Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Клинико-патогенетическая оценка эффективности предуктала в лечении больных стенокардией

На правах рукописи

ОСТАПЧЕНКО Людмила Евгеньевна Р Г Б ОД

/' 4 ОКТ 1553

КЛИННКО- ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕДУКТАЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ

14.00.06 - кардиология

Автореферат 1 ч)иск'1 ii1 i,л 1

кандидата медицинских наук

W

Пермь 1999

Работа выполнена в Пермской государственной медицинской

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.В. Щекотов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор М.А. Зубарев кандидат медицинских наук, доцент О.В. Соловьев Ведущая организация - Уральская государственная медицинская академия (г. Екатеринбург)

Защита состоится « » июля 1999 г. в час. на заседании диссертационного совета К 084.09.04 при Пермской государственной медицинской академии (614000, ул. Куйбышева, 39)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (Пермь, ул. Коммунистическая, 26)

академии

Автореферат разослан « » мая 1999 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор медицинских наук, профессор

В.В. Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - важнейшая [ричина обшей смертности в большинстве стран Западной Европы, и в большей тепени - в Восточной Европе. В развитии ишемии миокарда при ИБС большое начение придают спазму коронарных артерий, нарушениям в системе гемостаза, [ипидного обмена, систем ПОЛ и АОЗ.

Получены доказательства патогенетической роли ангиоспазма при ИБС. Изуче-|ие коронарного резерва у больных стабильной стенокардией с исходно индуци-юванным вазоспазмом обнаружило, что выраженность ангинозных и ишемиче-ких эквивалентов не зависит от тяжести стенокардии [Н.Т.Давыдова, с соавт., 976; М.И.Лутай с соавт., 1981].

Изменения гемостаза заключаются в снижении функциональной активности ромбоцитов у больных с тяжелым течением стенокардии [В.И.Жаров с соавт., 996; В.И. Жаров с соавт., 1991; В.А.Люсов с соавт.,1988; В.Н. Орлов с соавт., 990; В.Е.Синицын с соавт., 1987J, гиперкоагуляции и угнетении фибринолиза по iepe увеличения ФК стенокардии [В.И.Жаров с соавт. 1996; Д.А. Затейщиков с оавт, 1993; К.Ю.Киношенко с соавт., 1986; E.Fantini с соавт., 1994].

Отмечено снижение активности ферментов антиоксидантной системы (АОС) и ;ктивация перекисного окисления липидов (ПОЛ) параллельно тяжести тенокардии [М.А. Алиев с соавт.,1989; А.П. Голиков с соавт., 1994; А.Х. Коган с :оавт, 1994; А.Л. Сыркин с соавт.,1996; Н.В. Сыромятникова с соавт.,1987; R.C. iruch с соавт., 1983].

Однако, имеются проблемы, не получившие до настоящего времени 'ДОВЛ£ТЕОр11Т£ЛЬ1ЮГО рСШбПНЯ. TíllC, ÍIS иЫЛО 0ТП2Т013 lííl вопросы с значении (азоспазма, гемостаза, липидного обмена, ПОЛ и АОЗ в развитии динамического теноза и последующей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией.

Выраженность основных патогенетических механизмов определяет не только яжесть и прогноз болезни, но и 'эффективность лечения больных. Традиционные [нтиангинальные препараты не влияют на число эпизодов бессимптомной ише-1ии миокарда. Xnpypi ические метлы также не позволяю! решить эту проблему, i связи с этим стала очевидной необходимость разработки новых методов учения, позволяющих предотвратить ишемию миокарда.

Научные исследования с начала 1990-х годов нацелены на разработку нового юдхода в лечении ИБС с целью защиты миокарда от ишемии - миокардиальной штопротекщш [R.Fcrrari,1992; C.Canalc,1988; S.L.Chcchia,1992], Первым фепаратом, обладающим подобным эффектом, стал триметазидин - предуктал ПД).

Изучался антиишемический эффект однократного приема ПД в дозе 60 мг и гурсового лечения в суточной дозе 60 мг на показатели пробы с нагрузкой у юльных стабильной стенокардией. Результаты показали статистически юстоверное увеличение общего объема нагрузки на фоне приема ПД [L.Brottier с

соавт., С. Нагреу с соавг., 1989; I. Passeron с соавт.; P.Sellier с соавт., 1987]. Доказано отсутствие влияния ПД на параметры системной гемодинамики [M.Pomin с соавт., 1990]. При анализе показателей ПОЛ под влиянием ПД выявлены уменьшение активности свободнорадикального окисления в корреляции с повышением АОЗ [М.Д. Цилевич, 1997]. Однако, не оценивалось влияние ПД на вазоспазм, гемостаз, липидный обмен. Не проводилась оценка коронарного резерва при однократном и длительном назначении ПД у больных с вазоспазмом.

Таким образом, выявление значения вазоспазма, состояния гемостаза, липидно-го обмена, систем ПОЛ и АОЗ в развитии динамического стеноза и последующей ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией II-III ФК; сравнительная оценка эффективности монотерапии ПД и комбинации препарата с пролонгированными нитратами; исследование динамики параметров коронарного резерва в остром фармакологическом тесте (ОФТ) и в процессе курсового лечения являются актуальными вопросами кардиологии.

Целью исследования явилась оценка роли различных патогенетических механизмов стабильной стенокардии II-III ФК и влияния на них терапии предукгалом.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Установить соотношения выраженности спазмогенности коронарных сосудов, нарушений гемостаза, выраженности дислипопротеидемии, состояния систем ПОЛ и АОЗ у больных стенокардией различной тяжести.

2. Оценить антиишемическое действие нитратов пролонгированного действия у больных стенокардией в зависимости от спазмогенности коронарных сосудов, состояния гемостаза, выраженности дислипопротеидемии, процессов ПОЛ и системы АОЗ.

3. Выявить динамику порога стимуляции, спазмогенности коронарных сосудов, состояния гемостаза, дислипопротеидемии, систем IIOJ1 и АОЗ при лечении ПД.

4. Установить особенности изменений состояния гемостаза, систем ПОЛ и АОЗ, уровня дислипопротеидемии, спазмогенности коронарных сосудов, при комбинированном лечении нитратами и ПД.

Научная новизна исследования. Впервые у больных стабильной стенокардией II-III ФК выявлены высокой степени корреляционные связи между ишемией миокарда и основными параметрами динамического стеноза: спазмом коронарных артерий, повышением спонтанной агрегации тромбоцитов, интенсификацией процессов ПОЛ (обратные взаимосвязи) и угнетением системы АОЗ (прямые корелляционные связи).

Впервые выявлен антиспазмогенный эффект предукталз при однократном и курсовом применении у больных стабильной стенокардией II-III ФК с вазоспа-стическим компонентом.

Впервые установлено, что уменьшение степени ишемии под влиянием монотерапии предуктапом коррелирует с уменьшением выраженности основных па-

раметров функционального стеноза: уменьшением степени вазоспазма, повышением CAT, подавлением реакций ПОЛ и активацией системы АОЗ.

Практическая ценность работы. Для диагностики спазма коронарных артерий применен высокоинформативный, позволяющий графически регистрировать результаты исследования гест i инервентиляции (ТГВ).

Выявленный ранее неизвестный антиспазмогенный эффект преду ki ал а может оыть использован для оценки эффективности лечения больных стабильной стенокардией Il-Iil ФКс вазоспастическим компонентом.

Обнаруженная не известная ранее более выраженная антиашинальная и анти-яшемическая эффективность предуктала у больных стенокардией П ФК дает зозможность дифференцированной терапии данным препаратом различных }юрм стабильной стенокардии. Рекомендации, представленные по результатам исследования, используются в лечебно-диагностическом процессе в кардиологическом отделении меч № i и Городском кардиологическом центре г. Перми. Методу оценки эффективности антиангинальных препаратов - гипервентиляцион-чому тесту обучен ряд сотр5'дников Пермского государственного медицинского ;шстатута и врачей меч №1.

Апробация работы. Результаты исследований обсуждались на I Международном KoHipecce студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие» (Москва, 1996), научно-практических конференциях ПГМА (Пермь, 1996, 1997), съезде терапевтов Пермской области (Пермь, 1997). Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ. Структура н объем работы. Диссертация представляет собой рукопись на эусском языке объемом 166 машинописных страниц и состоит из введения, пяти глав, заключения и указателя литературы, который содержит 206 наименований забот, в том числе 142 отечественных и 64 иностранных авторов. Работа иллю-:трирована 15 таблицами и 9 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту: I. Основными параметрами динамического коронарного стеноза, принимающими участие в реализации ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией, является спазм коронарных артерий и повышение CAT, тесно связанные с интенсификацией процессов ПОЛ и депрессией системы АОЗ. I. Предуктал при однократном н курсовом применении обладает антиангиналь-ной и антиишемической эффективностью, обусловленной наряда' с миокарди-альной цитопротекцией уменьшением выраженности функционального коронарного стеноза. Под влиянием курсового лечения предукталом происходит подавление реакций ПОЛ, активация системы АОЗ с последующим снижением агрегационной способности тромбоцитов. В ходе лечения и после курса терапии предукталом выявлен антиспазмогенный эффект препарата. ). Кардикет (КД) при однократном и курсовом применении обладает антианги-нальным эффектом, идентичным предукгалу. Антаишемический эффект КД

выражен в меньшей степени по сравнению с предукталом. Кардикет не обладает значимым влиянием на факторы динамического коронарного стеноза. Эффективность комбинированной терапии ПД и КД аналогична ионотерапии ПД.

Характеристика больных

Обследовано 85 больных стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. В группу обследуемых не включались пациенты с нестабильной стенокардией, нарушениями углеводного обмена, недостаточностью кровообращения выше НА стадии, легочной недостаточностью, анемией, субфебрилитетом, с наличием хронической постинфарктной аневризмы, блокады одной из ножек пучка Гиса, с синдромом ранней реполяризации желудочков, заболеваниями печени.

Методом случайной выборки было сформировано 4 группы больных, сопоставимых по исходным клшшко-анамнестическим данным. Проводилось параллельное простое слепое исследование с адаптивной рандомизацией.

1-ю составил 21 больной, которым проводилось лечение предукталом. Во 2-ю вошло 20 больных, получавших предуктал в комбинации с кардикетом. 3-я группа составила 22 больных, получавших кардикет. 4-ю группу составил 21 больной, получавший плацебо.

Среди обследованных больных были мужчины в возрасте от 42 до 65 лет. Ин-

wTr^r-r.« „ т ,, /"ЛЛ 010/.\ Клп. rmTmr». - - Л

щаум iit '/viij/, (<i .11 ui if;iw /w vi >!w "iwi j z. i u-ij t /и j uujmnui u, upnnvivi у -т i 'v;.tn11()i\ —

повторный. Кардиохирургическое лечение в анамнезе - у 2 больных (4,65%).

Методы исследования

С целью стандартизации анамнеза использовался опросник G. Rose и Н. Blackburn, 1968 г. Проводили клиническое обследование.

Коронарный резерв изучали с помощью теста предсердной стимуляции (ТПС), предложенного В.И. Маколкиным и В.В.Петрий, 1988. Для диагностики вазоспа-стической стенокардии, оценки антиангинального и антиспазмогенного действия препаратов у больных с эпизодами спонтанной стенокардии проводили ТГВ по методике Magarian G. I., Mazur D.I., 1991.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз оценивался по показателям спонтанной агрегации тромбоцитов (САТ,%), по К.К Wu и I.G. Hoak, 1974, в модификации Н.ИЛарасовой , 1982. Для диагностики патологии коагуляционного звена гемостаза использовались следующие методы: 1) тромбиновое время (ТВ, сек) по R.M Biggs и R.G. Macfarlane, 1962; 2) протромбиновое время (ПТВ, сек) по АЛ. Quick, 1966; 3) активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ, сек) пс методике I.Caen с соавт., 1968; 3) фибриноген (ФГ, г/л) определяли гравиметрическим методом по Р.А.. Рутберг, 1961. Нарушения фибринолитического звеш гемостаза выявляли по показателям Хагеман - зависимого фибринолиза (ХЗФ сек) поГ.Ф. Еремину, А.Г. Архилову, 1982.

Проводилась оценка показателей липидного обмена: 1) общего холестерина (ХС, ммоль/л) ферментным методом по А.Резсе ансЗ Ь.Кзр!ап,1987; 2) триглице-ридов (ТГ, ммоль/л) ферментным методом по МЛУ.'Плг, 1987; 3) (3-аипопротеидов (Р-ЛГ1) турбидиметрическим методом по Л.Г. Бурштейну и С.Г.Самай, 1982.

Исследовалось состояние ПОЛ по уровню малонового диальдегида (МДА) в мембранах эритроцитов в тесте с тиобарбитуровой кислотой (И.Д.Стальная,1977); состояние АОЗ оценивали но содержанию каталазы в мембранах эритроцитов (А Н. Бах и С.А.Зубкова, 1967).

Больным 1 группы проводили монотерапию предукталом в суточной дозе 60 мг в 3 приема. Больным 2 группы назначали предуктал 60 мг в сутки в 3 приема в комбинации с изокетом ретард 80 мг в сутки в 2 приема. Пациенты 3 группы получали кардикет в суточной дозе 80 мг. Больным 4 группы назначали плацебо. Курс лечения составил 2 недели.

Дизайн исследования. За 3 дня до исследования отменяли все лекарственные препараты за исключением нитроглицерина (НГ) и проводили контрольный ТПС, исследование липидного обмена, гемостаза, ПОЛ. На 5 день проводили исходный ГВТ. Повторный ТПС в ОФТ выполняли на 6 день. При наличии признаков ва-юспастической стенокардии на 7 день выполняли ГВТ в ОФТ. Начиная с 6-го дня больным проводили курсовое лечение препаратами. В конце терапии проводили повторное обследование.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Резерв коронарного кровотока при стабильной стенокардии. Состояние коронарного кровотока оценивали по клиническим признакам, данным ТПС и ТГВ Изменения клинического состояния характеризуются увеличением количества ангинозных приступов и увеличением потребности в НГ, При проведении ТПС отмечены низкие показатели порога стимуляции, высокие показатели депрессии сегмента БТ (таблица 1).

Наши результаты совпадают с литературными данными, согласно которым у больных стабильной стенокардией исходно отмечалась низкая пороговая частота стимуляции б сочетании с появлением приступов стенокардии [В.Д. Вахляев, 1990].

Оценка коронарного кровотока у больных стабильной стенокардией с индуцированным вазоспазмом выявила низкие показатели времени появления (Т до боли) и продолжительности (Т боли) ангинозных болей, высокие параметры суммарной элевации сегмента БТ (Б|5Т), времени появления (Тдо|5Т) и продолжительности (Т ] 81) ишемии при гипервентиляции (таблица 2). ТГВ был проведен 63 больным. Вазоспазм индуцирован у 32 (50,85) больных. Наши данные согласуются с результатами Н.Т. Давыдовой и соавт, 1992.

Таблица I

Коронарный резерв у больных стабильной стенокардией И - III ФК по клиническим признакам, результатам ТПС (М - in, п 85)

Группы больных Количество приступок стенокардии в неделю Количество таблеток HI' в неделю ПС имп/мин m ST, мм

1 группа, п - 21 5,05 ± 0,50 7,00 ±0,79 129,00 ±3,93 6,45 ± 0,29

2 группа, п = 20 6,05 ± 0,72 9,10 ± 1,21 Г 130,75 ±3,98 6,05 ± 0,35

3 группа, п = 22 5,80 ± 0,81 8,40 ± 1,63 125,50 ±2,41 6,13 ±0,27

4 группа, п = 22 5,04 ±0,12 6,82 + 0,12 127,00 ± 1,91 6,51 ± 0,30

Примечание: различия между показателями разных групп недостоверны

Коронарный резерв у больных стабильной стенокардией II - II1 ФК с индуцированным гипервентиляцией вазоспазмом (М ± т, п = 32)

Показатели 1 группа, п = Ю 2 группа, п = 13 3 группа, п г. У

Т до боли, мин 4,20 ±0,7! 4.38 ± 0,49 4.44 ± 0,89

Т боии, мин 8,40 ± 1,42 9,92 ± 0,94 7,89 ±1,73

Т до | БТ, мин 4,20 ±0,71 4,69 ± 0,46 4,22 ± 0,55

Щ 5Т, мм 2,70 ± 0,45 2,77 ±0,46 2,89 ± 0,49

Т| 51'. мин 8,70+ 1,50 7,54 ±1,04 7,78 ±1,16

Примечание: различия между показателями разных групп недостоверны

Известно, что гипервешидяция, вызывая гипокапнию и дыхательный алкалоз, приводит к снижению содержания водорода и повышению содержания кальция в гладкомышечных клетках коронарных артерий с индукцией вазоспазма. Предполагается наличие взаимосвязи между тяжестью стенокардии и увеличением реактивности коронарных артерий [В.С .Волков, 1992].

Гемостаз. Анализ показателей сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза выявил значимое увеличение CAT у больных стабильной стенокардией (таблица 3). Наши результаты согласуются с литературными данными: Е.И. Соколовым и со-авт., 1986 г., показано, что у больных ИБС индуцированная АДФ агрегация тромбоцитов на 29% выше, чем у здоровых лиц. При анализе показателей коагуляцн-онного гемостаза нами отмечена тенденция к гиперкоагуляции, при изучении состояния фибринолитического звена гемостаза достоверного увеличения времени ХЗФ не отмечено. Это даст право предположить, что ведущим механизмом гемостаза, ограничивающим функциональный коронарный резерв у больных стенокардией, является патология сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Показатели системы ПОЛ и АОЗ. Исследование каталазы эритроцитов обнаружило достоверное уменьшение концентрации этого показателя. Полученные данные свидетельствуют об угнетении системы АОЗ у больных стабильной стенокардией. Наши результаты исследований совпадают с литературными данными, согласно которым наиболее низкие показатели удельной активности каталазы отмечены у больных с IV ФК стенокардии, а наиболее высокие показатели - у больных стенокардией И ФК [АЛ.Сыркин, 1996].

При оценке содержания МДА выявлено значимое повышение этого показателя при II-III ФК стенокардии (таблица 4). Ранее было показано, что при ИБС наряду с истощением АОЗ наблюдается интенсификация ПОЛ [М.А.Алиев, 1989; А.П. Голиков, 1989; А.Х.Коган,1994].

Корреляционный анализ показателя ишемии миокарда и основных параметрос динамического стеноза выявил высокой степени обратную корреляционную связ1 ПС и TfST, CAT, МДА в эритроцитах н сильной степени прямую зависимости ПС и каталазы в эритроцитах (таблица 5),

Таким образом, результаты проведенных исследований указывают на тесное взаимодействие угнетения системы АОЗ, активации ПОЛ, повышения спонтанно! агрегации тромбоцитов, выраженности вазоспазма в развитии динамического стеноза коронарных артерий с последующей ишемией миокарда.

В нашем исследовании был проведен сравнительный анализ эффективности предукгала, кардикета и их комбинации у больных стабильной стенокардией 1I-II ФК как при однократном, так и при курсовом (в течение 2 недель) назначении оценивалось влияние ПД на гемостаз, липидный обмен, проводилась оценка коронарного резерва при лечении ПД в сравнении с нитратами в ОФТ и в процесс« курсового лечения у больных с вазоспазмом.

Состояние гемостаза, МДА и катал азы эритрошпов у больных стабильной стенокардией II -III ФК (M ± m, п ;= 63)

Показатели N величины 1 группа, п = 21 2 группа, п-20 3 группа, п = 22

CAT, % 9,00 ± 9,00 34,25 ±6,18" 50,40 + 5,97 * 44,17 ±2,91 Л

ПТВ, сек 20,00 ± 2,00 19.36 ± 0,63 17,92 ± 0,84 17.79 ± 0,59

ТВ, сек 16,50 ± 1,50 16.13 ±0,58 10,33 ± 1,11 14,00 ± 2,26

ФГ, г/л 3,00 ± 1,00 3,75 ± 0,39 3,54 ± 0,36 3,90 ± 0,36

АПТВ, сек 40,00'±5,00 40,58 + 1.72 40,22 ±3,78 38,75 ± 0,95

ХЗФ, мин 20,00 ±10,00 18,50 ±2.04 26.00 ± 1,55 19,20 ±0,97

МДА 0,26 ± 0,06 0,45 ± 0,04 f 0,54 ± 0.06 * 0,51 ±0,03°

каталаза 15,50 ± 1,50 10,97 ± 0.42 Г 10,54 ±0,39" 10,07 ±0,22 А

и - р< 0,01 " - р <0,001 А - /><0,0001

р - достоверность различий между показателями гемостаза у больных стенокардией разных групп и нормой Примечание: различия между показателями гемостаза у больных разных групп не достоверны

Таблица 4

Корреляционные связи ПС с основными параметрам и динамического стеноза у больных стенокардией II - Ш ФК

ГРУППЫ

Параметры 1 группа 2 группа 3 группа

ПС ПС ПС

Т Т 5т - 0,77 - 0,73 - 0,94

р < 0,05 р < 0,05 р<0,01

САТ 1 -0,71 - 0,77 Ь - 0,96

р < 0,05 р < 0,05 я <0,01

МДА - 0,75 - 0,85 1 - 0,93

р < 0,05 р < 0,05 Р <0,01

каталаза * 0,84 + 0,86 + 0,98

р < 0,05 р < 0,05 /><0,01

Влияние разовой дозы нрсдуктала, кардикеш и их комбинации на коронарный резерв у больных стабильной стенокардией. ОФТ демонстрирует выраженную эффективность ПД в дозе 20 мг. В ходе ТПС отмечены статистически значимое (/7=0,001) уменьшение 11ВТ, прирост ПС составил 19,45%. Под влиянием комбинации ПД и КД при однократном назначении отмечено увеличение резерва коронарного кровообращения, аналогичное ПД (/я=0,0001). Достоверного изменения параметров коронарного резерва под влиянием КД не отмечено (рис. 1).

Прирост порога стимуляции (%)

1 группа, п=21 2 групп,1, п=20 3 группа, п~22 4 группа, п=22

Рис. 1. Прирост порога стимуляции в ходе ТПС под влиянием разовой дозы ПД КД их комбинации и плацебо у больных стабильной стенокардией О - III ФК (М, п = 85)

В ходе ТГВ при однократном назначении ПД выявлено достоверное увеличение Тдо боли (рг 0,0001), уменьшение Тболи (у?<0,01), увеличение Тдо|8Т i/;<ö,öi) и уменьшение T|ST [р<0,05). Антиашинальное и антиишемическое действие ПД, выявленные в ходе ТГВ, можно объяснить антиспазмогенным эффектом препарата, реализующимся подавлением каскада реакций метаболизма ара-хидоновой кислоты и, как следствие, уменьшением синтеза ТхА2. Однократный прием КД не сопровождался достоверным изменением основных параметров коронарного резерва при гипервентиляции. Исследование с разовой дозой ПД и КД выявило антиспазмогенный эффект, идентичный 11Д (рис. 2).

Влияние курсового лечения ПД, КД и их комбинации на коронарный резерв у больных стабильной стенокардией. Результаты исследований клинической эффективности препаратов показали, что монотерапия ПД в течение 2 недель индуцирует значимое уменьшение количества ангинозных приступов (/х0,01), количества потребляемого за неделю ног (р<0,()01). КД также обладает выраженным клиническим эфекггом - выявлено уменьшение количества ангинозных болей (/'<0,05), количества НГ (/?-=0,02). Курсовая терапия ПД в комбинации

Продолжительность ангинозных болей (мин)

о У>

ш

o+di

группа, группа, группа, п=10 п—13 п-9

Q до лечения □ поел« лечения

Продолжительность элевации сегмента ST (мин)

м

¿Я

□до лечения Dпосле

У?

1 группа. 2 группа. 3 группа. п=>10 п*1Э п=9

Рис 2. Динамика ангинозных и ишемических изменений в ходе ТГВ под влиянием разовой дозы ПД КД и их комбинации у больных стабильной стенокардией II - Ш ФК с вазоспастнческим компонентом (М, п = 32)

с КД демострирует клиническую эффективность, аналогичную монотерапии препаратами (рис.3).

количество таблеток НГ

Йвличество ангинозных приступов

м

□до лечения □после печения

jSP

'W

т

□до лечения □ после лечения

г- " ^ гч — гч ¡-t*

I» я н 5* в

2-е £•= е-В 6-е

группа, группа, группа, группа, п»21 п"»20 п=22

Рис. 3. Динамика клинических показателей под влиянием курсового лечения ПД, КД, их комбинацией и плацебо у больных стабильной стенокардией LI - 111 ФК (М, п=85)

1

з

В ходе ТПС под влиянием монотерапии ПД ППС составил 21,41%, выявлено достоверное уменьшение Х|БТ (р<0,001). Курсовое лечение КД также приводит к

ППС (15,60), значимому уменьшению Е^БТ (/>=0,0001). В зарубежных исследованиях также отмечено, что ПД при длительном назначении в большей степени уменьшает клинические проявления стенокардии, вызывает более выраженное увеличение продолжительности нагрузки по сравнению с нитратами пролонгированного действия {А.Р.М1с1]аеМе8, 1997]. Комбинированная курсовая терапия ПД и КД демонстрирует увеличение коронарного резерва, идентичное монотерапии ПД и КД (рис. 4).

10-

1 группа, п*21 2 группа, п*20 3 группа, л~22 4 группа, п=22

Рис 4. Прирост порога стимуляции в ходе ТПС под влиянием курсового лечения ПД, КД, их комбинации и плацебо у больных стабильной стенокардией II - III ФК (М, п -= 85)

Изучение влияния монотерапии ПД на коронарный резерв у больных с индуцированным вазоспазмом выявило значимое уменьшение Тболи (/?< 0,01) и TjST (;гЛЗ,05). При курсовом лечении КД отмечена тенденция к уменьшению выраженности ангинозных и ишемических эквивалентов у больных стенокардией с ва-зоспастическим компонентом. Курсовая терапия ПД в комбинации с КД вызывает достоверное увеличение коронарного резерва, идентичное монотерапии ПД (рис. 5).

Влияние курсового лечения ПД, КД п их комбинации на гемостаз. В результате исследования выявлено, что влияние монотерапии 11Д на гемостаз характеризуется достоверным уменьшением CAT (р<0,01), что может быть следствием ингибирования каскада превращений арахидоновой кислоты в результате подавления активности ПОЛ и снижения тем самым продукции ТхА2. Отмечено статистически не значимое увеличение ПТВ, ТВ, АПТВ, снижение уровня ФГ. Выявлено умеренное уменьшение времени ХЗФ. При исследовании влияния монотерапии КД на гемостаз также зарегистрировано статистически значимое снижение CAT (ут<0,0001), умеренное изменение показателей плазменного гемостаза. Под

Продолжительность ангинозных болей (мин)

Продолжительность элевации сегмента ST (мин)

мин

864; 2-

оМ

зм

/Г?

и

1 группа, 2 группа. 3 группа. ги=10 п=13 п=9

1 2 3

группа, группа, группа, п*10 п*1Э п=9

□до лечения □ после лечения

Рис. 5. Динамика ангинозных и ишемических изменений в ходе ТГВ под влиянием курсового лечения 11Д, КД и их комбинации у больных стабильной стенокардией 11 -111 ФК с вазоспяптмчрскчм компонентом (М, п=Ч2)

действием курсовой терапии ПД в комбинации с КД выявлено достоверное снижение CAT (р=0,001) (рис. 6).

Рис. 6 Динамика CAT под влиянием курсового лечения ПД, КД и их комбинации у больных стабильной стенокардией II - III ФК (М, ir=63)

По литературным данным, нитраты оказывают ингибирующее влияние на тромбоциты, снижая их агрегационную активность [Л.Л. Кириченко с соавт., 1992]. Кроме того, фактором, индуцирующим различные формы клеточной акта-

вации, является изменение содержания в цитоплазме кальция. Подавлен ие мобилизации кальция приводит к снижению активности тромбоцитов [А. А. Кириченко с соавт.,1996].

Влияние курсовой терапии ПД, КД и их комбинации на процессы ПОЛ н АОЗ. Установлено достоверное увеличение концентрации каталазы (р<0,0001) и значимое снижение МДА (/г'0,01) под влиянием ПД. Полученные данные позволяют полагать, что ПД обляпает высокой яптноксидаптной активностью, реализующейся в процессе лечения больных стенокардией Н-Ш ФК. Под влиянием КД у больных стенокардией II ФК выявлено достоверное снижение МДА (/?<(),00]). значимого уменьшения каталазы не отмечено. Наши данные согласуются с результатами клинических [О.В.Лбова, М.А. Худайбердинов, 1989; А.Л.Сыркин,1996] исследований, в которых показано, что при ионотерапии нитратами повышается активность снегами АОЗ.

При изучении влияния комбинированной терапии ПД и КД на системы ПОЛ и АОЗ выявлено достоверное уменьшение МДА (р<0,0001) и значимое увеличение

катшшы эритроцитов (/?<0,0001), аналогичные монотерапии Г1Д (рис. 7).

*

МДА ( 10"3 нмоль/1 млн эротрошггов) Каталаза (ЕД)

Ю-1 нмоль/ 1 млн эритроцитов

"I гпнппз ? runna 1 тилпл

□до лечения Ппосле лечен

16' 1412' 1 ties'

4 2-

ЕД

13.9

¿3,

оИ

"А

Ж

1 группа, 2 группа, 3 группа, п=21 п=20 п=22

Рис. 7. Динамика показателей систем ПОЛ и АОЗ под влиянием курсового лечения ПД, КД и их комбинации у больных стабильной стенокардией Н - Hi ФК (М, и-63)

Корреляционный анализ, проведенный после лечения, выявил утрату значимых корреляционных связей между порогом возникновения ишемии и основными параметрами функционального стеноза под влиянием ПД и комбинированной терапии. Корреляционные связи при лечении КД сохранялись (таблица 5).

Таблица 5

Корреляционные связи ПС с основными параметрами динамического стеноза у больных стенокардией II - III ФК после лечения Г1Д, КД и их комбинацией

ГРУППЫ

Параметры 1 группа 2 группа 3 группа

ПС ПС ПС ;

т т st - 0,61 - 0,49 -0.72

р > 0,05 р > 0,05 р < 0,05

CAT -0,61 -0,58 -0,54

р > 0,05 р > 0,05 Р > 0,05

МДА -0.41 - 0,56 -0,88

р > 0,05 Р > 0,05 р < 0,05

катал аза + 0.54 + 0,47 + 0,84 |

р > 0,05 р > 0,05 р < 0,05 i

Выявленные обстоятельства позволяют утверждать, что ПД является не только миокардиальным нитопротектором, но и способен предотвращать коронарную недостаточность, обусловленную функциональным коронарным стенозом.

ВЫВОДЫ

1 У половины больных ста б илья ой стенокардией II -ТТТ ФК ТГВ индуцирует ангинозные и ишемические эквиваленты, что позволяет считать коронарный спазм актуальным компонентом ишемической атаки. Изменения системы гемостаза проявляются повышением спонтанной агрегации тромбоцитов, в одинаковой степени выраженным при различной тяжести стенокардии. Активация процессов ПОЛ и угнетение АОЗ характеризуются увеличением кон-

ttairwiiiniix tl/f ттл и outt^fttnioii ллчйпм"1ни« v^toi юн i « inn'mrxuiii'iv

циш^ииан i ж 1 wiitl/avi(ii<u>n w/Avjy/uuiiti/i Auicutujui Ь jpiiip^umu/v,

2. Предуктал при однократном применении обладает антиангинальным и антиишемическим эффектом. Курсовое лечение предукталом также индуцирует значимое улучшение коронарного резерва: уменьшение количества ангинозных приступов, снижение потребности в НГ, уменьшение ишемических изменений в ходе нагрузочных проб. Кардикет при однократном и курсовом назначении обладае! ашиашииальньш эффекюм, ндешич-ным предукталу, однако по антиишемической эффективности уступает ему. Комбинированная терапия ПД и КД демонстрирует антиангинальный и анти-ишемический эффект, сходный с ПД.

3. При однократном и курсовом назначении ПД проявляется антиспазмогенный эффект препарата у больных с индуцированным гипервентиляцией вазоспаз-мом. Под влиянием КД основные параметры коронарного резерва при гипервентиляции не изменяются. Аддитивного ангиспазмогенного действия при комбинированной терапии ПД и КД не выявлено.

4. Изменения гемостаза под влиянием монотерапии ПД характеризуются снижением CAT. Монотерапия КД индуцирует снижение CAT, идентичное монотерапии ПД. Антиагрегантиый эффект комбинированной терапии аналогичен ПД и КД.

5. Антиоксидантные свойства предуктала при курсовом лечении проявились в снижении содержания МДА и увеличении концентрации каталазы в эритроцитах. КД по антиоксидантной эффективности уступает Г1Д. При комбинированной терапии ПД и КД аддитивной антиоксидантной эффективности не выявлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных стабильной стенокардией для диагностики повышенного уровня спазмогенности коронарных артерий рекомендуется использовать ТГВ с определением параметров коронарного резерва.

1. При выявлении выраженных побочных эффектов нитратов пролонгированного действия рекомендована терапия ИД, обладающим высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью.

2. Показанием для монотерапии ПД является стабильная стенокардия II-III ФК с клиническим или электрокардиографическими признаками спазма коронарных артерий.

3. Г1Д показан больным стабильной стенокардией с активацией процессов ПОЛ и депрессией системы АОЗ.

4. В связи с отсутствием влияния ПД на лшшдный обмен больным стабильной стенокардией с выраженной гиперлипиделшей рекомендован прием ПД в комбинации с гиполипидемнческими препаратами.

5. У больных стабильной стенокардией II-III ФК при низкой эффективности монотерапии нитратами пролонгированного действия рекомендовано присоединение к лечению ПД.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ

1. Прогнозирование течения нестабильной стенокардии у больных пожилого и старческого возраста // Тез. Докл. В в межрегиональной конференции «Новое - в практику кардиологии». - Тюмень, 1995. - С.34-35.(Соавт.: Н.А.Козиолова).

2. Дифференцированный подход к назначению нитратов при стабильной стенокардии И Тез. докл. II Конгресса кардиологов Центральной Азии - Алма-Аты, 1995. - С.78 (Соавт.: H.A. Козиолова).

3. Некоторые пути решения проблемы медикаментозной реабилитации больных ИБС // Тез. докл. I Международного научного Конгресса студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодежь и наука - третье тысячелетие». - Москва, февраль, 1996. - С. 14. (Соавт.: Н.А.Козиолова).

'1. Новый способ оценки ишемии миокарда в условиях чреснишеводкой стимуляции у больных стенокардией // Тез. итоговой науч. сессии ПГМА. - Пермь, апрель, 1996. - С. 130 (Соавт.: H.A. Козиолова).

5. Индивидуализация антиангиналыюй терапии как метод медикаментозной реабилитации больных стенокардией // Тез. докл. II Междунар. Конгресса по реабилитации в медицине. Турция (Сиде), май, 1996. С.92. (Соавт.:

ТГ А тл,---------\

u.-M.iwjiiu.iueay.

6. Клиническая фармакология как метод реабилитации больных с сердечнососудистыми заболеваниями И Тез, науч.-практ. Конф. Молодых ученых к 80-летию ПГМА. - Пермь, сентябрь, 1996. -С.130. (Соавт.: Н.А.Козиолова).

7. Тест предсердной стимуляции в выявлении безболевой ишемии миокарда у больных с облигерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей // Тез. i Конгресса Ассоциации кардиологов стран СНГ. - Москва, май, i 997. - С. 94. (Соавт.: Н.А.Козиолова).

I. Первые результаты использования предуктала в лечении больных стенокардией // Тез. итоговой науч.-практ. конф. ПГМА. - Пермь, апрель, 1997. -№189. (Соавт.: Н.А. Козиолова, Я.В.Калина).

Динамика индуцируемого коронароспазма у больных стенокардией в ходе лечения предукталом и карлике! ом // Итоговая науч.-практ. конф. ПГМА. -Пермь, январь,1998. -№174. (Соавт.: Н.А.Козиолова). (1 Динамика показателей тпомбоштарного гемостаза и перекисного окисления лииидов под влиянием триметазндина у больных стенокардией /'/' Тез. докл. VI Росс. Нац. Конгресса «Человек и лекарство». - Москва, апрель, 1999. -С. 174. (Соавт.: Н.А.Козиолова, В.В.Щекотов).

1. Дифференцированное лечение триметазидином больных стенокардией /У Тез. докл. VI Росс. Нац. Конгресса «Человек и лекарство». - Москва, апрель, 1999. .. г эач (Гмот ■ п а пь^лтлп и л Глонп.глч! а о

2.Изменение корригированного интервала 0-Т при гипервентиляции у больных вазоспастической стенокардией при лечении предукталом // Тез. докл. Итоговой науч. сессии ПГМА. - Пермь, 1999. - С.80.