Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинико-патогенетические особенности течения и лечения крупа у детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными инфекциями

005050277

На правах рукописи

Пискунова Светлана Леонидовна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ КРУПА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ВИРУСНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

6 MAP 2013

Владивосток - 2013

005050277

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор, Гордеец Альвина Васильевна Официальные оппоненты:

Молочный Владимир Петрович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, зав. кафедрой детских инфекционных болезней

Скляр Лидия Федоровна - доктор медицинских наук, доцент, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней

Ведущая организация:

Сибирское отделение Российской академии медицинских наук Хабаровский филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства

Защита состоится 20 марта 2013 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.007.03 при ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 690002,г. Владивосток, проспект Острякова 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Автореферат разослан « » февраля 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного со!

Просекова Елена Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования: Заболевания верхнего отдела дыхательных путей у детей не теряет своей актуальности, т.к. несмотря на успехи, достигнутые в диагностике и лечении, число их неуклонно растёт. Основным механизмом в развитии острых воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей обычно является вирусная инфекция, оказывающая непосредственное цитопатическое воздействие на эпителий верхних дыхательных путей. При наличии предшествующей сенсибилизации возможно развитие аллергических и аутоиммунных реакций. Поражение эпителия дыхательных путей приводит к нарушению его барьерной функции и способствует присоединению бактериальной флоры с развитием осложнений (Е.П. Карпова с соавт., 2011). Актуальность проблемы синдрома крупа, сопровождающего острые респираторные вирусные инфекции, обусловлена его высокой распространённостью в раннем детском возрасте, выраженным динамизмом клинических симптомов, возможностью быстрого развития бактериальных осложнений, и что особенно важно, реализацией рецидивирующих форм стенозирующего ларинготрахеита и бронхообструктивного синдрома (В.Ф. Учайкин с соавт., 2011; C.B. Зайцева с соавт., 2012). Связывать их развитие с непосредственным действием преимущественно вирусных (грипп, парагрипп и др.) и бактериальных агентов необходимо, т.к. эти синдромы возникают в остром периоде острого респираторного заболевания (ОРЗ). Однако объяснить, почему при этих инфекциях синдром крупа, особенно рецидивирующие варианты, возникают не у всех заболевших ОРЗ, не представляется возможным.

К факторам, предрасполагающим развитию синдрома крупа, следует отнести сенсибилизацию предшествующими заболеваниями, частые ОРВИ, применение антибактериальной терапии и т.д. (C.B. Зайцева с соавт. 2012). Вероятно, многое зависит от характера иммунологического реагирования ребёнка. На сегодняшний день не осталось сомнений в важности той роли, которую играет микрофлора человека в его развитии, жизни и поддержании

здоровья. Наиболее представительной и значимой для человека является микрофлора желудочно-кишечного тракта (Д.В. Усенко с соавт., 2011). Однако до настоящего времени лишь фрагментарно освещена роль дисбиотических изменений в организме, в частности кишечника, их влияние на факторы иммунитета и на формирование патологического процесса при крупе.

Соответственно, изучение параметров цитокинового профиля и микробиоценоза организма при крупе в зависимости от тяжести болезни позволило бы уточнить особенности течения болезни, определить направление рационального, патогенетически обоснованного лечения и профилактики осложнений. Всё это определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель работы: Комплексное исследование клинических и иммунопатологических особенностей современного крупа при острых респираторных вирусных инфекциях у детей для коррекции их лечения.

Задачи исследования:

1. Установить особенности клинического течения крупа в зависимости от возраста и этиологической структуры ОРВИ.

2. Установить динамику иммунологических изменений у детей с острым ларинготрахеитом в зависимости от тяжести и состояния биоценоза организма.

3. Изучить частоту, клинические особенности и возможные причины развития рецидивирующего крупа.

4. На основе полученных результатов дать оценку эффективности принципиально возможных патогенетически обоснованных методов коррекции терапии у больных вирусным крупом, ассоциированным с ОРВИ.

Научная новизна работы:

Изучена клиника крупа (стенозирующего ларингита), особенности его рецидивирующих форм, в возрастном аспекте и в зависимости от этиологии ОРВИ.

Впервые проведена комплексная оценка цитокинового статуса детей в зависимости от формы крупа, микробиоценоза организма с учетом коррекции иммунного ответа.

Практическая значимость работы:

На основании результатов предложена практическая значимость работы. Разработаны и определены критерии диагностики тяжёлого крупа, критерии иммунологической дисфункции в зависимости от тяжести крупа, на основании полученных результатов предложена методика лечения болезни с использованием иммунотропных препаратов.

Иммунотропная терапия с пробиотиками в комплексной терапии крупа способствовала регрессу клинических проявлений и уменьшению дисбаланса цитокинового профиля.

Внедрение результатов исследования в медицинскую науку и практику: На основании результатов исследования разработаны и внедрены научные исследования для практического здравоохранения Приморского края и учебного процесса ГБОУ ВПО ТГМУ Минздрава РФ, которые включены в программу лекций, семинаров для студентов и специалистов, что подтверждено соответствующими актами.

Оформлено рационализаторское предложение по результатам исследования «Прогнозирование развития синдрома крупа при ОРВИ на фоне дисбактериоза у кишечника у детей грудного возраста» №2802 от 09.07.2012 г.

Представлены методические рекомендации по коррекции дисбиоза кишечника в 2 —х информационных письмах для врачей, г. Владивосток, 2011г.

По материалам исследования опубликовано 19 научных работ, из них 5 статей в журналах рекомендованных ВАК РФ.

Апробация материалов исследования: Результаты исследования были представлены на научных форумах международного, российского и регионального уровней: на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: факторы риска, диагностика, терапия» (Санкт-Петербург, 2008), на VIII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2009), на IX Российском конгрессе (Москва, 2010), на Шестнадцатой Российской

гастроэнтерологической неделе (Москва, 2010), на Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), на 7-ой Региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета Владивостокского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы аллергологии в педиатрии и терапии» (Владивосток, 2009), на XII и XIII Тихоокеанских научно-практических конференциях студентов и молодых учёных с международным участием (Владивосток, 2011, 2012), на XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии» (Москва, 2012), научно-практической конференции «Профилактика и лечение гриппа, ОРВИ и заболеваний дыхательных путей» (Владивосток, 2012).

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований и заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация сопровождена 5 клиническими примерами, текст иллюстрирован 33 таблицами и 10 рисунками. Библиографический указатель включает 207 источников литературы: 157 - отечественных и 50 - зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Тяжесть и характер стеноза ларинготрахеита зависит от возраста детей и этиологической структуры ОРВИ — основной причины развития стеноза гортани на современном этапе.

2. Выявлена роль герпесвирусов (в основном ЦМВИ) в развитии рецидивирующего крупа у детей.

3. Дисбаланс цитокинов у детей, больных ОРВИ со стенозом гортани отражает тяжесть крупа, что позволяет прогнозировать тяжёлое развитие стеноза и находится в тесной связи с изменениями биоценоза кишечника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в клиническом базовом учреждении кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО Тихоокеанского государственного

медицинского университета Минздрава РФ (зав. кафедрой — доктор медицинских наук, проф. С.Н. Бениова, руководитель — доктор медицинских наук, профессор A.B. Гордеец), КГБУЗ «Владивостокской клинической больнице № 2» (главный врач - к.м.н. В.В. Глушко), на базе детского инфекционного отделения с палатой реанимации и интенсивной терапии (зав.отд. - Н.В. Бурма) в 2008 — 2012 гг. Лабораторные исследования осуществлены в лабораториях: лаборатория КГБУЗ «ВКБ №2» (зав. лабораторией - Н.П.Черных), ООО «ТАФФИ-диагностика» (зав. лабораторией - В.М. Овчинникова), лаборатория особо-опасных инфекций Роспотребнадзора (зав. лабораторией - Н.И. Баранов). Все дети и их родители были проинформированы о целях и задачах работы, получено их согласие на проведение необходимых диагностических мероприятий (протокол №8 Независимого междисциплинарного этического комитета ГОУ ВПО ВГМУ).

Материалы и методы: Нами проведены наблюдения (таблица 1) 249 детей в возрасте от 2 месяцев до 6 лет, больных острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), сопровождающимися крупом разной степенью тяжести (от I до III). У 175(70,0%) больных был первичный круп (ПК), у 74(30,0 %) - рецидивирующий круп (PK). Среди больных с синдромом первичного крупа были дети со стенозом I степени 73(41,7%), II степени -90(51,4%), III степени - 12(6,9%) детей. Преобладали дети раннего возраста (от 2 мес. до 3 лет) - 152 (86,9%), в т.ч. в возрасте от 2 мес. до 1 года — 75, в возрасте от 1 года 1 дня до 3 лет — 77 заболевших. У детей со стенозом гортани выделена группа больных, в лечении которых помимо базисной терапии применялся пробиотик «Аципол»: смесь живых антагонистически активных штаммов ацидофильных лактобацилл и инактивированных прогреванием кефирных грибков. Назначался у детей до 3-х лет по 1 капсуле 2 раза в сутки; старше 3-х лет по 1 капсуле 3 раза в сутки. Группы обследованных детей рандамизированы по очерёдности поступления, включались с учётом отсутствия какого-либо заболевания и соответственного его лечения в течение месяца до поступления в стационар.

Таблица 1.

Объём основных исследований

п/п Направление Методы и показатели исследования Объём единиц

исследования информации

1 2 3 4

1 Анализ состояния 1. Карта стационарного больного 249 чел/

здоровья детей: 640 пробы

анамнез жизни, 2. Статистическая индивидуальная карга 249 чел/

эпид. анамнез, 640 пробы

анамнез болезни 3. Карта амбулаторного наблюдения 165 чел/

380 пробы

2 Лабораторные методы 1. Клинический анализ крови 249 чел/

580 пробы

2. Общий анализ мочи 249 чел/

345 пробы

3. R-графия органов грудной клетки 249 чел/

360 пробы

4. ЭКГ 249 чел/

290 пробы

5. Иммунологические исследования крови:

-ИЛ-4 94 чел/

178 пробы

-ИЛ-8 94 чел/

178 пробы

-ИНФ-а 94 чел/

178 пробы

-HHívy 94 чел/

178 пробы

-ФНОа 94 чел/

178 пробы

- ИФА диагностика 154чел/

240 пробы

6. ПЦР диагностика 194чел/

260пробы

7. Бактериологические методы:

- исследование материалов мазков 249 чел/

носо- и ротоглогочной слизи на КД; 249 проб

- исследование материалов 127 чел/

рогоглоточной слизи на флору 217 пробы

- исследование кала на дисбакгериоз 140 чел/

280 пробы

Исследования проходили, в том числе во время эпидемии гриппа. С подозрением на грипп было обследовано 120 детей. На 1-м этапе исследования проводилась идентификация вирусов гриппа А, вызывающих сезонный грипп человека с помощью теста «Ампли Сенс Influenza virus А — тип — FL».

При получении положительного результата по обнаружению вируса гриппа А на первом этапе, приступали ко второму. Он включал в себя выделение вируса методом ПЦР с использованием тест систем «Ампли Сенс Influenza virus AHl-swine-Flu». Вирус гриппа типа A(H1N1) свиной из носоглоточного отделяемого был выделен в 35,8% случаев (43 ребёнка).

Для статистической обработки результатов использованы методы описательной, параметрической и непараметрической статистики на персональном компьютере в операционной системе Microsoft Windows ХР с помощью пакета анализа приложения Microsoft Excel 2007 и пакета прикладных программ «Statistika-6». В работе использовался расчёт относительной величины (Р), ошибки относительной величины (±шр), критерия Стьюдента (t), степень вероятности безошибочного прогноза (р) по .А. лохинскому, коэффициент корреляции Пирсона.

Результаты исследования и их обсуждение Анализ 6777 историй болезни детей ОРЗ, поступивших в стационар в течение 3 лет, показал, что у 1849 (27,3%) заболевших наблюдалась клиника стеноза гортани. Анализ детей, поступивших с клиникой стеноза гортани, выявил у них в 26,4±2,8% случаев аллергию (пищевую и др.), в 29,6±2,9% случаев - раннее искусственное вскармливание, в 20,8±2,7% - дистрофию по типу паратрофии и другие неблагоприятные факторы преморбидного фона.

Характеристика клинического материала показала, что круп на фоне ОРВИ у детей чаще был средней степени тяжести (круп II). Не зависимо от тяжести, развивались острые симптомы стеноза гортани (рис.1) в первые часы болезни в т.ч. симптомы острой дыхательной недостаточности (ДН) (одышка, выраженная бледность или цианоз кожных покровов, выраженное втяжение уступчивых мест грудной клетки). Клиника стеноза гортани при ОРВИ развивалась остро, внезапно, наиболее ярко клинические симптомы проявлялись при II и III степени крупа, которые чаще характеризовались общеинфекционными симптомами, повышением температуры тела от 38,1°С до 39,0°С и выше, выраженными катаральными явлениями, вялостью, снижением

аппетита. В клинике крупа II и III уже при поступлении у пациентов отмечались признаки дыхательной недостаточности (ДН) и кислородного голодания: бледность кожных покровов, периоральный и акроцианоз, «мраморность» кожи, потливость, а также диарейный синдром.

100т

НТ тела до 38,ОС Ш Т тела выше 39,1 С □ интоксикация ИДН 1 0ДН2 ■ ДНЗ

круп I круп II круп III

Рис.1. Частота клинических симптомов крупа вирусной этиологии Во всех случаях круп характеризовался симптомами острого стеноза гортани: грубым приступообразным «лающим» кашлем и быстрым появлением шумного, стенотического дыхания.

У детей старшего возраста температурная реакция в 56,5±10,3% случаев носила более выраженный характер (от 38,ГС до 39,0°С), против 27,0±3,4% у етей младшего возраста. В 26,1=9,1% случаев у детей старшего возраста температура была выше 39,ГС, а у детей раннего возраста такая же температура отмечалась в 2 раза реже. Субфебрильная температура существенно (р<0,001) чаще сопровождала круп у детей раннего возраста. У етей старшего возраста были ярко выражены симптомы интоксикации (82,6±7,8%), которые выражались в виде вялости, повышенной утомляемости, капризности, головной боли, нарушения сна, что реже (р<0,001) выявлялись у етей раннего возраста (29,0±36,8%). Катаральный синдром у детей старшего возраста был значительно выражен, в большинстве случаев (87,0±6,9%) наблюдалась яркая разлитая гиперемия задней стенки глотки с её зернистостью, гиперемией дужек и миндалин против 37,5±3,9% случаев у детей раннего возраста. Симптомы, характеризующие клинику крупа (осиплость голоса, лающий кашель и т.д.) были одинаково часто выявлены, не зависимо от возраста.

Течение ОРВИ со стенозом гортани у детей нередко сопровождалось развитием пневмонии, отита, синусита, а нередко процесс переходил на трахею и бронхи — обструктивный бронхит. Наиболее частыми осложнениями согласно полученным нами данным, была пневмония, которая диагностирована в 2,6±2,5% случаев и составила большую часть осложнений. Обструктивный бронхит был диагностирован в 9,1±2,2 % случаев. Отит был в 3,4±1,4% случаев, синусит - в 2,9±1,3%, ангина отмечалась в 1,1±0,8% случаев. Ангина была диагностирована только у детей старшего возраста.

Клиника крупа находилась в зависимости от этиологии заболевания. При всех клинических формах крупа наиболее частым этиологическим фактором был респираторно-синцитиальный вирус (рис. 2), который обнаружен в 27,1% случаев. Большую группу составили также больные с вирусом парагриппа -21,6%, в 18,9% случаев выделен аденовирус. В 16,2% случаев был вирус гриппа В. В 10,8% случаев - грипп А (сезоннй тип), в 5,4% - грипп А 5\ут.

Рис. 2. Этиология крупа у детей.

Следует отметить, что все крупы РС-вирусной этиологии имели II степень крупа. Симптомы стеноза гортани у детей развивались на 2 - 4-е сутки от начала заболевания, т.е. клинически у всех больных, не зависимо от возраста, начало заболевания было относительно постепенное. Обращает на себя внимание, что у больных младшей возрастной группы, круп при РС—инфекции сочетался с поражением нижних дыхательных путей в виде острого обструктивного бронхита, который проявлялся с 3-го дня от начала болезни.

При сравнении клиники крупа РС-вирусного и парагриппозного выявлено, что у всех больных (100%) был выражен кашель, но при крупе РС- вирусной этиологии он становился навязчивым, коклюшеподобным - спазматическим, с сиплостью голоса. Аускультативно на фоне удлинённого выдоха выслушивались хрипы в 75,0±9,6% случаев уже в первые сутки заболевания у этих больных, что не совсем характерно для детей с крупом парагриппозной этиологии (43,8±12,4%).

Для больных с крупом парагриппозной этиологии, было характерно начало заболевания на фоне нормальной температуры тела в 62,5±12,1% случае, в 1,3±12,4% отмечался подъём температуры тела до фебрильных цифр, и только в 6,3±5,9% была отмечена высокая температура тела.

Круп гриппозной этиологии с вирусологическим подтверждением выявлен у 24 детей, из которых у 12 (50,0%) больных выявлен вирус гриппа В, у 8 (33,3%) детей верифицирован сезонный грипп А, у 4 (16,7%) детей - вирус гриппа А вуут. Анализ клиники гриппа, вызванного А 5\¥т, показал отсутствие выраженной тяжести болезни у наблюдаемых детей, а клиника крупа гриппозного (в т.ч. и с вирусом А вуут) на современном этапе не отличалась тяжестью, как правило круп был 1-Н степени. Однако во многих случаях течение гриппа А (элут) с клиникой стеноза гортани носило осложнённый характер: в 4,2% - гайморит и гаймороэтмоидит, в 37,2% - пневмония, в 13,9% - бронхит, в 6,3% - гнойная ангина, в 10,0% - катаральный отит (рис.3).

□ гайморит Б пневмония

□ о.бронхит 11 ангина

■ отит

37,2%

Рис.3. Осложнения гриппа А(Н 1N1)

13,9%

44,2%

16,3%

10,0%

Не все заболевшие ОРВИ реализовали синдром крупа. По мнению многих авторов для реализации крупа у больных ОРВИ большое значение имеет соответствующий аплергостатус, степень и динамика выработки противовирусных антител (Ю.Б. Белан с соавт., 2008 г).

Нами изучено иммунологическое реагирование 75 больных детей с клиникой крупа. В изучаемые показатели цитокинового статуса входила: системная продукция крови интерлейкина - 4 (ИЛ-4), - 8 (ИЛ-8), фактора некроза опухоли (ФНО-а), интерферонов -а (ИФН-а) и -у (ИФН -у). Реакция цитокинов у детей, больных ОРВИ с крупом зависела от его тяжести. Больные с крупом I степени тяжести в первые 2 дня болезни реагировали всплеском ИНФ-а до 16,7±1,7 пг/мл, с крупом II степени тяжести — до 12,3±0,9 пг/мл, с последующим ростом ИНФ-а на 5-7 день болезни до 61,7±1,6 пг/мл при крупе I степени и до 41,5±1,8 пг/мл при крупе II степени. Отмечены низкие показатели ИЛ-4(0,6±0,1 и 0,5±0,1пг/мл) при крупах 1-И степени через 5-7 дней болезни в сравнении с уровнем в первые дни болезни (0,9±0,2 и 1,1±0,2пг/мл). Зарегистрирован сильный всплеск ИЛ-8 на 5-7 день болезни (202,0±5,9 пг/мл) при I степени крупа в сравнении с показателями ИЛ-8 (16,9±0,8пг/мл) в начале болезни. Отмечено значительное нарастание ИЛ-8 до 193,3 ±18,6 пг/мл у детей с крупом II степени тяжести в динамике болезни (12,3±0,9 пг/мл в первые дни болезни). Дети с синдромом крупа III степени тяжести на 5-7 день болезни реагировали нарастанием сывороточного ИНФ-а(14,2±1,1 пг/мл) в сравнении с уровнем в первые дни болезни (1,8±0,5 пг/мл) и резким спадом (в 20,3 раза) количества ИФН-у: до 0,9±0,5 пг/мл против 18,3±1,0 пг/мл в начале болезни. Динамика ИЛ-4 (0,5±0,2 пг/мл и 0,4±0,2 пг/мл соответственно) была незначительной на фоне резкого подъёма уровня ИЛ-8 до 318,6±15,2 пг/мл, чем в первые дни болезни - 2,0±0,9 пг/мл. В качестве критерия тяжести крупа можно использовать отсутствие реакции ИЛ-4 и ИЛ-8 в начале болезни с последующей интактной реакцией ИЛ-4 на фоне резкого всплеска ИЛ-8 к 5-7 дню болезни.

Одна из основных функций нормальной микрофлоры - защитная, так как, воздействуя на иммунную систему, бактерии оказывают на неё регулирующее действие. Пробиотики обеспечивают адекватную колонизацию кишечника ребёнка пробиотическими продуктами и регулируют иммунный ответ (Л.Н. Мазанкова с соавт., 2010). Нами выявлены прямые корреляционные связи между степенью стеноза гортани на фоне ОРВИ и дисбиотическими процессами, степенью стеноза гортани и иммунологическим реагированием детей (динамикой цитокинов), что позволило включить в лечение детей с крупом II наряду с базисной терапией - пробиотик. Анализ динамики в сравниваемых группах показал, что длительность крупа II степени у детей, получавших пробиотик, была следующей: до 12 часов — 20,0%, до 24 часов -20,0%, в 30,0% случаев до 36 часов и за 48 часов — 10,0%. Продуктивный влажный кашель появлялся уже в конце 1-х суток в 30,0% и на 2-е сутки в 40,0% случаев. Данные клинических наблюдений подтвердились и динамикой цитокинов (рис.4).

а ИНФ-а С ИНФ-у □ ФНО ■ ИЛ-4 И ИЛ-8

до лечения стандарт, терапия пробиотик

Рис. 4. Динамика цитокинов на фоне лечения

На фоне усиления терапии концентрация ИНФ-а повышалась во всех наблюдаемых группах, но более значительно на фоне применения в комплексе лечения пробиотика. Рост концентрации ИЛ-8, среди детей, получавших пробиотик, был не такой значительный, что свидетельствовало о более сбалансированной выработке цитокинов (153,6±3,7 пг/мл).

Динамика цитокинов на фоне коррекции лечения пробиотиками сопровождалась нормализацией биоценоза кишечника.

В последние годы стал наблюдаться повторный круп в 9,7% случаев, и К развивался в 8,0% случаев. Стеноз гортани I степени диагностирован у етей с РК в 43,2% случаев, в 56,8% случаев наблюдался стеноз гортани II степени, пациентов с РК, имевших стеноз гортани III степени не наблюдалось. Анализ клиники рецидивирующего крупа у 74 детей показал, что клиника РК практически не отличалась от клиники ПК в острый период ОРВИ. Соответственно продолжительность стеноза гортани при РК была в течение 1-х суток в 70,3% (52) случаев, до 2-х суток в 13,5%(10) случаев, до 3-х суток в 10,8% (8) случаев и более 3-х суток - в 5,4%(4) случаев. Из 163 случаев крупа 1-П степени на фоне ОРВИ, возникшего впервые, продолжительность стеноза гортани до 1-х суток составила 67,5% (110) случаев, до 2-х суток в 31,9% (52) случаев, до 3-х суток зарегистрирована в 1,6% (1) случае. Длительность купирования стеноза гортани 1-П степени у детей с первичным крупом более 3-х суток ни у одного пациента не наблюдалась.

В сравнении с детьми с первичным крупом исследование преморбидного фона детей с рецидивирующим крупом показало, что эти дети чаще страдали атопией (пищевая, медикаментозная, наследственная) соответственно 70,3±5,3% и 26,4±2,8%; (р<0,001). Раннее искусственное вскармливание детей зарегистрировано в 56,8±5,8% случаев у больных с РК. Это почти в два раза чаще, чем у детей с первичным крупом (29,6±2,9%). Отмечено частое применение антибактериальной терапии в период новорожденное™ и в первые 3 месяца жизни соответственно 64,9±5,6% у детей с РК и в 31,2±2,9% случаях у детей с ПК (р<0,001). Часто (58,1±5,7%) дети с РК имели в анамнезе повторные ОРВИ, число которых составило от 3 до 5 раз в год. Вредные привычки родителей, в частности, курение одного из родителей было отмечено в 45,9±5,8% случаев при РК, а у детей с первичным крупом - в 17,2±2,4%

случаев (р<0,001). По нашим наблюдениям среди поступивших детей с клиникой РК преобладали дети младшего возраста. До 3-х лет - 55 (74,3%) детей, а старше 3-х лет было 19 (25,7%) больных.

Итак, рецидивирующий круп на фоне ОРВИ у детей не зависимо от возраста сопровождался практически одинаковыми симптомами первичного крупа. Однако дети с рецидивирующим крупом отличались отягощенным преморбидным фоном и более длительным купированием крупа и отсутствием тяжелой степени стеноза гортани (III).

Дети с рецидивирующим крупом (РК) II степени реагировали увеличением ИНФ-а (6,3±0,9 пг/мл), но уровень его был ниже, чем при ПК II степени (12,3±0,9пг/мл). В динамике через 5-7 дней у больных с РК ИНФ-а нарастал до 10,2±1,1 пг/мл, но в меньшей степени чем у детей с ПК (41,5±1,8 пг/мл). ИФН-у увеличивался до 11,4±2,3 пг/мл в первые дни заболевания при РК, тогда как при ПК до 21,5±2,3 пг/мл. В контроле через 57 дней количество ИФН-у при РК падало ниже нормы до 1,9±0,5пг/мл (норма=4,5±0,4 пг/мл). Уровень ФНО-а (10,5±0,6 пг/мл), сывороточных ИЛ-4(3,6±0,2 пг/мл) и ИЛ-8(36,3±0,9пг/мл) при РК был повышен с первых дней заболевания, и в динамике через 5-7 дней повышение данных цитокинов имело аналогичную тенденцию: ФНО-а - 25,4±1,3пг/мл, ИЛ-4 — 6,5±0,2 и ИЛ-8 —218,6±15,2 пг/мл.

Некоторые авторы причину рецидивирования крупа видят в наличие у детей герпесвирусной зараженности. Соответственно проведено вирусологическое исследование детей с рецидивирующим крупом на вирусы герпеса-1 и -6 типов, ЦМВ. Для диагностики данных возбудителей, мы использовали иммуноферментный анализ (ИФА), определяли в венозной крови пациентов антитела иммуноглобулинов класса М и О (^М и ^й). В 73,7% случаев из обследованных больных, была выявлена активация этих вирусов (рис.5). Как видно из представленных данных в большинстве случаев (42,9±13,1%) была цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ), в 21,4±10,9%

случаев вместе с ЦМВ был обнаружен вирус простого герпеса (ВПГ-1), в 14,3±9,3% случаев вместе с ЦМВ выявился токсоплазмоз. ВПГ-1 регистрировался у этих больных самостоятельно в 14,3±9,3% случаев, в 7,1±6,8% случаев у детей с рецидивирующим крупом (РК) выявлялся вирус герпеса человека 6-го типа.

7,1%

21,4%

Рис. 5. Структура герпетических вирусов у больных с РК

Можно думать, что наличие выраженной антигенной нагрузки у детей с рецидивирующим крупом (РК) на фоне ОРВИ, поддерживающий высокий уровень сенсибилизации организма (в частности вирусами семейства герпесов), нашёл отражение в высоком уровне фракции ИЛ-8, ответственного за хемотаксис эозинофилов в очаг поражения. Считается, что высокий уровень ИЛ-4, а его уровень у детей с РК в наших исследованиях превышал норму в 23 раза, способствует активации В-лимфоцитов к гиперпродукции ^Е (что отражено в работах О.В. Кладовой с соавт., 2009, Ф.С. Харламовой с соавт., 2007) и угнетению ИФН-у, что имело место быть в наших исследованиях.

ВЫВОДЫ

1. Среди госпитализированных детей, больных ОРВИ, в 27,3% случаев была клиника стеноза гортани. Клинические проявления крупа наиболее выражены при II и III степени стеноза и характеризовались внезапностью, быстротой их развития с наличием симптомов дыхательной недостаточности (ДН), «лающего» кашля, шумного стенотического дыхания, особенно тяжело протекающего у детей раннего возраста.

2. На современном этапе доминируют возбудители ОРВИ с явлениями крупа: РС-вирус (27,1%), парагрипп (21,6%). Соответственно симптомы интоксикации были умеренные, а течение болезни с осложнениями, особенно у детей раннего возраста (пневмония - 11,8±2,1%; обструктивный бронхит — 9,2±2,1%). Не отличался тяжестью симптомов круп на фоне современного гриппа (грипп А (H1N1) swin).

3. Цитокиновый статус у детей, больных ОРВИ с явлениями крупа, зависел от тяжести стеноза и изменялся соответственно дисбиотическим процессам в кишечнике, что сопровождалось увеличением содержания сывороточных ИНФ-а и ИФН -у при I степени крупа. Однако при крупе III степени отмечалось уменьшение уровеня ИНФ-у и противовоспалительного ИЛ-4 на фоне резкой продукции ИЛ-8 в динамике болезни. В качестве критерия тяжести выявилось отсутствие реакции ИЛ-4 и ИЛ-8 в начале болезни с последующей интактной реакцией ИЛ-4 на фоне резкого всплеска ИЛ-8 к 7 дню болезни.

4. Полученные результаты лечения крупа при ОРВИ с применением иммунокорригирующего препарата (интерферона-альфа-2Ь с антиоксидантами) в комбинации с пробиотиком показали их положительное влияние на динамику симптомов заболевания, на иммунологические параметры и подтвердили целесообразность их назначения.

5. В настоящее время до 8% случаев наблюдалась рецидивирующая форма крупа, которая в клиническом плане не отличается тяжестью симптомов, но характеризовалась более продолжительными симптомами и течением болезни (до 3 суток и более). В основе рецидивирующего крупа (PK) выявлялась смешанная герпетическая инфекция и соответствующие особенности иммунологической реакции: тенденция к уменьшению интерферонсинтезирующей способности лейкоцитов в первые дни заболевания и угнетение продукции ИФН-у в динамике заболевания. Отмечен высокий уровень показателей противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-8 и ФНО-а).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение в комплекс клинической диагностики стеноза гортани начальных и характерных симптомов преобладающего крупа II степени при ОРВИ, способствует ранней госпитализации, особенно детей раннего возраста.

2. Дополнение в диагностический алгоритм определение этиологии ОРВИ позволяет раннему выявлению причины развития стеноза гортани и, соответственно, применению рациональной терапии.

3. Определение цитокинового статуса у детей в первые дни появления клиники стеноза гортани позволяет прогнозировать тяжесть его течения.

4. В лечение стеноза гортани целесообразно применение иммунотропных препаратов (интерферона альфа-2Ь) в комбинации с пробиотиками.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Интерфероны и индукторы интерферона в лечении сочетанных форм иерсиниозов / A.B. Гордеец, E.H. Юрусова, СЛ. Пискунова, A.A. Черникова, О.Г. Савина // Тихоок. мед. журнал - 2009. - №4. - С.62-64.

2. Индукторы интерферонов в лечении сочетанных форм клещевых инфекций у детей /A.B. Гордеец, A.A. Черникова, СЛ. Пискунова, О.Г. Савина // Антибиотики и химиотерапия. - 2011. — Т. 56, №11-12. — С.21—24.

3. Клинико-иммунологический мониторинг терапии сочетанных форм иерсиниозов / A.B. Гордеец, E.H. Юрусова, C.JI. Пискунова, А.Н. Смагина // Антибиотики и химиотерапия. - 2011 — Т. 56, №11-12. — С. 49-53.

4. Особенности течения гриппа типа А у детей г. Владивостока / Л.Г. Ерохина, СЛ. Пискунова, Е.В. Тыртышева, Т.О. Свиринкова // Тихоок. мед. журнал - 2011. - №2. - С.60-61.

5. Гордеец, A.B. Оптимизация терапии ОРВИ у детей в период пандемии гриппа / A.B. Гордеец, СЛ. Пискунова, A.A. Черникова // Детские инфекции. - 2011. - №4. - С. - 52-56.

6. Пульмикорт в лечении неотложных состояний у детей / A.B. Гордеец, A.A. Черникова, В.Г Малашенкова, СЛ. Пискунова // Неотложные состояния при инфекционных заболеваниях у детей: матер, конференции, Санкт-Петербург, 8-10 октября 2008 г. - С-Пб., 2008. - С.35.

7. Биоценоз кишечника у детей со стенозирующим ларинготрахеитом (крупом)/ A.B. Гордеец, СЛ. Пискунова, Н.В. Бурма, Т.В. Помелова, Н.В. Зотова // Актуальные вопросы аллергологии в педиатрии и терапии: сб. стат. 7-ой регион, научно-практ. конференции, посвященной 40-летию пед. фак-та Владивостокского гос. университета, Владивосток, 2009 г. -Владивосток, 2009. - С.88-89.

8. Юрусова, E.H. Цитокиновый статус детей, больных моно и микст-иерсиниозами / E.H. Юрусова, A.B. Гордеец, СЛ. Пискунова // Актуальные вопросы аллергологии в педиатрии и терапии: сб. статей 7-ой регион, научно-практ. конференции, посвященной 40-летию пед. фак-та Владивостокского гос. университета, Владивосток, 2009 г. - Владивосток, 2009. - С.113-114.

9. Цитокиновый профиль у детей с сочетанными формами иерсиниозов с вирусным гепатитом «А» / E.H. Юрусова, A.B. Гордеец, О.Г. Савина, СЛ. Пискунова //Гастроэнтерология: матер. 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро-2009» - СПб,2009. - №2-3. - С.89.

10. Виферон в лечении иерсиниозов / A.B. Гордеец, E.H. Юрусова, СЛ. Пискунова, O.A. Аникина // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: матер. VIII конгр. детских инфекционистов России, Москва, 16 -18 декабрь 2009 г. - М., 2009. - С.ЗЗ . - Прилож. к научно-практ. журналу «Детские инфекции».

11. Виферон и Анаферон в профилактике клещевого энцефалита у детей /A.B. Гордеец, В.А. Шаркова, A.A. Черникова, СЛ. Пискунова // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: матер. VIII конгресса детских инфекционистов России (Москва, 16-18 декабрь 2009 г).

- М., 2009. - С.33-34. - Прилож. к научно-практ. журналу «Детские инфекции».

12. Гордеец, A.B. Избыточный бактериальный рост в кишечнике у детей, больных гриппом (H1N1) / A.B. Гордеец, СЛ. Пискунова, Л.Г. Ерохина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепататологии, колопроктологии.

- 2010 г. - Т. XX, №5. - С.104. - Приложение №36. Матер. Шестнад. Рос. гастроэнтерологической недели, Москва, 11-13 октября 2010 г.

13. Современный грипп и стенозы гортани у детей /СЛ. Пискунова, Л.Г. Ерохина, Е.В. Тыртышева, Т.О. Свиринкова // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии: матер, девятого Российского конгресса, Москва, 19-20 октября.-М.,2010.-С. 128.

14. Динамика цитокинов у детей с микст-инфекцией (иерсиниоз + гепатит А) / A.B. Гордеец, E.H. Юрусова, A.A. Черникова, О.Г. Савина, СЛ. Пискунова, О.Л. Аникина // Тихоок. мед. журнал - 2010. - №4. - С.91-92. - Содерж.: Инфекционная патология в Приморском крае: тез. докл. 5-ой научно-практ. конференции, Владивосток, 19-20 мая 2010 г.

15. Иммунотропные средства в лечении детей с микст-инфекцией / A.B. Гордеец, E.H. Юрусова, A.A. Черникова, СЛ. Пискунова, Л.Г. Ерохина, Е.А. Коблова // Тихоок. мед. журнал - 2010. - №4. - С.92. - Содерж.: Инфекционная патология в Приморском крае: тез. докл. 5-ой научно-практ. конференции, Владивосток, 19-20 мая 2010 г.

16. Гордеец, A.B. Цитокиновый статус при крупах у детей на фоне лечения / A.B. Гордеец, СЛ. Пискунова, A.A. Черникова // Журнал инфектологии. - 2011. - Т.3,№3. - С.40-41. - Приложение. Матер, всерос. ежегод. конгр. «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», Санкт-Петербург, 5-6 октября 2011г.

17. Иммунологическая характеристика сочетанных инфекций и способ их коррекции / A.B. Гордеец, О.Г. Савина, A.A. Черникова, E.H. Юрусова, СЛ. Пискунова // Журнал инфектологии. - 2011. - Т.3,№3. - С.41—42. -

Приложение. Матер, всерос. ежегод. конгр. «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», Санкт-Петербург, 5-6 октября 2011г.

18. Пискунова, СЛ. Круп при острых респираторно-вирусных заболеваниях /СЛ. Пискунова, H.A. Попов // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл. XIII тихоок. научно-практ. конф. студентов и молодых учёных с междун. участием, Владивосток, 19-20 апреля 2012 г. - Владивосток, 2012. - С.234.

19. Рецидивирующий круп у детей / СЛ. Пискунова, Л.Г. Ерохина, М.А. Терпугова, Ю.В. Шестак, H.A. Попов // Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии: матер. XI российского конгресса, Москва, 23 - 25 декабря 2012г. - М., 2012. - С. 60.

СПИСОК с

ВПГ - вирус простого герпеса ВПГ-1 - вирус простого герпеса 1-го типа

ВПГ-6 - вирус простого герпеса 6-го типа

ДИО - детское инфекционное отделение

ДН - дыхательная недостаточность

ДП - дыхательные пути

ИЛ - интерлейкин

ИНФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

ОРВИ — острые респираторные

вирусные инфекции

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ОСЛТ — острый стенозирующий

ларинготрахеит

ПК - первичный круп

ПЦР - полимерно-цепная реакция

РК - рецидивирующий круп

РС- вирус - респираторно-

синцитиальный вирус

ФНО-а — фактор некроза опухоли

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦМВИ - цитомегаловирусная

инфекция

ЦНС - центральная нервная система

Пискунова Светлана Леонидовна

Клинико-патогенетические особенности течения и лечения крупа у детей раннего возраста, больных острыми респираторными вирусными инфекциями

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 11.02.2013. Формат 60x84/16. Бумага писчая. Уч.- изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №25 Отпечатано в типографии ИПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059 г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а