX конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М., 2004, С.426

6. Елезова JI.K, Усенко Д.В., Горелов А.В., Карасева Е.А. Новые подходы к терапии кишечных инфекций у детей. Мат-лы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», М., 2004, С.36.

7. Елезова Л.И., Усенко Д.В., Горелов А.В. Новые подходы к коррекции нарушений микрофлоры кишечника при острых диареях у детей. Мат-лы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», М., 2004, С.37.

8. Усенко Д.В., Елезова JI.K, Горелов А.В. Влияние пробиотика Lactobacillus Casei DN -114001 на состояние мукозального иммунитета при острых кишечных инфекциях. Мат-лы научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в

педиатрии». М., 2004 - С.94.

9. СеменовБ.Ф., Горелов А.В., Усенко Д.В., ЕлезоваЛ.И., и др. Оценка эффективности пробиотических продуктов питания в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей. Инфекционные болезни. 2004, Т. 2, № 4: С.52-58.*

10. Усенко Д.В., Елезова Л.И., Горелов А.В. Изучение влияния пробиотика Lactobacillus casei DN-114001 на показатели мукозального иммунитета при острых кишечных инфекциях у детей. Мат-лы Российской научн.-практич. конф. «Узловые вопросы борьбы с инфекцией», СП-б., 2005, С.

11. Усенко Д.В., Каджаева Э.П., Горелов А.В. Клиническая эффективность нифуроксазида в терапии острых кишечных инфекций у детей. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Терапия инфекционных заболеваний у детей: современные представления и нерешенные проблемы», С-Пб, 1113 октября 2005, С. 127

12. Горелов А.В., Усенко Д.В., Елезова Л.И., Арбатская М.Д., Буркин А.В. Оценка эффективности пробиотического продукта в коррекции микроэкологических нарушений при острых кишечных инфекциях у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 6. С. 58-61.*

13. Усенко Д.В., Буркин А.В., Елезова Л.И., Горелов А.В., и др. Оценка нового подхода к диетической коррекции при острых кишечных инфекциях у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 5. С. 41-43. *

14. Горелов А.В., Усенко Д.В., Елезова Л.И., Ардатская М.Д., Иванчатенко Г.Г. Эффективность пробиотического продукта в коррекции нарушений кишечной микрофлоры у детей, больных острыми кишечными инфекциями. Вопросы детской диетологии. 2005. Т. 3. № 5. С. 42-46.»

15. Елезова Л.И., Каджаева Э.П., Горелов А.В., Усенко Д.В., Буркин А.В.. Клинико-лабораторная оценка эффективности традиционных кисломолочных продуктов в диетотерапии острых кишечных инфекций у детей. Мат-лы Всероссийской конференции «Актуальные вопросы педиатрии» - Орел, 30-31 марта 2005. - С.54.

16. Усенко Д.В., Горелов А.В., Шабалина С.В. Использование пробиотического продукта, содержащего Lactobacillus casei defensis, в лечении кишечных инфекций у детей с измененной аллергической реактивностью. Инфекционные болезни. 2005. Т. 3. №З.С. 51-55. *

17. Горелов А.В., Усенко Д.В., Ардатская М.Д. Применение пробиотического продукта для коррекции нарушений микрофлоры при острых кишечных инфекциях у детей. Лечащий врач. 2006. № 7. С. 89.

18. Каджаева Э.П., Горелов А.В., Усенко Д.В., Битиева Р.Л., и др. Этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в крупный стационар москвы. Инфекционные болезни. 2006. Т. 4. № 2. С. 34-36. *

19. Горелов А.В., Усенко Д.В., Каджаева Э.П., Ардатская М.Д. Оценка клинической эффективности энтерофурила в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей и его влияния на микробиоценоз кишечника. Инфекционные болезни. 2006. Т. 4. № 3. С. 47-50. *

20. Горелов А.В., Усенко Д.В. Пробиотики: механизмы действия и эффективность при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2006. №4. С. 53-57.*

21. Усенко Д.В., Горелов А.В., Погорелова О.А. Новые горизонты применения пробиотиков. Инфекционные болезни. 2006. Т. 4. № 4. С. 57-61. *

22. Горелов А.В., Усенко Д.В., Арбатская М.Д. Биоценозсберегающая эффективность нифуросказида при острых кишечных инфекциях у детей. Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 2. С. 110-114. *

23. Каджиева Э.Н., Усенко Д.В., Горелов А.В., Ардатская М.Д. Современные нитрофураны в лечении кишечных инфекций у детей. Фарматека. 2007. № 13. С. 79-82.

24. Горелов А.В., Усенко Д.В. Ротавирусная инфекция у детей. Вопросы современной педиатрии. 2008. Т. 7. № 6. С. 78-84. *

25. Украинцев С.Е., Горелов А.В., Ардатская М.Д., Усенко Д.В. Динамика спектра короткоцепочечных жирных кислот в кале у детей с вирусными диареями на фоне применения смеси с пробиотиками. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008. Т. 87. № 6. С. 82-86. *

26. Горелов А.В., Усенко Д.В. Роль микрофлоры желудочно-кишечного тракта и принципы коррекции нарушения ее состава. Российский медицинский журнал. 2008. Т. 16. № 19. С. 1-5.

27. Горелов А.В., Усенко Д.В., Елезова Л.И. Комплексная терапия острых кишечных инфекций у детей. Лечащий врач. 2008. № 4. С. 94-95.

28. Усенко Д.В., Горелов А.В., Шабалина С.В. Опыт применения кисломолочного пробиотического продукта в лечении острых кишечных инфекций у детей с атопическим дерматитом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2008. Т. 87. № 4. С. 85-90. *

29. Горелов А.В., Усенко Д.В., Ардатская М.Д., Загузова Л.И., Трефилова И.Ш. Клинико-лабораторная оценка эффективности лактулозы в лечении ротавирусной инфекции у детей. Инфекционные болезни. 2008. Т. 6. № 2. С. 24-28. *

30. Усенко Д.В., Горелов А.В., Елезова Л.И., Загузова Л.И., и др. Сравнительная оценка эффективности пробиотических продуктов питания и моноштаммового пробиотика при ОКИ у детей старше 3 лет. Материалы научно-практической конференции посвященной 50-летию детского инфекционного отделения МОНИКИ. 2008. С. 51-54.

31. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Рейзис А.Р., Усенко Д.В., Никитина Т.С., Дрондина А.К., Плоскирева А.А., Руженцова Т.А. Итоги и перспективы изучения проблемы острых кишечных, респираторных инфекций и гепатитов у детей. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009. № 2. С. 51-57. *

32. Усенко Д.В., Горелов А.В. Лактазная недостаточность у детей. Consilium medicum. Педиатрия. 2009. № 1. С. 33-36.

33. Бармина О.С., Горелов А.В., Усенко Д.В., Ардатская МД. Клинико-лабораторная эффективность мультипробиотического препарата аципол в комплексной терапии «инвазивных» ОКИ у детей. Инфекционные болезни. 2009. Т. 7. № 1. С. 76-79. *

34. Усенко Д.В. Диетическая коррекция нарушения моторики толстой кишки. Лечащий

врач. 2009. № 7. С. 82-84.

35. Парфенов А.И., Усенко Д.В., Прнлепская С.И. Использование пробиотических продуктов в коррекции умеренных нарушений пищеварения. Фарматека. 2009. № 2. С. 76-79. *

36. Плоскирева A.A., Усенко Д.В. Роль пробиотиков и пробиотических продуктов в лечении и профилактике инфекционных болезней. Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. № 3. С. 58-64.*

37. Усенко Д.В., Шабалина C.B., Горелова Е.А. Инфекции и аллергия. Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. № 2. С. 68-74. *

38. Горелов A.B., Плоскирева A.A., Усенко Д.В., Тхакушинова Н.Х. Современный подход к коррекции экзокринной недостаточности поджелудочной железы и синдрома мальабсорбции у детей, больных острыми кишечными инфекциями вирусной этиологии. Инфекционные болезни. 2010. Т. 8. № 2. С. 89-92. *

39. Усенко Д.В., Горелов A.B., Шабалина C.B. Особенности цитокинового профиля при острых кишечных инфекциях вирусной этиологии у детей, страдающих атопическим дерматитом. Мат-лы III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 27-29 марта 2011г. - Инфекционные болезни. 2011. Т.9, приложение 1, С.371

40. Усенко Д.В., Горелов A.B., Шабалина C.B., Гервазиева В.Б. Динамика показателей аллергической реактивности у детей, больных острой кишечной инфекций. Мат-лы III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 27-29 марта 2011г. - Инфекционные болезни. 2011. Т.9, приложение 1, с.371-2.

41. Плоскирева A.A., Горелов A.B., Усенко Д.В., Бондарева A.B., Тхакушинова Н.Х., Улуханова Л. У. Эффективность этиотропной терапии бактериальных острых кишечных инфекций у детей на современном этапе. Инфекционные болезни. 2011. Т. 9. № 4. С. 79-83 *

42. Усенко Д.В., Горелов A.B., Самарина А.Н., Шабалина C.B. Особенности острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей, страдающих атопическим дерматитом. Мат-лы IV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 26-28 марта 2012г. - Инфекционные болезни. 2012. Т.10, приложение 1, с. 396

43. Усенко Д.В., Горелов A.B., Шабалина C.B. Сенсибилизация к антигенам условно патогенных микроорганизмов при острых кишечных инфекциях у детей. Мат-лы IV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва, 26-28 марта 2012г. - Инфекционные болезни. 2012. Т.10, приложение 1, с. 396-7

44. Усенко Д.В., Горелов A.B., Самарина А.Н., Шабалина C.B. Клинико-лабораторные особенности вирусных кишечных инфекций у детей с сопутствующей аллергической патологией. Материалы IV Конгресса педиатров стран СНГ «Ребенок и общество: проблемы здоровья, развития и питания», 25-26 апреля 2012 года, Львов, Украина. С.342

45. Усенко Д.В., Горелова Е.А. Состояние микрофлоры желудочно-кишечного тракта при острых кишечных инфекциях у детей, страдающих атопическим дерматитом. Мат-

лы III Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». 24-25 сентября 2012 г., Астрахань. С. 148-50.

46. Кожевникова E.H., Усенко Д.В., Николаева C.B., Елезова Л.И. Продукты с пробиотиками - важное составляющее функционального питания. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2012. Т. 91. № 4. С. 72-78.*

47. Усенко Д.В., Горелов A.B., Шабалина C.B., Горелова Е.А. Клинико-лабораторные особенности острых кишечных инфекций у детей с атопическим дерматитом. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2013. Т. 92. № 1. С. 40-45.*

* - В журналах, поименованных в перечне ВАК.

Заказ № 82-а/04/2013 Подписано в печать 15.04.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,2

/¿К"^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

,(>)\ \vw\v. с/г. ги ; е-таП:гак@с/г. ги