Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетические особенности отдельных форм хронического гломерулонефрита и механизмов его прогрессирования

На правах рукописи

НОВОКШЕНОВА ИРИНА. ВИКТОРОВНА

ЕШШИКО-НАТОГЕНЕТХХЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА И МЕХАНИЗМОВ ЕГО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ

14. 00. 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2009

1 4 2000

003468832

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ

доктор медицинских наук, профессор

Кондурцев Валерий Алексеевич

Лебедев Петр Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Зарубина Елена Григорьевна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет»

Защита диссертации состоится «3» июня 2009 года в «_» часов на заседании

Диссертационного Совета Д. 208.085.05 при Самарском государственном медицинском университете (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор

Захарова Н.О.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гломерулонефриты представляют важный раздел »временной медицины, составляя, по данным Б.И. Шулупсо (2002), 36,76% всей па-шогии почек В последние годы появилось много работ, посвященных роли эн-угелиальных нарушений в генезе терапевтической патологии. Так как иммуно-ггологические процессы, происходящие при ХГН непосредственно затрагивают гсудистую стенку клубочков почек, а синдром артериальной гипертонии часто тречается при ХГН, не исключена возможность участия эндотелия в патогенезе почечной патологии. Вместе с тем данный аспект патогенеза ХГН и роль кле-»чного звена (Э) в гемостазе при ХГН. Нарушения гемостаза с формированием юмбозов - это частое осложнение при многих формах ХГН.

Целью данного исследования является комплексная оценка и установление аимосвязей меязду особенностями клинического течения ХГН и морфологической ринадлежносгью заболевания, а также изучение состояния эндотелия и эритроци-рного звена гемостаза (в динамике) при различных клинических вариантах заболе-ания и их роли в течении и прогнозе болезни.

Задачи исследования:

1. Изучил, особенности клинического течения, прогноза, а также спектр и время возникновения внепочечных осложнений у пациентов с различными клиническими формами ХГН.

2. Установить взаимосвязь между клиническими формами ХГН и различными морфологическими вариантами заболевания на основе ретроспективного анализа медицинских карт больных с подтвержденным гистологическим диагнозом.

3. Определить степень выраженности и характер влияния эвдотелиальной дисфункции у больных с различными клиническими вариантами ХГН, как одной из важнейших причин прогрессирования гилертензии, тромбоэмболических осложнений и ухудшения прогноза у данной категории больных.

4. Оценить роль эрвпроцигарного звена гемостаза в патогенезе различных клинических форм ХГН, а также роль эритроцитарных нарушений в развитии энцотели-альных нарушений и формировании внепочечных осложнений ХГН.

5. Разработать на основе полученных данных критерии неблагоприятного течения различных клинических вариантов течения ХГН и дот. рекомендации по коррекции выявленных нарушений.

Научная новизна. Впервые комплексно в разные сроки ХГН исследованы показатели, характеризующие состояние сосудодвигателъной функции эндотелия и его роль в формировании тромбоэмболических осложнений при различных клинических формах заболевания.

Установлены количественные показатели вязко-эластических свойств крови, степень агрегированности и жесткости мембран красных клеток крови у пациентов с различными вариантами клинического течения ХГН в динамике.

Выявлены взаимосвязи между формой клинического течения ХГН и степенью выраженности эндотелиальных и эритроцитарных нарушений, а также характером осложнений и прогнозом заболевания.

На примере ретроспективного анализа медицинской документации лиц с гистологически подтвержденными диагнозами установлены взаимосвязи между клиническими и морфологическими вариантами ХГН.

Продемонстрировано, что имеющиеся нарушения в эритроцитарном звене гемостаза и эндотелиальная дисфункция принимают непосредственное участие в патогенезе ХГН и степень их выраженности, влияет на спектр осложнений при различных вариантах ХГН и прогноз заболевания

Практическая значимость работы. Эндотелиалъные нарушения при ХГН носят системный характер и приводят к нарушению сосудодвигателъной и гемостати-ческой функций эндотелия, опосредуя развитие пшертензии и тромбоэмболические осложнения.

Выявленные структурно-функциональные нарушения эритроцитов являются одной из причин ухудшения реологических свойств крови и приводят к срыву адап-

тивных возможностей организма, углублению гипоксии, поддерживают состояние эндотелиальной дисфункции и формированию почечных и внепочечных осложнений.

Контроль этих параметров позволяет уже в ранние сроки болезни прогнозировать появление осложненных форм ХГН.

Показано, что существующие схемы лечения не корригируют изменений эрит-роцитарного гомеостаза и эндотелиальные нарушения у больных ХГН, а также связь этих нарушений с характером течения и прогнозом заболевания, что диктует необходимость индивидуального контроля у больных ХГН данных показателей и составления индивидуальных схем лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Между особенностями клинического течения и морфологическим вариантом ХГН имеется взаимосвязь, которая обусловлена особенностями патогенеза заболевания.

2. Нарушения в функционировании эндотелия определяются у всех больных с ХГН, степень выраженности и характер эндотелиальных нарушений коррелирует с клинической формой заболевания и является одним из важных факторов, определяющих особенности течения и прогноз заболевания.

3. Изменения структурно-функционального состояния эритроцитов у больных с ХГН не купируются имеющимися способами лечения и приводят к увеличению вязкости крови, обусловленной повышенной агрегированностыо и жесткостью красных клеток крови, ускоряют развитее гипертензии, участвуют в прогрессиро-вании сердечно-сосудистых осложнений, ухудшая тем самым прогноз ХГН.

4. Разработка критериев неблагоприятного течения ХГН позволяет в ранние сроки заболевания при каждом клиническом варианте течения ХГН выделить группу лиц с высоким риском осложненного течения болезни и своевременно разработать индивидуальные схемы коррекции, что, несомненно, отдаляет период возникновения осложнений и улучшает прогноз заболевания.

Апробация и внедрение результатов исследования. Материалы диссертации представлены на «Аспирантских чтениях» СамГМУ 2007г. По теме диссер-

тации опубликовано 5 научных работ. Из них в центральной печати - 1, в том числе по списку ВАК 1.

Реализация результатов исследования. Основные тактические подходы, разработанные в диссертации, были внедрены в работу отделения нефрологии, госпитальной терапии, факультетской терапии, пропедгерапии Клиник СамГМУ. Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе на кафед ре терапии ИПО СамГМУ, терапии СамВМИ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 169 страниц машинописного текста, из которых 147 - основной текст, 21- указатель литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы иссле дования», 5 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результа тов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 218 наим нований, из которых 137 - отечественных, 81 - иностранных авторов. Диссертация ил люстрирована 38 таблицами и 44 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Дизайн исследования предполагает наличие трех этапов в изучении ХГН.

1этап

Изучение клинико-морфологических соответствий по результатам ретроспективного анализа медицинской документации 71 пациента с ХГН и гистологическим подтверждением.

, II этап

Изучение особенностей клинического течения, спектра внепочечных осложнений ХГН, а также состояния сосудодвигательной функции эндотелия и гемо-реологических параметров у пациентов с различными формами ХГН

/ Критерии включения: -ХГН гипертонический, нефротический и смешанный вариант с сохранной функцией почек; -Давность заболевания не более 1,5 лет

Критерии исключения: -Длительность заболевания более 1,5 лет; -Наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний до развития ХГН;

б

-Сопутствующая патология: сахарный диабет, ожирение, варикозная болезнь.

I группа л = 35 Группа контроля П группа ( п - 20) Пациенты с гипертонической формой ХГН Ш группа (и = 20) Пациента с нефротической формой ХГН IV группа («= 21) Пациенты со смешанной формой ХГН

Методом случайной выборки в 2004-2006 г.г. проведено формирование основных групп исследования (П, Ш, IV группы)

III этап

Оценка клинической значимости выявленных нарушений функции эндотелия и параметров гемореологии для формирования внепочечных осложнений ХПН, выделение предикторов неблагоприятного течения ХПН, формирование выводов и разработка практических рекомендаций.

Основой для настоящей работы послужили медицинские документы и протоколы гистологического исследования 71 пациента с различными морфологическими вариантами ХГН, а также наблюдения над 61 больным с различными клиническими формами ХГН, обследованными за период 2004-2006 г.г., полученные методом случайной выборки. Среди включенных в обследование было 35 мужчин и 26 женщин. Средний возраст мужчин составлял 36,3 + 3,4 года, женщин - 39,1 ± 5,5 лет. Среди включенных в обследование пациентов было 20 человек с гипертонической формой ХГН (П группа), 20 пациентов с нефротическим синдромом (Ш группа) и 21 больной со смешанным течением ХГН (IV группа). Груша сравнения (I группа) была статистически однородна с основными группами по половому составу (19 мужчин и 16 женщин) и спектру сопутствующей патологии. К моменту начала наблюдения и обследования длительность заболевания была различной у пациентов с разными формами ХГН: 14,2+2,4 месяцев - у больных П группы; 11,1+1,6 месяцев -у обследованных Ш группы и 10,3+1,0 месяца у пациентов IV группы. Основным методом исследования для всех групп больных был метод клинического анализа.

Всем пациентам проводилось обязательное клинико-инструментальное обследование, в соответствии с требованиями стандартов обследования больных с патологией почек, а у пациентов с гипертонической и смешанной формами ХГН объем обязательных исследований расширялся в соответствии с программой обследования больных с АГ.

Степень выраженности гемореологических расстройств и эритроцитарных дисфункций оценивали по критериям, представленным ниже:

- вязкость крови мПа»с. Метод описан в инструкции к прибору АВК-01;

- индекс агрегируемости Э, усл. ед.;

- индекс деформируемости Э, усл. ед.

Определение вязкости цельной крови проводилось на анализаторе вязкости крови АВК-01.Состояния эндотелия сосудов определялась по методике:

- ультразвуковой метод исследования сосудодвигателъной функции эндотелия методом механической стимуляции эндотелия повышенным кровотоком, D.S. Celemajer et.al., 1992;

- ульразвуковой метод исследования сосудодвигателъной функции эндотелия после сублингвального приема нитроглицерина, D.S. Celemajer et.al., 1992.

- метод исследования гемостатической функции эндотелия, Rutuhmann В. et.al., 1995.

Всем пациентам проводилось ЭхоКГ исследование сердца, суточное мони-торирование ЭКГ по Холтеру, суточное мониторирование АД.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windous 6.0. Статистические результаты считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клшшко-гистологические соответствия у пациентов с гипертонической, нефротической, смешанной формами ХГН. Всего было изучено 22 биопсии пациентов с гипертонической формой ХГН. У всех больных биопсия почек была сделана на протяжении первых 1-1,5 лет после постановки диагноза ХГН, гипертоническая форма. Из них у 13 (59,1%) больных до верификации этого диагноза

S

на протяжении 8,6±2,1 лет (по данным амбулаторных карт) наблюдался изолированный мочевой синдром. У остальных 9 (40,9 %) человек ХГН манифестировал в виде первично гипертонической формы заболевания. У пациентов с гипертоническим вариантом ХГН наблюдались различные морфологические варианты ГН: у 4 (18,2 %) больных с первично возникшим изолированным мочевым синдромом наблюдался мезангиокашшлярный вариант ГН, у 3 (13,6 %) - лобулярный ГН, который можно рассматривать как разновидность мезангиокапиллярного, у остальных больных (68,2 %) — был диагностирован фокальный сегментарный гломеруляр-ный склероз (ФСГС).

Из 26 пациентов с нефротической формой ГН по результатам биопсий у 12 пациентов (46,2 %) отмечался мембранозный ГН, у 6-х пациентов (23,1 %) -мезангиокапиллярный ГН, еще у 8 больных (30,7 %) с нефротическим синдромом в проксимальных канальцах было выявлено наличие дистрофических изменений на фоне отсутствия патологии со стороны клубочков почек, что позволяет сделать вывод о наличии у них ГН с минимальными изменениями клубочков.

Было изучено 23 биопсии пациентов со смешанным вариантом течения ХГН. У 10 из них (43,5 %) было зарегистрировано наличие фокального сегментарного гломерулярного склероза. У остальных 13 пациентов (56,5 %) был выявлен фибропластический вариант ХГН.

Таким образом, можно говорить о том, что гипертонический вариант ХГН в большей степени связан с патологией клубочкового (сосудистого) компонента почек, в то время как нефротический синдром в большей степени обусловлен поражением мембранозных структур и тубуло-интерстициальными нарушениями, что может в значительной мере определять прогноз заболевания и характер осложнений.

Клиническое течение и прогноз различных вариантов ХГН. Анализ особенностей клинического течения гипертонического варианта ХГН показал, что у большинства больных до верификации заболевания имелся изолированный мочевой синдром, длительность существования которого составляла в среднем 8,9+2,3 лет. Среди пациентов с данной формой ХГН преобладали женщины - 70,0%. Из жалоб

наиболее часто встречались такие как жалобы на головную боль и боль в поясничной области, при этом отеки в области лица были выявлены лишь у 15,0 %, еще у 35,0 % отмечалась пастозность стоп и нижней трети голени в конце рабочего дня. При анализе данных анамнеза у пациентов с первично возникшей гипер-тензией лишь у 3-х (42,8 %) удалось установить связь с перенесенной за 1,5-2 месяца до этого инфекцией (у 2-х больных была ангина, 1 больной перенес пневмонию).

У всех обследованных уровень АД был достоверно и стабильно выше нормы и составлял 174,4+10,2 мм.рт.ст. систолическое и 101,0+3,2 мм.рт.ст. диасто-лическое, а проведенное монигорирование АД в течение суток показало, что у данной группы пациентов преобладают лица со стабильно высоким артериальным давлением в течение суток (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика суточных профилей АД больных с гипертонической формой ХГН

Суточные кривые Irpynna,n=19 П группа, n=20

(профили) АД Абс, % Абс. %

Dippers 15 78,9 6 30*

Non-dippers 2 10,5 12 60*

Over-dippers 1 5,3 1 5

Night-peakers 1 5,3 1 5

Примечание: *р<0,05 по сравнению с группой контроля

Несмотря на небольшой срок заболевания по данным ЭХО-КГ у 25,0 % пациентов была зарегистрирована ГЛЖ и у 4 пациентов- диастолическая дисфункция, при этом ФВ ЛЖ оставалась выше 55 %.

По данным мониторирования ЭКГ по Холгеру установлено, что, несмотря на отсутствие типичных болевых приступов стенокардии, у обследованных больных имелись ежедневные периоды безболевой ишемии длительностью до 50 мин в сут., преимущественно при ЧСС выше 95 уд.в мин. Анализ времени их возникновения показал, что 76,7 % всех эпизодов безболевой ишемии развиваются у больных на фоне или после возникающих тахикардии или нарушений ритма, при-

ю

ем длительность безболевой ишемии была достоверно выше у 5 (25,0 %) пациен-ов с гипертрофией ЛЖ. Максимальное снижение сегмента ЭТ наблюдалось у па-ентов с ГЛЖ и составляло 2,9 + 0,02 мм.

Динамическое наблюдение за пациентами с ХГН в течение последующих 2-лет показало, что, несмотря на лечение и клиническую стабилизацию течения И, у них продолжают прогрессировать сердечно-сосудистые нарушения. Было мечено достоверное (р2<0,05; рг<0,001) возрастание цифр САД до 189,7+5,0 м.рт.ст. и ДАД до 128,2+2,1 мм.рг.ст. (на 8,8 % и 26,9 % соответственно), рост ела пациентов с неблагоприятными суточными профилями АД (МцЫ-реакеге с до 25 %), увеличение количества больных с ГЛЖ (с 5 до 19 человек (р< 0,001)), диастолической дисфункцией (с 20,0 % до 75,0 % больных 0< 0,001)). Было оке отмечено увеличение длительности периодов безболевой ишемии миокарда на 49 %) и учащение числа случаев нарушений ритма у пациентов данной группы наджелудочковых экстрасистол в 2 раза, желудочковых экстрасистол в 4 раза, оличеств эпизодов желудочковой тахикардии в сутки в 3,5 раза; р< 0,001). У 12 ациентов данной группы (60,0 %) пациентов были зарегистрированы динамиче-кие нарушения мозгового кровообращения, у 2-х - ОНМК (10,0 %), у 1 пациента озник ИМ с зубцом р (5 %). У 5 пациентов за время наблюдения отмечалось . огрессирование гипертонической ретинопатии.

Таким образом, можно сказать, что у пациентов с ХГН, протекающему по пертоническому типу отмечается относительно доброкачественное течение за-олевания (в отношении формирования ХПН) и основные жалобы связаны с по-ышением АД, что приводит к прогрессированию кардиалыюй патологии и ран-1ему появлению сердечно-сосудистых осложнений.

В отличие от пациентов П группы, у обследованных с нефротической фор-юй заболевания практически в 100,0 % случаев прослеживается четкая связь с еренесенной стрептококковой инфекцией (у 12 человек развитию ХГН предше-зовали ангина, пневмония, абсцедирующий фурункул). У всех обследованных циентов ХГН начался остро, с появления отеков в области лица и стоп и гоме-

нений в анализах мочи, боль в поясничной области практически не беспокоила, нестойкая гипертензия (до150 и 95 мм.рт.ст.).

В отличие от пациентов с гипертонической формой ХГН у больных с нефротической формой заболевания отмечались прогрессирующие изменения белкового, липидного, электролитного обменов, иммунного статуса, которых не было у пациентов П группы.

Применение метода Холтеровского мониторирования ЭКГ у данной группы больных подтвердило наличие ишемии миокарда в период болевых приступов. В течение 2 лет наблюдения увеличилась величина смещения сегмента БТ с 3,5+0,2 мм до 4,5+0,2 мм (р<0,05). Кроме этого произошло увеличение длительности периодов безболевой ишемии миокарда (с 60,1+2,6 мин/сут до 73,4+2,2 мия/сут). У 5 (20,0 %) человек периоды безболевой ишемии были зарегистрированы при ЧСС менее 95 в 1 мин, что соответствует Ш ФК стенокардии. У больных с нефротнче-ским вариантом заболевания не было обнаружено склонности к тахикардии, однако, по нашим данным, чаще встречались такие нарушения ритма сердца, как желудочковая экстрасистолия (на 100 %). По данным ЭхоКГ исследования преобладающей формой нарушений в работе ЛЖ являлась систолическая дисфункция.

У пациентов с нефротической формой заболевания ХГН отмечался широкий спектр осложнений со стороны внутренних органов. К их числу можно отнести островоспалительные и инфекционные заболевания, такие как пневмония, острый гнойный бронхит, острый гайморит, абсцедирующие фурункулы которые встречались у 80% заболевших. Кроме этого, у пациентов данной группы была отмечена склонность к повышенному тромбообразованию. За время наблюдения по поводу тромбофлебита поверхностных и глубоких вен обратились за медицинской помощью 6 человек, у 1 пациента возникла ТЭЛА (мелких ветвей).

Таким образом, у пациентов с нефротической формой ХГН имеется спектр внепочечных осложнений, обусловленных особенностями патогенеза данной формы ХГН, что выражается в ускорении развития атеросклеротического поражения с ранним формированием ИБС и стенокардии напряжения, склонностью к тромбообразованию и инфекционным поражениям.

У пациентов IV группы, так же как у больных с нефротической формой заболевания отмечались прогрессирующие изменения белкового, лшщдного, электролитного обменов, иммунного статуса, причем скорость нарастания этих нарушений была наиболее высокой именно у обследованных со смешанной формой заболевания.

Кроме этого, у данной группы больных было зафиксировано повышение уровня АД до 175,2+9,5 мм.рт.ст. систолического и 105,0+3,5 мм.рт.ст. диастоли-ческого. Суточное моииторирование АД показало, что у данной группы пациентов преобладают лица со стабильно высоким АД. Через 2 года наблюдения, несмотря на проводимое лечение, было зарегистрировано возрастание числа пациентов с таким профилем АД как Night-peakers до 38,1 % (р<0,05).

По данным моннторирования ЭКГ у 19,0 % пациентов с приступами стенокардии депрессиия/элевация сегмента ST происходила (уже в начале наблюдения) при ЧСС ниже 95 в 1 мин, что соответствует стенокардии Ш ФК. При этом периоды безболевой ишемии, зарегистрированые при ЧСС менее 95 в 1 мин, наблюдались уже у 7 пациентов (33,3 %), продолжительностью до 79,3 мин/сут У пациентов данной группы было также отмечено учащение числа случаев нарушений ритма.

По данным ЭхоКГ были выявлены смешанные нарушения в работе сердца: у 8 больных (38,1 %) отмечались признаки диастолической дисфункции ЛЖ по гипертрофическому типу со снижением соотношения E/A до 0,96 + 0,02, то есть наблюдалось замедление активного расслабления ЛЖ и гипертрофия ЛЖ. У 5 пациентов (23,8 %) отмечалась систолическая дисфункции ЛЖ с увеличением КСР до 42,3 + 1,0 мм (1-я степень сердечной недостаточности). Еще у 7 человек (33,3 %) -были зафиксированы смешанные нарушения функции ЛЖ. У 4,8 % обследованных не было зарегистрировано изменений со стороны ЛЖ. Через 2 года наблюдения до 57,1 % увеличилось количество пациентов со смешанными нарушениями функции ЛЖ, при этом у 5 человек (23,8 %) были зарегистрированы признаки дезадаптивного ремоделирования с возрастанием КСР 49,5 + 0,5 мм и ин-

дексом гипертрофии до 0,22+0,03. При этом ФВ ЛЖ у них составляла в среднем 35,6 +0,9 % (все перенесли ИМ).

За время наблюдения у 2-х пациентов сформировалась терминальная ХПН. Со стороны сердечно-сосудистой системы было отмечено возрастание периодов безболевой ишемии миокарда свыше 80 мин/сут, рост на 34,6 % числа сложных нарушений ритма, увеличение уровня АД. За время наблюдения по поводу тромбофлебита поверхностных и глубоких вен обратились за медицинской помощью 7 человек, у 1 пациента возникла ТЭЛА (мелких ветвей). В данной группе у 2 больных за время наблюдения возникли ТИА, у 1 больного - ИМ (без О). У всех пациентов к концу срока наблюдения были зарегистрированы изменения со стороны глазного дна - гипертоническая ретинопатия. Таким образом, у пациентов со смешанной формой ХГН отмечается наиболее агрессивное течение заболевания.

Изменение вязкости крови и эритроцитарного звена микроциркуляции у больных различных вариантов ХГН. Обнаружено, что у больных с гипертонической формой ХГН имелось достоверное повышение вязкости при скорости сдвига 20 с'1 и 200 с'1 которое отличалась от показателей группы сравнения на 29,4 % и 11,9 % - в йервый год наблюдения и на 39,7 % и 16,7 % соответственно через 2 года болезни. Высокая вязкость крови у пациентов данной группы коррелировала (г!= 0,99: Га= -0,98) с повышением агрегируемое™ и снижением деформируемости красных клеток крови. В отличие от лиц контрольной группы у пациентов с ХГН, не была зарегистрирована I степень агрегации Э по Ашкинази, а П и Ш степени наблюдалась у 82,5 ± 3,7% и у 17,5 ± 3,0 % обследованных соответственно. Кроме этого, методом ротационной вискозиметрии была оценена гидростатическую устойчивость эритроцитарных агрегатов, прочность которых уже в первый год заболевания значительно возрастала, что подтверждалось падением вязкости крови в интервале от 80 с А до 100 с'1, а через 2 года наблюдения увеличивалась в 2 раза по сравнению с нормой. Помимо этого у больных П группы было зарегистрировано уменьшение способность Э к деформации (индекс деформируемости меньше, чем в группе контроля на 6 % в начале наблюдения и на 16 % через 2 года болезни).

У4 пациентов П1 группы, наиболее значимые для эротроцитарного гомеостаза по-.казатели вязкости крови (на протяжении всего срока наблюдения) были достоверно (р < 0,05) ниже, чем у больных с гипертоническим вариантом ХГН: 9,1±0,11 усл.ед. и 10,0±0,11 усл.ед. (при 10,1±0,15 и 10,9±,09 усл.ед соотаетственн) при скорости сдвига 20 с"1 и 4,5±0,06 усл.ед. и 4,6±0,05 усл.ед.. (при 4,8±0,07 усл.ед и 4,8±0,08 усл.ед соответственно у больных из второй группы). Как показали проведенные исследования больных Ш группы соотношения между степенями агрегации красных клеток крови достоверно не отличались от таковых пациентов с гипертонической формой ХГН, а плотность эршроцитарных агрегатов практически совпадала с показателями лиц контрольной группы, а некоторое увеличение вязко-эластических свойств крови при увеличении скорости сдвига было обусловлено возрастанием количества агрегированных клеток.

У больных с нефротаческой формой ХГН, так же как и при гипертоническом варианте болезни, преобладал классический тип сладжа, с большим количеством крупных агрегатов (у пациентов второй группы преобладали мелкие агрегаты). Помимо изменения агрегируемости Э у пациентов Ш группы, так же как и у больных П группы, уменьшалась способность Э к деформации (ИД с 1,19 ± 0,03 до 1,12±0,01).

Было установлено, что наибольшая вязкость крови регистрировалась у пациентов со смешанной формой ХГН, которая отличалась от показателей группы сравнения на 39,7 % и 21,4 % - в первый год наблюдения (рц< 0,001) и на 48,7 % и 33,3 % (ри< 0,001) соответственно на третий год болезни. Кроме этого, соотношения между агрегацией различных степеней тяжести составляло у больных из IV группы в первый год наблюдения 2,6 (П степень): 1 (Ш степень), на третий год болезни -1,7:1.На фоне значительно возросшей агрегированное™ красных клеток крови у пациентов со смешанной формой ХГН было зарегистрировано почти шее- . тикратное увеличение жесткости эршроцитарных агрегатов, по сравнению с группой контроля (р}< 0,001). У больных со смешанной формой ХГН при исследования крови по методу Ашкинази отмечено преобладание классического типа сладжа и наличие высокой гидростатической устойчивости не только мелких, но и

крупных эритроцитарных агрегатов. Нами установлено, что у больных IV группы способность Э к деформации снижена в наибольшей степени, по сравнению с показателями других обследованных (на 8,6 % по сравнению со П группой и на 10,9 % по сравнению с Ш группой).

Роль эндотелиальных нарушений в генезе нарушений гемостатическо-го гомеостаза у пациентов с различными формами ХГН. Для изучения гемо-статической функции эндотелия нами была проведена окклюзионная проба у всех групп больных у пациентов с различными формами ХГН. Полученные данные представлены в табл 2.

Таблица 2

Время свертываемости крови больных с ХГН до и после проведения пробы

Группы наблюдения Свертываемость крови, мин

1-й год болезни 3-й год болезни

До пробы После пробы До пробы После пробы

Контроль, п=26 4,1+0,2 3,9+0,1

П группа, п=20 4,0+0,2 3,6+0,2 3,5+0,1 2,9+0,2

Ш группа, п=20 3,8+0,1 1,9+0,1* 3,3+0,2 1,5+0,1**

IV группа, п=20 3,5+0,2* 1,5+0,2* 3,0+0,2** 1,1+0,2**

Примечание: *р<0,001 по сравнению с группой контроля**р<0,05 по сравнению с пациентами II группы наблюдения

Таким образом, у пациентов с ХГН имеются нарушения как сосудистого, так и клеточного звена гемостаза, что приводит к нарушениям вязко-эластических свойств крови и Э (и, как следствие этого, к увеличению ее вязкости) и повышению ее свертывающего потенциала. Однако выраженность этих нарушений и их соотношение в общей картине нарушения гемореологического и гемостатическо-го гомеостазов зависит от формы заболевания.

Выраженность эндотелиальных нарушений у пациентов с различными формами ХГН. Сосудодвйгательная функция эндотелия определялась нами у всех групп обследованных двукратно: через 1 год после верификации ХГН и через 3 года от момента возникновения заболевания. Было установлено, что у всех пациентов имеются достоверные (р< 0,05) изменения реакции плечевой артерии

реактивную гиперемию (РГ), выражающиеся в уменьшении прироста ее диа-ра после компрессионной ишемии по сравнению с показателями группы кон-оля. Степень выраженности этих нарушений достоверно (р/.и < 0,05) возраста-по нашим данным, в ряду I- Ш -II- IV группы.

У пациентов П и особенно ГУ групп наблюдалась пародоксальная реакция тест с РГ, когда вместо выраженной дилятации у них уже через 1 минуту раз-алась вазоспастическая реакция, а прирост диаметра артерии был очень крат-временным и не превышал 4,3 % и 3,2 % от исходных значений соответственно, ричем к исходу 5-ой минуты диаметр сосуда не возвращался к первоначальным ачениям и был соответственно меньше последних у пациентов с гипертензив-ой формой ХГН на 2,3 %, при смешанной форме ХГН - на 3,5 % (ри < 0,05). При !М у пациентов с нефротаческой формой ХГН прирост диаметра сосуда после Г, хотя и был достоверно ниже, чем у обследованных из группы сравнения, тем е менее составил 6,2 % от исходных величин, а к концу'5-ой минуты диаметр со-уда практически вернулся к первоначальным значениям.

Косвенным подтверждением наибольшей выраженности эндотелиальных арушений у пациентов с гипертензивной и смешанной формой ХГН стало обна-уженное нами ремоделирование сосудистого русла с утолщением комплекса ин-«а-медиа (мм) общей сонной артерии (табл. 3).

Таблица 3

Толщина комплекса интима медиа общей сонной артерии у пациентов различных групп

Группы наблюдения

Толщина комплекса интима-медиа, мм

группа контроля, п= 3 5

0,72 ±0,03

группа, п=20

1,11 ±0,04*

группа, п=20

0,76 ±0,03

группа, п=20

1,15 ± 0,02*

римечание:*р<0,001 по сравнению с группой контроля; **р<0,05 по сравнению с пациентами и II групп наблюдения

Кроме того, нами была проанализирована фракция дефицита прироста ФДП) диаметра артерии (табл.4). По данным литературы, ФДП у лиц с нормаль-

ной сосудодвнгательной функцией эндотелия не превышает 7,5 %. У пациентов с подтвержденными нарушениями сосудодвнгательной функции эндотелия этот показатель всегда больше 7,5 %. По нашим данным дефицит прироста диаметра плечевой артерии (ФДП) достоверно возрастал в ряду I- Ш- П- IV группы (р < 0,001) уже через год от момента возникновения заболевания (табл 4,).

Таблица 4

Показатели эндотелийнезависимой вазодилятации у больных различных

групп через 1 год от момента возникновения ХГН

Группы наблюдения Нитроглицерин-индуцированная вазодилятация, мм Фракция дефицита прироста диаметра артерии, %

I группа контроля, п= 35 4,51 + 0,03 5,1 ±0,2

П группа, п=20 4,15 + 0,02* 11,3 ±0,05

Ш группа, п=20 4,22 + 0,05* 9,4 ±0,05*

IV груша, п=20 4,04 + 0,02* ** 11,6 ±0,03* **

Примечание: *р<0,001 по сравнению с группой контроля; **р<0,05 по сравнению с пациентами lull групп наблюдения

При повторном исследовании, несмотря на проводимую терапию и наличие ремиссий в течении заболевания, у пациентов II группы максимальный прирост диаметра плечевой артерии за два года сократился с 4,3% до 2,1 % (в 2 раза, р < 0,001), у обследованных из Ш группы с 6,2 до 4,3 % (на 44,2 %, р < 0,001) и у больных IV группы с 3,2 % до 1,5 % (в 2 раза, р< 0,001). При этом было отмечено, что у всех больных значительно уменьшился и период реактивной гиперемии, вслед за которой наблюдалась парадоксальная вазоспастическая реакция, которая продолжалась вплоть до 5-ой минута после проведения пробы. По нашим данным, диаметр артерии при этом сокращался в ряду Ш -П- IV группы на 4,4%; 1,8 % и 4,8 % соответственно (при исходных значениях 2,3 %, 3,5 % и 0,9 %).

За время наблюдения было зарегистрировано и достоверное увеличение ^ толщины интима медии сонной артерии всех пациентов (на 8,1 %, 14,5 % и 8,6 % соответственно), подтверждающее прогрессирование эндотелиальных нарушений.

Прогрессирование эндотелиальных нарушений отразилось и на результатах теста с нитроглицерином. Динамика возрастания фракции дефицита прироста у I пациентов с ХГН с различными клиническими формами на протяжении 2-х лет лечения представлена на рис. 2.

Рис. 2. Динамика ФДП у пациентов с различными клиническими формами ХГН на протяжении 2-х лет наблюдения.

Таким образом, наиболее быстрая динамика эндотелиальных нарушений наблюдается у пациентов с гипертоническим и смешанным вариантами течения ХГН, а имеющиеся схемы лечения не корригируют выявленные эндотелиальные нарушения.

Математическое моделирование сердечно- сосудистых осложнений у пациентов с ХГН. Для составления математической модели вероятности развития осложнений у пациентов с ХГН были использованы различные методы математического анализа: дискриминантный анализ, вычислялись коэффициент корреляции между значениями дискриминантной функции и принадлежностью к группе, канонические коэффициенты дискриминантной функции, процент корректно классифицированных случаев, чувствительность и специфичность теста.

Была проанализирована возможность развития сердечно- сосудистых осложнений у больных с гипертонической, нефротической, смешанной формами ХГН,

Дйскриминантная функция описывалась формулой:

6—45,378 + к1х1+ к2х2+кЗхЗ.....+к„хп, где (1- коэффициент дискриминантной

функции; кп- канонические коэффициенты дискриминантной функции; х„- значения показателей: возраст, длительность анамнеза, уровень протеинурии, общий белок и белковые фракции, КСО, КДО, САД средне дневное, ДАД средне днев-

@ Группа контроля в II группа □ III группа ШIV группа

ное, САД средне суточное, ДАД средне суточное. Чувствительность (специфичность) модели при использовании указанных показателей составляла 86,4%. При этом наибольшая вероятность осложнений возникает в интервале суммарных значений - [-8,7; 9,5[, что позволяет относить к группе риска всех больных со значением дискриминантной функции выше -8,7.

Однако, большое количество включенных в математическую модель показателей создает трудности при расчете результирующей суммы. В связи с этим нами был предложен сокращенный вариант, включающий наиболее значимые показатели - возраст, длительность анамнеза, уровень протеинурии, показатели центральной гемодинамики (КСО) и уровень АД. Для данной математической модели Const, составляла -26,681, а значение дискриминантной функции у пациентов группы риска находилась в интервале [-3,1; 4,5[. Чувствительность данной модели была несколько ниже, однако не снижалась менее 81,4% и при учете значительного сокращения затрат времени на математические расчеты являлась, на наш взгляд, более удобной для проведения экспресс оценок прогноза и для коррекции лечения на амбулаторном этапе.

Кроме этого, принимая во внимание тяжесть некоторых осложнений, нами была предпринята попытка прогнозирования наиболее часто встречающихся из них. Так, например, для оценки риска возникновения ТИА было отобрано 3 наиболее значимых показателя (возраст, САД средне ночное, ДАД средне суточное). Математическая модель при этом описывалась формулой d= -9,011 + klxl+ k2x2+k3x3

Значение показателей пациентов с высоким риском развития ТИА находилось^ интервале [-0,9; 3,0[, чувствительность (специфичность) модели составляла 86,9%, то есть при значении дискриминантной функции более -0,9 вероятнгсть развития ТИА составляла почти 90%.

■ Для прогнозирования вероятности развития инсульта у пациентов с ХГН с вероятностью не менее 95,1% использовалось уравнение:

. d= -17,303t + klxl+ k2x2+k3x3+ k4x4+ k5x5+ кбхб, где значения к соответствовали следующим показателям: ТМЖП, КДО, А ЛЖ, IVRT, ЧСС средне дневная,

СС средне ночная. Значение дискримияантной функции у пациентов группы иска по развитию инсульта находилось в интервале [2,9; 3,5[. Таким образом^ [ациенты со значениями выше -2,9 имеют очень высокий риск развития инсульта.

Наименьшая чувствительность математической модели была достигнута при рошозировании развития тромбофлебитов - 70,5%, что, возможно было связано ак с малым количеством наблюдений (13 больных), так и с тем, что на процессы ромбообразование влияют многие факторы, что создает неограниченное количе-тво возможных патогенетических комбинаций. Математическая закономерность озникновения тромбофлебитов у пациентов с ХГН описывается уравнением ви-;а: й= -20,008 + к1х1+ к2х2+кЗхЗ+ к4х4+ к5х5

Наиболее значимые для прогноза тромбоэмболий показатели являлись: уро-ень общего белка, а2- глобулинов, свертываемость крови после гемосгатической робы, депрессия сегмента БТ и КСО. К группе риска развития данного осложне-ия нами на основе полученной модели относились пациенты со значениями дис-риминаятной функции выше -0,4 (интервал [-0,4; 2,6[).

ВЫВОДЫ:

1. Для ХГН, протекающего по гипертоническому типу характерно относи-хельно доброкачественное течение заболевания с медленным формированием

ШН и быстрым развитием (у 75 % в течение 2-х лет болезни) сердечнососудистых осложнений, связанных с ремоделированием сердечной мышцы. У пациентов с нефротической формой ХГН отмечается быстрое развитие ХПН (у 100 % больных в первые 2 года болезни) и ускорение развития атеросклеротиче-ского поражения с ранним формированием ИБС (из-за нарушений липидного спектра сыворотки крови), стенокардии напряжения, склонностью к тромбообра-зованию и инфекционным поражениям.

2. Гипертонический вариант ХГН в большей степени связан с патологией клубочкового (сосудистого) аппарата почек (мезангиокапиллярный вариант у 18,2 %; лобулярный ГН у 13,6 %; фокальный сегментарный гломерулярный склероз у 68,2 %), в то время как нефротический синдром преимущественно обусловлен поражением мембранозных структур и тубуло-интерстициальными нарушениями

(мембранозный ГН у 46,2 %; мезангаокапиллярный ГН у 23,1 %; ГН с минималь ными изменениями клубочков у 30,7 %), у пациентов со смешанной формой забо левания преобладает фябропластический вариант ХГН (56,5 %), а также ФСГ< (43,5 %).

3. Нарушения сосудодвигательной и гемостатической функций эндотели присутствуют у пациентов со всеми клиническими формами ХГН и в больше степени выражены у пациентов со смешанным вариантом ХГН. Гемостатическа функция эндотелия в большей степени изменяется при нефротической и смешан ном вариантах течения болезни.

4. У пациентов с ХГН имеются нарушения как сосудистого, так и клеточнс го компонентов гемостаза, что приводит к нарушениям вязко-эластически свойств крови и Э. Повышение агрегированности Э и гидродинамической устойчивости агрегатов на фоне снижения способности Э к деформации обуславливав развитие классического сладж феномена у пациентов с ХГН, выраженность которого увеличивается в ряду нХГН-гХГН-сХГН влияет на скорость формирования ХПН и внепочечных осложнений заболевания.

5. Разработанные на основе полученных данных математические модели неблагоприятного течения различных клинических вариантов ХГН позволяют на ранних этапах заболевания выделять группы больных с высоким риском развитая осложненных форм ХГН для проведения профилактических и лечебных мероприятий для улучшения прогноза заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для выделения групп риска с высокой вероятностью развития сердечнососудистых осложнений необходимо при гХГН и нХГН 1 раз в год, а при сХГН -2 раза в год проводить дополнительное обследование больных:

- для г ХГН - ЭхоЭКГ, монвпсорирование ЭКГ и АД по Холтеру, определение вязкости крови и сосудодвигательной функции эндотелия;

- для нХГН - ЭхоЭКГ, мониторирование ЭКГ по Холтеру, определение ИА, определение вязкости крови и гемостатической функции эндотелия.

-для сХГН - все обследования, предусмотренные для предыдущих вариантов течения ХГН.

2. Для прогнозирования риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ХГН необходимо проводить расчет дискриминантной функции:

(1=-45,378 + к1х1+ к2х2+кЗхЗ.....+к0ха, где (1- коэффициент дискриминантной функции; кп- канонические коэффициенты дискриминантной функции; хп-значения показателей (возраст, длительность анамнеза, уровень протеинурии, общего белка и белковых фракций: альбумины и глобулины, КСО, КДО, САД средне дневное, ДАД средне дневное, САД средне суточное, ДАД средне суточное) Интерпретация полученных результатов: при значении дискриминантной функции более -8,7 риск развития сердечно-сосудистых осложнений составляет 86,1%.

3. Для оценки риска возникновения ТИА было необходимо учитывать следующие показатели: возраст, САД средне ночное, ДАД средне суточное. Коэффициент дискриминантной функции необходимо рассчитывать по формуле: <1= -9,011 + к1х1+ к2х2+кЗхЗ .Интерпретация результатов: при значении дискриминантной функции более -0,9 вероятность развития ТИА составляла почти 90%.

Для прогнозирования вероятности развитая инсульта у пациентов с ХГН необходимо использовать уравнение: с1= -17,303( + к1х1+ к2х2+кЗхЗ+ к4х4+ к5x5+ кбхб, где значения х соответствовали следующим показателям: МЖП, КДО, А ЛЖ, 1У11Т, ЧСС средне дневная, ЧСС средне ночная. Интерпретация результатов: при значении коэффициента дискриминантной функции более 2,9 вероятность развития инсульта составляла почти 95,1%.

Для прогнозирования вероятности возникновения тромбофлебитов у пациентов с ХГН необходимо использовать уравнение вида: с!= -20,008 + к1х1+ к2х2+кЗхЗ+ к4х4+ к5х5 Наиболее значимые для прогноза тромбофлебита показатели являлись: уровень общего белка, а2- глобулинов, Свертываемость крови после гемостатической пробы, депрессия сегмента БТ и КСО.Интерпретация результатов: при значении коэффициента дискриминантной функции более -0,4 вероятность развития тромбофлебита составляет 70,5%.

Список работ, опубликованных по теме исследования.

1. Клинико-морфологические соответствия у пациентов с гипертоническим 1 нефротическим вариантами хронического гломерулонефрита / В сб. Аспирант ские чтения -2007. Труды межвузовской конференции молодых ученых/ Прило жение к межвузовскому журналу «Аспирантский вестник Поволжья». - Самара 2007.-С. 34-37.

2. Клинико-морфологические при нефротической форме хронического гломе рулонефрита / Военно-медицинский журнал №7 июль 2008, том СССХХХК- С 66 (соавт. Коломоец Н.М., Новокшенова Т.П.).

3. Нарушение функции эндотелия и гемореологических параметров у пациен тов с различными клиническими вариантами ХГН/ В сб. Медицина: достижения: перспективы/ Материалы научно- практической конференции, посвященной 100-летию Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина,- Самара, 2008 4). 445-452.

4. Роль эндотслиальных нарушений в течение и прогнозе различных форм хронического гломерулонефрита (ХГН) Сборник тезисов и статей 42-й итоговой научно-практической конференции научно- педагогического состава Самарского военно-медицинского института «Актуальные вопросы военной медицины». - Самара, 2009. - С. 169-171 (соавт. Новокшенова Т.П.).

5. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим гломерулонефригом Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 25-летию Института последипломного образования Самарского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения». - Самара, 2008. - С. 329-330 (соавт. П. А. Лебедев).

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Г - артериальная пшертензия

Д -артериальное давление

ЛЖ - гипертрофия левого желудочка

Н - гломерулонефрит

ХГН -гипертоническая форма хронического гломерулонефрит

АД -диастолическое артериальное давление

БС - ишемическая болезнь сердца

М - инфаркт миокарда

ДО ЛЖ - конечно- диастолический объем левого желудочка

СО ЛЖ - конечно- систолический объем левого желудочка

СР ЛЖ - конечно- систолический размер левого желудочка

ХГН -нефротическая форма хронического гломерулонефрит

НМК - острое нарушение мозгового кровообращения

АД -систолическое артериальное давление

ХГН -смешанная форма хронического гломерулонефрит

ИА - транзиторные ишемические атаки

гМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФДП - фракция дефицита прироста

ФСГС - фокально-сегментарный гломерулосклероз

ХГН - хронический гломерулонефрит

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

Э - эритроциты

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

А ЛЖ - максимальная скорость наполнения во время систолы предсердий левого желудочка

Г/ЯТ ЛЖ - период изоволюмического расслабления левого желудочка

Подписано в печать 20.04.2009 г. Формат 60X80/16. Объем 1 печ. л. Тираж 100 экз. Бумага офсешая. Печать оперативная. Заказ № 1291.

Отпечатано в типографии Клиник ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава». 443013, г.Самара, пр.Карла Маркса 165 «Б»