Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Перекисное окисление липидов, функциональное состояние мембран эритроцитов при высокой и стойкой артериальной гипертензии

? Г б Ой

- % ш ^

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАБООХРАНВШ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

На правах рукописи

УДК 616.12-008.331.1:577.12+ 612.015.111.3.123

Айкешевз Алнма Салкмовна

ПЕРЕШЛЮЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ, ФУНКЦИО!Ь\ЛЬНОЕ СО'* и 1ИЕ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ ПРИ ВЫСОКОЙ И СТОЙКО!! АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации ка соискание ученой степени кандидата медицински." наук

АЛМАТЫ, 1998

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте кардиологии Министерства здравоохранения Республик!! Казахстан

Научный руководитель

-доктор медиикнскш наук, профессор Д.С.Полнмбетов

-доктор медицинских наук, профессор А.К.Джусипов

Официальные оппоненты

-доктор медицинских наук, профессор Т.З.Сейсембеков

-доктор медицински;-: наук, профессор С.М.Плешкова

Ведущее учреждение

-Семипалатинск!!!! государственны) медицинский инсгитут

Защипа состоится 24 апреля 1996 г. в 11 час. на заседании спец авизированного соьета Д 09.12.01 в конференц-зале Казахского н учло-исследовательского института кардиологии (480083 г. Алмат: ул. Айтике би, 120)

С диссертацией исто ознакомиться в библиотеке Казанского научно-исследовательского института кардиологии.

Автореферат разослан 1995 г.

Ученый секретарь

специализированного совета, { ' ■ '

кандидат медицинских наук /и/'- \ С.Б.КЕШлЯГйГОВ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Патогенов и лечение прогрессирующих форм гипертонической болезни (ГБ) - одна из нерешенных проблем современной кардиологии. Это определяется разнообразием клинических вариантов, отсутствием критериев диагностики, резистентностью к гипотензивной терапии, тяжестью органных , особенно кардиальных поражений (Арабндзе Г.Г., Кациельсон Л.Л. 1995, Некрасова A.A., Чернова H.A. 1983, Шхвацабая И.К. 1981, 1985, Fröhlich E.D. 1988, Stanck В. 1989).

Изменения структурно-функционального состояния мембран кэрдио-миоцитов вследствие активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) в настоящее время рассматриваются как одна из причин повышения артериального давления (АД) и нарушения сократительной функции мискзрда При этом роль процессов липопероксидзцин связывают с ваэоактивными свойствами конечных продуктов окисления и деструктивным влиянием их' токсических концентраций на функциональную активность клетки (Бп-ленко М.В. 1982, Бурлакова Е.В. 1976, Р/дык Б.И., Ярена Н.И. 1991, Бобров В.А., Поливода С'.Н. 1992, Ссрпн A.A., Кулагин D.H. 1930).

Однако з имеющейся литературе не отражена взаимосвязь изменений про- и антноксидантнои систем, функционального состояния клеточных мембран с процессом формирования высокого уровня АД,развитием осложнений, а также недЬстаточно изучено состояние метаболизма миокарда, о котором можно было бы судить по степени эндогенной интоксикации.

Комбинированная терапия тяжелых форм ЛГ препаратами традиционного ряда, уменьшая частоту развития почечных и церебральных осложнений, практически не снижает риск развития кардиаяъных (Мазур H.A. 1935, Chobaninn A.V. 1987, Rosental I. 1982). Перспективы лечения таких больных связывают с применением ингибиторов енгиотенгинпрев-ращаюцего фермента с их многогранными фармакологическими эффекта»«!. Имеются данные о мембранопротективных свойствах калотена в случаях ионотерапии, в то же время влияние препарата на процессы ПОЛ в со-

, - 4 -

четании о другими гипотензивными средствами - один иэ малоизученных аспектов данной проблемы (Колврова Р., Пешкова 0. 1990, Петрина С.Н., Днусипои Ä.K. 1991, Петрила С.Н., Конакбаева Т.Н. 19S5, Chen Xin 1990, Costa F.V. 1988, Schneider R.1990).

В связи о этим целью настоящего исследования явилось научение перекиского окисления дипидов, функционального состояния мембран эритроцитов при высокой и стойкой артериальной гипертенвип, разработка критериев диагностики и методов комбинированной терапии.

Задачи исследования: 1.Выявить клизико-биохимические особенности высокой и стойкой артериальной гиперетензии.

2.Определить роль и диагностическую виачимссгь про- и антиоксидант-ной систем, функционального состояния мембран эритроцитов, степени эндогенной интоксикации в патофизиологических механизмах высокой и стойкой артериальной гипертенгии.

3.Изучить динамику перакисного окисления липидов по уровню малонового диадьдегида и активности кагалазы, функционального состояния мембран эритроцитов, эндогенной интоксикации в процессе лечения кз-потеном, аналршшном, фуросемидоы.

4.Исследовать влияние капотена в сочетании с кпофелином, фуросеми-дом на.процессы лшгалерокоидации при высокой и стойкой артериальной гшергензии.

Научная новизна

1.Дана кшпшко-биохимическая характеристика высокой и стопкой артериальной гипертеиэин.

2.Определена роль переюжного окисления липидов, функционального состояния мембран эритроцитов в стабилизации артериального давления на высоком и стойком уровне.

3.Установлена зависимость концентрации среднемолекулярных пептидов от тяжести клинического течения высокой и стойкой артериальной ги-пертензии.

4.Выявлены антяоксидантное и мехйранопротекторное свойства калотенз в сочетании с клофелином и фуросемидом.

Практическая гкачпмосrt

1.Патогенетически обоснована целесообразность назначения больным с высокой и стойкой артериальной гипертенэней гипотензивных средств с антнокспдантным и мембранапротекториым свойствами.

2.Предложен дополнительный критерий определения степени тяжести артериальной гилертензии и эффективности проводимой терапии по уровню среднемолекулярных пептидов.

3.Доказана эффективность комбинированной гипотензивной терапии ка-потеном, клофелином, фуросемидом у больных с высокой и стойкой артериальной гшертензней, обусловленная положительным гемодинамичес-ким и антиоксидантным действием.

Основнче положения, выносимые на защиту иОшнико-бнохимнческие особенности высокой и стойкой артериальной гипертенаш! зависят от степени тяжести.

З.Перекисиое окисление ^нлидов, функциональное состояние мембран эритроцитов участвуют в патогенетических механизкач формирования высотой и стойкой артериальной гипертензпи.

3.Уровень среднемолекулярных пептидов в плазме крови отражает степень тяжести артериальной гипертензпи и эффективность проводимой терапии.

4.Комбинированная гипотензивная терапия капотеном, клофелином,фуросемидом оказывает антиоксвдаятное и мембранопротекторкое действие.

Внедрение

Результаты работы внедрены, в Казахском научно-исследовательском институте кардиологии, в учебный процесс кафедры госпитальной терапии. Получены удостоверения на рад. предложения "Способ лечения гипертонической болезниИ стадии с высокой и устойчивой АГ" (N224 от 30.П.94г.) и "Способ прогнозирования клинического течения гипертонической болезни II стадии (N225 от 1.12.94г.).

Апробация работы Апробация диссертации состоялась 16 февраля 1595 года на межотделенческой научной конференции Казахского'научно-исследовательского института кардиологии и кафедры госпитальной терапии N3 АГМИ.

Основные положения диссертации'были доложены на: -Конгрессе кардиологов Центральной Азии (Бишкек, 1993г.);

» - о -

-Международном симпозиуме "Применение энапа в лечении сердечно-сосудистых заболевании (Алматы, 1994г.);

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура работы Диссертация изложена на ¿^¿страницах машинописного текста, иллюстрирована IV таблицами, /^рисунками. Состоит на введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который включает 122 отечественных и 78 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДУ ИССЛЕДОВАНИЯ

За 2 года в Казахском научно-исследовательском институте (Каз. НИИ) кардиологии обследовано 68 больных ГБП стадии (классификация ВОЗ, 1979), протекающей с высокой и стойкой АГ со средней лродол-'жительностью заболевания 14,2+1,3 года. Из них 38 мужчин, 30 женщин, средний воараст которых составил 50,1+1,2 лет. Отбор больных для исследования проводился согласно клинических критериев, разработанных в Каз.НИИ кардиологии.

Верификация диагноза проводилзсь по двухэтапной схеме обследования, рекомендованной институтом клинической кардиологии имени А.Л.Мяснпкова (1978). В исследование не входили больные с сопутствующими заболеваниями. Ишемическую болезнь сердца и симптоматическую артериальную гипертенэш исключали на основании данных клини-ко-инструментального исследования с применением ЭКГ, ЗхоКГ.

По 'длительности заболевания больные распределены в 3 группы:

I-я группа - 22 (32л) обследуемых с анамнезом АГ. до 10 лет;

II-я группа - 27 (40%) - от 10 до 15 лет; Ш-я группа - 19 (28") - более 15 лет.

По степени тяжести в зависимости от осложнения недостаточность» кровообращения (НК):

1-я группа - 38 (55,8л) больных с высокой и стойкой АГ без НК; П-я группа - 30 (44,2л) с HKl-ПАстадип (классификация Василенко -Стражеско, 1935).

Стражеско, 1935).

По ищу проводимой терапии больные разделены на 2 группы: 1-я группз - 38 больных о высокой и стойкой ЛГ неосложненнсго течения получали терапию капотенои в среднесуточной дозе 103,3+8,2мг в 3 приема, анапр1шшом-210,7+10,6мг и фуросемпдом-5б,0+1,Омг. Исходные цифры АД: систолическое артериальное давление (СЛД) -214,2+3,4 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД)-122,б+1,б т рт.ст., АДср.- 168,4+2,5 ьм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС)-82 в минуту.

П-я группа - 30 бел:ту., у них комбинированная терапия включала сочетание каиотена, кдофелина и фуросемпда в средних суточных дозах: 136,3+1,01 мг, 0,255+0,03 мг, 56,0+1,0 мг соответственно. Исходные цифры АД били: САД-224,6+3,7 мм рт.ст., ДАД-128,3+2,0 мм рт.ст., АД ср.-179,8+2,8 мм рт.ст., ЧСС-С6 в минуту.

Группу сравнения составили 20 Сольных ГВП стадии стабильного течения с продолжительностью заболевания 7,5+1,2 года в возрасте 40,8+1,2 лет. Терапия 1-2 гипотензивными препаратами была эффективной. Показатели АД да лечения: САД - 182,0+4,2 им рт.ст., ДАД -102,0+1,0 мм рт.ст,, АД ср.-142,0+4,В мм рт.ст., ЧСС-60 в минуту.

Об интенсивности ПОЛ судили по содержанию малонового диальде-гида (МДА) в плазме и эритроцитах - одного из конечных продуктов ПОЛ. Концентрацию определяли в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой по образованию окрашенного комплекса методом Jag-i в модификации М.lshihara (Гончаренко м.С., Латипова А.М, 1985). Активность ката-лазы определяли по уменьшению оптической плотности раствора переки-сн водорода при длине волны 240 мм на спектрофотометре -46. (Biocbwnica Information,1975). Проницаемость эритроцитарных мембран (ПЭМ) оценивали ло степени гемолиза эритроцитов в. различных смесях концетрацпй мочевины и физиологического раствора: . при малой -40 объемов мочевины и 60 объемов физиологического раствура, при высокой 60:40, соответственно (Колмзков В.Н., Радченко В.Г. 1982). Осмотическую резистентность эритроцитов (0F3) исследовали методом Деиси в 0,5 Z растворе хлорида натрия. (Теодоров Яордан, 1968). Для изучения содержания среднемалекулярных пептидов ССМП) в пэриферн-

, - 8 - •

ческой крови использовали метод Малахова hi. Я. (1987), заклшаювданся в ооаядении 101 раствором трихлорукоусной кислоты грубодиоперсных белков о последующей детекцией элюируемой фракции при длине волны 254ны, 282нм, 286 им.

Контролем биохимических показателей служили данные 26 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу (12 женщин и 14 мужчин). Уровень САД - 122,0+2,6ш рт.ст., ДАД - 90,3+_4,1мм рт.от., АДср. - 10б,1+_3,3мм рт.от., ЧСС в мин.-86.

Статистическая обработка полученных данных проводилась вариационной статистикой о определением критерия Сгыодеита на микроэвм "вз-av.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

ЬПерекисное окисление липидов, функциональное состояние мембран эритроцитов и степень эндогенной интоксикации при высокой н стойкой артериальной гипертенгии.

Большие количества катехолампнов и продукты их окисления, об-раеущгеся при ГБ, способны генерировать свободные радикалы и активизировать процесс ПОЛ. В свою очередь липопэрекиси в избыточных концентрациях способствуют окислительной модификации биосубстратов и истощенно антиоксидантной системы (АОС), которые в значительной степени зависят от факторов, оказывающих влияние на "буферную" емкость АОС, таких как степень тяжести, длительность заболевания, возраот больных ( Барабой В.А., Орел В.Э. 1988, Меерсон Ф.З. 1982, Соколовский В.В. 1979, Dominiczak Anna 1992).

Результаты наши исследований показали, что активация процессов ПОЛ имет место как у больных с высокой и стойкой АГ, так и при ГБП стадии стабильного течения (рис.1). Уровень МДА в эритроцитах в основной группе был выше контрольной величины на 39,6Х (Р<0,С01), в группе сравнения - на 33,3£ (Р<0,001) без достоверного различия между ниш. Изменений содержания в плазме не отмечено. Вместе с тем анткоксидантная недостаточность с большей достоверностью определена

рис. 1

ХАРАКТЕРИСТИКА БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКОЙ II СТОЙКОЙ АГ

¡60140 -120-

Ш

гЛ

>

! |

т Й

П

Ш

I

^Т-.Т»

№

1

.40 20 0

СМП254нм ШП282км СМЩбяч ГВШШ ПВШМО ОРЭ МДАпл. МПАта каталаза

* ; ' ! |

: !

I I

*

Условные обозначения Р] — группа контроля Щ — группа сразкашя Ц -- основная группа Примечание

* Р<0,05 Достоверность разлотий показателей группы

** Р<0.02 сраанскка в контроля, у больных с высокой и •«*• Р<0,С-01 стойкой АГ н группы сравнения

Таблица 1.

Содержание малонового диальдегида, активность кзталазы у болькьк • высокой и стойкой АГ после криза (М+т)

Группы "1------ 1 "I ........ - -------Г' [Группа сравнения [Высокая и стодаая АГ[ — —.........Г 1 "I 1

X ((больные ГБП |после гипертокичас- | Р 1 X 1

X. | стадии) [кого криза | 1 1

Показатели ' N. 1 (п-20) 1 (п-11) | 1 I 1 » 1 1

КЩА з плазме 4,45+0,29 7,28±0,25 <0,001**** 38,9

МКМОЛЬ/'Л

МДА в эритроцитах ег,5±з,а . 86,3+5,54 <0,001**** 27,6

мкмоль/л

Активность каталаэы 223,£±5,06 307,5±29,4 <0,001**** 22,6

МЕ/ыг Нв

Примечание: ****-р < о,001 - достоверность различий показателей высокой и стойкой

АГ и группы сравнения.

при высокой и стойкой АГ. Так, активность каталаэы в основной группе Сила на 15,9?. (Р<0,001) ниже, чем при ГБ стабильного течения , где этот показатель отличался от контроля на 12,72 (Р<0,02).

Однако анализ показателей ПОЛ каждого больного выявил увеличение уровня адл плазмы на 38,9% (Р<0,001), эритроцитов- на 27,667. (Р<0,001) с одновременным увеличением активности каталазы на 22,67. (Р<,001) (таблица 1). Согласно литературным данным, чрезмерная активация ПОЛ мембран эритроцитов в ближайший период после гипертонического криза обусловлена развитием реокснгенации, являющейся наиболее сильным фактором инициации ПОЛ.Усиление окислительных процессов в плазмы может быть вызвано вымыванием вторичных продуктов процессов ллпопероксидащш в мембранах в кровяное русло. Авторами установлено, что в ответ на усиление интенсивности ПОЛ происходит обогащение мембран трудноокисляемымп липидами. В результате чего снижается скорость образования свобоных радикалов, антискспданты расходуются в реакциях с ними в меньшей степени, активность АОС Еследствии этого возрастает (Ланкин В.З., Впхерт A.M. 1989, Сюрин A.A., Кулагин Ю.И. 1990). Вероятно, этим объясняются данные, полученные нами у Сольных после гипертонического криза.

Исследование функционального состояния мембран эритроцитов у больных с высокой и стойкой АГ выявило повышение проницаемости мембран э низкой концентрации мочевины на Б0.7Х (Р<0,001),в концентрации 60:40 - на 13,87. '(Р<0,001), увеличение "жесткости" мембран составило 43,(Р<0,001) от группы сравнения (рис.1). К развитии нарушении функциональной активности клетки, видимо, привело выявленное нами истощение АОС в результате длительной гипертензип. Данные изменения способствовали развитию нарушений обменных процессов миокарда, на что учсзгывзет достоверное повышение уровни СШ при длине волны 282нм и 280нм на Ö,6X (Р<0,001) и 8,3" (Р<0,001) от группы сравнения. Имеются данные, что эндогенная интоксикация ( ЭИ) коррелирует с тяжестью клинического течения заболевания (Галакгко -нов С.Г., Цейтин B.W. 1S84, Габриэлян Н.И., Левицкий З.Р, 1983). В связи с чем результаты наших исследований показали, что высокая и

- IS -

стойкая AT характеризуется нарушением функционального состояния клеточных' мембран на фоне выраженной антмоксидактной недостаточности и эндогенной интоксикацией.

Изучение ПОЛ и функционального состояния мембран эритроцитов у Сольных с высокой и стойкой АГ при различной длительности заболевания позволило выявить некоторые мллнико-биохимические особенности (рио.2).

Так, у больных с длительностью заболевания до 10 лет с мало-симптошым течением мы не выявили изменений ПОЛ и функционального состояния мембран эритроцитов.

У больных с анЕМнезк.! габслеваши от 10 до 15 лет усиление тяжести клинических проявлений , особенно гардиалышх, сопровождалось активацией ПОЛ с одновременны).! ингибированным АОС и развитием нарушений функциональной активности клеток. Уровень МДА эритроцитов, увеличился на 33% (Р<0,001), плазмы - на 12%, снижение активности каталазы составило 21,6% (Р<0,001), процент гемолиза эритроцитов возрос до 65% (Р<0,С01) с увеличением "жесткости" мембран до 4D,5% (Р<0,02). Согласно данным литературы функциональное состояние клеточных домбран определяется взаимоотношением про- и АОС, т.е. степенью подавления энергетического обмена. На это указывает установленная нами корреляционная связь ПЗМ с интенсивностью ПОЛ в мембранах (г-0,49 Р<0,05) и обратная зависимость с активностью каталазы (г—0,38 Р<0,05), что согласуется с данными друг та авторов (Рудык Б.И., Ярема Н.И. 1991, Clemens М.К. 1939, Rim Dianne S. 1930). Повышение IШ мсиет быть обусловлена дестабилизацией клеточных мембран вследствие выраженной инициации процессов ПОЛ. Выгорание легко-окисляемых лилидов, способствуя увеличению "жесткости" мембран, не позволяет увеличить процент гемолиза, о чем свидетельствует достоверное возрастание ОРЭ ( Антонов В.Ф., 1982, Вурлакова Е.В. 1985, Козлов Ю.П., Каган В.Е, 197*2, Blum J.19Ö5, Lucchesi Benedict 1990).

При более длительном течении АГ преобладали низкий ур. вень окислительно-восстановительных реакций и высокая ОРЭ. Интенсивность ПОЛ в плазме и эритроцитах была достоверно ниже по:-сазателей группы сравнения и даже контроля. Так, снижение уровня ЦЦА е-плазме соста-

Рис.2. Биохимические показатели у больных с высокой и стойкой АГ в зависимости от длительности заболевания

эрнтр

;<атапазц

£3- I гриппа

II группа

53 - III группа

Примечание : * - Р<0,05; Дсстеаэрность различий показателзй у больных " - Р-0,02 о высокой и стойкой АГ и фуппы сравнения.' "'-Р< 0,01 "* - Р<0,001

Таблица 2.

Уровень средиешлакулярных пептидов при высокой и стойкой АГ в зависимости от длительности габмеЕгниа__(Ц+гп)

т-1-1-г--1-г--1--—1-1-1-

(Группа срав- |до 10 лет 110-15 лет I 15 дет И | | | III |налил (бель- | I группа [II группа | свыше I Р1 I Рг I Рз | I Г-г I |ные ГБП ста-1 (п-22) | (п-27) ЦП группа) | ! III, |дии) Сп—20) | | | "(п-19) | I 1111,

1-1-:-1-1-1-л-1_1_I ......

f

**** ****

С!.5П 254НМ 0,148±0,005 0,144±0,01 0,194+0,011 0,231+0,021 >0,5 <0,001 <0,001 -3 24 35

*» ****

Ой. 282НМ 0,315±0,008 0,£73±0,01 0,356±0,012 0,425+0,011 <0,05 <0,001 <0,001 -13,4 11,6 25 СШ гздт 0,20140,008 0,276+0,01 0,344±0,011 0,412+0,013 <0,05 <0,001 <0,001 -8,4 12,5 25,2

Примечание: Р}, Р£, Рз -

достоверность различий показателей I, группы сравнения.

II, III групп соответственно и

вило 27,7% (Р<0,01), в эритроцитах- 25,5% (Р<0,02), снижение активности каталааы - 12,6% (Р<0,05), ОРЭ в данной группе была внше на 7Э,6% (Р<0,001), ПЭМ - на 33% (Р<0,02). Как известно, образование 1ДЦА происходит лишь при окислении арахидоновой и линолевои кислот. В биологических мембранах именно арахидоновая кислота подвергается наибольшему окислению. В связи с этим уменьшение количества МДА в эритроцитах может косвенно указывать на угнетение биосинтеза сосудорасширяющего лростагландинз и простациклина, что усугубляет течение гипертензпи. Длительное течение АГ с периодическими обострениями, вызывая изменения липидной фазы мембран, способствует увеличению их "жесткости". Снижение "текучести" мембран, создавая дефицит субстратов для ПОЛ и эффекторов для ферментов ADC, также способствует прогрессировали» гипертензпи (.Еурлакова Е.В. 1976, Взсильева Е.М., Зябкпна А.Г. 1989, Верболович В.П., Подгорный Ю.К. 19В9). Исследования СМП у больных с высокой и стойкой АГ при различной длительности заболевания выявило различный уровень ЭЛ (таблица 2). У больных с анамнезом заболевания до 10 лет при отсутствии изменений состояния ГОЛ и функциональной активности клетки отмечен досто-, верно низкий уровень СМП при длине волны 282нм и 286нм. Данный показатель в совокупности с гипертрофией левого желудочка, установленной в 86% случаев, и высоким уровнем ДАД - 127,1+2,1 мм рт.ст. при маловыраженной кардиалькой симптоматике, очевидно, может быть одним из ранних признаков поражения миокарда. При длительности АГ более 10 лет уровень СМП возрастает с большей достоверностью, указывая на нарастание степени 311.

Таким образом, степень выраженности ц характер изменений состояния перекисного окисления липидов и функциональной активности клетки при различной длительности заболевания имеет определенное значение в патофизиологических механизмах развития высокой и стойкой артериальной гипертензпи.

У больных с клинико-гемодинамнческнми признаками нарушения кровообращения усиление пероксидации липидов было достоверно выше, чем при ■ неосложненном течении (рио.З). Так, выявлено увеличение концентрации МДА в плазме на 10,7% (Р<0,01), в эритроцитах - на 14%

Рис.3. Биохимические показатели при высокой и стойкой АГ в зависимости от НК

ГШ ПРЗ ПДЯ по. НДЯ эр. Катапаол СИП 254 СНГ. 282 СИП 286 48: £0 им нм нм

Услорные обозначения

1 - больные о высокой и стойкой АГ без НК

2 - больнь:с с оысокой я стойкой АГ с НК ¡-II стадии Примечание : * - Р^0,05; Достоверность различий показателей у больных

** - Р<0,02; с высокой и стойкой АГ я группы сравнения. *** - Р<0,01;

Ш1

Зг

0

1

-

время как при неослолненном течении заболевания эти показатели незначительно отличались от таковых в группе сравнения и рачнялись 1,3%, 1,9" и 10,2% (Р<0,05) соответственно. Имеются данные, что усиление продуктов ексигенных радикалов является одним из факторов нарушения сократительной функции миокарда, в основе которого лежит нарушение структурно-функциональных свойств клеточных мембран (Сай-футдинов Р.И., Ланкин В.З. 1990). В группе больных с КК1-ПА стадии фракция изгнания на 32,7% (Р<0,001), скорость циркулярного сокращения волокон миокарда левого желудочка нз 35,4%(Р<0,001) ниже, чем в группе сравнения, в то время как у больных с неослсжненным течением АГ изменения эти;-: показателей несущественны. Процент гемолиза в низкой концентрации ыочэыши в обеих группа;-: возрастал в одинаковой степени, ОРЭ - з большей степени у больнш с НК1-11А стадией -51,8% (Р<0,001), в группе без ЯК -31,8% (Р<0,05). Выявленные различия, по-видимому, связаны с больаей инициацией ПОЛ у больных с НК, гаторал способствует окислению легкоокпсллешх липидов и увеличению "жесткости" мембран. Высоте сдержанна СШ плазмы у больных АГ, ос-ложнешгой НК1-ПА стадии, указывает на тяжесть патологического процесса. Уровень СМП при длине волны 282нм у больных без НК на 5,7% (Р<0,05) был выше, чем в группе сравнения, с НК - на 12,8% (Р<0,001).

Таким образом, при осложнении высокой и стойкой АГ недостаточностью кровообращения наблюдается усиление процессов перекисного экисления липидов с нарастанием степени эндогенной интоксикации.'

2.Влияние комбинированной гипотензивной терапии на процессы перекисного окисления липидов, функциональное состояние мембран эритроцитов степень эндогенной интоксикации у больных с высокой и стойкой артериальной гипертенэией а).Терапия капотеном в сочетании с анапрялинсм и фуросемидом На 7-й день лечения отмечен недостаточный ' гипотензивный эффект, снижение АДср. составило 10,69% от исходного. Незначительное 'велнчение активности каталазы на 10,9% привело к снижению интек-;лвяости ПОЛ эритроцитов до 18,5%, ПЗМ - до 20,5%, различие статпс-

тически недостоверно. Вместе с тем выявлено увеличение содержания СШ плазмы при длине волны 282нм на 7,4% (Р<0,05) без существенного увеличения ОРЭ (таблица 3). Препараты данной комбинации, видимо, по-разному влияют па процессы ПОЛ. В последние годы доказаны анти-оксидзнткое и мембранспротекторное свойстта капотенз при ионотерапии, обусловленные, потенцированием и увеличением синтеза проетаг-ландинов и кшншов (Колзрова Р., Петкова 0. 19Э0, Chen Xin 1990, Dietze G.J., Rett К. 1990). Ингибирущий ПОЛ эффект фуросемндз связывают с его способностью стимулировать образование депроссорного простагландина в почках (Джуснпов А.К. 1983, Петренко H.A. 1993, Johng D.V., Peach W.J. 1988, Rosmart J., Weidman P. 1890). Антшше-мическил и энтиоксидакткыи эффект бета-блокатороа определяется устранением влияния кзтехолашков на мембранную аденилатцпклазу. Однако вагоконстрикцпя, развисающаяся в ранние сроки приема аналршпша вследствие отрицательного ииотропного и хронотропного эффектов, препятствует развитию актиоксидачтного и раннего гипотензивного действия (Вейкин А.К., Мухин Е.П. 1935, Исаева М.В. 1991, Ксрытько И.Н. 1990). Для усиления гипотензивного эффекта доза канотена у 9-и больных была увеличена с 75 ыг до 150мг, аналрнлина - со 160 мг до 240 мг в сутки. Однако и на 21-й день проводимой терапии исследуемые биохимические показатели достоверно не отличались ' от исходных значений. Напротив, наблюдалась некоторая тенденции к возрастании ОРЭ до 17,5%, усилению интенсивности ПОЛ по сравнению с предыдущим значением до ИХ, активность каталазы снизилась на 4,6% после повышения на 7-й день лечения. Подобные изменения отмечены и в содержании СМП. В то же время мы выявили достоверное улучшение показателей гемодинамики, за исключение!/, общего периферического сосудистогс сопротивления. Оно не отличалось от исходного уровня, что можеа быть связано с вазоактквными свойствами липоперекноей. Имеются данные, что анапршшн в дозе выше 160мг в сутки от начала лечения дс 2гх месяцев оказывает атерогенный эффект на липодный спектр крови, который неблагоприятно влияет на ШЛ. Ухудшение мнкрэвяэкостл ли-пидного слоя мембран, увеличивая ОРЭ, способствует усугублению течения гилертензпи (Мустафаев И.М., Перова Н.В. 1988). В навта исо-

S Й

Й il)

ai « У

'Il >К!

1-1 1 Ti

'Il Ol

4 .

o m

5 :ц

а

<u ;3

ф

m и

ф i

И r-

o _

о m

И w

ш !«

Ф СО

tf м

•л »

ч с

а

и

'1) и m

со

« ч со г- го in m -...... .(О

СО t- tn т-1 ¡N t- í- «3 rH I

ю m СЧ in th ira in in in o o a o* o o o* o o"

0 0 0 ,„

x f и in со

oooocoa>r~o « ........oí

O O O M ТЧ p О го тЧ +1 +1 +1 +1 +1 +1 41 41 rtt-Ö'f'inWTt^

N 11) « Ш .cuco - -

n « W " tD . - OI Г- - - (O a> ** in OI

ООО Ol

->f -I" in Ш t- Ю Ю- Ol

U3 t" из О Т-Г СП -Ч^ СО о"

О) т4 ГН

I I

* Ю

loaiMiniaiainnN

о* о" о* о* о* о о о* о*

ООО

т4 т-1 т-1 СО

□ ООМЮИЮП -

......... м

О р О rt т-1 тН О Гр 1-1

+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 со со со ш со сп ом

- — со . "31 с- - -

ч - со • . M Г-

« in СП "t -f in со

ООО M

'О

s

ООО

Ti -н Ю Ю t- M

О О О Г- О Ю СО 1П -

ООООчООюЗ

+ 1 +1 41 41 41 41 41 41 ti

СО -i си СО 1П О со t- О

Ю Й rt t- . т-> in . -

»-1 СО СО « Oí » - Р) -ч1

. • « О (J1 Ч1 f О

О О О M

¡a

О О to -f

О О N «D *ч" to

ui en oj t J IM ol

а

6

n »4

ï Ï

о о

i? ¡5

п. 10

;з ;я m 'X -л Й Ö & й g

fe g

3)

а-

И

ледованияк на 21-й день проводимой терапии дозы препаратов данной комбинации снизить не удалось.

Таким образом, капотен в сочетании с анэприлином, фуросемидом у больных с высокой и стойкой АГ неооложненного течения, улучшая состояние гемодинамики, практически не оказывает влияния на процессы ГОЛ.

б)Торапия капотеноы в сочетании, с клофелинсм и фуросемидом

Комбинированная терапия капотеном, клофелином, фуросемидом у больных с высокой и стойкой АГ, осложненной HKI-I1A стадии, несмотря на более тяжелое клиническое течение, была значительно эффективнее (таблица 4). На 7-й день проводимой терапии достигнут достаточный гипотензивный эффект. АДср. снизилось на 20% ог исходного уровня. Достоверное повышение активности катаяазы на 13,8% (Р<0,05; способствовало ограничению интенсивности ПОЛ в плазм? на 173 (Р<0,2), в эритроцитах-на 15% (Р<0,1), улучшению функциональной состояния мембран эритроцитов: "жесткость" мембран уменьшилась н; 29%, ПЗМ - на 25,5% (Р<0,1), Однага данные были статистически н* значимыми. В конце курса проводимой терапии дозы кзпотена и клофе-лина в данной комбинации была ниже, чем предыдущей. Повышение чувствительности больных к гипотензивной терапии можно объяснить улучшением функциональной активности клетки, так как воздействие любог лекарственного средства осуществляется через сложную систему рецеп торов и ферментов, локализованных в мембране. Мнгибирование процес сов ПОЛ плазмы на 168,2% (Р<0,05), эритроцитов - на 28,4% (Р<0,001 привела к стабилизации клеточных мембран. Так, проницаемость умень вилась на 42,Б% (Р<0,05), "жесткость" мембран - на 30,4% (Р<0,05) несмотря на снижение активности каталаэы после повышения на 7-й ле чекид. Отмечено большее улучшение показателен гемодинамики, чем предыдущей группе. Антиоксидантный и мембранопротекторный овойстг данной комбинации препаратов, очевидно, способствуют развитию иоле житель него гипотензивного и гемодннамического эффекта. Соглась тлеющимся литературным данным клофелин посредством ингибироваш аденилатцпкяазной активности, оказывает влияние на функционально

Биохимические показатели у больных с высокой и стойкой АГ при комбинированной терапии капотеном, шюфелином и фуросемидом

1 Показатели 1 1 До лечения (п-30) 1 г | Пссле лечения! |на 7-й день | I 1 —.....- ~1 Р 1 1 { |НОСЛ8 ДвЧёКИЯ | на 21-й день I 1 I ! 1 1 I ! 1 V /»

СМИ:254 нм 0,174+0,010 0,152+0,015 <0,1 -13 0,140±0,010 <0,001*"" -20, з

282 ни 0,361±0,010 0,351±0,010 >0,5 -3 0,325+0,015 <0,05* -ю, ' А-

286 ны 0,346±0,010 0,343±0,010 >0,5 -1 0,312±0,015 <0,05* -10 Г

ПЭМ % 40:60 7,97+1,10 5,94+1,05 <0,1 -25,5 4,59+1,1 <0,05* "42, 5

60:40 91,8±1,03 91,5±1,35 >0,5 -0,3 90,0+1,3 >0,5

ОРЭ 7. 5,80+0,6 4,12+0,6 <0,1 -29 3,7010,6 <0,05* -36, 4 2

ЦЗА пл. мкмолъ/л 5,30±0,24 4,4+0,5 <0,2 -17 4,08+0,5 <0,05* "15, п

ВДА эр. мкмоль/л 72,6±3,3 61,7+5,9 <0,1 -15 50,2+5,1 <0,001**** -28, 4.

Активность ката- 198,2+9,7 225,5±10,5 <0,05* 13,8 213,4+9,9 <0,2 7, 7

лазы МЕ/мгНБ

Примечание: Р, ?1 - достоверность различий показателей .по сравнению с исходными значенилыи б процессе лечения.

состояние клеточных мембран. У больных с сердечной недостаточностью, увеличивая время диастолической перфузии миокарда, уменьшай внутршиокардиальноэ напряжение и депрессию сократительной актнв-ности, клофелин создает сдвиг в сторону аэробиоза, тем самым препятствует активации ПОЛ ( Глезер Г.А., Порошков В.И. 1986, Ыоисеег B.C., Ивле-ва П.Я. 1990, Holmes R.P., Kurrmerow F.A. 1985, t*totz W. 1982).

■ Тагам образом, влияние гамбмшрованной гипотензивной терапш на процессы ПОЛ зависит от антиоксидантного и мембранопротекторногс свойств каждого препарата. Применение капотена в сочетании с клофелинои и фуросемидом у больных с выскон и стопкой АГ привело к стабилизации процессов переносного окисления лшшдов, улучшению функционального состояния эрптроцнтзрных мембран и снижении степени эндогенной интоксикации,

ВЫВОДЫ

1. Высокая и стойкая артериальная гллертенэнл характеризуется длительной стабилизацией повышенного артериального давления, прогрессировавшем поракешк кнокзрдз, рефр^':тврноатио к терапии, нарушением функционального состояния клеточных мембран, относительной недостаточностью аятиоксидштюй системы, эндогенной интоксикацией. ' 2. Усиление, переклепало окисления лиллдов, игызпеюю нроллцземooti мембран и осмотической резистентности эритроцитов зависят (»т стеле-пи тяжести артериальной гипертекзин и существенно возрастает пр; осложнен];;! недостаточностью кровообращения.

3.Выявлен различный уровень интенсивности процессов перекисногс окисления липвдов и функционального состояния клеточных мембран i зависимости от длительности течешш артериальной пгпертензни:.активация процессов окисления липидов с одновременным ингибирование) антиоксидантнон системы и повышением проницаемости мембран - до II лег, снижение интенсивности огаюлительно-воосгаловительных реакции возрастание "жесткости" эритроцнтарных мембран - при Солее длительном течении.

1.Терапевтическая эффективность сочетанного применения капотена, здофелина, фуросемида зависит от их антиоксидантного и мембранопро-гекторного свойств.

5. Комбинированная терапия капотеном, аналрнлпном, фуросемидом, /лучшая структуно-фунюцюнальное состояние миокарда, не влияет на процессы окисления липидов.

3.Уровень среднемолекулярных пептидов соответствует степени тяжести артериальной гипертензии и снижается при эффективной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Больным с еысокой и стойкой артериальной гипертензией целесообразно включение в комплексную терапию гипотензивных средств с анти-оксодантным и мембранопрогекторным свойствами.

2.Определение содержания седнемолекулярных пептидов может быть использовано в качестве дополнительного критерия оценки степени тяжести и эффективности проводимой терапии.

З.Для эффективной гипотензивной терапии у Сольных с высокой и стойкой артериальной гипертензией, осложненной нарушением кровообращения I-IIA стадии, рекомендуем сочетание капотена, клофэлина, фуросемида в средних дозах: 136,3+1,01мг, 0,255+0,03мг, 56,0+1,Омг.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Анкешева A.C., Дкусипов А.К., Полкмбетов Д.С. Влияние ингибитора ангиотенэинпреврашающего фермента и празозина на больных с высокой и стойкой артериальной гипертензией // Здравоохранение Казахстана. -19S5.-Н1.-С. 25-23.

г.Айкешевз A.C. Содержние среднемолекулярных пептидов у пациентов с гипертонической болезнью // Здравоохранение Казахстана. -1995. -N7. -С.25-29.

З.Аккешева A.C., Джусипов А.К., Полимбетов Д.С. Изменение некоторых биохимических показателей при лечении капотеном в комбинациях с акалрилпном и клофэлинс-м больных артериальной гипертонией // Здраво-

- 24 -

охранение Казахстана. -1994. -Nil. -с.53.

4.Айкешева A.C., Джусилов А.К., Полщбетов Д.С. Пименение элаприла при »комбинированной терапии у больных с высокой и стойкой артериальной гипертенэией // Здравоохранение Казахстана. -1994. - Mil. -С.29.

Б-Джусипоз А.К., Айкешева A.C., Конакбаева Т.Н. ПОЛ и проницаемость зритроцигарных мембран у больных о высокой и стойкой АГ /7 1 Конг-ресо по внутр. мед. стран Центральной Азии: Тез. докл. - Ташкент, 1994. - С.36.

В.Комбинированная гипотензивная терапия артериальной гипертонии с сопутствующими заболеваниями: Метод, рекомендации /' Ш PK; Разраб. КазНИИ кардиологии: Авт.: Дкусипов А.К., Мзтюгина Л.П., Айкешэва A.C. -Алматы, 1993. - 27с.

7.Смагулова A.M., Айкешева A.C., Морозова Л.Ф. Применение клофелпна в лечении больных с высотой и стойкой артериальной гипертенэией // Вопросы диагностики!! лечения сердечно-сосудистых заболеваний. - Алматы, 1993. - Т.6 -С.128-133.

ТУЖЫРЫМ Лйкешева Алпма Солшкызы

"Жогары жонс -lypaigru артериалдык; пшсртешпяда лппвдтардыц псрекэтспк тотыктандырылуы жонс эритроцит мембраналыршгыц фуикциялдьщ ясагдайм" Медицина гылшалшц кандидаты дорежссш any yiuiii жлзылган диссертация (14.00.06 — кардполопш)

Бул яумыстз жогаргы зшне тура^пл артериалдык, тапсртснзиясы *зр 68 аурулардыц липидтардыц ггсрс кис-пк тотыкгалднрмяуы, эритроцит

мсмбраналарыныц откхзтццтт, зрнтрощгпердщ осмостнк, pcsraitrKirrrijiiri, ортачолехулалык, иеггпвдгердщ курамы зертгслген. Жогары хвис Typaiçra артериалдык; пшертеюня ауруларыпда II сатыдагы пгаертоипя ауръигырына салыс-шргаида эритроцит мембран аларыиьщ фупкционалдык; жагдаЛы, оксиданткр к^рсилик; кдсист! бузылгшм байк^лшг, hind тггохсикациячшц аргкдны «шатгалган. Лурыдыц узакзыгыиа байяаннсты яшпгдтардыц перскиспк тотьи^гандырьшуьпшц eprrypjii децгсйдспс! корсстшд!. Сол процсстср к^найналымы вларегеп аурулзрда терец байкдлды. Iiukí интокстзцнтшц дарежее! артериалдык; пшсртсшштыц ауьгрлзнуьша байланысты ecin отырды.

Жсгзры корссгшхя! озгср1стсрд1 кзлпына Kcmipy yiuiii креналы сшпд 2 Typi крлдянылда. Каиотен, клофслии жонс фуроссмидпен хпеилгаи см а-гяя-ан озгср1стсрда кдлпыиа кслт!ру yiuiii крлаДлы болды. Бул дориердщ кдн к^лсымьга rycipy жене гемодат калик, ессрлер! кднайналымы зив зритроцптгардътц мембранасьш сак?ау креиетгерше байланысты болды. Дл капоте«!, аиапршшн жвне фуроссмзад крепалары цолдаиган см журск criiiin, жумысыи xaKcapffKamJMCH лиглитаритлн тотыктаидыруьта псер стпсдь

SUMMARY Aikesheva Alirna Salirnovna "Peroxidative Oxidation of Lipids, Functional State of Erythrocytes' Membranes in High and Stable Arterial Hypertension"

The defence of the' thesis for degree of the candidate of medical sciences (14.00.06 - Cardiology)

The state of lipid peroxidation, permeability of erythrocytes membranes, osmotic resistance of erythrocytes, content of average-size molecular peptides were studied in the process of treatment in patients with high and stable arterial hypertension (AH). 68 patients with high and stable hypertension were involved in the study. It was established that comparing' to hypertensive disease of the 2nd stag-e with stable coarse high and stable AH is characterized by disorders in functional state of erythrocytes' membranes, insufficiency of antioxidants and presence of endogenous intoxication. Different level of the intensity of lipid peroxidation was revealed depending- on different duration of the disease. The intensity of oxidation of lipids considerably rose in case of such complication as heart failure of the I-IIA stage. The degree of endogenous intoxicatior increased with aggravation of severity of AH. To correct the revealed disorders two types of therapy were used. Therapy b\ Capoten in combination with clopheliri arid l'urosemide was the most effective one. In patients with high and stable AH complicated b> I-IIA stages of heart failure hypotensive and hemodynamic effect of the medications were caused by antioxidant anc membrane-protective properties. Combined therapy by Capoten, anaprilin, furosernide improved condition of hemodynamics but die not influence upon processes of lipid peroxidation.