Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетические особенности ранних стадий гипертонической болезни и оценка эффективности гипотензивной терапии по показателям функционального состояния клеточных мембран

р Г В ОД

- з вне 1взз

На правах рукописи

С Г Р ю к Раиса Ипановна

УДК 616- 12-008.331.1-092-08:570.8.094.7

КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАННИХ СТАДИЙ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПО ПОКАЗАТЕЛЯМ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН.

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА

- 1 9 9 6 год

Работа выполнена в Московском медицинском стоматологическом институте

доктор медицинских наук,профессор Токмачев Юрий Константинович, доктор медицинских наук, профессор Сытник Станислав Иванович.

доктор медицинских наук, профессор Ивлева Алла Яковлевна, доктор медицинских наук, профессор Бригов Анатолий Николаевич доктор медицинских наук, профессор Арабидзе Гурам Григорьевич.

Ведущая организация — Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится ^^¿¡З^__199 ¿г. в -/3 час

на заседании диссертационного^совета Д 084.08.01 в Московское* медицинском стоматологическом институте

Адрес: 103473, Москва, улица Долгоруковская, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московскогс медицинского стоматологического института по адресу: ул. Вучетича, дом 10—А

Автореферат разослан__^____199¿г,

Научные консультанты:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Л.Л.Кириченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Сердечно — сосудистые заболевания (ССЗ) занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости, а гипертоническая болезнь ( ГБ ) является одной из самых распространенных форм сердечно —сосудистой патологии. Наличие артериальной гипертензии (АГ), особенно в сочетании с гиперлипидемией и курением, повышает риск смерти [ Гогин Е.Е., 1994 ].

Проспективные исследования показывают, что даже в пределах нормального АД смертность как общая, так и от ССЗ тем выше, чем выше АД { Оганов Г.Г., 1994 ]. Распространенность АГ в различных регионах составляет от 15 до 25%. Так, скрининг 4323 мужчин водителей 20 — 54 лет, проведенный в России, выявил распространенность АГ в 14,7%, ПАГ в 8%, в 95% случаев АГ ^диагностировалась гипертоническая болезнь [ Эльгаров A.A. с соавт., 1992 ]. Повышенное АД значительно уйеличивает риск гшвалидизирующих и фатальных осложнений, таких как инфаркт чиокарда, нарушение мозгового кровообращения, нарастающая :ердечная и почечная недостаточность [ Арабидзе Г.Г., 1988; Мазур Н. \„ 1995; Cooper S. et al., 1988 ]. Распространенность и опасность ГБ диктуют необходимость дальнейшего всестороннего и углубленного «учения патогенетических механизмов этого заболевания, особенно m ранних этапах ее формирования и становления.

К настоящему времени сформировалось представление о неоднородности ГБ как по патофизиологическим механизмам, так и то особенностям клинического течения, степени вовлечения в татологический процесс различных органов и систем, по ответу на лечебные мероприятия [Шхвацабая И.К., Юренев А.П., 1988; Гогин 1Е., 1990; Лещинский П.М., Арабидзе Г.Г., 1990; Алмазов В.А. с соавт., [991; Fröhlich E.D., 1988; Tuck ML., 1992 ]. Трудными и до конца юрешенными остаются вопросы становления и прогрессирования Золезни. Определенное значение в этом направлении приобретают >аботы, посвященные изучению мембранных дефектов, как основы

несовершенной адаптации при ГБ. Охарактеризованы основные проявления мембранного дефекта при клинической и экспериментальной формах первичной гипертензии, получены данные о молекулярной природе мембранных нарушений, сделаны первые щаги на пути его ранней фармакологической коррекций [ Постнов Ю.В., 1985; Levy R. et al., 1984; Garay R.P. et a]., 1989 ].

Целью настоящей работы стала разработка клинико — биохимических критериев ранней диагностики, патогенетических механизмов становления и прогрессирования гипертонической болезни, основанных на изучении функционального состояния клеточных мембран, определение подходов к дифференцированному лечению заболевания.

Для достижения поставленной цели следовало решить следующие задачи:

1. Изучить клиническую картину ГБ 1 и И стадий по данным анамнеза, физикального, лабораторного и инструментального исследований.

2. Исследовать функциональное состояние клеточных мембран на модели эритроцитов в условиях относительного физического и психического покоя у здоровых и больных ГБ I и ГБ II ст. и сопоставить особенности клинических проявлений заболевания с показателями функционального состояния клеточных мембран.

3. Изучить динамику показателей функционального состояния клеточных мембран и некоторых биохимических параметров при стимулирующем воздействии психоэмоциональной пробы у практически здоровых лиц и больных ГБ I и ГБ И ст.

4. Оценить функциональное состояние сердца — как органа — мишени, наиболее рано вовлекающегося в патологический процесс при ГБ, у больных НЦД гт, ГБ I и ГБ II ст.

5. Изучить клинические варианты проявления относительной коронарной недостаточности и выявить факторы, влияющие на ее возникновение.

U. Сопоставить степень гипертрофии левого желудочка с показателями функционального состояния клеточных мембран на модели эритроцита для косвенной оценки морфофункционального состояния клеток органов — мишеней при ГБ.

7. Оценить влияние монотерапии исрадипином и нисолдипиком на клиническое течение заболевания, функциональное состояние клеточных мембран, показатели гормонального и биохимического статуса у больных ГБ I и ГБ II ст.

8. Разработать подходы к' оптимизации дифференцированного патогенетического лечения больных репними стадиями ГБ.

Научная новизна работы: Впервые на репрезентативном клиническом материале с использованием комплекса современных методов исследования и лечения представлена целостная картина функционального состояния клеток, клеточных мембран и сердечнососудистой системы у больных ранними стадиями гипертонической болезни { ГБ ).

Разработан и запатентован количественный метод исследования активности симпато—адреналовой системы ( САС ), основанный на измерении величины бета — адренорецепции клеточных мембран эритроцитов — ( р—АРМ ) — основного детекторного звена катехоламинов на клеточном уровне.

Показано, что у части практически здоровых лиц и больных нейро — циркуляторной дистонией гипертонического типа ( НЦД гт ) определяются повышенные величины (3 — АРМ, характеризующие высокую функциональную активность САС, что в сочетании с гиперадренергической реакцией на психоэмоциональный тест может свидетельствовать у них о напряженном состоянии сердечнососудистой ( ССС ) и САС и определять возможную трансформацию в ГБ.

У больных ГБ I ст. и ГБ II ст., выявленные высокие величины р—АРМ, подтверждают ведущую роль САС в патогенезе этого заболевания, особенно на его ранних стадиях. Сопоставление клинических проявлений у больных ГБ If ст. с индивидуальными

базальными величинами р—АРМ позволило объективизировать гиперадренергический вариант течения ГБ, который определяется у больных с величинами р—АРМ, превышающими 16,0 ед. Впервые убедительно показано, что по >?ере повышения активности САС ухудшается функциональное состояние эритроцитов, что проявляется снижением их осмотической и механической резистентности.

Принимая во внимание установленный исследователями факт . модельной роли эритроцитов, способных косвенно отражать морфофункциональцое состояние любой живой клетки организма, выявлено, что функциональное состояние кардиомиоцитов ухудшается параллельно величине р—АРМ. Клиническим проявлением этого у больцых ГБ I ст., без клинических и инструментальных признаков гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), на ЭКГ являются нарушения процесса реполяризации в виде синдрома ранней реполяризации желудочков, различной степени внутрижелудочковые блокады, миграция водителя ритма по предсердиям. У больных ГБ II ст. степень ГЛЖ увеличивается с возрастанием величины р—АРМ и функциональное состояние эритроцитов, а следовательно и кардиомиоцитов, по мере роста гипертрофии миокарда ухудшается.

Установлено, что у больных ГБ I ст. и ГБ II ст. с признаками скрытой коронарной недостаточности, выявляемой дипиридамоловой пробой, ММЛЖ достоверно превышала таковую по сравнению с больными этих групп с "отрицательной" дипиридамоловой пробой. При этом показано , что ММЛЖ у больных ГБ I ст. с "положительной" ' дипиридамоловой пробой не превышала физиологическую норму, в то же время у них определялась тенденция к возрастанию среднегрупповой величины р— АРМ, что согласуется с исследованиями других авторов об участии САС в генезе коронарной недостаточности. Это подтверждено и результатами холтеровского мониторирования ЭКГ, где показано, что эпизоды "немой" ишемии миокарда выявлялись чаще у больных с высокими величинами р —АРМ.

На основании комплексного анализа клинико—лабораторных токазателей отмечено, что прогрессирование ГБ сопровождается не только ухудшением функционального состояния клеток и клеточных мембран, но и иммунологическими сдвигами, нарастанием 1д С и 1д изменением процентного соотношения показателей клеточного иммунитета, что свидетельствует о универсальном механизме клеточного дефекта, реализуемого под влиянием комплекса неблагоприятных факторов, в первую очередь, высокой активности 2АС.

С использованием многофакторного дискриминантного анализа разработаны алгоритмы решающих правил определения стадии ГБ, эснованные на расчете уравнений по прогностически значимым лабораторным показателям.

Впервые проведено изучение комплексного воздействия препаратов первого ряда при лечении ГБ — антагонистов кальция второго поколения из группы дигидропиридинов — исрадипинд и нисолдипина не только у больных ГБ II ст., но и у больных ГБ I ст. зтмечено, что у больных ГБ I ст. двухмесячный прием этих препаратов в дозах, значимо не снижающих АД, приводит к достоверному повышению резистентности эритроцитов и снижению интенсификации процессов ПОЛ. У больных ГБ II ст. двухмесячный прием исрадипина и нисолдипина в средних терапевтических дозах сопровождается снижением АД, улучшением функционального состояния клеток и клеточных мембран, а также сопровождается рядом положительных метаболических эффектов. Наиболее выраженный клинический и метаболический эффекты дигидропиридинов выявлены у больных гиперадренергическим вариантом ГБ. На основании динамики показателей величин р —АРМ и инсулинемии разработан объективный количественный метод оценки эффективности гипотензивной терапии, позволяющий произвести индивидуальный подбор препарата.

Практическая значимость работы: Разработан и апробирован в клинических исследованиях комплекс

методов доклинической диагностики ГЦ, ее прогрессировать и оценки эффективности гипотензивной терапии, включающий исследование функционального состояния эритроцитов пс показателям осмотической, механической и кислотной резистентности их. Для оценки активности симпато — адреналовой системы ( САС ) предложен количественный метод определения величины бета — адренорецепции клеточных мембран — основного детекторного звена катехоламинов, основанный на изменении функционального состояния эритроцитов в присутствии адреноактивных веществ. Этот метод позволяет выявлять группы риска ГБ, определять гиперадренергический вариант течения заболевания, характеризующийся наличием различной степени выраженности некро — вегетативных гипертонических кризов.

Этот комплекс методов информативен, специфичен, хорошо воспроизводим, не требует специального дорогостоящего оборудования и реактивов, доступен для широкого использования не только в клинических условиях, но и при скрининговых обследованиях. Результаты исследований функционального состояния клеток и клеточных мембран на доступной модели живой клетки организма — эритроцитах, позволяют не только расширить знания о патогенетических механизмах ГБ, но и разработать индивидуальные рекомендации по лечению этого заболевания.

С учетом методических сложностей прямого исследования кардиомиоцитов в клинических условиях показана принципиальная возможность использования показателей функционального состояния эритроцитов для косвенного мониторинга морфофункционального состояния кардиомиоцитов и оценки эффективности гипотензивной терапии.

Результаты исследования динамики показателей

функционального состояния клеток и клеточных мембран после двухмесячного приема дигидрониридинов — исрадипина и нисолдипина у больных ГБ I ст. в дозах, значимо не влияющих на уровень АД, показали необходимость раннего назначения

мембранкоррегирующей терапии, что может стать одним из методов первичной профилактики ГБ.

Для индивидуального подбора гипотензивной терапии разработан расчетный метод оценки метаболического эффекта дигидропиридинов второго поколения, основанный на динамике величин бета — адренорецепции клеточных мембран и инсулинемии у больных ГБ II ст.

Апробация работы состоялась 19 октября 1995 года на совместной конференции кафедр пропедевтики внутренних болезней стоматологического факультета, внутренних болезней стоматологического факультета, пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, клинической фармакологии ММСИ, кафедры эндокринологии ММА им И.М.Сеченова, кафедры геронтологии Российского Государственного Университета Последипломного Образования и врачей ГКБ N 67 Москвы.

Результаты работы были доложены на следующих собраниях: Международном симпозиуме "Нитрепин в лечении артериальной гипергензии и поражений миокарда" (Москва, 1991 ), Всероссийской научной конференции "Психофизиологические аспекты целенаправленной деятельности человека" ( г. Суздаль, 1992 ), Международной конференции "Психические расстройства и :ердечно —сосудистая патология" ( Москва, 1993), Областной гаучно —практической конференции "Современные подходы в \ечении больных артериальной гипертонией" ( Москва, 1993), гекционном заседании ежегодной сессии КНЦ ( Москва, 1994 ), ¡аседании Городского Кардиологического общества (Москва, 1994 ), Зторой Всероссийской Нижегородской научно— практической конференции "Артериальная гипертония" ( г. Нижний Новгород, 1994 , И Национальном конгрессе "Человек и лекарство" ( Москва, 1995 ), Международном симпозиуме ЯМАЛ —95 "Труд и здоровье на Севере" г. Н.Уренгой, 1995 ), Всероссийской конференции "Современные ютоды профессиональной и медицинской реабилитации летного гастава и лиц, работающих в особых условиях деятельности" Москва, 1995 ).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 20 печатных работах.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения и четырех глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Работа изложена на страницах машинописного текста,

содержит 28 таблиц и 11 рисунков. Указатель литературы включает 356 источников, из них 215 отечественных и 141 иностранных авторов. '

Основные результаты работы получены лично автором. Автор выражает благодарность доктору медицинских наук, заведующему отделом иммуно — биохимических исследований Гос НИИИ МО РФ (авиационной и космической медицины ) Бобровницкому И.П., где выполнена основная часть работы и старшему научному сотруднику этого отдела, кандидату биологических наук Длусской И.Г. за тесное и плодотворное творческое сотрудничество.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ.

1. Материал и методы исследования.

При выполнении работы во время скрининга в составе группы специалистов обследовано 1805 работников одного из крупных предприятий Москвы — ВНИИгаза и принадлежащего ему Опытного завода. Кроме этого в период экспедиционных выездов на север Камчатки обследовано 1235 жителей этого региона. Углубленное клинико — лабораторное исследование проведено у 234 больных гипертонической болезнью I —II стадий ( ГБ I —II ст.) по классификации ВОЗ ( 1978 ), из них у 120 женщин и у 114 мужчин в возрасте от 26 до 69 лет.

Все больные обследованы в амбулаторных условиях. Диагноз ГБ верифицирован на основании поэтапного обследования с

использованием диагностических критериев, разработанных в КНЦ РАМН. Больные с симптоматической артериальной гипертонией, выраженным ожирением, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями легких, печени и почек, перенесенными нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда, а также лица, активно занимающиеся спортом или тяжелым физическим трудом, в исследование ire включались.

В качестве контрольных групп обследованы 50 больных нейро — циркуляторной дистопией гипертонического типа ( НЦД гт ), из них 7 женщин и 42 мужчин в возрасте от 24 до 42 лет и 52 практически здоровых лиц, из них 12 женщин и 40 мужчин в возрасте от 25 до 57 лет.

Функциональное состояние клеток и клеточных мембран исследовали на модели эритроцитов, исходя из положения , что они, являясь общепризнанной моделью живой клетки организма, способны косвенно отражать функциональное состояние клеток "органов —мишеней" при ГБ [Гительзон И.И. с соавт., 1967; Постнов Ю.В. с соавт., 1987; Mills Р. et al., 1989 ].

Резистентность эритроцитов определяли в пробах периферической крови из прокола мякоти пальца различными методами.

Осмотическую резистентность эритроцитов определяли спектрофотометрическим методом по максимальному гемолизу в 0,42% растворе NaCl. После 30 минут экспозиции при комнатной температуре отделяли надосадок центрифугированием и спектрофотометрировали при 540 нм против физраствора. Величину экстинкции использовали как показатель осмолиза. Механическую резистентность эритроцитов определяли по методу Я.В.Ганиткевич с соавт. / 1978 /. Критерием кислотной резистентности являлась доля эритроцитов со сниженной резистентностью, которую оценивали как процент клеток, гемолизированных за первые две минуты модифицированной кислотной пробы [ Длусская И.Г. с соавт., 1993 ¡. Содержание натрия и калия в плазме и эритроцитах исследовали методом пламенной фотометрии.

В плазме и сыворотке крови определяли продукты перекисного окисления липидов.

Определение содержания гидроперекисей липидов проводили методом ВБ.Гаврилова с соавт. / )987 /.

Определение содержания малонового диальдегида в сыворотке крови проводили по методу В.Б.Гаврилова с соавт. / 1987 /.

Содержание триеновых конъюгатов в сыворотке крови определяли в геитановом экстракте Уф — спектрофотометрически при длине волны 270 нм [ Билещш М.В., 1989 ].

Содержание оснований Щиффа в плазме крови определяли по методу В.Е.Кагана с соавт. / 1986 /.

Активность глутатионредуктазы в лизате крови определяли по методу В.П.Верболовича и Л.М.Подгорной / 1987 /.

Определение активности каталазы в лизате крови определяли по убыли перекиси водорода при длине волны 240 нм [ Шалхарова Ж.Н., 1987].

Определение гемоглобина в лизате крову, проводили гемоглобинцианидным методом с использованием тест—наборов фирмы " МесНх " ( Финляндия ) на химическом анализаторе РР —901 (Финляндия).

Активность симпато —адреналовой системы оценивали по величине бета — адренорецепции клеточных мембран на модели эритроцитов оригинальным авторским методом [ Д\усская И.Г., Стрюк Р.И., 1995 ].

Исходя из принципов данного метода величина бета — адренорецепции выражается в единицах и обозначается как р—АРМ; при р —АРМ от 2,0 до 16,0 ед. установлен диапазон нормы. Величина р—АРМ, превышающая 16,0 ед„ соответствует

гиперадренергическому состоянию, что на клеточном уровне проявляется десенситизацией клеточных мембран к повышенной концентрации адреноактивных веществ. Показатель р—АРМ в условиях стандартного режима труда и отдыха индивидуально

стабилен, то есть различия величин р—АРМ у одного человека при обследованиях в несколько недель или месяцев незначительны: средний коэффициент вариаций ( С ) составил 6,2%.

Определение содержания гормонов кортизола, инсулина, тестостерона, эстрадиола, тироксина, трийодтирсшина проводили методами радиоиммунного анализа с использованием стандартных тест —наборов РИА (Белоруссия ) на гамма—счетчике "МиШдатта — 1261" фирмы ЬКВ ( Швеция ). Содержание адреналина, норадреналина, диоксифенилаланина и дофамина определяли по часовой экскреции с мочой триоксииндоловым методом [Матлйна Э.Ш. с соавт., 1967 ]. Мочу для исследования собирали в течение 2 — 3 часов после утреннего подъема, фиксируя время сбора и объем мочи.

. Активность АлАТ, АсАТ, гамма— ГТ, альфа —ГБДГ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, КФК, а также содержание общего холестерина, альфа—холестерина и триглицеридов определяли на химическом анализаторе РР —901 ( Финляндия ) с использованием тест —наборов фирмы "1лЬзу51ет5" ( Финляндия ).

Содержание иммуноглобулинов — 1д в, 1д А, 1д М определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини [ Петров Р.В. с соавт., 1984 ].

Содержание Т и В — лимфоцитов — методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана и мыши ( Петров Р.В. с соавт., 1984 ].

Исследование функционального состояния сердца и определение степени гипертрофии миокарда проводили методом ЭХО —КГ на аппарате "ЭКС 2—02". Использовали датчик с частотой 5 МГц. Исследование проводилось по стандартной программе в М — режиме. По ЭХО —КГ определяли стандартные показатели общей и внутри сердечной гемодинамики. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле ТекоЬоНг е1 а1. (1976). Индекс массы миокарда левого желудочка ( ИММЛЖ ) рассчитывался как ММЛЖ в граммах на квадратный метр поверхности тела.

Для определения скрытой коронарной недостаточности и уточнения характера болевого синдрома в области сердца проводили 24—холтеровское мониторироцание ЭКГ и дипиридамоловую пробу.

Оценка результатов проб проводилась по клинико — электрокардиографическим критериям. Проба расценивалась как положительная при появлении во время введения дипиридамола или после него горизонтального или косонисходяхцего смещения сегмента БТ на 1 мм и более от исходного уровня, продолжительностью 80 мсек от точки ] или/и развитии приступа стенокардии.

Холтеровское мониторирование ЭКГ осуществляли в условиях обычного рабочего дня пациента с использованием диагностического комплекса "Икар —С", являющегося первой отечественной микропроцессорной системой ЭКГ —мониторирования.

При оценке результатов мониторирования ЭКГ учитывали наличие или отсутствие эпизодов депрессии сегмента БТ. В случае появления на ЭКГ горизонтального или косонисходящего снижения сегмента БТ более 1 мм от исходного уровня в точке ] + 80 мсек и при условии, если это снижение не сопровождалось появлением каких-либо ощущений в грудной клетке, это расценивали как "немую' ишемию. Для каждого эпизода депрессии сегмента БТ определялись следующие параметры: продолжительность в минутах, максимальная амплитуда депрессии сегмента БТ, ЧСС при максимальной депрессиг сегмента БТ. Кроме этого регистрировались количество и характер зкстрасистол и другие нарушения сердечного ритма. Определялг также соотношение болевых и безболевых эпизодов депрессиг сегмента БТ у каждого пациента, время суток, в которые эпизодь ишемии встречались наиболее часто.

Для оценки реактивности сердечно —сосудистой и симпато-адреналовой систем организма применяли психоэмоциональньп модифицированный тест Э.Крепелина [ С1аБ8 Л.С. е! а1., 1988 ].

Оценивали индивидуальную психоэмоциональную реакцию н< гест, качественные показатели — время счета и количество ошибок

АД и ЧСС измеряли трижды до теста, каждые три минуты во время теста и на первой и третьей минутах после завершения пробы.

Перед тестом и через 10 минут после окончания теста из кубитальной вены и прокола мякоти пальца брали кровь для исследования.

В качестве гипотензивных препаратов применяли антагонисты кальция из группы дигидропиридинов второго поколения — исрадипин ( Ломир — фирмы "Sandoz" ) и нйсолдипин ( Сискор — фирмы "Bayer" ). Исрадипин назначали в виде монотерапии у больных ГБ I ст. в дозе 12,5 мг в сутки, у больных ГБ II ст. в дозе 5 мг в сутки, нисолдипин — соответственно в дозе 5 мг и 10 мг в сутки при их двукратном приеме. Длительность лечения составила 8 недель.

Полученные материалы были обработаны с использованием методов вариационной статистики и определения достоверных различий ( р<0,05 ) по критерию t Стьюдента [ Каминский Л.С., 1964]. Вычисления проводились на персональной ЭВМ IBM —PC / AT 486 с использованием пакета прикладных программ "Statgrafics", версия 3,0.

Во всех исследованиях среднее АД рассчитывали по формуле: АДср = АДс - АДд /3 + АДд

2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

2.1. Эпидемиология артериальной гипертонии по данным

скрининга.

Комплексное скрининговое обследование, проведенное на одном из крупных предприятий Москвы — ВНИИгазе и принадлежащем зму Опытном заводе выявило высокую распространенность артериальной гипертонии (АГ), которая составила среди 1805 эбследованных 19,3% При этом среди женщин АГ встречалась в 1.7 эаза чаще { 26,4%, 278 человек), чем среди мужчин ( 15,3%, 115 геловек ). Частота случаев ПАГ у работников ВНИИГаза и Опытного завода составила 12,6% среди мужчин и 12,9% — среди женщин. При

этом среди мужчин и женщин с ПАГ преобладали лица молодого возраста ( 85,6% ) и значительно реже ( 14,4% } — среднего возраста.

Из 1805 обследованных во ВНИИГазе и Опытном заводе на молодой возраст ( до 45 лет ) приходилось около 2/3 ( 56,0% }, на средний возраст (46 — 59 лет) — около, 2/5 ( 38,7% ) и на пожилой ( 60 лет и старше ) — менее 1/20 { 4,5% ). Наибольшая частота случаев АГ ( 60,5% ) приходилась на средний возраст, в то время как в молодом возрасте она встречалась в 2 раза реже (30,6%), а в пожилом — в 7,5 раза реже ( 9,9% ), чем в среднем. Среди женщин АГ встречалась чаще в пожилом ( 47,2% ) и среднем возрасте ( 28,4% ), в то время как среди мужчин наблюдалась противоположная картина — наибольшая частота случаев АГ выявлялась в молодом возрасте ( 52,5% ), а в среднем и пожилом она встречалась в 2 раза реже ( 23,3 и 24,1%, соответственно).

Напротив, наибольшее число случаев ПАГ приходилось на молодой и средний возраст, при этом среди женщин и мужчин значимой разницы в частоте случаев заболевания в этих возрастных группах не было. Так, среди женщин молодого возраста ПАГ регистрировалась в 63,1% случаев, среди мужчин — в 60,7%;- в среднем возрасте соответственно — в 23,5% и 15,9% случаев.

При анализе характера производственной деятельности на частоту АГ отмечено, что в 71,9% АГ встречалась среди лиц, занятых умственным трудом .

Весьма четко выявилась роль избыточной массы тела, как фактора риска развития АГ- При нормальной массе тела, рассчитываемой по весо —ростовому индексу, частота АГ составила 7,3%, при ожирении I степени — 20,9%, в дальнейшем при нарастании степени ожирения частота случаев АГ прогрессивно нарастала и составляла соответственно: при ожирении II степени — 29,9%, III — 39,4% и IV степени — 50,0%. Такая закономерность выявлялась с одинаковой частотой как среди женщин, так и среди мужчин, подчеркивая, тем самым, независимость этого фактора риска АГ от пола.

В тоже время четкой связи частоты выявления АГ с курением нами не отмечено.

Среди этиопатогенетических механизмов ГБ ведущее место отводится повышенной активности САС, частным проявлением чего является напряжение адаптационных возможностей организма в различных экстремальных условиях. Подтверждением этому может быть высокая распространенность АГ в экстремальных условиях Крайнего Севера, обнаруженная нами при скрининговых обследованиях жителей севера, Камчатки. Так, среди 1235 жителей севера Камчатки, обследованных в 1994 году во время экспедиционных выездов, АГ в структуре общей заболеваемости составляла 38,1%. Среди лиц с АГ 89,1% были приезжими из средней полосы России с длительностью проживания в местных условиях от 1 года до 30 лет. Наиболее часто АГ отмечалась у мигрантов, проживающих в условиях Крайнего Севера в первые 10 лет приезда с материка из средней полосы России. Среди этой категории лиц АГ имела место в 81,1% случаев. Высокая частота АГсреди лиц молодого и среднего возраста, выявляемая в экстремальных климатически неблагоприятных условиях, позволяет считать ее проявлением "адаптационного синдрома напряжения", что отмечено многими исследователями, которые показали, что такая АГ может быстро исчезать при переезде людей в другие зоны с более благоприятным климатом [Турчинский В.И., 1979]. В тоже время показано, что "адаптационная" АГ, возникающая в период кратковременного пребывания в экстремальных условиях, может переходить в стабильную АГ [ Поликарпов Л.С., 1984 ], что ставит задачей выявление групп риска раннего развития АГ и вероятного перехода ее в стабильную АГ. Поэтому наряду с проведением профилактических осмотров необходимо использование других объективных и доступных методов оценки напряженности адаптационных возможностей организма. Одним из таких методов считают определение функциональной активности и реактивности САС, как основной в процессах адаптации организма.

2.2. Прогносщцческая значимость величины бета— адренорецепции клеточных мембран a диагностике гиперадренергических состояний.

В , настоящее время активность САС принято оценивать по уровню секреции или экскреции КА, плотности адренорецепторов на клеточных мембранах или их функциональной активности [ Авакян О.М., 1988; Коркушко Г.З. с соавт., 1989; Schultz R.-D. et al., 1989; Werle E.O. et al., 1990].

Оригинальным авторским методом исследование величины ß—АРМ проведено у 52 практически здоровых лиц — 12 женщин и 40 мужчин в возрасте от 25 до 57 лет, 43 больных мужчин НЦД гт в возрасте от 23 до 42 лет, 50 больных ГБ I ст. — 29 женщин и 21 мужчины в возрасте от 24 до 57 лет и 83 больных ГБ И ст. — 48 женщин и 35 мужчин в возрасте от 31 до 62 лет. Анализ процентного распределения индивидуальных базальных величин ß —АРМ показал, что у 15,3% практически ¡здоровых и 21,6% больных НЦД гт регистрируются величины ß—АРМ, превышающие 16,0 ед, что в соответствии с условиями метода, свидетельствует р повышении функциональной активности САС / рисунок 1 /.

Несравненно больший процент высоких величин ß— АРМ выявляется у больных ГБ I ст. — 80,0% и у больных ГБ II ст. — 70,0%, подтверждая установленный исследователями факт ведущей роли высокой активности САС в патогенезе ГБ, особенно на ее ранних стадиях [Васильев В.Н. с соавт., 1988; Dickinsin C.J., 1991; Tuck M.L., 1992]. Обнаруженные нами повышенные величины ß—АРМ у практически здоровых лиц и больных НЦД гт, свидетельствуя о высокой функционально активности САС, выявляют у них гиперадренергическое состояние ССС и, по —видимому, могут рассматриваться как фактор риска ГБ.

В ходе клинических наблюдений мы обратили внимание, что у больных ГБ II ст. с величинами ß—АРМ, превышающими 16,0 ед., клиническая картина заболевания характеризовалась наличием различной степени выраженности нейро — вегетативных

1 В.

Процентное распределение обследованных лиц с различной величиной бета-адренорецепции клеточных мембран

гипертонических кризов. По определению отечественных клиницистов такой вариант ГБ был назван гиперадренергическим и диагностировался при наличии гипертонических кризов, протекающих по типу симпато — адреналовых или нейро — вегетативных [ Кушаковский М.С., 1985 ]. Однако диагноз гиперадренергического варианта ГБ во многом зависел от интуиции и опыта врача, т.к. эти кризы сопровождаются различными клиническими проявлениями вегетативных парокизмов. Исследование величины р — АРМ позволило количественно объективизировать гиперадренергический вариант течения ГБ, который диагностируется при величине р —АРМ превышающей 16,0 ед., у этих больных базальные величины р—АРМ колебались от 16,0 до 62,0 ед. В межкризовый период больных гиперадренергическим течением ГБ отличала эмоциональная лабильность, повышенная возбудимость, неустойчивость настроения, выраженная метеочувствительность и гипертонические кризы у них возникали чаще при перемене погоды, психоэмоциоальном перенапряжении, а у женщин в предменструальный период.

У больных ГБ II ст. с базальными величинами р —АРМ менее 16,0 ед. гипертонические кризы носили четко выраженный церебральный или водно — солевой характер и провоцировались нарушением диеты с употреблением соленой пищи, физическим или психоэмоциональным перенапряжением. Такой вариант течения ГБ мы условно назвали как "ровное" течение ГБ. Выделение различных клинических вариантов течения ГБ, с одной стороны, подчеркивает особенности патогенетических механизмов становления и прогрессирования заболевания, с другой стороны, определяет подходы к разработке индивидуальных методов лечения и профилактики ГБ. Определенную роль в этом отводят особенностям реактивности ССС и САС на различные нагрузочные пробы.

Для выявления особенностей реактивности ССС и оценки ее прогностической значимости для диагностики гиперадренергических состояний, как основы раннего развития ГБ, у 80 человек проведен психоэмоционачьный модифицированный тест Э.Кропо.лина. Среди

обследованных было 18 практически здоровых мужчин ( средний возраст 38,3 ± 1,5 лет ) — первая группа, 26 больных ГБ 1 ст. ( 14 женщин и 12 мужчин, средний возраст 46,7 ± 2,6 и 45,3±2,3 лет, соответственно ) — вторая группа и 36 больных ГБ II ст. ( 19 женщин и 17 мужчин, средний возраст 48,2 ± 2,9 и 49,3 ± 1.9 лет, соответственно) — третья группа.

Исходно в первой и второй группах обследованных АДс и АДа, существенно не различались и не превышали нормальных величин. У больных третьей группы эти показатели были достоверно выше, ЧСС во всех трех группах была примерно одинаковой. К третьей минуте счета происходило максимальное повышение АД и ЧСС во всех трех группах примерно одинаково: АДс на 10 — 14%, АДа, на 6 — 8%, ЧСС на 9 — 16%. Сразу же после окончания теста эти показатели возвращались к исходному уровню. Во время ПЭТ обследуемые были сосредоточены, у некоторых краснело или бледнело лицо, отмечалась задержка дыхания. Время счета в первой и второй группах было примерно одинаковым и в 1,5 раза меньшим, чем у больных третьей группы. Число ошибок у практически здоровых лиц составило 4,2 ± 0,9, у больных ГБ I ст. - 7,6 ± 0,8 и у больных ГБ II ст. - 11,0 ± 1,4.

Средняя величина р—АРМ у практически здоровых лиц составила 14,8 ± 0,9 ед., приблизившись к верхней границе нормы, что вероятно связано с "предстартовым напряжением" перед обследованием. У больных ГБ I ст. р —АРМ ( 23,1 ± 2,8 ед.) в 1.5 раза превысила уровень у здоровых, а у больных ГБ II ст. — в 2,5 раза ( 35,0 ± 2,8 ед.). ПЭТ не вызывал достоверных изменений среднегрупповой величины р —АРМ ни в одной группе. В тоже время у больных ГБ I ст. и ГБ II ст. р—АРМ после теста имела тенденцию к повышению ( на 7% ), что можно рассматривать как свидетельство десенситизации клеточных мембран в ответ на дополнительную активацию симпато —адреналовой системы при ПЭТ. В среднем по группам незначительная десенситизация клеточных мембран соответствовала слабовыраженной реакции сердечно — сосудистой системы и отсутствию выраженных цитодеструктивных изменений по данным биохимических исследований, что соответствует степени

сложности и кратковременности выбранной нагрузочной пробы. В тоже время у части больных ГБ даже эта кратковременная нагрузка способствовала проявлению цитодеструктивного эффекта гормонов САС. На клеточном уровне это проявилось увеличением доли эритроцитов со сниженной кислотной резистентностью у больных с высокими базальными величинами р —АРМ, коэффициент корреляции между этими показателями составил — 0,72.

Анализируя связь между исходными величинами р— АРМ, ЧСС и АД и измерениями этих показателей при ПЭТ отметили, что у лиц с исходно повышенными величинами (3 — АРМ на максимуме ПЭТ ЧСС и АД были самыми высокими. Это позволило предположить, что высокая величина р —АРМ, отражающая повышенную функциональную активность САС, может являться прогностически^ критерием реактивности ССС и у практически здоровых лиц ц больных НЦД гт определять гиперадренергическое состояние, угрожаемое срывами ССС в экстремальных условиях, что подтверждается результатами ПЭТ. У больных ГБ с высокими величины р —АРМ определяется гиперадренергический вариант течения заболевания, характеризующийся наличием нейро — вегетативных гипертонических кризов и свидетельствующий о ведущей патогенетической роли при этой форме ГБ симпатоадреналовой системы.

2.3. Функциональное состояние клеточных мембран у больных гипертонической болезнью J—II ст.

При исследовании электролитов К и Na в плазме и эритроцитах у 114 больных ГБ I —II ст. и у 18 практически здоровых лиц отмечено, что в плазме содержание Na и К было практически одинаковым у всех обследованных.

В эритроцитах больных ГБ концентрация Na колебалась от 15,5 до 21,0 ммоль/л, составив в среднем у больных ГБ II ст. 19,2±0,8 и у больных ГБ I ст. 18,4+0,8 ммоль/л, что было достоверно повышенным по сравнению с контролем. Концентрация К в эритроцитах больных

Показатели функционального состояния эритроцитов у больных ГБ I и ГБ II стадий

Группы Показатели Больные ГБ I ст., п=50 Больные ГБ II ст., п = 83 Здоровые п= 18 Р1-2 Р1-3 Р2-3

ЭНР, % 34,3.+3,1 43,2 + 2,9 41,7+.2,5 >0,05 <0,05 >0,05

Осмотическая резистентность эритроцитов, "Е" 0,850+4),05 0,898410,02 0,730±0Г02 <0,05 <0,05 <0,05

Механическая резистентность эритроцитов, "Е" 0,07844),003 0,53 + 0,02 0,0364^0,002 <0,05 <0,05 <0,05

Ыа + б эритроцитах, ммоль/л 18,4+.0,6 19,2+.0,8 16,4+.0,5 <0,05 <0,05 <0,05

К+ в эритроцитах, ммоль/л 88,84^1,6 93,24^2,9 85,3+11,7 >0,05 >0,05 >0,05

ш

ГБ I —II ст. колебалась от 80,0 до 95,0 ммоль/л и у больных ГБ I ст. она практически не отличалась от контроля, а у больных ГБ II ст. была достоверно повышена.

Выявленное нами повышение внутриклеточного содержания моновалентных катионов у больных ГБ, являясь одним из компонентов измененного гомеостаза клеток, способствовало, наряду с другими факторами, изменению функционального состояния эритроцитов. Так, у больных ГБ 1ст. и ГБ II ст. отмечалось снижение осмотической и механической резистентности эритроцитов. При этом механическая резистентность эритроцитов у больных ГБ I ст. снижалась в 1,8 раза по сравнению с группой практически здоровых лиц, а у больных ГБ II ст. происходило дальнейшее резкое снижение механической резистентности эритроцитов и она в 15 (!) раз была у них ниже по сравнению с контролем и в 8 раз ниже, чем у больных ГБ I ст.

Кислотная резистентность эритроцитов у больных ГБ I —II ст., практически не отличаясь от контроля, свидетельствовала о том, что в периферической крови циркулирует относительно "молодая" часть пула эритроцитов, что, вероятно, связано с быстрым разрушением эритроцитов вследствие их сниженного функционального состояния, которое выявляется по показателям осмотической и механической резистентности и активацией, вследствие этого, эритрона.

Принимая во внимание данные, что белково — липидный комплекс клеточных мембран в норме обладает антиоксидантным эффектом, представилось целесообразным изучить состояние процессов ПОЛ у больных ГБ с выявленными нарушениями функционального состояния клеток и клеточных мембран. Нами установлено, что у больных ГБ I ст. отмечается интенсификация процессов ПОЛ, что проявляется повышением содержания всех продуктов пероксидации, как первичных — АГП, вторичных — МДА и ТК, так и конечных — ШО . Более выраженные изменения ПОЛ имели место у больных ГБ II ст. Так, у них содержание конечных продуктов ПОЛ — ШО было достоверно повышенным не только по сравнению с практически здоровыми лицами, но и с больными ГБ I

ст. Такое увеличение содержания ШО, образующихся путем цепных последовательных реакций из АГП и МДА, по —видимому, может свидетельствовать о несостоятельности антиоксидантной системы у больных ГБ II ст., что подтверждается у них и тенденцией к повышению содержания ТК.

Одним из проявлений напряженного функционирования антиоксидантной системы у больных . ГБ являлось повышение каталазы, которое носило более выраженный характер у больных ГБ II ст., подтверждая установленный исследователями факт влияния на содержание' этого фермента тканевой гипоксии, усиливающейся вследствие гипертрофии эндотелия сосудов и кардиомйоцитов [Бобров В.А. с соавт., 1995 ]. В тоже время у больных ГБ обнаруживалась тенденция к снижению содержания глутатионредуктазы, что не противоречит данным других исследователей о уменьшении при ГБ природных антиоксидантов.

Анализируя результаты проведенных исследований, следует подчеркнуть, что у больных ГБ наблюдается изменение функционального состояния клеток и клеточных мембран, проявляющееся снижением резистентности эритроцитов, повышением внутриклеточного содержания моновалентных катионов и интенсификацией процессов ПОЛ.

Прогрессировать ГБ сопровождалось рядом иммунологических сдвигов. В частности, отмечено, что при ГБ II ст. достоверно повышалось число больных с содержанием 1д й и 1д А на уровне верхней границы физиологической нормы и изменением процентного соотношения В— и Т — лимфоцитов. Такие изменения показателей гуморального и клеточного иммунитета, с одной стороны, могуг ассоциироваться с развитием сосудистых осложнений, в первую очередь, развитием атеросклероза и гипертрофии эндотелия сосудов и кардиомиоцитов. С другой стороны, по —видимому, могуг отражать системность мембранных нарушений при ГБ, которые проявляются изменением функционального состояния в том числе и иммунокомпетентных клеток.

Клиническая характеристика и показатели функционального состояния эритроцитов у больных ГБ II стадии с различной базальной величиной р-АРМ

Группы . Показатели Больные ГЁ 11 стадии Р1-2 Р1-3 Р2-з

Р-АРМ<16 ед., (1=25 Р-АРМ 17-30 ед., п~33 Р-АРМ>30 ед., п = 25

N группы 1 1 3

Возраст, г 48,1 + 2,6 50,6^1,8 49,6+.1,7 >0,05 >0,05 >0,05

Длительность ГБ, г 11,5±2,9 11,$¡±1,7 13,7+2,2 >0,05 >0,05 >0,05

АДс, мад.рт.ст. 1б0,0±2,2 170,0±4,0 168,0±3,0 >0,05 >0,05 >0,05

Дйд, мм.рт.ст. 98,0_±1,5 101,2±1,5 101,8+11,6 >0,05 >0,05 >0,05

ЧСС, уд/мин. 68,0±2,4 70,5^1,3 70,6ЧЬ2,4 >0,05 >0,05 >0,05

Ыа+ в эритроцитах, ммоль/л 19,3±1,1 19,2+0,7 19,8+11,4 >0,05 >0,05 >0,05

К+ в эритроцитах, ммоль/л 85,3+1,5 89,4+11,2 89,5+11,5 <0,05 <0,05 >0,05

Осмотическая резистентность, "Е" 0,790+.0,05 0,830 + 0,03. 1,03+10,04 >0,05 <0,05 >0,05

Механическая резистентность, "Е" 0,384:0,01 0,48 + 0,04 0,51 + 0,04 <0,05 <0,05 <0,05

ЭНР, % 39,2_+4,8 48,5+12,6 34,1+12,6 >0,05 >0,05 >0,05

С учетом установленной связи между повышением активности САС и нарушением функционального состояния клеточных мембран проведено сопоставление показателей. осмотической, кислотной, механической резистентности эритроцитов, содержания в них моновалентных катионов № и К в группах больных с различной базальной величиной р —АРМ. Для этого больные были разделены на три группы: с величинами р—АРМ менее или равными 16,0 ед., что соответствовало практически здоровым лицам — первая группа, с В—АРМ от 17,0 до 30,0 ед, т.е. с умеренно повышенной активностью САС — вторая группа и с р—АРМ более 30,0 ед., т.е. с высокой активностью САС — третья группа. По возрасту, продолжительности ГБ, показателям АД и ЧСС больные всех трех групп между собой практически не различались. В тоже время выявлялась прямая связь между величинами р—АРМ, осмотической и механической резистентностью эритроцитов, которые снижались по мере увеличения (3 — АРМ.

Более выраженное снижение осмотической и механической резистентности эритроцитов во второй и третьей группах больных может быть связано, наряду с другими факторами, и достоверным повышением у них содержания К в эритроцитах.

Кислотная резистентность эритроцитов во всех трех группах больных достоверно не отличалась от контроля, но имела тенденцию к снижению у больных с высокими величинами р —АРМ, подтверждая деструктуирующую роль гормонов САС на клеточные мембраны.

Для оценки прогностической значимости анализируемых показателей при определении стадии ГБ был применен многофакторный дискриминантный анализ в пакете статистических программ БТАТСНАРШСБ. Для анализа были взяты все исследованные лабораторные параметры, характеризующие состояние липидного, белкового и углеводного профиля, показатели гормонального, иммунологического статуса, показатели функционального состояния клеток, клеточных мембран и клеточной

деструкции. По исследуемым параметрам была составлена матрица обучающей информации, которая включала в себя 32 показателя.

Математический анализ рассматриваемых переменных показал, что из 32 показателей наибольшей прогностической значимостью при определении стадии ГБ обладали 5: глюкоза, мочевая кислота, общий холестерин, триеновые конъюгаты и глутатионредукгаза. Для решения диагностической задачи были использованы дискриминангные функции И и Р2, имеющие суммарный вклад в дисперсию анализируемых показателей 100 %. В результате дискриминаитного анализа получен алгоритм реализации решающего правила ГБ, т.е. чем выше был суммарный показатель, тем более вероятной была II ст. ГБ и наоборот, чем меньше суммарный показатель, тем вероятнее отнести больного к группе ГБ 1 ст.

2.4. Функциональное состояние сердца у больных гипертонической болезнью 1—11 стадий.

Анализируя возможные негативные эффекты длительной адренергической стимуляции, следует отметить, что одним из первых органов —мишеней катехоламиновых атак становится сердце, как орган с преимущественной бета —адренергической регуляцией [ Фролькис В.В., 1980; ВгашпгаЫ Е., 1980 ].

С учетом этого мы провели анализ ЭКГ и физикальных данных у 146 пациентов, которые не имели указаний на перенесенные или имеющиеся в настоящее время заболевания сердца. Из них у 39 была диагностирована НЦД гт ( 7 женщин и 32 мужчин ), у 60 — ГБ 1 ст. ( 24 женщины и 36 мужчин ) и 47 ( 17 женщин и 30 мужчин ) были практически здоровые люди.

При анализе данных ЭКГ у 46 ( 31,5% ) пациентов был выявлен синдром ранней реполяризации желудочков ( СРРЖ ), у 6 ( 4,1% ) — незначительно выраженные нарушения внутрижелудочковой проводимости по правой ножке пучка Гиса, у 2 ( 1,4% ) — миграция водителя ритма по предсердиям.

Величина бета~адренорецепции клеточных мембран у пациентов

с СРРЖ и без СРРЖ

аНЦДгт ИГЕ I стадии

ю >о

Из 46 пациентов с СРРЖ у 16 диагностирована НЦД гт, у 26 — ГБ I ст. и 4 были практически здоровыми лицами. Величина ß—АРМ у больных Н1ДА гт и ГВ I ст. с СРРЖ была достоверно повышенной по сравнению с пациентами этих групп без СРРЖ. Такое увеличение ß—АРМ у пациентов с СРРЖ свидетельствовало о повышении у них функциональной активности САС, что согласуется с исследованиями о влиянии САС на процессы реполяризации в миокарде I Кондрако» • В.М. с соавт., 1993; Деянов Хр., 1992]. Результаты ПЭТ подтверждают гиперадренергическое состояние, характеризующееся повышенной функциональной активностью САС у пациентов с СРРЖ. Гиперадренергическая реакция проявилось у них достоверным повышением АД и ЧСС р исходном состоянии и максимальным повышением этих показателей к третьей минуте счета, что можно считать неадекватной реакцией ССС на незначительную нагрузку — тест Э.Крепелина.

При холтеровском мониторировании ЭКГ, у 2 из 11 пациентов ГБ I ст. и у 1 из 9 практически здоровых лиц выявлялись эпизоды депрессии сегмента ST на 1,5 и 2,0 мм от изоэлектрической линии при ЧСС 90 — 140 уд. в минуту. При этом у всех пациентов "с эпизодами депрессии сегмента ST базальные величины ß—АРМ были повышенными от 21,0 до 37,0 ед., подтверждая влияние САС на процессы реполяризации в миокарде.

Одним из критериев перехода ГБ I ст. в ГБ II ст. считают появление гипертрофии левого желудочка ( ГЛЖ ). Многочисленные клинические и эпидемиологические исследования показали, что ГЛЖ является не просто адаптивным процессом, а представляет собой самостоятельный, независимый от других и важный фактор риска развития сердечно — сосудистых осложнений [ Шхрацабая И.К. с соавт. 1988; Fröhlich E.D., 1987; Messerli F.N. et al., 1992 ]. Исследования последних лет показали, что помимо гемодинамических факторов на процесс ГЛЖ оказывают влияние негемодинамические, в том числе и нейрогуморальные механизмы, воздействующие на процессы, связанные с синтезом и репликацией клеток и клеточных структур, рецепторные факторы, определяющие чувствительность

. зо.

Клинико-гемодинамические и биохимические показатели у больных ГБ Ц стадии с различной степенью ГЛЖ

Показатели Толщина задней стенки левого желудочка

< 13 мм., п=51 >13 мм., п = 32 Р

Возраст, г 48,6411,7 53,3+.1,5 <0,05

Длительность ГБ, г 9,4±1,2 16,0_+1,6 <0,05

АДс, мм.рт.ст. 160,4412,2 174,8^3,4 <0,05

АДд, мм.рт.ст. 99,1 _+1,3 105,7 412,1 <0,05

ЧСС, уд/мин. 70,5.+1,3 72,3 + 2,2 >0,05

Осмотическая резистентность, "Е" 0,870 + 0,04 0,920410,04 <0,05

Механическая резистентность, "Е" 0,44 + 0,01 0,51410,04 <0,05

ЭНР, % 36,6+.2,1 34,1 412,7 >0,05

№+ в эритроцитах, ммоль/л 19,1+:1г0 19,2410,7 >0,05

К+ в эритроцитах, ммоль/л 87,8+.1,0 89,0.+ 1,1 >0,05

р - АРМ, ед. 24,844,9 28,7+:2(9 >0,05

клеток к гормонам и факторам роста { Юренев А.П. с соавт., 1991; Sep S. et а}., 1987; Schmierer R.E. et al, 1992 |. Однако в клинических исследованиях вопросы связи между выраженностью ГЛЖ, функциональным состоянием кардиомиоцитов и нейрогуморальной регуляцией освещены неоднозначно и лишь в разрозненных работах, видимо, из—за методических сложностей.

Анализируя возможную связь ГЛЖ, одним из критериев которой является толщина задней стенки левого желудочка в конце диастолы (Тзс), с некоторыми гемодинамическими ( АД, ЧСС ) и негемо динамическими (возраст больных, длительность ГБ ) факторами, установлено, что они способны влиять на развитие гипертрофии миокарда.

Исследование функционального состояния эритроцитов у больных с различной степенью ГЛЖ показало, что по мере прогрессирования ГЛЖ снижается осмотическая и механическая резистентность эритроцитов. Так, осмотическая резистентность эритроцитов у больных с Тзс более 13 мм была в 1,1 раза ниже (р>0,05), а механическая резистентность эритроцитов в 1,2 раза ниже ( р < 0,05 ) по сравнению с больными, у которых Тзс была менее 13 мм. Кислотная резистентность эритроцитов в обеих группах больных существенно не различалась. .

Величина ß —АРМ у больных обеих групп была достоверной повышенной по сравнению с установленным диапазоном нормы, свидетельствуя о высокой функциональной активности САС у больных с ГЛЖ, что согласуется с исследованиями о непосредственном участии САС в процессе гипертрофии миокарда. Иллюстрацией этому может быть обнаруженное нами наличие прямых связей между степенью ГЛЖ и величинами ß —АРМ у больных ГБ И ст. Анализ распределения больных ГБ И ст. с различной степенью ГЛЖ в зависимости от базальной величины ß —АРМ показал, что у большинства больных с нормальной величиной ß — АРМ Тзс не превышала 12 мм, составляя в среднем 11,2 ± 0,16 мм. У больных с умеренно повышенно^ функциональной активностью САС — ß—АРМ от 17,0 до 30,0 ед. — Тзс у 1/3 больных была повышена до

13 мм, составив в среднем 11,8 ± 0,18 мм, что на 5,3% выше (р< 0,05), чем у больных с "нормальными" величинами р—АРМ. У больных с высокой функциональной активностью САС — р—АРМ более 30,0 ед. — Тзс 13 мм и выше отмечали уже у 2/3 больных, при этом средняя величина Тзс у них была на 12% выше ( 13,2 ± 0,32 ММ ), чем у больных с нормальной р — АРМ ( р < 0,05 ) и на 18% выше ( р < 0,05 ) по сравнению с больными с умеренно повышенной величиной р — АРМ.

Эти данные свидетельствуют о том, что у больных ГБ с ГЛЖ прогрессирующе снижается функциональное состояние эритроцитов, что может косвенно указывать на ухудшение морфофункциональнога состояния кардиомиоцитов, клиническим проявлением этого является последовательное снижение сократительной способности миокарда и появление признаков коронарной недостаточности при нагрузочных пробах.

Для выявления скрытой коронарной недостаточности у 63 больных ГБ I — II ст.( 40 женщин и 23 мужчины в возрасте от 33 до' 60 лет) без клинических и ЭКГ признаков ИБС была проведена дипиридамоловая проба. У 20 больных дипиридамоловая проба выявила признаки коронарной недостаточности, проявления которой выражались наличием диффузных изменений на ЭКГ в виде уплощения или инверсии зубца Т, реже депрессии сегмента БТ. У части больных изменения ЭКГ сочетались с появлением тяжести или давящих болей за грудиной, удушья. Обнаруженные нами изменения ЭКГ при дипиридамоловой пробе не укладываются в общепринятую картину ишемических изменений, выявляемых у больных с ИБС при этой нагрузочной пробе [ Аронов Д.М., 1992 ]. Это может, видимо, свидетельствовать о иных механизмах, по сравнению с ИБС, развития относительной коронарной недостаточности у больных ГБ. Отсутствие клинических и ЭКГ признаков ИБС, с определенной долей вероятности позволяет считать, что значимого стеноза коронарных артерий у больных не было. По —видимому, определяющее значение в развитии скрытой коронарной недостаточности в данном случае имеет миокардиальный компонент.

см -е-

1? 16

/4 -I

15 12 -И -

/О-

Рис.

до/6

/?-30

ёалее 30

¿-ЙГЦел

Распределение больных 1Б II ст. с различными величинами толщины задней стенки левого желудочка ( Т зс ) и бета-адренорецепции клеточных мембран (£ - АРМ ) .

Так ММАЖ у больных ГБ I ст. с "положительной" пробой ( 172,8 ±-.5,7 г ) была достоверно повышена по сравнению с больными этой группы с " отрицательной " пробой (145,5±4,3г). Такая же тенденция наблюдалась и у больных ГБ II ст. (214,3 ± 6,0 и 195,3 ± 5,3 г, соответственно ).

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ у 6 из 12 больных ГБ I ст. и у 10 из 26 больных ГБ II ст. зарегистрированы эпизоды депрессии или подъема сегмента БТ при ЧСС от 80 до 120 уд. в минуту. При этом у всех больных с выявленными изменениями при холтеровском мониторировании ЭКГ была положительная дипиридамоловая проба. У трех больных ГБ II ст. эпизоды депрессии сегмента БТ возникали при ЧСС 100 — 115 уд. в минуту и сопровождались болями за грудиной. У всех больных позиционные смещения сегмента БТ от изолинии составили в среднем —0,92 ± 0,2 мм, в то время как депрессия БТ при развитии эпизода "немой" ишемии миокарда составила в среднем —2,1 ± 0,2 мм, а подъем + 2,3 ±0,1 мм, при этом регистрировалось увеличение ЧСС в среднем на 11% и 20% от исходного уровня.

Суммируя вышеприведенные результаты следует подчеркнуть, что прогрессирование ГБ закономерно сопровождается нарастанием функциональных и органических изменений со стороны сердца. При этом даже без выраженной ГЛЖ могут быть проявления скрытой коронарной недостаточности, а при ГЛЖ отмечается прямая связь между ее наличием и степенью ГЛЖ. Для раскрытия механизмов формирования морфо функциональных изменений сердца представляет интерес изучение состояния кардиомиоцитов, однако современный уровень научных исследований не позволяет широко внедрить в практику прямые методы их исследования. В связи с этим ведутся поиски более доступных и не менее информативных моделей и методов, позволяющих косвенно оценить морфофункциональное состояние кардиомиоцитов. К таким моделям можно отнести клетки периферической крови — эритроциты.

2.5. Влияние исрадипина и нисолдипина на функциональное

состояние клеточных мембран и некоторые показатели гормонального статуса у больных гипертонической болезнью I—I1

стадий.

В настоящее время не вызывает сомнения факт пожизненного приема адекватных доз гипотензивных препаратов у больных ГБ, в связи с этим встает задача индивидуализированного подбора лекарственных средств и объективных критериев оценки их эффективности. К таким критериям, наряду с уровнем АД, относится регресс ГЛЖ, который в большинстве случаев наступает лишь к 6 месяцу непрерывного приема препарата. В связи с этим была предпринята попытка найти иные, более ранние объективные критерии эффективности лечения.

За две недели до фонового обследования всем больным были отменены гипотензивные препараты. После тщательного клинического и лабораторного обследования 30 больным ГБ I ст.( 18 женщин и 12 мужчин ) назначали дигидропиридины второго поколения. Исрадипин (Ломир фирмы "Sandoz", Швейцария ) в суточной дозе 2,5 мг при двукратном приеме ( по 1,25 мг два раза в сутки ) получали 20 больных, нисолдипин ( Сискор фирмы " Bayer" ) в суточной дозе 5 мг также при двукратном приеме по 2,5 мг два раза в сутки получали 10 больных ГБ I ст.

У больных ГБ II ст. доза препарата подбиралась индивидуально по степени снижения АД до адаптационной для больного уро'вня и у большинства больных составила для исрадипина 5 мг, для нисолдипина 10 мг в сутки. Сравнение клинической эффективности препаратов показало, что в назначенных дозах препараты существенно не различаются по клиническим, гемодинамическим и метаболическим эффектам, что позволило объединить больных в одну группу для последующего анализа.

В результате проведенного лечения у всех больных ГБ I ст. отмечалось значительное улучшение самочувствия и общего состояния. Обнаруживалась тенденция к улучшению показателей

центральной и периферической. Более значимые положительные изменения выявлялись показателей функционального состояния клеточных мембран. Так, у них отмечено повышение резистентности эритроцитов, которое проявилось снижением показателя осмотической резистентности на 8% ( р > 0,05 ), механической резистентности на 19,6% ( р < 0,05 ) и тенденцией к увеличению ЭНР - на 14,8%, (р > 0,05 ).

При анализе клинической эффективности средних терапевтических доз дигидропиридинов у большинства больных ГБ II ст. наряду со значительным улучшением состояния выявлялась тенденция к улучшению показателей центральной и периферической гемодинамики, однако достоверного регресса степени ГЛЖ не отмечено. В то же время обнаружена достоверная динамика показателей показателей функционального состояния клеточных мембран. Так, осмолиз у них снизился на 15,6% { р < 0,05 ), показатель механической резистентности — на 20,8% ( р < 0,05 }, свидетельствуя о повышении резистентности эритроцитов к воздействию этих повреждающих факторов. Одновременно с этим увеличилась доля эритроцитов со сниженной кислотной резистентностью.

Повышение резистентности эритроцитов у больных Б II ст. может быть связано наряду с другими факторами и с выявленным нами достоверным снижением концентрации Ыа и К в эритроцитах.

После курсового приема дигидропиридинов у больных ГБ I и ГБ II ст. отмечалось снижение интенсификации ПОЛ, при этом более значимые благоприятные сдвиги выявлялись у больных ГБ I ст. Так, у них содержание АГП снизилось на 42% (р < 0,05), против 30% — у больных ГБ II ст. ( р < 0,05), ТК — соответственно на 59% ( р < 0,05 ) и 40% ( р < 0,05 ), содержание МДА не изменилось как у больных ГБ 1 ст., так и у больных ГБ II ст.

Менее значимая, но положительная динамика наблюдалась в отношение показателей антиоксидантной системы. У больных ГБ I ст. выявлялась тенденция к повышению каталазы — на 15% (р > 0,05), в то время как у больных ГБ II ст. она достоверно повысилась — на

АД, ЧСС и резистентность эритроцитов у больных ГБ II ст. до и после лечения дигидропиридинами

АД систолическое АД диастолическое

Осмолиз

Механическая резистентность

33,3% (р<0,05). В тоже время изменений активности глутатионредуктазы у больных ГБ II ст. после лечения не обнаруживалось, а у больных ГБ I ст. она достоверно возрастала ( на 31%, р < 0,05 ). Исходя из положения, что повышение активности ферментов в тканях играет защитную роль при патологических состояниях [ Зонов O.A., 1991 ], возможно, предположить, что повышение активности каталазы и глутатионредуктазы происходит не за счет усиления их продукции, а за счет высвобождения ферментов из процессов пероксидации вследствие конкурентного связывания стабильных радикалов ароматической хиноидной структурой с наличием метильных, ацетильных и нитро групп дигидропиридинов. Более выраженная динамика каталазы у больных ГБ II ст., в определенной степени, может объясняться реализацией закона "исходного уровня".

Глутатионредуктаза в норме катализирует реакцию образования восстановленного глутатиона, содержание которого у больных ГБ, как отмечено исследователями [Ярема Р.И., 1992 ], снижено и, по-видимому, в связи с этим у них уменьшена активность глутатионредуктазы по принципу субстратного инактивирования. Более значимая динамика этого фермента у больных ГБ I ст. может свидетельствовать об обратимости изменений и целесообразности раннего терапевтического вмешательства.

Прием дигидропиридинов, активно влияющих на функциональное состояние клеточных мембран, способствовал целому ряду разнонаправленных изменений рецепторного и медиаторного звеньев САС. Отмечено достоверное снижение величины ß — АРМ, свидетельствующее о дополнительной сенситизации адренорецепторов к КА. При этом выявлено снижение экскреции в утренние часы обоих предшественников КА — ДОФА и дофамина при некотором увеличении экскреции норадреналина — на 20%. Повышению чувствительности адренорецепторов к катехоламинам после лечения дигидропиридинами соответствовало достоверное увеличение содержания в крови трийодтиронина до уровня практически здоровых лиц.

Гиперинсулинемия, отмеченная нами у части больных ГБ, очевидно обусловлена снижением чувствительности рецепторов к этому гормону и развитием по принципу внутренней обратной связи, напряжения инсулярного аппарата. Выявленная по показателям |3 — АРМ десенситизация клеточных мембран также является звеном этой системы. Под влиянием дигидропиридинов отмечено некоторое снижение уровня инсулинемии что, по—видимому, обусловлено морфофункциональной перестройкой клеточных мембран под влиянием дигидропиридинов и их сенситизацией не только к адреноактивным веществам, но и к инсулину [ Теппермен Д. с соавт., -1989 ].

Анализ индивидуальных изменений величин инсулинемии и адренорецепции под влиянием курсового приема средних терапевтических доз дигидропиридинов выявил однонаправленность улучшения клинического состояния больных и снижения инсулинемии и р—АРМ. Это позволило разработать расчетный метод оценки индивидуальной эффективности этих препаратов, основанный на. выраженности метаболических эффектов этих препаратов. Расчет индекса метаболического эффекта ( ИМЭ ) позволяет провести индивидуальный подбор гипотензивных препаратов, своевременное и правильное назначение которых является одним из важнейших факторов вторичной профилактики ГБ.

После лечения положительная динамика отмечена в отношение некоторых других показателей гормонального статуса, которые были исследованы у 30 больных ГБ II ст. мужского пола. Под влиянием дигидропиридинов у больных достоверно снизилось содержание в крови эстрадиола, увеличилось на 35% ( р > 0,05 ) содержание тестостерона и трийодтиронина — на 96% ( р < 0,05 ) и не изменилось содержание кортизола.

Индивидуальный анализ клинической эффективности и динамики показателей функционального состояния клеточных мембран под влиянием АК показал, что не у всех больных гемодинамический и мембранкоррегирующий эффект был выражен в одинаковой степени. В связи с этим проведено сопоставление

МО.

клинической эффективности и показателей функционального состояния клеточных мембран под влиянием дигидропиридинов у больных с гиперадренергическим и "ровным" течением ГБ.

Отмечено,что АДс у больных с гиперадренергическим течением ГБ снизилось на 16,6%, против 11,8% — у больных с "ровным" течением, АДд соответственно на 13,0 и 11,0 %. При этом необходимо отметить, что в период лечения дигидропиридинами у большинства больных с гиперадренергическим вариантом течения ГБ не было гипертонических кризов.

После курсового приема дигидропиридинов у всех больных отмечено однонаправленное изменение функционального состояния эритроцитов, однако более выраженная динамика наблюдалась у больных с гиперадренергическим течением заболевания. Величины осмолиза снизились на 29,4% у больных с гиперадренергическим и на 13,2% — с "ровным" течением ГБ, свидетельствуя о повышении резистентности эритроцитов, по—видимому, за счет снижения внутриклеточного содержания N3, соответственно на 17 — 5%. Показатель механической резистентности эритроцитов у больных обеих групп снизился более чем на 13%.

Величина р—АРМ, характеризующая чувствительность к\еточных мембран к катехоламинам, после курса лечения достоверно снизилась па 29% у больных с гиперадренергическим течением и не изменилась — у больных с "ровным" течением. При сопоставлении этого показателя с величинами экскреции КА и их предшественников обнаружена более выраженная их динамика у больных с гиперадренергическим течением ГБ. Так, у них достоверно снизилась экскреция ДОФА — на 38,7% (р< 0,05 ), дофамина — на 52,2%, против 24,2% ( р > 0,05 ) и 26,7% ( р > 0,05 ) - у больных с "ровным" течением.

Существенная динамика произошла и в отношение-инсулинемии, которая у больных гиперадренергическим течением ГБ снизилась на 45,1% ( р > 0,05 ) и не изменилась у больных с "ровным" течением. Синхронное снижение величины р—АРМ и инсулинемии у больных с гиперадренергическим течением ГБ подчеркивает, с

м.

одной стороны, сходство топики и общность эффекторного аденилатциклазного механизма адрено— и инсулиновых рецепторов. С другой стороны, свидетельствует о положительном влиянии дигидропиридинов на патогенетические механизмы развития ГБ, связанные с развитием "порочных кругов", возникающих в регуляции метаболизма у больных гиперадренергическим вариантом ГБ, в генезе которого ведущая роль отводится повышенной активности САС. Выявленная По высокой базальной величине р—АРМ исходно высокая десеНситизация клеточных мембран является звеном этой системы.

В заключение необходимо отметить, что выявленные изменения функционального состояния клеток и клеточных мембран у больных ГБ I—II ст. и их положительная динамика под влиянием гипотензивной терапии подчеркивают необходимость раннего целенаправленного терапевтического вмешательства с целью предупреждения развития осложнений со стороны органов — мишеней, в первую очередь, со стороны сердца."

ВЫВОДЫ.

1. Распространенность артериальной гипертонии ( АГ ) в структуре общей заболеваемости по данным скрининга 1805 работающих во ВНИИГазе ( Москва, 1986 год ) среди лиц молодого (до 44 лет ) и среднего возраста ( 44 — 59 лет ) составляет 19,3%, пограничной артериальной гипертонии ( ПАТ ) — 12,6%. Среди больных АГ лица молодого возраста составляют 30,6%, среднего — 60,5%, а среди больных ПАГ процент молодых лиц возрастает до 85,6%. У мигрантов, проживающих первые 10 лет в экстремальных условиях Крайнего Севера ( север Камчатки, 1994 год ) частота АГ увеличивается до 38,1%, отражая, видимо, адаптационные процессы сердечно — сосудистой системы.

2, С учетом ведущей роли симпатоадреналовой системы ( САС ) в патогенезе гипертонической болезни ( ГБ ) разработан и запатентован метод оценки функционального состояния САС,

к2.

основанный на измерении величины бета —адренорецепции клеточных мембран. Исходя из принципов метода величина бета — адренорецепции выражается в единицах и обозначается как р —АРМ: при р — АРМ от 2,0 до 16,0 ед. установлен диапазон нормы. Величины р—АРМ, превышающие 16,0 ед., соответствуют повышению функциональной активности симпатоадреналовой системы, что на клеточном уровне проявляется десенситизацией адренорецепторов к повышенной концентрации адреноактивных веществ. Показатель р — АРМ в условиях стандартного режима труда и отдыха индивидуально стабилен в течение многих месяцев, средний коэффициент вариации составляет 6,2%.

3. Индивидуальные базальные величины р—АРМ, превышающие 16,0 ед. у практически здоровых лиц и больных НЦД гт являются фактором риска развития ГБ. У больных ГБ II ст. с величинами р — АРМ выше 16,0 ед. имеет место гиперадренергический вариант течения заболевания, характеризующийся наличием

нейровегетативных гипертонических кризов. У больных ГБ II ст. с величинами р —АРМ ниже или равными 16,0 ед. гипертонические кризы протекают по типу церебральных или водно — солевых.

4 Нагрузочный психоэмоциональный модифицированный тест Э.Крепелина выявляет индивидуальные особенности реактивности сердечно —сосудистой и симпатоадреналовой систем. Улиц с р —АРМ выше 16,0 ед. перед ПЭТ отмечается наличие "предстартового" состояния, проявляющегося большими величинами АД и ЧСС, во время ПЭТ прирост гемодинамических показателей и качество выполнения теста у них ниже по сравнению с лицами, у которых величины р—АРМ менее или равны 16,0 ед. Динамика показателей АД и ЧСС во время ПЭТ у практически здоровых и больных НЦД гт позволяет выделить группу лиц "горячего" реагирования, как фактора риска развития ГБ.

5. У больных ГБ I ст. по сравнению с практически здоровыми лицами отмечается нарушение функционального состояния эритроцитов, которое проявляется повышением внутриклеточной концентрации снижением кислотной, осмотической и

механической резистентности эритроцитов, интенсификацией процессов ПОЛ. У больных ГБ II ст. эти изменения, особенно снижение механической резистентности эритроцитов, нарастают, что может быть отражением патогенетических механизмов становления и прогрессирования заболевания.

6. У больных ГБ I —II ст. отмечено снижение осмотической, кислотной и механической резистентности эритроцитов параллельно повышению величины р—АРМ, что является подтверждением цитодеструктивного эффекта высокой функциональной активности симпатоадреналовой системы.

7. Высокая функциональная активность симпатоадреналовой системы, выявляемая величинами р — АРМ выше 16,0 ед„ у больных ГБ I ст. инициирует нарушение процессов реполяризации в миокарде в виде синдрома ранней реполяризации желудочков, а также миграцию водителя ритма, нарушение внутрижелудочковой проводимости. У больных ГБ II ст. с гипертрофией левого желудочка степень нарастания гипертрофии миокарда происходит параллельно величине ¡3 —АРМ, что может свидетельствовать о непосредственном влиянии симпатоадреналовой системы на развитие гипертрофии левого желудочка при ГБ.

8. Нарастание уровня 1д в и 1д А у больных ГБ II ст. по сравнению с больными ГБ 1 ст., а также изменение у них процентного содержания Т — и В — лимфоцитов, может свидетельствовать о прогрессировавши заболевания и развитии гипертрофических и атеросклеротических изменений сосудистой стенки, инициируемых артериальной гипертонией.

9. Функциональное состояние эритроцитов — являющихся общепризнанной моделью живой клетки организма и косвенно, отражающих морфофункциональное состояние кардиомиоцитов, снижается по мере увеличения степени гипертрофии левого желудочка. Клиническим проявлением сниженного функционального состояния кардиомиоцитов является наличие скрытой коронарной недостаточности и "немой" ишемии миокарда, выявляемой дипиридамоловой пробой и при холтеровском мониторировании ЭКГ.

М'ч.

10. У больных ГБ I ст., принимавших в течение двух месяцев исрадипин в суточной дозе 2,5 мг или нисолдипин в суточной дозе 5 мг и у больных ГБ II ст., принимавших в течение двух месяцев эти же препараты в дозах 5 и 10 мг в сутки отмечено улучшение клинического состояния — отсутствие эпизодов повышения АД, улучшение самочувствия, уменьшение частоты гипертонических кризов. При приеме исрадипина в дозах 2,5 мг и 5 мг и нисолдипина в дозах 5 мг и 10 мг в сутки выявлено повышение осмотической и механической резистентности эритроцитов, снижение внутриклеточной концентрации Ыа, уменьшение интенсификации ПОЛ. Системный мембранкоррегирующий эффект был наиболее выраженным у больных ГБ II ст., лечившихся исрадипином в дозе 5 мг и нисолдипином в дозе 10 мг в сутки и у больных гиперадренергическим вариантом ГБ.

11. У больных ГБ II ст., под влиянием двухмесячного приема исрадипина в дозе 5 мг в сутки и нисолдипина в дозе 10 мг в сутки отмечено снижение гиперкортизол — и инсулинемии, повышение инкреции тестостерона и экскреции предшественников катехоламинов — ДОФА и дофамина, что отражает метаболический эффект этих препаратов.

12. На основании динамики величин (3 —АРМ и инсулинемии разработан объективный количественный способ оценки эффективности гипотензивной терапии больных ГБ II ст., позволяющий произвести индивидуальный подбор препарата по вычислению индекса метаболического эффекта (ИМЭ). При величине ИМЭ от 5 до 100 усл.ед. эффект лечения антагонистами кальция оценивается как положительный и оно может быть продолжено этими препаратами. При величине ИМЭ более 100 усл. ед. лечение оценивают как неэффективное и рекомендован перевод больного на гипотензивный препарат с другим механизмом действия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Исследование базальной величины бета —адренорецепции клеточных мембран методом, основанным на изменении функционального состояния эритроцитов в присутствии адреноактивных веществ, позволяет оценить индивидуальную активность симпато — адреналовой системы ( САС ). При величине р—АРМ от 2,0 до 16,0 ед. определяется "нормальная" активность САС; величины р —АРМ, превышающие 16,0 ед., соответствуют гиперадренергическому состоянию, характеризующемуся повышением активности САС.

2. Использование психоэмоционального нагрузочного теста Э.Крепелина, позволяющего оценить индивидуальную реактивность сердечно — сосудистой и симпато — адреналовой систем, делает целесообразным его применение при скрининговых обследованиях для выявления групп риска развития гипертонической болезни.

3. Разработанный и апробированный комплекс методов оценки функционального состояния клеток и клеточных мембран на модели эритроцитов, включающий исследование осмотической, механической и кислотной резистентности эритроцитов, содержание в них моновалентных катионов К и Ыа, а также исследование показателей ПОЛ — АГП, МДА, ТК, ШО, активности каталазы и гдутатионредуктазы может быть иснользован для доклинической диагностики гипертонической болезни, ее прогрессирования и оценки эффективности гипотензивной терапии.

4. Раннее назначение больным гипертонической болезнью I ст. дигидропиридинов второго поколения — исрадипина в суточной дозе 2,5 мг или нисолдипина в суточной дозе 5 мг, не приводящее к значимому снижению АД, способствует улучшению функционального состояния клеток и клеточных мембран, являясь одним из компонентов первичной профилактики ГБ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Токмачев Ю.К., Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Бобровницкий И.П. и др. Изменение показателей функционального состояния клеточных мембран и симпатоадреналовой системы у больных с различными клиническими формами гипертонической болезни. // Гез. докл. Всероссийской научной конференции. — Суздаль,— 1992,- С.74 —75.

2. Длусская И.Г., Петрова Т.В., Бобровницкий И.П., Стрюк Р.И. и др. Влияние антагонистов кальция на иммунобиохимический статус у больных гипертонической болезнью. // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1994. — N 2. — С. 32—36.

3. Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Токмачев Ю.К., Ефремушкина О.Д., Лаиров И.А. Клинико — гемодинамические эффекты психоэмоциональной пробы у больных гипертонической болезнью. // В сборнике научных работ "Психические расстройства ц сердечнососудистая патология. — М.— 1994,— С. 64 — 68.

4. Токмачев Ю.К., Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Акимов А.Е., Ефремушкина О.Д. Относительная коронарная недостаточность как фактор риска внезапной смерти у больных гипертонической болезнью. // В сборнике научных работ "Диагностика и лечение неотложных состояний". — Белгород. — 1994.— С.47 —48.

5. Токмачев Ю.К., Стрюк Р.И., Обухова О.Д. Влияние антагонистов кальция на состояние иммунитета у больных гипертонической болезнью. //Тез. докл. научно — практической конференции, поев. 50 — летию Академии мед.наук. — М. — 1994. — С.335.

6. Длусская И.Г., Стрюк Р.И. Способ определения гиперадренергической формы гипертонической болезни.//Патент на изобретение N 2026552. - БИ. - 1995. - 01.

7. Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Петрова Т.В. Способ лечения Гипертонической болезни II ст. // Положительное решение о выдаче патента от 15.06.1995 г. по заявке N 93 - 025691/14.

8. Стрюк Р.И., Токмачев Ю.К., Петрова Т.В. Функциональное состояние некоторых звеньев эндокринной системы у больных гипертонической болезнью. // В сборнике научных работ "Рискометрия и адаптация в медицине". — М. — 1994. — С.91—92.

9. Токмачев Ю.К., Стрюк Р.И., Акимов А.Е., Ефремушкина О.Д. Выявление "немой" ишемии миокарда у больных гипертонической болезнью. // Там же — С.58—59.

10. Токмачев Ю.К., Обухова O.A., Стрюк Р.И., Марьяновский A.A. Влияние исрадипина на показатели клеточного иммунитета у больных гипертонической болезнью. // Там же. — С.65.

11. Токмачев Ю.К., Стрюк Р.И., Орлова Т.А. Динамика некоторых показателей липидного обмена под влиянием курсового приема антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью. // Тез. докл. научно —практической конференции "Проблемы атеросклероза". — Воронеж. — 1994. — С.98 —99.

12. Стрюк Р.И., Лазебник Л.Б. Боииндолол в лечении гипертонической болезни. // Тез. докл. XVIII научно — практической конференции хирургов Республики Карелия. — Петрозаводск. — 1995. - С.79 —80.

13. Длусская И.Г., Стрюк Р.И. Адренорецепция клеточных мембран как предиктор напряженности сердечно — сосудистой системы. // тез. докл. Международного симпозиума ЯМАЛ— 95 "Труд и здоровье на Севере". — г. Новый Уренгой. — 1995. — С.79.

14. Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Токмачев Ю.К., Бобро'вницкий И.П. и др. Прогнозирование и профилактика нейровегетативных гипертонических кризов. // Кардиология. — 1995. — N 3. — С.24 — 28.

15. Стрюк Р.И., Токмачев Ю.К., Длусская И.Г., Ефремушкина О.Д. и др. Роль функционального состояния клеточных мембран в оценке эффективности гипотензивной терапии. // Тез. докл. И

И.

Национального Конгресса "Человек и лекарство". — М. — 1995. — С.92.

16. Стрюк Р.И., Токмачев Ю.К., Нагорнев С.Н., Шахуни О.А. О возможных критериях оценки эффективности вторичной профилактики гипертонической болезни. // Тез. докл. научно-практической конференции " Акт. проблемы эпидемиологии и профилактики неинфекционных заболеваний. — М. — 1995. — С. 149.

17. Стрюк Р.И., Длусская И.Г., Токмачев Ю.К., Ефремушкина О.Д. Адренорецепция и функциональное состояние эритроцитов у больных гиперадренергической формой гипертонической болезни. // Тез. докл. научно —практической конференции, посвященной 90 — летшо открытия тонов Короткова. — С.-Петербург. — 1995. — С. 54.

18. Длусская И.Г., Стрюк Р.И., Бобровницкий И.П., Петрова Т.В. К вопросу о связи между адренорецепцией клеточных мембран и инсулинемией у больных гипертонической болезнью при лечении антагонистами кальция. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1995. - N 6. - С. 49-51.

19. Длусская И.Г., Стрюк Р.И., Бобровницкий И.П., Карлов В.Н. Прогностическая значимость базальной величины бета — адренорецепции клеточных мембран в диагностике функциональных нарушений возбудимости и проводимости миокарда. // В сборнике научных работ "Современные методы профилактики и медицинской реабилитации летного состава и лиц, работающих в особых условиях деятельности" - М. - 1995. - С.40.

20. Длусская И.Г., Стрюк Р.И., Бобровницкий И.П. Адренореактивность клеточных мембран как один из критериев профессионального здоровья у летного состава. // Медицина труда и промышленная экология. — 1995. — N 9. — С. 43 — 46.