Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Изменения реологических свойств крови у больных гипертонической болезнью под воздействием длительной гипотензивной терапии

На правах рукописи

ТЕРЁХИНА Елена Вячеславовна

ИЗМЕНЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОД ВОЗДЕЙСТВИЕМ ДЛИТЕЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород 1997

Работа выполнена в Нижегородской медицииской академии

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

кандидат медицинских наук, доцент В.А. Шабанов доктор медицинских наук, профессор Г.Я. Левин

доктор медицинских наук, профессор H.H. Боровков доктор медицинских наук, профессор А.А.Пенкнович

Ведущая организация: Российский Государственный медицинский университет

Защита состоится 1997 г. в час. на заседании

диссертационного совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук при Нижегородской медицинской академии (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, 10/1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской медицинской академии (пр. Гагарина, 70)

¿f*

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук К.Н. Конторщикова

Подп. к печ. 17.11.97. Формат 60x84 '/16- Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд. л. 1,0 . Тираж Ю0 экз. Заказ 466 •

Бесплатно.__________

Типография НГТУ. 603600, Н.Новгород, ул.Минина, 24.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди хронических невоспалительных поражений сердечно-сосудистой системы, существенно влияющих на заболеваемость и смертность громадных контингентов населения гипертонической болезни (ГБ), бесспорно, принадлежит одно из первых мест. По данным популяционных (выборочных) исследований около 25-30% взрослого населения России страдает артериальной гипертензией (АГ). ГБ существенно повышает риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной и почечной недостаточности, на 10-15 лет укорачивает среднюю продолжительность жизни больных (Арабидзе Г.Г., 1997; Ахметова Б.Х. и соавт., 1993; Бритов А.Н., 1985; Ганнушкина И.В., 1987; Гросс Ф„ 1986; Калев О.Ф., 1993; Кушаковский М.С., 1995; Мазур H.A., 1995; Оганов Р.Г., 1997). По современным представлениям ГБ относится к классу мультифакторных, гетерогенных в клиническом и патофизиологическом отношении заболеваний, в развитии и становлении которой участвуют нарушения многочисленных систем регуляции артериального давления (Гогин Е.Е., 1993; Кушаковский М.С., 1995; ПостНов Ю.В., 1993; Шулу^ко Б.И., 1993; Шхвацабая И.К., 1993; Strong С., Hun I.T., 1980; Mongenu I., 1987; Iwai N.. 1994). Как известно, уровень АД зависит от двух гемодинамических переменных: J сердечного выброса и общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Последнее, кроме диаметра и тонуса резистивных сосудов* определяется и вязкостно-динамическим сопротивлением потока крови (Аль-Мубарак М., 1987; Левтов В.А. и соавт., 1982; Люсов В.А., 1993; Муравьев A.B., 1995).

Приоритетным направлением в лечении больных ГБ является длительная, часто пожизненная лекарственная гипотензивная терапия. Вместе с тем известно, что ряд эффективных гипотензивных препаратов

I

могут вызывать и углублять метаболические и атерогенные сдвиги липидного спектра плазмы (Оганов Р.Г., 1985; Токарь A.B., Персидский И.Б., 1986; Моисеев B.C., 1996), способствовать реологическим нарушениям, тем самым оказывать неблагоприятное влияние на кровообращение органов и тканей, являясь дополнительным фактором риска атеросклероза и ИБС (Волков B.C., Цикулин А.Е., 1989; Покалев Г.М. и соавт., 1983; Шабанов В.А. и соавт., 1991). Однако воздействие

наиболее часто используемых в практике антигипертензивных препаратов "первого рада" (Р-блокаторов, диуретиков, антагонистов кальция) на показатели гемореологии (ГР) у больных ГБ, особенно в процессе длительной терапии изучено явно недостаточно. Имеются единичные и противоречивые исследования о негативном влиянии на гемореологию тиазидовых диуретиков и Р-блокаторов (Малая Л.Т., 1982; Leschke L.D., 1986), о положительном - антагонистов кальция и ингибиторов АПФ (Комаров Ф.И., 1978; Сироткина A.M., 1997; Якусевич В.В., 1997; Blacke I., 1985; Leschke L.D., 1986), полученные в условиях 3-4-х недельной терапии. Практически не изучена динамика показателей гемореологии в условиях естественного течения ГБ. Данной проблеме посвящено настоящее исследование.

Цель исследования

Оптимизация гипотензивной терапии у больных гипертонической болезнью II стадии на основе изучения ее влияния на гемореологию и липидный спектр плазмы.

Задачи исследования.

1. Выявить взаимосвязь исходных нарушений гемореологии и липидного обмена у больных ГБ II стадии.

2. Изучить динамику показателей гемореологии и липидного обмена у больных ГБ II стадии в процессе длительной (до 1,5 лет) комплексной гипотензивной терапии в различных клинических группах.«

3. Изучить динамику показателей гемореологии и липидного спектра плазмы у больных' ГБ II стадии в условиях острой лекарственной пробы с нифедипином, гипотиазидом, анаприлином.

4. Оценить взаимосвязь гемореологических и клинико-гемодинамических показателей в процессе гипотензивной терапии.

5. Изучить динамику показателей гемореологии и липидного спектра плазмы у больных ГБ II стадии в условиях естественного течения заболевания (без гипотензивной терапии).

6. Изучить клинико-гемореологический эффект эссенциальных фосфолипидов в комплексном лечении ГБ II стадии.

Научная новизна

Впервые показана зависимость клинической эффективности гипотензивной терапии от выраженности ее гемореологического действия.

Выявлена особенность гемореологических нарушений у больных ГБ II стадии в различных клинико-патогенетических группах и их взаимосвязь с липидным спектром плазмы и основными показателями гемодинамики.

Впервые изучена динамика гемореологических свойств крови под воздействием традиционной гипотензивной терапии (ГТ) в процессе длительного лечения. Идентифицированы препараты с различным гемореологическим воздействием, что имеет определенное клиническое значение в оптимизации ГТ с реологических позиций.

Показана существенная роль острой лекарственной пробы (ОЛП) и непрерывной монотерапии в тестировании непосредственного клинико-гемореологического эффекта и в выборе длительной оптимальной гипотензивной терапии АГ.

Установлено, что у больных с естественным течением ГБ (без лекарственной терапии) имеет место нарастание степени тяжести гемореологических расстройств, что, очевидно, является одним из дополнительных факторов самопрогрессирования АГ.

Практическая значимость работы

Установлены особенности реологических нарушений у больных в различных клинико-патогенетических группах ГБ II стадии. Полученные данные дают основание рекомендовать использование показателей деформируемости эритроцитов, динамической вязкости крови, агрегации эритроцитов для комплексной оценки состояния системы кровообращения у больных ГБ и эффективности лекарственной гипотензивной терапии.

Использование ОЛП и коротких курсов монотерапии позволяет дифференцированно подойти к лечению ГБ с учетом выявленных у них гемореологических нарушений.

Доказана целесообразность включения препаратов с положительным гемореологическим эффектом в комплексную терапию ГБ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ГБ возникают нарушения показателей гемореологии, являющиеся частью механизмов стабилизации и прогрессирования АГ.

2. Длительный прием гипотензивных препаратов вызывает неоднозначную динамику показателей гемореологии, у 1/3 больных наблюдаются негативные сдвиги, что лимитирует общеклинический и гипотензивный эффект.

3. Принцип клинико-гемореологического тестирования с помощью острой лекарственной пробы и непродолжительной монотерапии может быть использован в оптимизации лечения больных ГБ с реологических позиций.

Реализация результатов исследования

Результаты работы - комплексный подход в изучении вязкостно-динамических свойств крови и оптимизация лечения больных ГБ с реологических позиций внедрены в лечебную практику городской больницы №12 г.Н.Новгорода, используются в учебной работе на кафедрах внутренних болезней ВМИ ФПС РФ при НГМА.

Апробация работы

Основные материалы и положения диссертации доложены на Всероссийской научной конференции кардиологов (Санкт-Петербург, ноябрь, 1993г.); Нижегородском кардиологическом обществе (апрель, 1995г.); VI Всероссийском пленуме терапевтов (Н.Новгород, ноябрь, 1996г.), Международной конференции по микроциркуляции (Ярославль, август, 1997), на расширенном заседании кафедр внутренних болезней ВМИ ФПС РФ при НГМА, кафедры скорой и неотложной помощи ФУВ НГМА (октябрь, 1997).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 10 рисунками. Работа состоит из

введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 197 источников (103 отечественных и 94 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения поставленных задач в условиях 12 городской больницы г.Н.Новгорода было проведено стационарное и амбулаторное наблюдение и обследование 165 больных гипертонической болезнью II • стадии (77 мужчин и 88 женщин). Средний возраст больных составил 48,5 ± 0,5 лет, средняя продолжительность заболевания 10,5 ± 0,5 лет.

В соответствии с критериями ВОЗ (1978) диагноз ГБ II стадии был верифицирован на основании клинических и параклинических методов исследования по двухэтапной схеме обследования (Арабидзе Г.Г., 1992) при выявлении у больных первичной хронической систоло-диастолической АГ (САД до 180-200мм.рт.ст., ДАД 95-114 мм рт.ст) наличия эхокардиографических, электрокардиографических и рентгенологических признаков гипертрофии левого желудочка, гипертонической ангиоретинопатии. Все данные обследования заносились в специально разработанные карты. Из исследования были исключены больные с симптоматической АГ, а также больные ГБ с выраженной сопутствующей патологией (инфаркт миокарда, стенокардия III-IV функциональных классов, инсульт, поражения печени и почек, заболевания системы крови, сахарный диабет).

В соответствии с задачами работы все больные ГБ были разделены на следующие клинические группы. I основную группу (120 чел.) составили больные ГБ, длительно, в течение 1-1,5 лет получавшие различные комбинации гипотензивных препаратов "первого ряда" - ß-блокаторов, тиазидовых диуретиков и антагонистов кальция в низких и умеренных дозах (анаприлин 60-80 мг/сут, гипотиазид 25 мг через день, нИфедипин 30 мг/сут), что по данным литературы обусловливает меньший риск развития побочных эффектов (Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г., 1996; Мазур H.A., 1997; Weber М.А., 1996). С учетом клинико-патогенетического профиля ГБ (Кушаковский М.С., 1983, 1995; Шхвацабая И.К:, 1992) больным с гинерадренсргическим вариантом течения АГ назначалась комбинация

анаприлина и нифедипина, гиперволемическим вариантом - гипотиазид и анаприлин, ангиоспастическим (резистивным) - анаприлин, гипотиазид и нифедипин. Во II группу (сравнения) с естественным течением заболевания (по основным клиническим и гемодинамическим показателям они были сопоставимы с I группой) включены амбулаторные больные ГБ II стадии (20 чел), отказавщиеся от гипотензивной терапии, либо принимавшие ее крайне нерегулярно (1-1,5 мес. в году). В III группе (у 30 больных ГБ) изучен клинико-гемореологический эффект острой пероральной лекарственной пробы (ОЛП) с нифедипином (20 мг, 10 больных), анаприлином (60 мг, 10 больных), гипотиазидом (25 мг ежедневно утром натощак в течение 7 дней). Исследования проводились в динамике до ОЛП и на высоте клинико-фармакологического эффекта препарата (у нифедипина: через 40 мин - 1,5 часа, анаприлина: через 1,5-2 часа, у гипотиазида: на 7-й день приема препарата). В IV группе (25 чел) была исследована клинико-гемореологическая эффективность эссенциальных фосфолипидов (ЭФ) на фоне гипотензивной терапии (ß-блокаторы, диуретики). ЭФ назначались в 2-х формах: в виде капсул (2 капсулы 3 раза в день) и внутривенной капельной инфузии (10 мл в 150 мл изотонического раствора). Курс лечения составил от 10 дней (капельные инфузии ЭФ) до 2-х месяцев, в среднем 20±5 дней. Контрольную группу составили здоровые лица (60 чел) с уровнем АД ниже 140/90 мм.рт.ст. при повторных измерениях.

Лабораторные и инструментальные методы исследования включали методики по изучению реологических свойств крови, лигшдного спектра плазмы (ЛСП), показателей центральной гемодинамики (ЦГД). Динамическая вязкость цельной крови изучалась на ротационном вискозиметре ВИР-75 М конструкции А.Н. Сундукова (1978) на 5 фиксированных градиентах скорости сдвига от 1сек-' до 43 сек-1. Спонтанная агрегация и гидродинамическая дезагрегация эритроцитов при постоянном 30% гематокрите исследовались на реоскопе H.Schmid -Schonbein (1973) в модификации Г.Я. Левина с соавт. (1984). Оценивали скорость спонтанной агрегации эритроцитов (Т1/2 - время достижения половины максимальной амплитуды агрегации). Дезагрегация эритроцитов .при скорости сдвига 2 сек_|г 4 сек1, 8 сек-1 определялась в процентах по отношению к максимальной амплитуде агрегации эритроцитов. Деформируемость эритроцитов (ДЭ) изучали в условиях искусственного

сдвигового потока на приборе ригидометре (Г.Я. Левин. и соавт., 1988), методом, предложенным Левиным Г.Я. и соавторами (1989).

Показатели центральной гемодинамики: ударный объём (УО), минутный объём (МО), сердечный индекс (СИ) - определяли на полианализаторе сердечной деятельности ПА 9-01 по принципу тетраполярной реографии. ОПСС рассчитывали по формуле H.H. Савицкого H.H. (1956), среднее гемодинамическое давление (СГД) - по тахоосциллограмме.

Липидный спектр плазмы: общий холестерин (ХС), ß-липопротеиды (ЛПНП), а-липопротеиды (ЛПВП), триглицериды (ТГ) изучались методом тонкослойной хроматографии и спектрофотометрии. Показатели ХС и ТГ верифицировали с применением сывороточных пулов фирмы "Техникон" (США) по методу AbellJ. (1982). ■ > . ^

В основной I клинической группе больных ГБ клинико-ннструментальные и лабораторные исследования проводились в исходном состоянии, а также в динамике через 1 мес, 5-6 мес. и 1-1,5 года непрерывной гипотензивной терапии. В других группах (П-Г/) исследования проводились в начале и в конце эксперимента. •

Статистическая обработка результатов проведена на ЭВМ методами вариационной статистики с вычислением средней арифметической (М), средней ошибки ■ средней арифметической (т), критерия достоверности Стыодента (t), критерия достоверности Ойвина (tl), уровней значимости (Р) разностным методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В табл.1 представлены сводные результаты изменений показателей гемореологии, АД и ЦГД в общей группе больных ГБ. Они характеризовались достоверным (в сравнении с контролем) увеличением ДВК при lceK"1 и 43сек~' (соответственно на 19,4% и на 20%), снижением ДЭ (на 13,4%), увеличением прочности эритроцитарных агрегатов при 4сек-' и 8сск-' (соответственно на 13,3% и на 29,7%). Вместе с тем изменения гематокритного показателя и ССАЭ сохранялись на уровне тенденций (р>0,05). Изменения ЦГД (снижение УОС, МО и СИ, значительное

увеличение ОПСС) характерны для данной стадии заболевания и совппадают с результатами ранее проведенных исследований (Прокопова Т.М., 1984; Одуд A.M., 1986; Андрущенко Е.В. с соавт., 1988).

Наиболее характерным нарушением реологии крови у больных ГБ по нашим данным является снижение ДЭ. Соизмеримость диаметра эритроцита и "жесткого" капилляра определяет это свойство клетки как наиболее важное для обеспечения адекватной микроциркуляции (Люсов

В.А., 1987; Schmid-Schonbein Н., 1981).

При анализе исходной ДЭ у 165 больных ГБ у 82% этот показатель был ниже нормы. У здоровых людей в условиях искуственного сдвигового потока, создаваемого в ригидометре, 80% эритроцитов вытянуты в длину, имеют форму "палок", что свидетельствуют об их хорошей деформируемости (рис. 1).

Умеренная АГ (ДЭ< 60%)

Мягкая АГ (ДЭ <70%)

Контроль (ДЭ 80%)

Рис. 1.Варианты изменений деформируемости эритроцитов у больных ГБ. Метод ригидометрии (ув.х 900)

Таблица 1

ПОКАЗАТЕЛИ ГЕМОРЕОЛОГИИ И ЦЕНТРАЛЬНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У БОЛЬНЫХ ГБ II СТАДИИ (М ± ш)

Показатель Больные ГБ п = 165 Здоровые п = 60 Р

Гематокрит, % 44,2 ±0,41 43,0 + 0,50 >0,05

Вязкость кропи, 1 с-1, мПа .сек 22,2 ±1,20 18,6 ±0,50 <0,05

Вязкость крови, 43 с-1, мПа.сек 6,0 + 0,18 5,0 + 0,10 <0,05

Деформируемость эритроцитов,% 69,9 ± 1,01 80,7 + 3,81 <0,001

ССАЭ (Т 1/2),сек 47,5 ± 1,22 53,1 ± 1,71 >0,05

Дезагрегация эритроцитов, ^еек-1), % 17,6 + 0,80 20,3 ±0,84 <0,001

Дезагрегация эритроцитов, (Беек-1), % 39,0+1,42 55,5 ± 1,60 <0,001

САД,мм рт.ст. 174,03±6,90 123,5+1,21 <0,001

ДАД,мм рт.ст. 99,8±4,62 78,2±0,72 <0,001

УОС, мл/сек 56,02±0,23 67,6±2,20 <0,001

МОС, мл/мин 3789,3+127,91 4936,0±139Д 1 <0,05

СИ, л/мин • м-2 2,0±0,20 2,6±0,11 <0,05

ОПСС, дин-сек-см-5 2963,0±131,80 1627,0±68,01 <0,001

Наряду с ДЭ фундаментальную роль в текучести крови, особенно в зонах низкого давления (венулярный отдел микроциркуляции), играет внутрисосудистая агрегация эритроцитов (Dintenfass L., 1981). При реоскопическом анализе 160 исходных агрегатограмм, визуальной оценке спонтанной агрегации эритроцитов существенное отклонение от нормы (Т1/2<40,0 сек) было обнаружено только у 30 больных ГБ. Нарушения характеризовались появлением многомерной с большими полями просветления (рис.2) агрегации эритроцитов, увеличением ССАЭ (укорочение Т 1/2 на агрегатограмме), нарастанием прочности эритроцитарных агрегатов. Аналогичные изменения наблюдались в основном у больных с умеренно-высокой АГ (ангиоспастический вариант заболевания) в сочетании с отчетливыми изменениями липидного спектра плазмы, гипокинетической циркуляцией (снижение МО и СВ).

Полученные данные имеют важное клиническое значение, так как in vivo на фоне нарушений ЦГД (падение УОС и МОС), и, вследствие этого, снижения напряжений сдвига в системе микроциркуляции, усиление спонтанной агрегации эритроцитов и прочности эритроцитарных агрегатов создают условия для распространения внутрисосудистой агрегации эритроцитов (Шабанов В.А. и соавт., 1990), с последующим ухудшением перфузии органов и тканей. С другой стороны, существенное нарастание АГЭ и прочности эритроцитарных агрегатов закономерно влечет за собой повышение посткапиллярного сопротивления кровотоку, что может быть дополнительной причиной повышения системного АД (Dintenfass L., 1981).

Учитывая клиническую и патофизиологическую гетерогенность АГ представлялось важным изучение особенностей нарушений ГР у больных ГБ в различных клинических группах (табл.2). Сравнительный анализ состояния ГР и ЦГД в различных клинических группах показал, что наиболее отчетливые нарушения микрореологических характеристик крови (ДЭ и АГЭ) выявлены у больных с гиперволемическим и, особенно, ангиоспастическим вариантом течения А Г, то есть в тех группах, где наблюдались более существенные изменения АД, ОПСС и показателей

ЦГД.

Рис.2. Варианты изменений агрегации эритроцитов у больных ГБ

(реоскопический метод). Визуальная картина спонтанной агрегации эритроцитов (ув. х 60). Варианты агрегатограмм

При изучении ЛСП у больных ГБ в различных клинических группах выявлено повышение общего холестерина (ХС) на 16,7% - 22,9% (р<0,05). Увеличение ХС в I группе больных обусловлено в основном нарастанием атерогенной фракции [З-липопротеидов (8,1±0,3 ммоль/л; р<0,05), во II-и III группах обнаружена выраженная гютертриглицеридемия (соответственно 2,4+0,3 и 2,5±0,3 ммоль/л; р<0,05).

Таблица 2

Изменения показателеей гемореологии, АД и ЦГД у больных ГБ в различных клинических группах (М ± т)

Показатель I группа гиперадре-нергический вариант п=59 II группа гиперволемический вариант п=22 III группа резистивный вариант п=39

ДВК, мПа .сек 1 С"1 43 с-1 21,7 + 0,60 5,4 ±0,12 20,7 ± 0,60 5,1 ±0,23 22,2 ± 1,20* 5,3 ±0,22

дэ, % 73,4 ±0,70* 67,4 ± 1,42* 69,1 ±0,91*

ССАЭ (Т 1/2),сек 50,9 ± 1,05 46,0 ±0,83* 45,6 ± 0,90*

Дезагрегация эритроцитов (4с-1), % (8с-1), % 17,0 ±0,63 41,0 ±0,90* 18,3 ±1,15 36,8 ±1,81* .17,7 ±0,92 39,5 ± 1,60*

САД,мм рт.ст. ДАД,мм рт.ст. УОС, мл/сек МОС, мл/мин СИ, л/мин ОПСС, дин сек см"5 168,5±2,23* 90,5±1,20* 61,9±1,51* 4280,0±129,10 2,3±0,14 2347,0±134,10* 165,7±3,72* 104,5±1,70* 56,1±4,06* 3921,0±209,04* 1,98±0,20* 3057,0+269,01* 187,9±4,31* 114,6±2,21* 50,1±2,60* 3167,0±268,04* 1,77±0,20* 3485,О±274;07*

У 102 больных ГБ методом параметрической корреляции определены взаимосвязи между показателями ГР и ЦГД, ГР и ЛСП. Анализ полученных результатов позволил прийти к следующему заключению. Наиболее отчетливое воздействие на уровень АД, ОПСС оказали ДЭ, ДВК при 43сек-', ССАЭ, гематокрит (р<0,05). Выявлена взаимосвязь толщины стенки левого желудочка (по данным ЭХОКГ) и показателей гемореологии (ДЭ, ДВК при 1сек-' и 43сек', гематокрита; г—0,17-0,29; р<0,05). Вместе с тем коофициент корреляции показателей гемореологии и гемодинамики колебался от слабых до средних значений (0,1-0,4), что может свидетельствовать о том, что факторы гемореологии у больных ГБ являются лишь частью механизма, определяющего уровень периферического сопротивления кровотоку.

Выявлена положительная корреляция между ДВК при 1сек-1 и 43сек ! и общим ХС (соответственно г=0,37 и г=0,35; р<0,05), ДВК при 1сек-> и (3-ЛП (г=0,2б; р<0,05). Отрицательная корреляция установлена между ДЭ с одной стороны и общим ХС, Р-ЛГТ, ТГ с другой (соответственно г=-0,18; -0,13; -0,12; р<0,05). Найдена отрицательная корреляция между ССАЭ и р-ЛП (г=-0.14; р<0,05).

Таким образом, атерогенные сдвиги ЛСП у больных ГБ являются не только факторами риска ИБС, но и участвуют в механизмах реологических нарушений.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных ГБ происходят закономерные нарушения реологических свойств крови, главными из которых являются снижение ДЭ, усиление их агрегационных свойств, увеличение вязкости крови. Эти нарушения в известной мере коррелируют с тяжестью АГ, влияют на уровень ОПСС и АД и, следовательно, могут рассматриваться в качестве факторов патогенеза ГБ и ее прогрессирования.

Следующая часть работы посвящена изучению клинико-гемореологической эффективности длительной гипотензивной терапии в различных клинических группах больных ГБ (табл.3). Как видно из таблицы длительная гипотензивная терапия (1-1,5года) анаприлином и нифедипином в I группе больных ГБ (гиперадренергический вариант) привела к достоверному увеличению ДЭ на 4,9% и снижению ДВК при 1сек-1 и 43сек-' (соответственно на 25,3% и на 14,8%; р<0,002).

Таблица 3

Динамика показателей гемореологии и липидного спектра плазмы у больных ГБ в различных клинических группах в

процессе длительной гипотензивной терапии (Mim)

I (п=59) II (п=22) III (п=39)

Показатели исходные данные через 1-1,5 года исходные данные через 1-1,5 года исходные данные через 1-1,5 года

гематокрит, % 42,810,44 39,6+0,36 40,510,62 40,1+0,60 41,3 ±0,81 41,4 + 0,89

ДВК, мПа.с . 1 с-' 43 с-' 21,7+0,60 5,4±0,12 16,2+0,72* 4,610,07* 20,710,60 5,1+0,23 24,0+0,84* 5,7+0,45 21,2 + 1,20 5,3+0,02 24,7+0,83* 5,1 ±0,10

ССАЭ, (Т 1/2),с 50,9+1,05 49,9+0,63* 46,010,83 35,7+1,27* 45,6 + 1,90 29,5 1 0,79*

Дезагрегация, % 4с -1 8с-1 17,0+0,63 41,0±0,90 16,6+0,37 39,3+0,43 18,3+1,15 36,8+1,81 19,3+0,56 41,211,63 17,7+0,92 39,51 1,60 20,3 10,81* 44,7 12,09*

дэ,% 73,410,70 77,011,12* 67,411,42 63,0Ю,97* 69,110,91 75,3 10,94*

ХС, ммоль/л ß-липопротеиды, ммоль/л а-липопротеиды, ммоль/л ТГ, ммоль/л 5,910,20 8,1±0,30 1,110,14 1,2±0,13 6,810,20* 8,5+0,17* 0,9+0,09* 1,610,16* 5,610,31 7,5+0,62 0,910,10 2,4+0,30 7,1+0,28* 9,1+0,35* 1,610,18 2,710,22 5,9 10,23 7,6 + 0,41 1,3+0,22 2,5 10,30 7,3 + 0,25* 8,9 10,27* 1,1 ±0,10 2,5+0,11

Следует отметить, что положительная динамика этих показателей >тмечена уже через 1 мес. лечения и была наиболее отчетливой через 5-6 *ес. и 1-1,5 года терапии. Вместе с тем выявлена тенденция к усилению ЗСАЭ, обусловленная, по-видимому, нарастанием атерогенных сдвигов ТСП. У 75% больных данной группы на фоне улучшения текучести крови юлучен хороший клинический эффект, заключавшийся в отчетливом :нижении АД до 140/90 мм рт ст и ниже, редукции жалоб, уменьшении ипертрофии левого желудочка по данным ЭКГ и ЭХОКГ. Вместе с тем у гех больных, у которых не было выявлено положительной динамики ГР слинический эффект гипотензивной терапии был либо удовлетворительный у 20% недостаточное снижение АД, неполная редукция жалоб, отсутствие толожительных изменений ЭКГ, сосудов глазного дна); либо отсутствовал :овсем (у 5%).

Противоположное влияние на гемореологию обнаружено при длительной терапии комбинацией диуретиков и р- блокаторов. Как видно из табл. 3 выявлены негативные изменения практически всех реологических характеристик крови: нарастание ДВК ири 1 сек-1 на 15,9%, снижение ДЭ на 6,5%, усиление ССАЭ на 22,4%. Примечательным было то, что ухудшение показателей ГР сопровождалось более выраженными, чем в I группе атерогенными сдвигами ЛСП, возникающими уже через 1 мес. лечения и прогрессирующими в процессе длительной терапии. Следует подчеркнуть, что у основной массы боьных данной группы ( у 50% ) клинический эффект гипотензивной терапии был расценен как удовлетворительный и у 18% больных он отсутствовал, что очевидно обусловлено негативной динамикой текучести крови.

При изучении динамики показателей ГР под -воздействием трехкомпонентной терапии у больных ГБ III группы (ангиоспастический вариант) выявлены разнонаправленные сдвиги. Положительная динамика отмечена только в отношении ДЭ, тогда как другие показатели (ДВК, ССАЭ) существенно ухудшились. Как и во II группе выявлено отчетливое нарастание атерогенных сдвигов ЛСП, особенно общего ХС и р-ЛП. Клиническая эффективность гипотензивной терапии в данной группе "1?. и им ада промежуточные позиции (хороший эффект - 60%; удовлетворительный - 30%; отсутствие - 10%).

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что несмотря на достоверное снижение АД во всех трех группах больных, длительная гипотензивная терапия в 44% случаев не привела к отчетливому клиническому улучшению, что, по нашим данным, обусловлено негативными тенденциями в динамике ЛСП и показателей ГР, особенно под воздействием комбинации p-блокаторов и диуретиков. Справедливость данного заключения была подтверждена с помощью сравнительного анализа показателей гемореологии внутри каждой подгруппы больных (I-III) в зависимости от общеклинического эффекта гипотензивной терапии. Было найдено достоверное улучшение ДЭ, ДВК у больных ГБ с хорошим клиническим эффектом и отрицательная динамика всех показателей гемореологии (ДЭ, ДВК, ССАЭ) в группе больных с отсутствием клинического эффекта терапии.

Вместе с тем включение в комплексную терапию антагонистов кальция (нифедипин) оказывает положительное влияние на гемореологию (и прежде всего на ДЭ), что очевидно обусловлено отсутствием атерогенного влияния этих препаратов на ЛСП (Белоусов Ю.Б., 1991), и, прежде всего, мембраностабилизирующим эффектом препарата, блокирующего поступление Са2+ в мембрану эритроцита, что способствует улучшению упруго-вязких свойств их мембраны (Люсов В.А. и соавт., 1983; Постнов Ю.В., 1987; Kritshman I.M., Rogers B.S., 1981).

Таким образом, характер динамики текучести крови является важным и интегральным критерием в оценке общей эффективности гипотензивной терапии больных ГБ.

С целью тестирования индивидуального клинико-гемореологического и гипотензивного эффекта препарата у 30 больных ГЕ проведена острая лекарственная проба (ОЛП) с нифедипином (20 мг). анаприлином (60 мг) и гипотиазидом (25 мг утром натощак ежедневно е течение 7 дней). Результаты ОЛП выявили неоднозначное воздействие различных гипотензивных препаратов на реологические свойства крови ) больных ГБ. Наиболее благоприятные сдвиги всех показателей (е особенности увеличение ДЭ с 68,0±0,90 до 74,0+0,62%; р<0,05) выялены npv-ОЛП с нифедипином, сочетающихся с достоверным снижением АД (р<0,05 и тенденцией к улучшению показателей ЦГД. ,

Анаприлин в условиях ОЛП существенно не влияет на показатели гемореологии и ЛСП. По-видимому для идентификации клинико-гемореологического воздействия данного препарата необходимо проведение монотерапии в течение более длительного времени. В различных исследованиях было показано, что отчетливые атерогенные сдвиги ЛСП выявляются при длительной терапии ß-блокаторами более 3-6 месяцев (Оганов Р.В., 1985; Токарь A.B., Персидский И.Б., 1986).

ОЛП с гипотиазидом выявила неблагоприятные сдвиги гемореологии, сочетающиеся с отчетливыми атерогенными изменениями ЛСП (увеличением ХС и ТГ, снижением а-ЛП; р<0,05). Отмечено достоверное увеличение гематокрита (с 44,0±0,40 до 46,0±0,19%; р<0,05); ДВК при 43сек-' (с 22,3±0,81 до 24,6+0,62 мПа.сек; р<0,01) снижение ДЭ (с 71,0±1,44 до 64,0+0,63%, р<0,002). В целом результаты ОЛП и их влияние на гемореологию у больных ГБ подтвердили тенденцию, наблюдаемую при длительной гипотензивной терапии. Они свидетельствуют о том, что различные гемореологические эффекты (благоприятные при лечении антагонистами кальция, неблагоприятные при лечении диуретиками), возникают рано, накапливаясь и сохраняясь при длительной терапии.

В связи с критическим отношением, появившимся в последнее время к длительной терапии ГБ антагонистами кальция короткого действия (Furberg С., 1995; Psaty В., 1995; Meyer V., 1996) можно полагать, что положительный реологический эффект, выявленный нами при назначении нифедипина, можно вполне отнести к пролонгированным группам антагонистов кальция, применение которых является более предпочтительным для получения стабильного гипотензивного эффекта (Алмазов В.А., 1997; Белоусов Ю.Б., 1997; Opie L., 1996).

Учитывая негативное влияние многих гипотензивных препаратов на гемореологию, представляет интерес изучение динамики показателей ГР и ЛСП у больных ГБ с естественным течением заболевания. Постановка такой задачи является вполне актуальной, так как по данным популяционных исследований около 50-60% больных с умеренной и особенно мягкой АГ не принимают постоянно гипотензивные препараты (Оганов Р.Г., 1996; Арабидзе Г.Г., 1997).

Анализ проведенных исследований показал, что в данной группе больных п течение 1-1,5 лет даже при отсутствии применения препаратов с

отрицательным реологическим воздействием не отмечено стабилизации реологических сдвигов. Наоборот, параллельно усилению клинических (у 75%) и гемодинамических признаков заболевания (увеличение ДАД на 16%, р<0,05; повышение ОПСС на 43,7%, р<0,05; снижение МОС на 27,5%, р<0,05) имело место прогрессирование микрореологических расстройств, ДЭ снизилась с 70,2±0,71 до 65,9+0,60% (р<0,002), ССАЭ (Т1/2) увеличилась с 49,9±0,87 до 45,6±1,05 сек (р<0,05), усилилась прочность эритроцитарных агрегатов при 4сек-' на 13,8% (р<0,01) и 8сек"' на 19,1% (р<0,002), выявлена тенденция к нарастанию ДВК при 1сек-' и 43сек-'. Вместе с тем у 5 больных ГБ, общеклиническое состояние которых практически не изменилось за данный период времени, не было выявлено достоверного ухудшения микрореологических характеристик эритроцитов, за исключением некоторого усиления прочности эритроцитарных агрегатов при 8сек-1.

Таким образом, в группе больных ГБ в условиях естественного течения заболевания при относительно небольшом периоде наблюдения выявлено прогрессирование АГ, подтвержденное отрицательной динамикой клинических, гемодинамических и реологических показателей. Можно полагать, что нарастание степени тяжести изменений микрореологических характеристик крови и, следовательно, ухудшение ее текучести на микроциркуляторном уровне, явилось одной из причин прогрессирования АГ, что согласуется с данными других исследований (Козловский З.И., 1984; Волков B.C., Цикулин А.Е., 1989; Щепотин Б.М., 1989).

Отчетливые исходные нарушения показателей гемореологии у больных ГБ, возможность их нарастания как в процессе гипотензивной терапии, так и в условиях естественного течения заболевания обусловили необходимость включения в комплексную. терапию ГБ препаратов с положительным реологическим воздействием. Этим целям в известной мере удовлетворяют препараты из группы эссенциальных фосфолипидов (ЭФ), благодаря их антиатерогенному эффекту, снижению активации перекисного окисления липидов (ПОЛ), нормализующего влияния на структуру и функцию мембраны эритроцитов (Лопухин Ю.М., 1986; Суркова В.К., 1986; Константинов В.О., 1993).

Анализы полученных результатов свидетельствуют о том, что наиболее существенным гемореологическим эффектом ЭФ у больных ГБ

вилась положительная динамика ДЭ (увеличение показателя на 9,2%; •<0,05), что можно объяснить мембраностабилизирующим эффектом грепарата. Вместе с тем влияние ЭФ на другой важнейщий показатель ■екучести крови (агрегацию эритроцитов) неоднозначен. По данным >еоскопических исследований имела место тенденция к некоторому 'величению ССАЭ (с 35,7±2,90 до 32,2±4,01сек, р>0,05) при отсутствии :ущественной динамики прочности эритроцитарных агрегатов. У 12 вольных, особенно с ангиоспастическим вариантом течения ГБ, при >тсутствии клинической эффективности комплексной медикаментозной терапии обнаружено отчетливое нарастание агрегации эритроцитов.

Полученные данные свидетельствуют об известных пределах -емореологического эффекта ЭФ, что следует учитывать в определении юказателей к их назначению у больных ГБ. По нашим данным ЭФ следует рекомендовать больным ГБ II стадии в качестве альтернативы побочных метаболических (атерогенных) последствий длительной гипотензивной герапии (особенно диуретиками и р-блокаторами) при отчетливых входных нарушениях общей ДЭ и ЛСП.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, 1То комплексное динамическое изучение реологических свойств крови и ПСП имеет важное значение в интегральной оценке эффективности члютензивной терапии, выработке индивидуальных программ лечения Зольных ГБ с реологических позиций. ОЛП и короткие курсы монотерапии ^огут быть использованы в качестве клинико-гемореологического тестирования любых гипотензивных препаратов, в том числе и нового токаления.

ВЫВОДЫ

I. У больных гипертонической болезнью II стадии выявлены достоверные нарушения реологических свойств крови (деформируемости и агрегации эритроцитов, динамической вязкости крови), в развитии которых определенная роль принадлежит атерогенным сдвигам липидного спектра плазмы.

1. Выраженность нарушений вязкостно-динамических свойств крови коррелирует с тяжестью АГ, уровнем артериального давления и общего

периферического сосудистого сопротивления, что указывает н; определенный вклад патологии гемореологии в механизмы развития ] стабилизация заболевания.

3. Длительная (1-1,5 года) гипотензивная терапия (особенно комбинаци: диуретиков и р-адреноблокаторов) на фоне усиления атерогенны; сдвигов липидного спектра плазмы способствует ухудшению показателе! гемореологии и в известной мере лимитирует стойкий общеклиническш эффект. Антагонисты кальция (нифедипин) нивелируют отрицательны! реологические последствия р-адреноблокаторов и диуретиков, приводя ] достоверному увеличению деформируемости эритроцитов и снижении динамической вязкости крови.

4. При сравнительных клинико-реологических исследованиях у больных Г1 выявлена отчетливая зависимость клинического эффекта ГТ от динамик] гемореологических показателей. Найдено, что максимальны! клинический эффект ГТ наблюдается лишь в группе больных > положительной динамикой показателей гемореологии.

5. Применение острой лекарственной пробы позволяет тестироват] непосредственный клинико-гемореологический эффект препаратов, чт< имеет важное значение в выборе длительной оптимальной гипотензивно! терапии больных гипертонической болезнью.

6. В группе больных с естественным течением гипертонической болезни (1 1,5 года) параллельно усилению клинических и гемодинамически; признаков заболевания имеет место прогрессировани гемореологических расстройств, которые вносят определенный вклад 1 сложные механизмы самопрогрессирования артериальной гипертензии.

7. Включение в комплексную терапию гипертонической болезш эссенциальных фосфолипидов оказывает дозозависимый положительны! гемореологический и клинический эффект. Выявлено достоверно! улучшение показателей деформируемости эритроцитов и динамичес^ вязкости крови при отсутствии изменений агрегации эритроцитов.

8. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, чт( динамическое изучение реологических свойств крови и липидноп спектра плазмы у больных гипертонической болезнью может играт) существенную роль в комплексной оценке эффективности лечения I выборе оптимальной гипотензивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

. В комплексном обследовании больных гипертонической болезнью целесообразно использование методов по изучению вязкостно-динамических свойств крови - гематокрита, динамической вязкости крови, деформируемости и агрегации эритроцитов, являющихся составляющими периферического сопротивления кровотоку.

. Длительный прием некоторых гипотензивных препаратов (особенно комбинация диуретиков и р-адреноблокаторов) вызывают атерогенные сдвиги липидного спектра плазмы и ухудшение показателей гемореологии, что может быть дополнительным фактором риска развития у больных гипертонической болезнью атеросклероза и ишемичесхой болезни сердца. Антагонисты кальция являются более предпочтительными в лечении артериальной гипертензии, так как они улучшают реологические свойства крови.

5. С целью индивидуализации лечения необходимо проведение тестирования клинико-гемореологического эффекта препарата путем острых лекарственных проб и коротких курсов монотерапии и при положительном результате рекомендовать его для длительной гипотензивной терапии конкретного больного.

4. У больных гипертонической болезнью с исходными атерогенными сдвигами липидного спектра плазмы и отчетливыми нарушениями реологических свойств крови длительная гипотензивная терапия должна быть оптимизирована назначением средств с положительным реологическим воздействием. С этой целью можно рекомендовать повторные 1-1,5 месячные курсы эсенциальных фосфолипидов, оказывающих мембрано-стабилизирующий, антиоксидантный и гиполипидемический эффекты.

5. Выявленная нами четкая зависимость клинического эффекта гипотензивной терапии от ее влияния на гемореологию дает основание рекомендовать обязательное исследование последней при изучении новых гипотензивных препаратов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Патология гемореологии при различных стадиях (начальные стабильные формы) и клинических вариантах гипертонической болезни Сборник "Начальные формы сердечно-сосудистых заболеваний". - ] Горький, 1989. - с. 71-86 (Соавт.: Шабанов В.А., к.м.н., Китаева Н.Д.,к.м.н ЛевинГ.Я., д.м.н.,Костров В.А.).

2. Реологические подходы в лечении гипертонической болезни Кардиология: успехи, проблемы и задачи (актуальные вопрос! ишемической болезни сердца и артериальных гипертензий). Тезии докладов Всероссийской научной конференции кардиологов. - Санкт Петербург, 1993. - с.379-381 (Соавт.: Шабанов В.А., к.м.н., Китаев Н.Д.,к.м.н., ЛевинГ.Я., д.м.н.,Костров В.А.).

3. Терапевтические подходы к лечению гемореологически нарушений у больных гипертонической болезнью И Сборни "Экспериментальные и клинические аспекты адаптаци микрогемоциркуляции". - Ярославль, 1995. - с. 33-35 (Соавт.: Костров В.А Шабанов В.А., к.м.н., Левин Г.Я.,д.м.н.).

4. Реологические аспекты оптимизации лечения гипертоническо болезни лазерным излучением II Неотложная кардиология ¡диагностика перспективы. Тезисы докладов Всероссийской научной конференции. Санкт-Петербург, 1996. - с. 100-101 (Соавт.: Шабанов В.А., к.м.н., Кострс В.А.,к.м.н.)

5. Комбинированные методы нефармакологического контрол мягкой артериальной гипертензии на популяционном уровне // Тезис: докладов I Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. - Москва, 1997. с. 125 (Соавт.: Дроздецкий С.И.,к.м.н., Дунаева Г.М.).

6. Диагностика и лечение нарушений гемореологии у больны артериальной гипертензией // Микроциркуляция. Материал международной конференции. - Москва - Ярославль,1997. - с. 208-21 (Соавт.: Шабанов [i.A., к.м.н..Левин Г.Я.,д.м.н..Костров В.А.,к.м.н.).

7. Изменение гемореологии при артериальной гипертензии Сборник "Реологические исследования в медицине". Выпуск 1 Москва,1997. - с. 84-93 (Соавт.: Шабанов В.А.,к.м.н..Левин Г.Я.,д.м.н.).