Автореферат и диссертация по медицине (14.00.35) на тему:Клинико-патогенетические обоснования эндоскопического и оперативного методов лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей

На правах рукописи

кш

КИРЕЕВА НАДЕЖДА БОРИСОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ ЭНДОСКОПИЧЕСКОГО И ОПЕРАТИВНОГО МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВОГО РЕФЛЮКСА У ДЕТЕЙ

14 00.35 - детская хирургия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ООЗ17300G

Санкт-Петербург - 2008

003173006

Работа выполнена на кафедре детской хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на базе Государственного учреждения «Нижегородская областная детская клиническая больница» Министерства здравоохранения Нижегородской области

Научный консультант, доктор медицинских наук, профессор Парников Вячеслав Владимирович

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор Баиров Владимир Гиреевич доктор медицинских наук, профессор Горелов Сергей Игоревич доктор медицинских наук, профессор Румянцева Галина Николаевна

Ведущая организация Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится

«_Ж_» ^ЦГА'сШ? 2008 г в -'/ 0 г часов

на заседании совета потащите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 087 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 194100 г Санкт-Петербург, ул Литовская, д 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава по адресу г Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, Д 16.

Автореферат разослан « '{ Р » УЦ'О 1,Ь ['_2008 г.

Учёный секретарь совета

по защите докторских

и кандидатских диссертаций Д 208 087 02

доктор медицинских наук, профессор Мазур В Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) представляет собой ретроградный ток мочи из мочевого пузыря в мочеточник и чашечно-лоханочную систему вследствие несостоятельности замыкательного механизма уретеро-везикального соустья Это расстройство уродинамики играет ведущую роль в развитии острого и хронического пиелонефрита, следствием которого является нефрогенная гипертензия, а при двухстороннем поражении - хроническая почечная недостаточность В связи с этим своевременное лечение ПМР является одной из актуальных проблем.

Отсутствие рефлюкса в норме объясняется различными факторами длиной подслизистого участка мочеточника, его диаметром, эластичностью, углом впадения в мочевой пузырь и, наконец, внутрипузырным давлением (Мурванидзе Д Д, Авалиани Л В , 1973) Величина угла соединения юкставе-зикального и интрамурального отделов мочеточника с возрастом ребенка меняется У детей младшего возраста и новорождённых этот угол близок к вертикальному, тогда как у детей старшего возраста и взрослых пузырно-мочеточниковый сегмент располагается под косым углом (Лопаткин Н А, Пугачев А.Г, 1990)

Причины, вызывающие нарушение функции везикоуретерального сегмента многообразны пороки развития мышечной стенки мочеточника, короткий интрамуральный отдел, пороки развития инфравезикальной области и спинномозгового канала, а также воспалительные заболевания нижних мочевых путей, травмы пузырно-мочеточникового сегмента (Лопаткин Н А, Пугачёв А.Г, 1990).

Для купирования ПМР применяется консервативное, эндоскопическое и оперативное лечение. Преимущество последнего заключается в быстром прекращении регургитации мочи

Внутрипузырный метод является «золотым стандартом», он эффективен у 95-99 % больных (Переверзев А С, 2000). По данным Джавад-Заде •

!Н

M Д, 1998, только антирефлюксная методика по Коэну меняет угол вхождения мочеточника

Несмотря на многочисленность методов антирефлюксных операций, по данным литературы частота рецидивирования рефлюкса колеблется от 3 до 40 %, причем ближайшие результаты при некоторых видах операций лучше отдаленных Частота стеноза мочеточника в отдаленные сроки после операции достигает 5,1 %, возникновения рефлюкса в контрлатеральное устье -15-20 %, обострения хронического пиелонефрита -6% (Лопаткин Н.А, Пугачёв А Г, 1990) Кроме того, сама операция, а при необходимости и повторная, является сложным, травматичным вмешательством, предполагающим длительные сроки госпитализации

Альтернативой оперативного лечения ПМР является его эндоскопическая коррекция, предложенная в 1981 г Е Matoushek. В качестве фиксирующих веществ, вводимых под устье мочеточника, применяют синтетические материалы, тефлоновую пасту (Неменова А.А, Чепуров А.К, 1993, Kumar R, Pun Р, 1998, 2000, Viddal К О et al., 2000), силикон (Dodat H, 1994, Herz D. et al, 2001, Bartoh F. et al., 2006), полиакриламидные водосодержащие гели «Интерфалл» (Барухович В.Я и др , 1999, Соловьев А Е , 2001), «Формак-рил» (Островский H В и др, 2000), «DAM+» (Осипов И Б , Лебедев Д А и др , 2002, 2005, 2007), гидроксиапатит кальция (Mora Durban M J et al, 2006; Eryildirum В. et al, 2007), биологические препараты денатурированный альбумин (Olof Alfthan, 1990), одногруппную плазму (Кольбе ОБ и др, 2002, Долгов Б В. и др , 2002), аутокровь (Ахунзянов А А. и др, 2004), коллаген (Ахунзянов А.А., Байбиков Р С. и др, 2002, 2004, Бабанин И Л, Казанская И В. и др, 2002, Коварский С Л, Меновщикова Л Б и др., 2002; Румянцева Г.Н. и др , 2002; Tsuboi N, 2000), препараты гиалуроновой кислоты (Capozza N et al, 1997; Lackgren G et al, 2001, Benoit R M. et al, 2006).

По данным литературы, основанным на изучении отдалённых результатов, доказано, что тефлон опасен из-за его канцерогенности, имеется риск сосудистой миграции препарата в жизненно важные органы: головной мозг,

печень, легкие Кроме того, возможен стеноз мочеточника в месте его введения. Такими же побочными свойствами обладает силикон (Lackgren G et al, 1999) Эффективность лечения при использовании коллагена недостаточно высока (Trsinar В et al, 1999, Haferkamp А, Contractor Н. et al, 2000) В связи с частым рецидивом рефлюкса коллаген приходится вводить 2-х и 3-х-кратно Поскольку препарат имеет животное происхождение, возможно развитие иммунной реакции на его введение (Cozzohno D J et al., 1999, Inoue К et al, 2001).

Поэтому различными авторами ведется поиск фиксирующего вещества, обеспечивающего повышение эффективности лечения путем пролонгированного действия и сокращения побочных иммунных реакций Перспективным направлением является использование ауто- и аллогенных клеток мышечных, жировых, хондроцитов (Diamond D А , Caldamone А А, 1999, 2001, Lm Z et al, 2006)

Однако до настоящего времени нет единого подхода к различным хирургическим методам лечения, особенно при рецидиве заболевания

Цель исследования

Изучение отдаленных результатов оперативной и эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей для патогенетического обоснования показаний к различным методам лечения

Задачи исследования:

1) изучить ближайшие и отдаленные (до 10 лет) результаты оперативного и эндоскопического лечения ПМР,

2) разработать математическую модель ПМР и применить ее для обоснования способа профилактики рецидива рефлюкса;

3) провести сравнительное исследование эффективности эндоскопической коррекции аллофибробластами, коллагеном, свежезамороженной плазмой (СЗП) с обоснованием способа лечения,

4) оценить морфологическую картину уретеровезикального соустья после эндоскопического лечения рефлюкса с использованием различных фиксирующих средств, выполнить морфологические, в том числе ультраструктурные, исследования почки у больных с ПМР,

5) на основании клинико-инструментального обследования больных, анализа отдаленных результатов лечения, морфологической картины почки при ПМР определить показания к эндоскопической и оперативной коррекции рефлюкса

Научная новизна

1. Впервые создана математическая модель пузырно-мочеточникового рефлюкса

2 Обоснована необходимость проведения мочеточника под углом 120° при выполнении оперативного вмешательства для профилактики рецидива ПМР

3 Впервые разработаны и применены способы эндоскопического лечения ПМР с использованием ауто- и аллофибробластов (в физиологическом растворе и в сочетании с раствором коллагена)

4. Проведена сравнительная оценка эффективности эндоскопического лечения аллофибробластами с коллагеном и свежезамороженной плазмой

5 Доказано, что применение аллофибробластов при лечении ПМР обеспечивает надежную и длительную защиту пузырно-мочеточникового соустья, улучшая как непосредственные, так и отдаленные результаты коррекции

6. Исследована морфологическая трансформация внутрипузырного отдела мочеточника после применения аллофибробластов, СЗП, коллагена

7. С учетом данных светооптических и ультраструктурных исследований почки определены показания к различным видам лечения ПМР

Практическая значимость

1 Внедрены способы эндоскопической коррекции с использованием ауто- и аллофибробластов в практику лечения больных с ПМР

2 На основании сравнительной оценки комплексного обследования больных с ПМР и изучения отдаленных результатов разработаны оптимальные схемы оперативного и эндоскопического лечения

3. Рекомендован новый способ оперативного лечения для профилактики рецидива рефлюкса с проведением мочеточника к артифициальному устью под углом 120°.

4 С учетом данных морфологических исследований почки определены сроки хирургического лечения больных с ПМР

5 Установлены показания к различным видам коррекции рефлюкса

Внедрение результатов в детскую хирургическую практику

Способы эндоскопической коррекции ПМР ауто- и аллофибробласта-ми, аллофибробластами в сочетании с коллагеном применяются в отделении хирургии детского возраста Нижегородской областной детской клинической больницы, ДГБ №1 г. Нижнего Новгорода

Методика формирования антирефлюксного механизма, предусматривающая соблюдение угла наклона мочеточника не менее 120° для профилактики рецидива ПМР, применяется в отделении хирургии детского возраста Нижегородской областной детской клинической больницы, ДГБ №1 г Нижнего Новгорода

Теоретические положения и практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в учебном процессе на кафедре детской хирургии Нижегородской государственной медицинской академии

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты работы доложены и обсуждены на кафедре детской хирургии Нижегородской государственной медицинской академии, на III конгрессе педиатров-нефрологов России (г Санкт-Петербург, 2003г), на заседаниях Нижегородского регионального отделения Российской ассоциации детских хирургов (2003г, 2004г, 2005г, 2006г, 2007г ), на II Всероссийском симпозиуме с международным участием

«Клинические и фундаментальные аспекты тканевой терапии» (г. Самара, 2004г), на I, IV Региональных научно-практических конференциях Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (г Казань, 2004г, 2007г ), на заседании Нижегородского областного научного общества урологов (2006г), на III Всероссийском симпозиуме с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии» (г Москва, 2007г.), на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г Москва, 2007г.)

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 211 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения и выводов, содержит 32 таблицы, 86 рисунков, указатель литературы, состоящий из 181 работы отечественных и 178 иностранных авторов, список сокращений

Основные положения, выносимые на защиту

1 Для профилактики рецидива рефлюкса при выполнении антиреф-люксной операции необходимо формировать подслизистый туннель таким образом, чтобы угол между внутрипузырным и внепузырным отделами мочеточника составлял не менее 120°

2 Эндоскопическая коррекция с использованием ауто- и аллофиброб-ластов (в физиологическом растворе и в сочетании с раствором коллагена) является новым высокотехнологичным способом лечения ПМР у детей

3. На результаты эндоскопического лечения влияют следующие факторы вид имплантата, степень и характер рефлюкса, функциональное состояние почки, предшествующая уретероцистонеостомия

4 Пациентам с врожденным ПМР следует проводить раннюю хирургическую коррекцию порока. При развитии рефлюкса на фоне нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, цистита необходимо применять комбинированные методы, включающие длительную терапию данных патологических состояний

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 313 больных в возрасте от 7 мес. до 17 л

(средний возраст 6,7 л), лечившихся в 1995-2006 гг по поводу пузырно-мочеточникового рефлюкса в хирургическом отделении областной детской клинической больницы г Нижнего Новгорода. Девочек было 241 (77 %), мальчиков - 72 (23 %) Билатеральный ПМР наблюдался у 149 детей (47,6 %), левосторонний - у 93 (29,7 %), правосторонний - у 71 (22,7 %). Больные с ПМР подверглись «открытому» хирургическому и эндоскопическому лечению ПМР 1 степени отмечался в 2 мочеточника, 2 степени - в 69, 3 степени - в 237,4 - в 90 мочеточников

Операции произведены у 241 больного (63 мальчиков и 178 девочек) на 306 мочеточниках Выполнены следующие виды антирефлюксных операций 275 - по Коэну, 15 - по Лидбеттеру - Политано Из них до 3-х лет оперировано 50 больных У 92 пациентов антирефлкжсные операции выполнены слева, у 84 - справа, у 65 - этапно или одномоментно (17 больных) с обеих сторон Оперативное лечение проведено при ПМР 2 степени на 18 мочеточниках, при 3 степени ПМР - на 200, при 4 степени - на 88 мочеточниках Произведены следующие виды антирефлюксных операций 230 пациентам (291 мочеточник) - операции Коэна, 14 детям (15 мочеточников) - Лидбеттера - Политано (табл 1)

Таблица 1

Виды оперативных вмешательств

Название операции Количество Количество Количество моче-

операций больных точников

Операция Коэна 275 230 291

Операция Лидбеттера -Политано 15 14 15

Всего 290 244* 306

*- 3 больным с одной стороны выполнена операция Коэна, с другой -Лидбеттера - Политано

Необходимость в повторных операциях возникла у 15 детей При пер-систировании рефлюкса после эндоскопического лечения у 20 пациентов произведены антирефлюксные операции

Эндоскопические вмешательства проведены у 113 больных (12 мальчиков и 101 девочки) на 128 мочеточниках Из них до 3-х лет было 18 детей Эндоскопическая коррекция ПМР слева выполнена у 55 больных, справа - у 43, с обеих сторон одномоментно или этапно - у 15 детей У 24 больных кратность введений препарата составила 2-3 раза При рецидиве ПМР после оперативного лечения эндоскопическая фиксация устья выполнена у 14 больных

В качестве фиксирующих средств использовали одногруппную плазму, коллаген, культуру аллофибробластов, культуру аллофибробластов в сочетании с раствором коллагена (табл 2).

Таблица 2

Виды эндоскопической коррекции

Название препарата Одногруппная плазма Коллаген Культура аллофибробластов Культура аллофибробластов в сочетании с раствором коллагена

Количество больных 34 59 36 3

Итого- 132*

*- 19 больным эндоскопическая коррекция выполнена этапно различными препаратами

При двухстороннем рефлюксе 43 больным одномоментно с антиреф-люксной операцией введены одногруппная СЗП или раствор коллагена под контрлатеральное устье мочеточника. 7 пациентам выполнены с одной стороны оперативное вмешательство, с другой - эндоскопическая коррекция рефлюкса

При персистировании рефлюкса после эндоскопического лечения у 20 детей проведены антирефлюксные операции.

В процессе комплексного обследования больных использовали современные клинико-лабораторные и инструментальные методики.

1. Измерения биохимических показателей крови осуществляли следующими способами общий белок - биуретовой реакцией, белковые фракции - методом электрофореза на ацетате целлюлозы, креатинин - реакцией Яффе с депротеинизацией, мочевину - уреазным методом, кальций - колориметрическим, хлориды - реакцией с тиоцианатом ртути на анализаторе ФП-901М «Лабсистемс» (Финляндия), калий и натрий - методом прямой по-тенциометрии на иономере ЭЦ-59 (Россия).

2 Микробиологическое исследование мочи осуществляли секторным методом на 5 % кровяном агаре, сахарном бульоне, среде Эндо Диагностически значимой считали бактериурию, равную и выше 105 микробных клеток в 1 мл мочи. Чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам определяли унифицированным диско-диффузионным методом Кер-би-Бауэра на агаре Мюллера-Хинтона. Результаты при постановке резисто-грамм оценивали по таблицам, рекомендованным Национальным комитетом по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS, США, 2002г).

3 Сонографию почек и мочевого пузыря проводили на ультразвуковой аппаратуре марки «ALOKA SSD 1400» и «ALOKA SSD 5000», 2001г (Япония), допплерографические исследования - на аппарате «ALOKA SSD 5000»

4 Экскреторную урографию и микционную цистографию выполняли на рентгеновском аппарате «CD Philips» (Германия). Для контрастирования мочевых путей использовали омнипак или визипак (Nycomed), для цистогра-фии - 60 % или 76 % раствор урографина (Schenng)

5 Эндоскопические исследования производили цистоскопами «Karl Storz» (Германия)

6. Урофлоуметрию, ретроградную цистометрию выполняли на уроди-намической системе «Nicki» (Канада, 1992г) и «Delphis Labone» (Канада, 2005г.).

7 Морфологические исследования дистального отдела мочеточника проводили на базе патологоанатомического отделения ГУ «НОДКБ» Препараты окрашивали гематоксилин - эозином, для выявления соединительной ткани - по Ван - Гизону Микроскопирование выполняли в микроскопе БИ-МАМ Р-11 с подсветкой фирмы «JIOMO ЕС»

8. Нефробиопсию нижнего полюса проводили под общим обезболиванием при ультразвуковом контроле одноразовой полуавтоматической иглой Quick-core «Cook» и ZX «Gallini» (США) Применяли 2 вида исследований-

а Патоморфологические (срезы окрашивали гематоксилин - эозином, по Ван - Гизону) Микроскопирование проводили в микроскопе БИМАМ Р-11 с подсветкой фирмы «ЛОМО ЕС».

b Электронную микроскопию выполняли в Центральной научно-исследовательской лаборатории НижГМА. Производили полутонкие в 1 микрометр и ультратонкие срезы Первые окрашивали толуидиновым синим, без деполимеризации, вторые контрастировали свинцом по Рейнольдсу Микроскопирование выполняли в электронном микроскопе Morgagni 268 D фирмы FEI

9. Сцинтиграфическое исследование почек проводили с использованием радиоактивного изотопа «Технемаг» - Тс 99т на аппарате «Скеннор» в Нижегородской областной клинической больнице им. Н Н Семашко

10. Рост аллофибробластов контролировали с помощью инвертированного микроскопа Leica type 090-135 001 фирмы Leica Microsystems Wetzlar GmbH (Германия) с видеокамерой и компьютерной программой слежения за ростом культуры.

Для проведения эндоскопического лечения использовали свежезамороженную плазму, приготовленную на Нижегородской станции переливания

крови, 7 % раствор коллагена производства «МИТ», г Железнодорожный Московской области, аллофибробласты

Культуру аллофибробластов получали в лаборатории консервации тканей Нижегородского НИИ травматологии и ортопедии по стандартной технологии Источником аллогенных фибробластов служила здоровая кожа, полученная после операции «circumcisio» Исходный материал для культивирования аутофибробластов получали из биоптата собственной кожи пациента за 3-4 недели до операции Биоптат размером 5-10 мм забирали с кожи предплечья или заушной области после анестезии 0,5 % раствором новокаина Кровь больного перед операцией обследовали на HBsAg, ВИЧ, RW При культивировании использовали среду «Игла» с добавлением антибиотиков, 2% глутамина, 5% телячьей эмбриональной сыворотки Культивирование проводили при 37°С в атмосфере 5% СО2, на последнем этапе - на коллаген-содержащей пленке Для трансплантации использовали 10-17 пассажей культуры хорошего качества, сформировавшие конфлюэнтный монослой, клетки четко очерченные, с плотными ядрами, выраженными отростками, стерильные, неконтаминированные микоплазмами и вирусами В день операции клетки снимали с поверхности Стерильность контролировали ежедневно микроскопически, контаминацию - с помощью полимеразной цепной реакции в лаборатории Нижегородского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии перед трансплантацией культуры через 1-3 дня после пассажа Концентрация клеток составляла 4 млн в мл Готовую культуру клеток помещали в стерильную пробирку и в стерильном биксе доставляли в операционную

Статистическая обработка данных Полученные результаты исследования статистически обработаны на кафедре медицинской физики НижГМА (доцент, к ф -м.н В Ф. Россохин) на персональном компьютере с использованием статистических программ в среде Microsoft Excel, диалоговой статистической системы STADIA 4.51 и пакета STATISTICA 5.0 Проверка гипотез об отличии медицинских показа-

телей в группах больных и оценка эффективности соответствующего метода лечения проводились на основе построения таблиц сопряженности и последующего применения точного метода Фишера Изменения принимались статистически значимыми, начиная с р=0,05 и меньше

Собственные наблюдения

Больные с ПМР были разделены на три клинические группы 200 детей составили 1-ю группу, лечившихся только оперативным путем, 2-ю группу -72 ребенка, у которых применялась только эндоскопическая коррекция, 3-ю -41 пациент, подвергшийся комбинированным методам лечения

Изменения в виде лейкоцитурии, микрогематурии, протеинурии отмечены у больных всех групп При этом у детей 3-й группы воспалительные явления сохранялись наиболее долго и были более выраженными по сравнению с пациентами двух других групп (р < 0,05)

Проба Зимницкого позволила выявить нарушение функции почек у 32 детей (10,2 %) Достоверно большее количество больных со снижением функции почек в 3-й группе по сравнению с 1-й (р = 0,04) и 2-й (р = 0,002) обусловлено преобладанием пациентов с двухсторонним рефлюксом высокой степени и длительным анамнезом пиелонефрита.

Обязательный алгоритм обследования включал бактериологическое исследование мочи У 120 больных (38,3 %) из мочи выделены Е coli, St aureus и epidermidis, Citrobacter, Proteus, Ps aerugenosa, Candida, Klebsiella, энтеробактерии, микрококки. Отсутствие бактериурии у остальных больных связано с лечением пиелонефрита на догоспитальном этапе амбулаторно в поликлиниках и районных больницах.

Всем детям перед поступлением и повторно в стационаре выполнено УЗИ почек и мочевого пузыря Периодическое расширение полостной системы почки при сонографии, особенно при сравнительном исследовании размеров лоханки во время максимального заполнения мочевого пузыря и после микции, отмечено у 256 (81,8 %) больных У 101 (32,3 %) пациента имело ме-

сто уменьшение пораженной почки и толщины паренхимы. При этом изменение размера почки на стороне поражения по данным УЗИ выявляли в 1,3 раза чаще, чем при экскреторной урографии У 58 больных (18,5 %) обнаружена сочетанная патология удвоение верхних мочевых путей, подковообразная почка, нефроптоз, агенезия, мультикистоз контрлатеральной почки У 90 пациентов (28,8 %) отмечены признаки хронического цистита и нейроген-ной дисфункции мочевого пузыря (НДМП)

При анализе данных эхографии признаки рефлюкс-нефропатии в 1-й группе выявлены у 59 больных (29,5 %), во 2-й группе-у 19 детей (26,4 %), в 3-й - у 23 пациентов (56,1 %) При этом уменьшение почки достоверно чаще отмечено у больных 3-й группы по сравнению с 1-й (р = 0,002) и 2-й (р = 0,002) Появление признаков рефлюкс-нефропатии, наряду с отсутствием эффекта от эндоскопического лечения, у детей этой группы послужило основанием для перехода от эндоскопического к оперативному лечению

Для оценки функционального состояния почек 39 больным выполнили динамическую нефросцинтиграфию У 12 обследованных (30,8 %) функция почки на стороне рефлюкса была удовлетворительной или сниженной не более чем на 25 % У 11 детей (28,2 %) дефицит очищения почки составлял от 26 до 50 %, у 16 больных (41,0 %) - более 50 %, что послужило показанием к выполнению антирефлюксной операции в ближайшие сроки

23 больным дополнительно выполнена допплерография сосудов почек, при которой у 16 обследованных отмечено снижение объёмного кровотока, что обусловлено развитием рефлюкс-нефропатии Данное исследование проводили в сравнении с контрлатеральной почкой и дальнейшим контролем за ренальной гемодинамикой в процессе динамического наблюдения

По данным внутривенной урографии наиболее частыми признаками ПМР были различная степень эктазии мочеточников, лоханки, либо уменьшение почки в размерах в результате рефлюкс-нефропатии В 1-й группе гипотония верхних мочевых путей на стороне рефлюкса выявлена у 184 (92 %) больных Уменьшение почки обнаружено у 55 больных (27,5 %) У 52 паци-

ентов (26 %) выявлены пороки верхних мочевых путей удвоение, подковообразная почка, нефроптоз, сочетание с агенезией, гидронефрозом, обструк-тивным уретерогидронефрозом контрлатеральной почки Во 2-й и 3-й группах в половине случаев изменений со стороны верхних мочевых путей не было Пороки почек и мочевых путей достоверно чаще констатированы у больных 1-й группы по сравнению с 3-й (р = 0,005)

По результатам микционной цистоуретрографии в 1-й группе больных двухсторонний рефлюкс отмечен у 89 детей (44,5 %), во 2-й группе - у 25 (34,7 %), в 3-й - у 35 пациентов (85,4 %) Статистически достоверно по сравнению с 1-й (р = 0,0000) и 2-й (р = 0,0000) группами больных наиболее часто двухсторонний ПМР наблюдался в 3-й группе, что потребовало различных видов лечения

В 1-й группе ПМР 2 степени имел место в 37 (12,8 %) мочеточников, 3 степени - в 183 (63,3 %), 4 - в 69 (23,9 %) мочеточников Во 2-й группе ПМР 1 степени наблюдался в 6 мочеточников (6,2 %), 2 степени - в 54 мочеточника (55,7 %), 3 степени - в 35 мочеточников (36,1 %), 4 степени - в 2 мочеточника (2,1 %) Таким образом, наиболее частым в этой группе больных был ПМР 2-3 степени В 3-й группе ПМР 2 степени имел место в 9 мочеточников (11,8 %), 3 степени - в 44 (57,9 %), 4 степени - в 23 мочеточника (30,3 %) По статистическим данным ПМР 4 степени достоверно чаще наблюдался у больных 1-й и 3-й групп по сравнению со 2-й (р = 0,0000)

По данным цистоскопии в 1-й группе выявлены следующие пороки устьев: в 21 случае - полное удвоение, в 5 - уретероцеле, у 4 больных - пара-уретеральные дивертикулы, в 62 случаях - зияние устья на стороне рефлюк-са, его вялая перистальтика, у 48 больных - латерализация или эктопия устья У 54 пациентов (27 %), преимущественно девочек, выявлен хронический цистит Во 2-й и 3-й группах пациентов превалировали неполное смыкание, зияние устья У больных 3-й группы преобладали воспалительные изменения слизистой (18 детей, 43,9 %) Статистически достоверно явления цистита чаще отмечены у больных 3-й группы по сравнению с 1-й (р = 0,04) и 2-й (р =

0,004), а пороки устья - у пациентов 1-й (р = 0,002) и 2-й (р = 0,018) групп по сравнению с 3-й

При исследовании уродинамики нижних мочевых путей у 79 обследованных (25,2 %) выявлена нейрогенная дисфункция мочевого пузыря Гиперрефлекторный (нестабильный и стабильный), норморефлекторный нестабильный мочевой пузырь обнаружены у 53 больных, гипорефлекторный - у 26 пациентов В 1-й группе НДМП имела место у 44 больных (22 %), во 2-й -у 14 (19,4 %), в 3-й - у 21 (51,2 %) По статистическим данным НДМП достоверно чаще наблюдалась у пациентов 3-й группы по сравнению с 1-й (р = 0,0004) и 2-й (р = 0,0007), что обусловило сложность лечения данной категории больных В 13 случаях выявлены признаки инфравезикальной обструкции (ИВО)

Таким образом, больные с пороками мочевых путей преобладали в 1-й группе (они были оперированы) Во 2-ю группу преимущественно вошли дети со 2-3-й степенью рефлюкса (они подверглись эндоскопическому лечению) Пациенты с двухсторонним рефлюксом, циститами, НДМП чаще встречались в 3-й группе, что обусловило сложность лечения данной категории больных (им применены комбинированные методы коррекции) Поэтому признаки рефлюкс-нефропатии чаще отмечены у этих детей вследствие сложности патологии и длительности пиелонефрита

Оперативное лечение ПМР у детей

Показаниями к оперативному лечению служили порок устья, высокая степень ПМР, признаки рефлюкс-нефропатии, отсутствие эффекта от проводимой консервативной терапии в течение 6-12 мес, а также неэффективность эндоскопической коррекции рефлюкса ПМР 2 степени имел место в 18 мочеточников, 3 степени - в 200,4 степени - в 88 мочеточников

190 пациентам (237 мочеточников) 1-й группы (95 %) выполнены операции Коэна, 11(11 мочеточников) - Лидбеттера - Политано (5,5 %) Из них

у одной больной с одной стороны произведена операция Коэна, с другой -Лидбеттера - Политано.

Больным 3-й группы применены оба метода лечения (оперативный и эндоскопический) 7 пациентам с двухсторонним ПМР после антирефлюкс-ной операции с одной стороны произведена эндоскопическая коррекция реф-люкса с другой, 20 - после неудачного эндоскопического лечения выполнена антирефлюксная операция, у 14 детей эндоскопическое лечение применено при рецидиве ПМР после антирефлюксной операции. Операции выполнены у 41 больного на 58 мочеточниках (на 54 мочеточниках - операции Коэна, на 4 - Лидбеттера - Политано)

При наличии двухстороннего ПМР антирефлюксные операции у 48 больных выполнены этапно с интервалом от 6 мес до года (в среднем через 10,4 мес) 17 пациентам произведены одномоментные операции Коэна При этом у 12 детей мочеточники проведены в разных, у 5 - в одном туннеле

В 38 случаях при двухстороннем рефлюксе интраоперационно вводили СЗП и в 5 - коллаген под контрлатеральное устье В результате у 16 больных (с ПМР 4 степени -2,3 степени - 4; 2 степени - 10) после применения СЗП и у 4 пациентов с ПМР 3 степени после введения коллагена рефлюкс был купирован. Оставшиеся 23 пациента подверглись этапной операции Коэна, Лидбеттера - Политано (2 больных) или эндоскопическому лечению (2 детей) У них сохранился рефлюкс у 8 больных - 4, у 15-3 степени Таким образом, из приведенных выше данных видно, что интраоперационным введением препарата чаще удавалось ликвидировать рефлюксы низкой степени

В то же время у 25 больных (10,4 %) контрлатеральный рефлюкс исчез без какой-либо коррекции, что связано с изменением взаимоотношений в области треугольника Льето во время операции и с результатом длительной противовоспалительной терапии

У 16 больных с полным удвоением верхних мочевых путей и ПМР в нижний или оба мочеточника выполнены антирефлюксные операции Коэна «единым блоком» При сочетании с обструктивным уретерогидронефрозом

верхней половины у 3 пациентов произведена геминефроуретерзктомия верхнего сегмента и антирефлюксная операция в 2-х случаях - Лидбеттера - По-литано, в одном - Коэна на нижнем мочеточнике Одной больной проведена операция Лидбеттера - Политано «единым блоком» У 3 детей наложены межмочеточниковые анастомозы с уретерэктомией верхнего мочеточника и антирефлюксной операцией в 2 случаях - Лидбеттера - Политано, в одном -Коэна на нижнем мочеточнике

У 16 больных с неполным удвоением мочевых путей выполнены анти-рефлюксные операции Коэна. При низком слиянии проводили катетеризацию обоих мочеточников, а в случае резекции дистального отдела - антиреф-люксную операцию «единым блоком».

В 4 случаях парауретеральных дивертикулов произведено их внутрипу-зырное удаление При сочетании с ИВО у одного больного выполнена меато-томия, у другой больной проведено иссечение полипа шейки мочевого пузыря с удалением конкремента

У 67 больных (27,8 %) на 77 мочеточниках выполнена резекция интра-мурального сегмента мочеточника длиной 1-3 см при наличии выраженных склеротических изменений, дивертикуле, уретероцеле, рецидиве ПМР после эндоскопической коррекции с последующим морфологическим исследованием 10 больным произведена пликация тазового отдела мочеточника в связи с расширением его более 1 см В 8 случаях проведено стентирование мочеточника в течение 3 недель после операции У 57 больных (23,7 %) в 1996-1998 гг в послеоперационном периоде использовалась проточно - промывная система с применением раствора фурациллина (1 5000).

В отдалённом (через 6 мес. - год) послеоперационном периоде отмечены следующие осложнения (табл. 3)

Таблица 3

Осложнения оперативного лечения ПМР в отдаленные (более 6 мес ) сроки

№ Название осложнения Количество больных % Вид примененного лечения

1 Стеноз пузырно- мочеточникового соустья 1 0,4 ЧПНС, стентирование мочеточников, повторная уретероци-стонеостомия

2 Рецидив ПМР 25 10,4 Операция Лидбеттера - Полита-но (5 пациентов), Коэна (4 детей), Грегуара (1 больная), пие-лоуретеральный анастомоз с уретерэктомией рефлюксирую-щего мочеточника (1 больной), в 14 случаях - эндоскопическое лечение

3 Сморщивание почки 3 1,2 Нефроуретерэктомия

Всего- 29 12,0

Эффект от оперативного лечения составил 90,2 % При сравнении 1-й и 3-й групп выявлены достоверные (р = 0,0000) различия в показателях его эффективности: так в 1 -й группе она составила 96 %, а в 3-й - 65,5 % Результаты лечения больных 1-й группы достоверно выше общих (р = 0,02), а пациентов 3-й группы достоверно ниже общих данных (р = 0,0000) Полученные значения свидетельствуют о преимуществе оперативного метода при врожденных пороках и сложности коррекции двухстороннего вторичного (на фоне цистита и НДМП) ПМР Тем не менее, оперативное лечение больных 3-й группы обладает преимуществом по сравнению с эндопластикой, применяемой у данных пациентов (р = 0,01) Результаты оперативного лечения достоверно выше показателей эндоскопической коррекции, как общих данных (р =

0,0000), так и по сравнению с аллофибробластами (р = 0,016), коллагеном (р = 0,0000) и СЗП (р = 0,0000)

Несмотря на это рецидивы рефлюкса наблюдались в 25 мочеточников (10,4 %) Поэтому был разработан новый способ профилактики рецидива ПМР (патент РФ на изобретение № 2244508, 2005г.).

Для этого создана математическая модель ПМР, на основании которой рассчитан угол впадения мочеточника в мочевой пузырь Она представлена уравнениями для стенки мочеточника и течения мочи

Гидродинамическая часть модели сводится к закону Пуазейля

Ъ = - , где

я Я4

Z - гидродинамическое сопротивление, Ь - длина мочеточника, Я - радиус мочеточника, ц - вязкость мочи, близкая к вязкости воды и равная г сек

1 СПЗ = 0,01 -

см

Определена величина гидродинамического сопротивления в зависимости от возраста ребенка (табл. 4)

Таблица 4

Величины гидродинамического сопротивления

Возраст г сек г (—_) см

Новорожденные 305,7

1 г 286 6

2 г 254,8

5л 254,7

12-15 л 302,5

Угол впадения мочеточника в мочевой пузырь отражает следующее соотношение

«I

Ь = С1 = "со§~а ,

где II- перпендикуляр от верхнего края мочеточника до линии - проекции его устья (рис 1)

Рис 1 Схема определения необходимого угла между юкставезикаль-ной и внутрипузырной частью мочеточника для профилактики рецидива

ПМР

Зная гидродинамическое сопротивление и измерив по рентгенограмме

ti, можно подсчитать угол наклона мочеточника -

В • ti • (i

cosa =-

Z л R4

У ребёнка 1 г. cos a составляет 0,88; a = 28°, 2 л. - cos a = 0,84, a = 32°, 5л - cos a = 0,87, a = 29°, 12-15 л.-cos a =0,89; a = 27°

Таким образом, величина угла ß (a + 90°) между юкставезикальным и внутрипузырным отделами мочеточника в норме должна составлять не менее- в 1 г. - 118° (28 + 90), в 2 г - 122° (32 + 90), в 5 л - 119° (29 + 90); в 1215 л -117° (27 + 90)

Следовательно, при выполнении антирефлюксных вмешательств следует стремиться к созданию угла наклона мочеточника а + 90° не менее 120° для профилактики рецидива ПМР.

Оперативное лечение проводили по стандартной методике Коэна или Лидбеттера-Политано. При этом формировали подслизистый туннель таким образом, чтобы был соблюден рассчитанный угол между внутрипузырным и внепузырным отделами мочеточника Этого достигали с помощью остроконечного изогнутого в плоскости под углом 120° хирургического зажима (положительное решение о выдаче патента на полезную модель от 08 02 2008г, заявка № 2008100955/22 от 09 01 2008г) или предварительной разметки места формирования артифициального устья

Опираясь на данную модель, можно объяснить ведущие принципы, заложенные в лечении ПМР В основе антирефлюксных операций лежит создание внутрипузырного отдела мочеточника достаточной длины Сжатие мочеточника в подслизистом туннеле (операция типа Коэна) приводит к уменьшению его диаметра, увеличивая сопротивление Кроме того, мобилизация дис-тального отдела мочеточника позволяет изменить его угол впадения в мочевой пузырь. Таким образом, высокий процент успешного оперативного лечения (до 96 %) связан с воздействием на 3 фактора длину, угол впадения и диаметр мочеточника Эндоскопические методы коррекции мало влияют на длину мочеточника, преимущественно уменьшая его диаметр за счет субуре-терально вводимых веществ Поскольку зависимость сопротивления от радиуса мочеточника обратная и высокая, данная методика также позволяет добиться положительных (до 70 %) результатов, хотя и в меньшей степени по сравнению с оперативной

Эндоскопическая коррекция ПМР у детей

Показаниями к эндоскопическому лечению были ПМР 2-3 степени при отсутствии эффекта от проводимой консервативной терапии в течение 6-12

мес , а также ПМР высокой степени при наличии противопоказаний к оперативному лечению вследствие тяжелых сопутствующих заболеваний и осложнений В качестве фиксирующих средств использовали СЗП, коллаген, культуру аллофибробластов, культуру аллофибробластов в сочетании с коллагеном

Эндоскопическая коррекция во 2-й группе выполнена у 72 больных на 80 мочеточниках, в 3-й группе - у 41 пациента на 48 мочеточниках

С 2001г, наряду с одногруппной плазмой и коллагеном, с целью коррекции ПМР применяется культура ауто- или алллофибробластов (патент РФ на изобретение № 2230501,2004 г.)

Для выполнения операции использовали цистоскопы фирмы «Karl Shtorz» соответствующих возрастных диаметров (№ 10, 14, 17 Ch) С помощью специальной инъекционной иглы, проведенной через рабочий канал цистоскопа, культуру аллофибробластов в количестве 3,5-7 млн клеток, содержащихся в 1,5-2,0 мл физиологического раствора, вводили в подслизи-стый слой под устье мочеточника, на 5-6-7 эндоскопических часах, до полного смыкания устья на вершине образовавшегося подслизистого бугорка Дренирование мочевого пузыря осуществляли уретральным катетером Фолея в течение 24 часов УЗИ почек и мочевого пузыря проводили на 2-е сутки после манипуляции. Выписывали больных на 3-й сутки Контрольную цисто-графию выполняли через 3-6 месяцев.

Эндоскопическое лечение аллофибробластами во 2-й и 3-й группах выполнено у 39 больных на 43 мочеточниках. У 33 пациентов произведено первичное лечение ПМР культурой клеток У 7 больных эндоскопическое введение аллофибробластов выполнено при рецидиве ПМР после антиреф-люксной операции.

При анализе результатов коррекции учитывали вид, степень, характер рефлюкса. первичный и вторичный, а эффективность лечения оценивали по изменению степени рефлюксации и течению воспалительного процесса через 6 мес - год после эндоскопической коррекции

При лечении аллофибробластами положительная динамика (исчезновение или снижение степени рефлюкса) отмечена у всех больных со 2-й степенью ПМР и у 13 (65 %) пациентов с 3-й степенью рефлюкса. Не удалось устранить рефлюкс 4-й степени ни у одного из 3-х больных Всего получено 33 положительных результата из 43 (76,7 %) Вторичный характер рефлюкса диагностирован у 26 пациентов (66,7 %) В половине случаев (13 детей) выявлена нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, у 9 пациентов обнаружен хронический цистит, у 4 была ИВО в виде стеноза наружного отверстия уретры При этом у 7 детей имели место сочетания выше перечисленных состояний У больных с первичным рефлюксом купирование ПМР отмечено в 10 случаях из 13 При вторичном ПМР исчезновение или уменьшение степени рефлюкса наблюдали у 19 из 26 пациентов. Число больных со снижением функции почек составило 11 из 39 (28,2 %) Ликвидация или снижение степени ПМР при нормальной функции ипсилатеральной почки получены в 26 случаях из 32 (81,3 %), при дефиците функции рефлюкс исчез у 7 из 11 больных Среди пациентов с впервые выявленным рефлюксом положительные результаты наблюдали у 26 из 32 (81,3 %) При лечении рецидива ПМР после антирефлюксной операции только у 3 из 7 детей отмечено купирование рефлюкса.

При эндоскопическом лечении ПМР коллагеном положительные результаты зарегистрированы в 23 случаях из 27 со 2-й степенью рефлюкса и в 19 из 36 мочеточников с 3-й степенью ПМР Удалось устранить рефлюкс 4-й степени только у одного из 3-х больных Всего отмечено 43 положительных результата из 66 (65,2 %) Вторичный характер рефлюкса диагностирован у 21 пациента (35,6 %) Среди больных этой группы у 13 детей выявлена НДМП, у 7 пациентов обнаружен хронический цистит, у 4 была ИВО, у 4 имели место сочетания НДМП и цистита Положительная динамика отмечена у 28 из 38 больных с первичным характером рефлюкса и у 10 детей из 21 - с вторичным ПМР Эффективность лечения была в 1,5 раза выше при первичном ПМР Число больных со снижением функции почек составило 23 из 59

(38,9 %) Ликвидация или снижение степени ПМР при нормальной функции ипсилатеральной почки получены в 31 из 43 случаев (72,1 %), при дефиците функции рефлюкс исчез в 12 устьях из 23 У больных с впервые выявленным рефлюксом положительные результаты отмечены в 34 случаях из 51 (66,7 %) Лечение рецидивного ПМР было эффективным лишь в половине случаев (у 4 из 8 больных).

При эндоскопическом лечении СЗП положительные результаты зафиксированы в 12 случаях из 22 со 2-й степенью рефлюкса и в 4 из 8 мочеточников с 3-й степенью ПМР Не удалось устранить ПМР 4-й степени ни у одного из 5 больных Общее число положительных результатов составило 18 из 37 (48,6 %) Рецидив ПМР возникал при элиминации плазмы через несколько месяцев после коррекции при выраженных нарушениях замыкательной функции уретеровезикального сегмента Вторичный характер рефлюкса диагностирован у 15 пациентов (44,1 %) В данной группе НДМП отмечена у 9 детей, хронический цистит обнаружен у 6, ИВО была у 2, сочетания цистита и НДМП имели место у 3 пациентов Среди больных с первичным ПМР исчезновение или уменьшение степени рефлюкса зарегистрировано у 12 больных из 19, с вторичным ПМР - у 4 из 15. Эффективность лечения была в 2 раза выше при первичном ПМР Число больных со снижением функции почек составило 13 из 34 (38,2 %) Ликвидация или снижение степени ПМР при нормальной функции почки получены в 13 из 24 случаев (54,2 %), при дефиците функции рефлюкс исчез в 5 устьях из 13. У больных с впервые выявленным рефлюксом положительные результаты наблюдали в 15 случаях из 29 (51,7 %) Лечение рецидивного ПМР было эффективным лишь в одном случае из 5

Осложнений при эндоскопическом лечении не отмечено

По статистическим данным применение аллофибробластов сопоставимо с коллагеном (р > 0,05) и обладает преимуществом перед свежезамороженной плазмой (р = 0,01) Результаты лечения первичного ПМР были достоверно выше по сравнению со вторичным (р = 0,047) Купирование ПМР

при сохраненной функции почки происходило чаще, чем при ее дефиците (р = 0,02) Лечение рецидивного ПМР достоверно ниже эндоскопической коррекции впервые выявленного рефлюкса (р = 0,022) Тем не менее, устранение рефлюкса после неудачной реимплантации мочеточника обладает несомненным достоинством, поскольку позволяет избежать повторных, всегда более травматичных, операций

В целом эффективность эндоскопического лечения ПМР составила 70,6 % При этом результаты коррекции у больных 3-й группы достоверно ниже общих данных эндоскопического воздействия (р = 0,0004), что свидетельствует о трудности лечения больных с двухсторонним вторичным ПМР

С 2006г используется способ субуретерального введения культуры ау-то- или аллофибробластов человека в коллагеновый болюс (положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение от 18 12 2007г, заявка № 125 122 от 12 07 2006г)

При осуществлении данного способа с помощью специальной инъекционной иглы, проведенной через рабочий канал цистоскопа, коллаген в объеме 2,0 мл вводили в подслизистый слой под устье мочеточника, на 5-6-7 эндоскопических часах, до полного смыкания устья на вершине образовавшегося подслизистого бугорка Затем в образовавшийся болюс вводили культуру аллофибробластов в количестве не менее 4,0 млн клеток, содержащихся в 1,5-2,0 мл физиологического раствора

Использование этого метода у больных с ПМР 2-3 степени показало положительные непосредственные и отдаленные результаты При УЗИ почек и мочевого пузыря через 3 мес. и цистографии через 6 мес после операции ПМР нет.

Положительное действие одновременного применения культуры аллофибробластов и коллагена заключается в максимальной сохранности клеток вследствие их адгезии на коллагене, обеспечении как непосредственного, так и пролонгированного антирефлюксного эффекта за счет выработки фиброб-ластами аутоколлагена в месте их введения

Светооптические и ультраструктурные исследования

Резекцию интрамурального отдела мочеточника выполнили у 67 больных на 77 мочеточниках Из них у 55 больных (57 мочеточников) удаляли данный сегмент во время первичной антирефлюксной операции при наличии выраженных склеротических изменений, дивертикуле, уретероцеле При па-томорфологических исследованиях преобладали врождённые аномалии мочеточника в области мочеточнико-пузырного сегмента в виде гипоплазии, гиперплазии и дисплазии мышечной оболочки, избыточного развития соединительной ткани слизистого и подслизистого слоёв при нормальном или уменьшенном просвете мочеточника. Данные изменения сочетались с хроническим уретеритом, проявляющимся инфильтрацией слизистой и подслизистой оболочек лимфоидно-гистиоцитарными клетками

В случаях персистирования рефлюкса, отсутствия положительной динамики после эндоскопического лечения у 19 больных антирефлюксную операцию также сочетали с резекцией интрамурального сегмента мочеточника При этом у 5 больных выполнили резекцию данного участка мочеточника после лечения аллофибробластами, у 8 - коллагеном, у 5 - СЗП, у 1 - после этапного применения всех выше перечисленных веществ

Сравнительное морфологическое исследование уретеровезикального сегмента с использованием культивированных аллофибробластов показало преимущество последних. После введения СЗП каких-либо значимых отличий в строении данного отдела мочеточника от исходных не было После лечения аллофибробластами наблюдалась выраженная фибропластическая инфильтрация слизистого и подслизистого слоёв нежными коллагеновыми волокнами, сохранение сосудов и мышечных волокон Воспалительная реакция отсутствовала На месте введения бычьего коллагена отмечено разрастание грубых коллагеновых волокон, выраженная сосудистая реакция без воспалительной инфильтрации тканей.

Гистологические и ультраструктурные исследования почки при ПМР выполнены у 13 больных При светооптическом исследовании у 10 пациен-

тов выявлены признаки дисплазии почки в виде спаренных, незрелых нефро-нов, малодифференцированных канальцев. При вторичном рефлкжсе в паренхиме почки обнаружены воспалительные инфильтраты, сморщивание канальцев за счёт перигломерулярного склероза. В обоих случаях высокая степень рефлюкса сопровождалась склеротическими изменениями как интер-стиция, так и гломерул.

Проведён анализ 100 электронограмм по результатам пункционной нефробиопсии у 5 больных. В 4 случаях (75 электронограмм) при врождённом ПМР обнаружены признаки гипопластической дисплазии нефронов. Эта врождённая патология проявлялась характерными изменениями клубочков: пролиферацией и дистрофией подоцитов, обеднением их цитоплазмы орга-неллами, уменьшением числа цитоподий (рис. 2).

а) б)

Рис. 2. Электронограмма:

а) пролиферация подоцитов (П). X 5600;

б) дистрофия подоцита (П), разрыхление гломерулярной базальной мембраны (БМ). X 11000.

Отмечены вариабельность толщины и расслоение базальных мембран (на отдельных участках они истончены до 150 - 170 нм), их разрыхление; накопление мембранозного вещества, сужение просвета капилляров за счёт сдавления; нарушение проницаемости базальных мембран (наличие аморфного осьмиофильного материала в полости капсулы) (рис. 3).

а) б)

Рис. 3. Электронограмма:

а) истончение базальной мембраны (БМ) (толщина - 0,15-0,17 мкм). X 14000;

б) сдавление капилляра (К), накопление мембранозного вещества (М).Х 5600.

Выявлены дистрофические изменения в клетках эндотелия. Просвет капсулы нефрона уменьшен, клетки сближены. В связи с высокой степенью рефлюкса наблюдались выраженные склеротические изменения гломерул и канальцев как проявление рефлюкс-нефропатии (активные фибробласты в субкапсулярной области). Полученные изменения отражают нарушение мо-чеобразования и протеинурию (рис. 4).

а) б)

Рис. 4. Электронограмма:

а) активный фибробласт в перигломерулярной области (Ф). X 8900;

б) перигломерулкрный склероз (С). X 7100.

Дистрофические изменения клеток эпителия отмечены в проксимальных и дистальных канальцах с его десквамацией и скоплением в просвете в виде детрита У этих пациентов склеротические изменения были более выражены Несмотря на ранний возраст детей, отмечены склероз стромы, сосудов, клубочков и атрофия канальцев

У больных с вторичным рефлюксом высокой степени (25 электроно-грамм) также отмечены разрыхление и неравномерная толщина базальных мембран, интерпозиция мезангия, явления дистрофии эндотелия и склеротические изменения как следствие пиелонефрита и нарушения пассажа мочи

Полученные данные свидетельствуют о том, что при врожденных дис-пластических процессах в интерстиции и клубочках быстро наступают дистрофические и склеротические изменения В случаях вторичного ПМР высокой степени наряду с картиной воспаления присутствуют признаки склероза

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа результатов хирургического лечения 313 больных доказано, что эффект от оперативного лечения ПМР (290 операций) составляет 90,2 %, выше показателей эндоскопической коррекции - 70,6 % (р = 0,0000) Результаты как оперативного, так и эндоскопического лечения пациентов с двухсторонним вторичным ПМР ниже общих данных (р = 0,0000), что обусловливает сложность ведения данной категории больных

2 Для профилактики рецидива ПМР при выполнении антирефлюкс-ных вмешательств мочеточник следует проводить под углом не менее 120°

3 Эффективность эндоскопического лечения зависит от вида применяемого вещества, степени и характера рефлюкса, функции почки Более высокие результаты отмечены при лечении ПМР 2-3 степени и сохранении функции почки (р = 0,02) При этом эффект эндопластики первичного ПМР выше вторичного. При рецидиве ПМР после уретероцистонеостомии в 40 % возможно купирование рефлюкса эндоскопическим методом

4. Результаты эндоскопической коррекции аллофибробластами составляют 76,7 %. Они сопоставимы с эффективностью лечения коллагеном и выше данных от применения свежезамороженной плазмы (р = 0,01) Использование ауто- или аллофибробластов предпочтительнее за счёт пролонгированного (выработки аутоколлагена в необходимом количестве в течение всего периода рефлюксации) действия, отсутствия иммунных реакций на биопрепарат, что позволяет обосновать данный способ лечения в клинике

5. Сравнительное морфологическое исследование уретеровезикального сегмента показало преимущество применения культивированных аллофибробластов в виде более выраженной фибропластической реакции с отсутствием воспаления.

6 По данным ульграструктурных и гистологических исследований почки для больных с врождённым ПМР характерны признаки тканевой дис-плазии в виде пролиферации, дистрофии подоцитов, разрыхления и истончения гломерулярных базальных мембран до 150 - 170 нм и очагового нефроск-лероза У пациентов с вторичным ПМР преобладают воспалительные, а при высокой степени - и склеротические изменения

7 При врожденном ПМР патогенетически обосновано раннее хирургическое лечение В случае развития ПМР вследствие воспалительного процесса выбор метода коррекции определяется степенью рефлюкса и функцией почки Лечение пациентов с двухсторонним вторичным ПМР диктует необходимость применения комбинированных методов воздействия (оперативное и эндоскопическое) на фоне базовой терапии пиелонефрита, цистита, нейро-генной дисфункции мочевого пузыря

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с ПМР необходимо комплексное урологическое обследование для определения причины порока развития и тактики лечения При выявлении врожденного высокой степени ПМР следует выполнять раннюю (после года) оперативную коррекцию рефлюкса Больным с вторичным характером

рефлюкса показано местное лечение цистита, рекомендуется длительная (не менее года) детрузорстабилизирующая терапия нейрогенной дисфункции мочевого пузыря

2 С целью профилактики рецидива ПМР при создании антирефлюкс-ного механизма мочеточник следует проводить в туннеле под углом не менее 120° Это достигается с помощью остроконечного изогнутого в плоскости под углом 120° хирургического зажима или предварительной разметки места формирования артифициального устья

3 Эндоскопическое лечение показано в случаях ПМР 2-3 степени, первичного и вторичного характера, и сохранении функции ипсилатеральной почки, а также при рецидиве рефлюкса после уретероцистонеостомии

4 Для эндоскопической коррекции ПМР рекомендовано использовать культуру ауто- или аллофибробластов в количестве не менее 4 млн клеток в объеме 1,5-2,0 мл физиологического раствора, которую вводят в подслизи-стый слой, под устье мочеточника, в бессосудистой зоне, на 5-6-7 эндоскопических часах, до полного смыкания устья на вершине образовавшегося под-слизистого бугорка

5. Чтобы обеспечить непосредственный и пролонгированный анти-рефлюксный эффект следует применять культуру аллофибробластов в сочетании с раствором коллагена При этом сначала под устье мочеточника вводят 2 мл 7 % раствора коллагена производства фирмы «МИТ», затем в образовавшийся болюс - не менее 4 млн клеток культуры аллофибробластов

6 Пациенты с ПМР нуждаются в длительном (до 18 лет) диспансерном наблюдении детского уролога и нефролога с регулярностью осмотра 1 раз в 6 мес При развитии рефлюкс-нефропатии для оценки ренальной гемодинамики рекомендуется использовать допплерографию, а в лечении - назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента для стабилизации и предупреждения развития нефросклероза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Киреева, НБ Оперативное лечение пузырно-мочеточникового реф-люкса у детей / Н Б Киреева, Л А Хафизова, В В Паршиков // Материалы научно-практической конференции детских урологов, посвященной 35-летию отдела урологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Москва, 13-15 марта2001г) -Москва, 2001 -С 157-158

2 Киреева, Н Б Осложнения хирургического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса / Н Б Киреева, Л А Хафизова, В В Паршиков // Материалы научно-практической конференции детских урологов, посвященной 35-летию отдела урологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (Москва, 13-15 марта2001г.) - Москва, 2001 -С 165-166

3. Киреева, Н.Б Оперативное лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б Киреева, Л А Хафизова, В В Паршиков // Нижегородский медицинский журнал -2001 -№ 3. - С 50-53

4 Киреева, Н Б Характер микробной флоры мочи у больных с пузыр-но-мочеточниковым рефлюксом / Н Б. Киреева, Л.А Хафизова, В В Паршиков // XXI век новые и старые инфекции тезисы докладов (Нижний Новгород, 13-16 марта 2002г) - Нижний Новгород, 2002 -С 249-250

5 Киреева, НБ Эффективность эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б Киреева, В В Паршиков, Л А Хафизова, М Ю Заугаров // Хирургия гепатопанкреатодуоденальной зоны тезисы докладов Всероссийского симпозиума по детской хирургии (Пермь, 2003г.).-Пермь,2003 -С 156-158.

6. Киреева, Н Б Эффективность эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Л А Хафизова, М Ю Заугаров, О.Ю. Кадников, НБ Киреева // Материалы III конгресса педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург, 2-4 декабря 2003г ). - Санкт-Петербург, 2003 - С 166

7 Киреева, Н Б Эндоскопическая коррекция пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей с использованием ауто- или аллофиброб-

ластов / Н Б Киреева, JIА Хафизова, В В Паршиков, М Ю Заугаров, Д Я Алейник//Нижегородский медицинский журнал -2003 -№3-4 -С 82-85

8 Киреева, НБ Математическая модель пузырно-мочеточникового рефлюкса / В.В. Паршиков, НБ Киреева, БН Клочков // Нижегородский медицинский журнал -2004 -№ 1.-С 70-72

9. Киреева, НБ Инфекция мочевых путей у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Н Б Киреева, Л А Хафизова, В В Паршиков, М Ю Заугаров, С А Стриженок II Актуальные вопросы хирургической инфекции у детей материалы Всероссийского симпозиума детских хирургов (Воронеж, 21-23 апреля 2004г ) - Воронеж, 2004. - С 159-160

10 Киреева, Н Б Способ лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б Киреева, В В Паршиков, JI.A Хафизова, Д Я Алейник, М Ю Заугаров // Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам - Москва -2004,-№ 17.-С 357

11 Киреева, НБ Новый метод эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б. Киреева, JIА Хафизова, М Ю Заугаров, Д Я Алейник // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии материалы III Российского конгресса (Москва, 26-28 октября 2004г) - Москва, 2004 - С 560

12 Киреева, НБ Способ прогнозирования рецидива пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / В В Паршиков, Н Б Киреева, Б Н Клочков // Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам. - Москва - 2004 - № 25 - С 42-43

13 Киреева, Н Б О профилактике рецидива пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / В В Паршиков, Н Б. Киреева, Б Н Клочков // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии материалы III Российского конгресса (Москва, 26-28 октября 2004г) - Москва, 2004 - С 575-576

14 Киреева, НБ Способ прогнозирования рецидива пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / В В Паршиков, Н.Б Киреева, БН

Клочков // Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам - Москва - 2005. - № 2. - С 410

15 Киреева, НБ Критерии выбора хирургической тактики при пузыр-но-мочеточниковом рефлюксе у детей / Н Б Киреева, Л.А Хафизова, М Ю. Заугаров // Актуальные вопросы детской колопроктологии материалы Всероссийского симпозиума детских хирургов (Нижний Новгород, 19-21 апреля 2005г.) - Нижний Новгород, 2005. - С. 91 -92

16 Киреева, НБ Альтернативное лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б Киреева, В В Паршиков, Л А Хафизова, М.Ю Заугаров, Д Я Алейник // Актуальные проблемы диагностики и лечения урологических заболеваний у взрослых и детей, пленум урологов России (Тюмень, 24-27 мая 2005г) - Тюмень, 2005 - С 114-115

17 Киреева, НБ Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / НБ Киреева//Нижегородский медицинский журнал. - 2005 -№2.-С 204-212

18 Киреева, Н Б. Пороки почек у детей / Н Б Киреева // Нижегородский медицинский журнал -2005 -№3.-С 145-152

19 Киреева, НБ Морфология везикоуретерального соустья после эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б Киреева, В.В. Паршиков, МЮ Заугаров, НБ Степанова, Л А Хафизова, Д.Я Алейник // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии, материалы V Российского конгресса (Москва, 26-26 октября 2006г ) - Москва, 2006 - С 524-525

20 Киреева, Н Б Морфологическое обоснование эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей культурой аллофибробла-стов / Н.Б Киреева, В.В Паршиков, М.Ю. Заугаров, Н Б Степанова, Л.А Хафизова, Д Я Алейник /У Казанский медицинский журнал. - 2006 - Том LXXXVII -С 68

21 Киреева, НБ Новый способ эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б Киреева, МЮ. Заугаров, В.В Пар-

шиков, Л. А Хафизова, ДЯ. Алейник // Саратовский научно-медицинский журнал -№2(16) -2007 -С 71-72.

22 Киреева, Н Б Клеточные трансплантаты в практике детской урологии / Д Я Алейник, Н Б Киреева, И.Н. Чарыкова // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии материалы III Всероссийского симпозиума с международным участием (Москва, 25-26 апреля 2007г) - Москва, 2007 -С 157

23 Киреева, НБ Результаты эндоскопического лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей культурой аллофибробластов / Н Б Киреева, М Ю Заугаров, Л А Хафизова, Д Я. Алейник // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии материалы школы по детской урологии - андрологии (Москва, 24-25 октября 2007г) - Москва, 2007 - С. 30-32

24. Киреева, Н Б Морфологические и ультраструктурные изменения в почке у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Н Б Киреева, В В Паршиков, Н Б, Степанова, Е И Яковлева, М Ю. Заугаров // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии- материалы школы по детской урологии - андрологии (Москва, 24-25 октября 2007г.) - Москва, 2007 - С 32-33.

25 Киреева, НБ Сравнительная эффективность открытого оперативного лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса и эндоскопической коррекции / М Ю Заугаров, Н Б Киреева, В В Паршиков, Л А Хафизова, В Ф Россохин // Неврологический вестник (журнал им В М Бехтерева) - Казань -2007 - Том XXXIX-Вып 3-С. 99-100

26 Киреева, Н Б Способ лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / М Ю. Заугаров, Н Б Киреева, Л.А Хафизова, В.В Паршиков, Д Я. Алейник // Положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение от 18.12.2007г, заявка № 125122 от 12 07.2006г

27. Киреева, Н Б Зажим для выполнения хирургической операции при лечении больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / НБ Киреева //

Положительное решение о выдаче патента на полезную модель от 08.02 2008г, заявка № 2008100955/22 от 09 01.2008г

28 Киреева, Н Б. Клинико-патогенетические обоснования показаний к различным методам лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Н Б. Киреева, В В Паршиков, М Ю Заугаров, Л А Хафизова, В Ф Россохин // Травматические внутриполостные кровотечения у детей Реаниматологические и хирургические аспекты, материалы Российского симпозиума детских хирургов (Екатеринбург, 22 апреля 2008г.) - Екатеринбург, 2008 - С 107108

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ИВ О - инфравезикальная обструкция

НДМП - нейрогенная дисфункция мочевого пузыря

ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс

СЗП - свежезамороженная плазма

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЧПНС - чрескожная пункционная нефростомия

Подписано к печати 17 03 08 Формат 60x847.« Бумага писчая Печать офсетная Гарнитура «Тайме» Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Заказ 90

Полиграфический участок НГМА 603005, Н Новгород, ул Алексеевская, 1