Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние милдроната и предуктала в сочетании с комплексной антиангинальной терапией на уровень продуктов перекисного окисления липидов, состояние эндотелиальной дисфункции и физическую толерантность бо
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние милдроната и предуктала в сочетании с комплексной антиангинальной терапией на уровень продуктов перекисного окисления липидов, состояние эндотелиальной дисфункции и физическую толерантность бо
На правах рукописи
Тюриков Павел Юрьевич
ВЛИЯНИЕ МИЛДРОНАТА И ПРЕДУКТАЛА В СОЧЕТАНИИ С КОМПЛЕКСНОЙ АНТИАНГИНАЛЬНОЙ ТЕРАПИЕЙ НА УРОВЕНЬ ПРОДУКТОВ ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ФИЗИЧЕСКУЮ ТОЛЕРАНТНОСТЬ БОЛЬНЫХ ИБС
14.00.06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Курск - 2005
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Михин Вадим Петрович Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Кириченко Людмила Леонидовна доктор медицинских наук, доцент Поветкин Сергей Викторович
Ведущая организация
Федеральное государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится « -30» О £ 2005 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Рос-здрава.
Автореферат разослан «23 » 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Шатунов А.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. Этим объясняется высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилактики и выбора оптимальных методов лечения у больных ИБС (Марцевич С.Ю., Кутешенко Н.П., 2002; Лупанов В.П., 2004).
Лечение ИБС нередко представляет большие трудности, что связано с исчерпанностью возможностей традиционной антиангинальной терапии и невозможностью выполнения кардиохирургических методов коррекции коронарного кровотока при всех типах поражения коронарных артерий (Ольбинская Л.И., Карпов ЮА, 2003). Таким образом, важной задачей современной кардиологии является поиск и разработка новых подходов терапии ИБС.
В настоящее время одним из новых направлений медикаментозного лечения больных ИБС является использование препаратов с кардиопротективным действием, в основе которого лежит коррекция многочисленных метаболических нарушений, возникающих в кардиомиоците в условиях ишемии (Fantini E., 1994; Амосова Е.Н., 2000; Руда М.Я., 2004). Особое внимание уделяется нормализации процессов энергетического обмена как ключевому звену патогенеза ИБС. Немаловажная роль отводится нормализации процессов свободноради-кального окисления у больных ИБС как основному фактору повреждения миокарда при постишемической реперфузии (Ланкин В.З., 2000). Кроме того, нарушение энергетического обмена и активация свободнорадикальных процессов лежат в основе развития дисфункции эндотелия коронарных артерий, которая является, по современным представлениям, независимым и существенным фактором прогрессирования коронарного атеросклероза (Алмазов В.А,, Буваль-цев В.И., 2001). В связи с этим внедрение препаратов с метаболической активностью в кардиологическую практику представляется актуальным.
Наиболее изученным препаратом с таким механизмом действия является триметазидин (предуктал). Его клиническая эффективность была показана в
крупных рандомизированных исследованиях у больных как острой, так и хронической ИБС. Согласно этим исследованиям предуктал оказывал положительное действие на толерантность больных к физической нагрузке, уменьшал проявления систолической и диастол и ческой дисфункций миокарда левого желудочка, приводил к нормализации показателей ПОЛ крови и снижал проявления эндотелиальной дисфункции. На основании этих исследований предуктал был включен в последние европейские и американские рекомендации как средство, способное повысить эффективность гемодинамических препаратов при лечении стабильной стенокардии напряжения (Елисеев О.М., 1996; Цилевич М.Д., 2000).
В настоящее время в кардиологической практике стали использоваться и другие препараты, обладающие кардиопротективной активностью. Одним из них является милдронат, который показал свою эффективность при ишемиче-ских инсультах, различных формах острого коронарного синдрома и хронической сердечной недостаточности (Виничук СМ., Виноградов А.В., 1991; Арутюнов Г.П., 1996). В то же время применение милдронатау больных хроническими формами ИБС остается малоизученным, а его кардиопротективный эффект - дискутабельным.
Цель исследования
Изучить сравнительную клиническую эффективность милдроната и пре-дуктала MB у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Задачи исследования
1. Провести сравнительную оценку влияния милдроната и предуктала MB на физическую толерантность, частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения на фоне комплексной терапии пролонгированными нитратами, селективными адреноблокаторами и ацетилсалициловой кислотой.
2. Изучить влияние милдроната и предуктала MB на показатели функционального состояния эндотелия сосудов у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения, длительно принимающих пролонгированные нитраты, селективные -адреноблокаторы и дезагреганты.
3. Исследовать характер изменений липидного состава плазмы крови у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приема милдроната или предуктала MB в сочетании с традиционной антиангинальной терапией.
4. Определить параметры свободнорадикального окисления крови у больных стабильной стенокардией напряжения при лечении милдронатом или предукталом MB в сочетании с антиангинальной терапией.
5. Оценить влияние милдроната и предуктала MB на параметры систолической и диастолической функции левого желудочка у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне традиционной антиангинальной терапии.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов милдроната и предуктала MB в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Установлено, что милдронат на более ранних сроках лечения, чем пре-дуктал MB, приводит к снижению частоты ангинозных приступов и суточной потребности в нитроглицерине, и оба препарата сохраняют свое положительное влияние на эти показатели через 1 мес. после их отмены.
Показано, что милдронат сопоставим по своей эффективности с предукталом MB в отношении параметров, характеризующих толерантность больных к физической нагрузке.
Впервые получены результаты, свидетельствующие о способности милд-роната оказывать более выраженное, чем предуктал MB, нормализующее воздействие на параметры эндотелиальной дисфункции у больных с легкой и средней степенью ее выраженности (уровень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе 9-7,5% и 7,5-3% соответственно), в то время как при тяжелой и очень тяжелой степени дисфункции эндотелия (уровень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе 3-2% и менее 2 % соответственно) оба препарата неэффективны.
Доказано, что милдронат более эффективно, чем предуктал MB нормализует содержание в крови продуктов СРО липидов и, в отличие от предуктала MB, обладает умеренным гиполипидемическим действием, снижая содержание общего холестерина и холестерина; ЛПНП.
Показано, что милдронат и предуктал MB в равной степени способствуют нормализации диастолической функции миокарда левого желудочка только к окончанию второго месяца лечения.
Практическая ценность работы
В работе обоснована клиническая целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения милдроната, применение которого приводит к более выраженному и раннему, чем при лечении предукталом MB, снижению частоты ангинозных болей, суточной потребности в нитроглицерине, улучшению функции сосудистого эндотелия, а также нормализации показателей ПОЛ и липидного состава крови. Отмечено, что милдро-нат сопоставим по эффективности с предукталом MB и в равной степени с ним улучшает толерантность больных к физической нагрузке и диастолическую функцию миокарда левого желудочка.
Установлено, что клиническая эффективность милдроната проявляется через 1 месяц терапии, после чего параметры физической толерантности, эндо-телиальной дисфункции, свободнорадикальных процессов стабилизируются на достигнутом уровне. Однако существенное улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка отмечается лишь при 2-месячной терапии. При соблюдении режима дозирования милдронат (750 мг/сут) сохраняет свою эффективность в течение одного месяца после его отмены.
Доказана наибольшая эффективность милдроната в отношении дисфункции эндотелия у больных с легкой и средней степенью тяжести эндотелиальной дисфункции.
Положения, выносимые на защиту
1. Лечение больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения милдро-натом в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, пролонгирован-
ными нитратами и дезагрегантами позволяет в более короткий период уменьшить частоту ангинозных болей, чем при приеме предуктала MB. Милдронат и предуктал MB в одинаковой степени улучшают показатели толерантности больных к физической нагрузке.
2. Милдронат у больных стабильной стенокардией напряжения с легкой и средней степенью тяжести дисфункции эндотелия на фоне традиционной ан-тиангинальной терапии в большей степени, чем предуктал MB, нормализует показатели эндотелиальной дисфункции.
3. Милдронат эффективнее, чем предуктал MB, снижает уровень липо-пероксидов крови при сочетанном применении с традиционной антиангиналь-ной терапией у больных стабильной стенокардией напряжения, при этом милд-ронат, в отличие от предуктала MB, обладает умеренным гиполипидемическим эффектом.
4. Милдронат и предуктал MB обладают сопоставимой эффективностью в отношении параметров диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и уменьшают их выраженность при двухмесячном курсе лечения в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Апробация работы и публикации
Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2004, 2005 гг. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней № 1, 2, клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии Курского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего 232 источника, из них 109 отечественных и 123 - зарубежных авторов. Диссертация изложена на 117 страницах машинописи, содержит 21 таблицу, 14 рисунков.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены и используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», поликлинических отделений МУЗ «Городская больница № 6», МУЗ «Городская больница № 7» г. Курска.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных
Под наблюдением находилось 82 пациента с диагнозом ИБС, стабильная стенокардия напряжения, Н-Ш функциональный класс, верифицированным по данным ВЭМ пробы. Клинико-анамнестическая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика обследованных больных
Клинико-анамнестическая характеристика Данные
Число наблюдений (кол-во чел.) 82
Мужчины 71
Женщины 11
Средний возраст (лет) 53,3±7,5
Коронарный стаж: (лет) 4,3±0,7
Функциональный класс стенокардии
II ФК (кол-во чел.) 43
III ФК (кол-во чел.) 39
Перенесенный инфаркт миокарда (кол-во чел.) 11
Сопутствующая артериальная гипертензия /-//(кол-во чел.) 21
Ожирение /-//степени (кол-во чел.) 5
Курение (кол-во чел.) 7
Критериями включения пациентов в исследование являлись: мужчины и женщины в возрасте 40-60 лет; наличие ИБС, стабильной стенокардии напряжения Н-Ш функционатьного класса, подтвержденной клинически (характерный болевой синдром) и данными парных ВЭМ проб (депрессия сегмента ST>1 мм продолжительностью более 0,08 сек от точки J до изолинии); наличие информированного согласия пациента; лечение до включения по схеме: кар-
диоселективные /3-адреноблокаторы (атенолол, метопролол) и/или пролонгированные нитраты + аспирин не менее 4 мес. Прием других классов антианги-нальных средств, кроме нитроглицерина сублингвально, исключался.
Критериями исключения пациентов из исследования служили: индивидуальная непереносимость препарата и побочные эффекты от проводимой терапии; гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости; ИМ и прогрессирующая стенокардия или наличие указаний на них в анамнезе раньше чем за 6 месяцев до начала исследования; АГ более II степени; ХСН более Н 11А, И ФК в соответствии с классификацией Нью-Йорской ассоциации кардиологов (МУНА); нарушение обмена веществ: ожирение любого генеза более II степени; сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе; хроническая почечная, печеночная и дыхательная недостаточность.
С целью более объективной оценки уровня продуктов деградации N0 вводились дополнительные критерии исключения, так как нижеперечисленные факторы значительно повышают их содержание: наличие воспалительного процесса любой этиологии и локализации или его купирование менее чем за 7 дней до забора крови на определение нитритов и нитратов; нарушение рекомендованной диеты менее чем за 7 дней до забора крови. Больным назначали гиполипидемическую диету, а также исключали из рациона свежие овощи, фрукты, копчености и некипяченую воду за 2 месяца до включения и на протяжении всего периода исследования. У больных, принимающих пролонгированные нитраты, определение нитратов и нитритов также не проводилось.
Дизайн исследования и методы лечения
Проведено двойное открытое перекрестное рандомизированное исследование (рис. 1). Согласно дизайну, предварительный скрининг больных продолжался 8 недель. Этап включения длился 2 недели, чтобы исключить плацебо-эффект факта включения. Рандомизация осуществлялась групповым методом. Критериями рандомизации служили: возраст обследуемых больных, функциональный класс стенокардии, тяжесть эндотелиальной дисфункции.
i I этап II этап III этап
8 недель 2 недели , 24 недели
лечение отмывка лечение
8 недель 8 недель 8 недель
Рисунок 1. Дизайн исследования
В результате рандомизации все пациенты изначально были распределены на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, клинико-анамнестическим данным, уровню пороговой нагрузки на ВЭМ пробе. Пациентам 1-й группы был назначен милдронат (Grindex, Латвия) (750 мг/сут) в течение 2 месяцев. Пациентам 2-й группы - предуктал MB (Servier, Франция) (70 мг/сут). Все пациенты до начала терапии милдронатом и предукталом MB получали препараты базисного лечения ИБС: кардиоселективные /?-адреноблокаторы и/или пролонгированные нитраты + аспирин не менее 4 месяцев. При этом каждому пациенту сначала осуществляли подбор дозы р-блокатора и только в случае его неэффективности назначались пролонгированные нитраты (изосорбида-5-мононитрат).
После двух месяцев комбинированной терапии предуктал MB или милдронат отменяли и пациенты получали только препараты базисной терапии в течение двух месяцев (период отмывки от препаратов). После периода отмывки производили ротацию пациентов: группе, получавших милдронат, назначали предуктал MB и, наоборот, с последующей отмывкой.
Методы обследования Контроль клинической эффективности проводимой терапии осуществлялся ежемесячно и включал: оценку состояния пациента по клиническому дневнику; определение толерантности к физической нагрузке; изучение липид-ного спектра крови и активности свободнорадикальных процессов; оценку со-
стояния функции эндотелия; исследование параметров систолической и диа-столической функций миокарда левого желудочка.
В клиническом дневнике пациентами самостоятельно ежедневно регист; рировались: количество ангинозных болей и таблеток нитроглицерина, частота возникновения приступообразной одышки, сердцебиения и перебоев в работе сердца, другие симптомы, которые пациенты связывали с проводимой терапией.
Толерантность больных к физической нагрузке определялась по показателям парных ВЭМ проб, проводимых по прерывистой, ступенчато-возрастающей схеме с расчетом пороговой мощности выполненной нагрузки мощности общей выполненной нагрузки (^бщ), индекса двойного произведения (ИДП), регистрацией времени продолжительности нагрузки и продолжительности восстановительного периода.
Оценка липидного спектра крови включала определение ОХС, ХСЛПВП, ТГ с помощью реактивов фирмы «Ольвекс Диагностикум» (Санкт-Петербург, Россия) и расчетом ХСЛПНП по формуле Фридвальда.
Активность процессов свободнорадикального окисления липидов в крови оценивали по уровню содержания продуктов их деградации — диеновых конъю-гатов и малонового диальдегида (ЦК и МДА).
Степень выраженности эндотелиальной дисфункции определяли прямым методом, включавшим ультразвуковое импульсное допплерэхографическое исследование плечевой артерии с использованием ультразвукового сканера «Ш-tramark 9» (линейного датчика с частотой 7 Мгц), с помощью которого определяли эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилатации плечевой артерии в манжеточной и нитроглицериновой пробах, с последующим расчетом изменения диаметра плечевой артерии коэффициента чувствительности эндотелия к напряжению сдвига где т - напряжение сдвига, воздействующее на эндотелий плечевой артерии), и непрямым, заключавшимся в определение продуктов деградации NO нитратов и нитритов. Данное определение проводилось на базе научно-исследовательского института
общей патологии и патофизиологии РАМН, лаборатории регуляторных механизмов адаптации с помощью реакторов Nitralyzer™ (World Precision Instruments, Inc. США).
Диастолическую функцию миокарда ЛЖ оценивали с помощью допплер-эхокардиографии с использованием датчика с частотой 2,5 Мгц ультразвукового сканера «Sonos-500 HP» по показателям трансмитрального потока: максимальной скорости раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Ve, Va); времени изоволюмической релаксации ЛЖ (IVRT); отношению скоростей раннего и позднего диастолического наполнения ЛЖ (Ve/Va); значению интегралов раннего и позднего диастолических потоков крови и их отношению (Е, А, Е/А); конечному диастолическому давлению в полости ЛЖ (КДД).
Оценку сократительной функции миокарда ЛЖ проводили методом эхо-кардиографии с определением конечных систолического и диастолического размеров и объемов ЛЖ (КСР, КСО, КДР, КДО) и фракции выброса ЛЖ (ФВ).
Статистическая обработка материалов исследования производилась стандартными методами параметрической статистики с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. с помощью приложения ANOVA.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Анализ влияния терапии милдронатом или предукталом MB на клиническое течение стенокардии показал, что применение обоих препаратов приводит к достоверному урежению частоты приступов стенокардии и, соответственно, потребности в приеме нитроглицерина (табл. 2).
Частота антинозных приступов при применении милдроната снизилась до 1,12±0,32/сут к окончанию 1 мес. и до 0,52±0,18/сут на 2 мес. терапии, что составляло 64,3% и 83,4% соответственно. Достоверное уменьшение частоты ангинозных приступов на фоне лечения предукталом MB наблюдалось лишь по окончании полного курса терапии и составило 75%. Потребность в нитроглицерине уменьшилась на 68,7% и 76,1% только на 2 мес. лечения милдронатом и предукталом MB соответственно.
Влияние терапии милдронатом и предукталом MB на частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине у больных ССН
(М±ш)
Этап лечения Милдронат Предуктал MB
приступов/сут. табл./сут приступов/сут. табл./сут
До лечения 3,14±0,23 2,14+0,39 2,88+0,41 2,34+0,24
1 мес. леч. 1,12+0,32* 1,3+0,45 1,72+0,35 1,93+0,43
2 мес. леч. 0,52+0,18* 0,67+0,27* 0,72+0,36* 0,56+0,3*
1 мес. отмыв. 1,41+0,31* 0,91 +0,29* 1,2+0,29* 1,1+0,34*
2 мес. отмыв. 2,33+0,34 1,68+0,35 2,5+0,4 1,91 +0,3 7
Примечание *- р<0,05 - достоверность различий с исходными данными
Эффективность обоих препаратов по отношению к частоте ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине сохранялась и в течение первого месяца после отмены препаратов.
Динамика показателей, характеризующих толерантность больных стабильной стенокардией напряжения к нагрузке, подтверждала субъективную противоишемическую активность милдроната и предуктала MB (табл. 3,4).
Таблица 3
Динамика показателей ВЭП у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии милдронатом (М±ш)
Показатель До лечения Период лечения Период отмывки
1 мес. 2 мес. 1 мес. 2 мес.
Wnopor, Вт 68,5±3,73 85,26±4,37* 88,13±4,31 * 82,44±5,74 80,52±5,62
Время нагрузки, мин 6,9±3,4 9,2±3,8* 9,6±3,9* 8,6±3,8 8,5±3,8
ИДП, усл. ед. 183,7±35,6 198,1±39,8* 202,3±42,6* 193,6±40,4 193,5±42,9
Примечание *- р<0,05 - достоверность различий с исходными данными
Динамика показателей ВЭП у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии предукталом MB (M±m)
Показатель До лечения Период лечения Период отмывки
1 мес. 2 мес. 1 мес. 2 мес.
^ПОРОГ • 51,2+3,5 72,1+5,04* 72,5+5Д7* 71,2+4,92* 64,93+4,11
Время нагрузки, мин 6,1 +3,2 8,9+3,2* 9,2+3,5* 8,3+3,4* 7,2+3,9
ИДП, усл. ед. 174,7+32,1 187,9+34,8* 199,4+40,1* 183,1+41,7 180,7+40,9
Примечание *- р<0,05 - достоверность различий с исходными данными
Это подтверждалось динамикой ' , которая в среднем за весь период лечения возросла на 26,6% и 28,7% для милдроната и предуктала МВ соответственно. Значение ИДП максимально увеличилось через 2 мес. терапии милд-ронатом и предукталом МВ и составило соответственно 202,3+42,6 и 199,4+40,1 усл. ед., возросло время общей продолжительности нагрузки до 9,6+3,9 и 9,2+3,5 мин для милдроната и предуктала МВ соответственно. Однако эффект, достигнутый на фоне лечения предукталом МВ, сохранялся и через 1 мес. после его отмены.
Анализ динамики параметров липидного состава плазмы крови показал, что милдронат при исходной умеренной гиперхолестеринемии оказывал легкое гипохолестеринемическое действие, что проявлялось в снижении ОХС на 15% за счет уменьшения его содержания в атерогенных ЛПНП на 29,1% (р<0,05), наряду с возрастанием антиатерогенного ХСЛПВП на 22,1%. При применении предуктала МВ отмечалось лишь достоверное увеличение содержания ХСЛПВП на 14,5% с 1,2+0,02 до 1,37+0,03 ммоль/л. При этом значения ОХС и ХСЛПНП не изменялись.
Изучение уровня активности процессов ПОЛ показало, что после лечения милдронатом и предукталом МВ уровень МДА плазмы крови достоверно снизился на 56,2% и 51% и составил соответственно 2,78+0,42 и 3,2+0,43 против исходных 6,34+0,74 и 6,53+0,88 мкмоль/л. Такая же динамика наблюдалась в
отношении ДК, содержание которых на фоне терапии милдронатом и предук-талом MB уменьшилось на 36,7 и 36,2% соответственно.'
Для изучения параметров эндотелиальной дисфункции все пациенты по результатам пробы с эндотелийзависимой вазодилатацией были разделены на две группы.
В первую вошли пациенты с I и II степенью тяжести - уровень дилатации плечевой артерии 9-7,5% и 7,5-3% соответственно (n=57 и n=61 для милдроната и предуктала MB соответственно), а во вторую - III и IV - уровень дилатации плечевой артерии 3-2% и менее 2% соответственно (n=21 и n=17 для милдрона-та и предуктала MB соответственно).
Проведена оценка влияния терапии милдронатом и предукталом MB на интегральный показатель, характеризующий глубину эндотелиальной дисфункции, - коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига К (рис. 2).
И милдронат, и предуктал МВ к исходу 2-месячной терапии увеличивали чувствительность эндотелия плечевой артерии к напряжению сдвига у больных с легкой и средней степенью тяжести эндотелиальной дисфункции, значение которой составило соответственно 0,22+0,035 и 0,14+0,017 (р<0,05) против исходных 0,08+0,16 и 0,09+0,015 усл. ед. Милдронат в отличие от предуктала МВ приводил к достоверному росту этого показателя уже на 1 мес. терапии до 0,15+0,019 усл. ед. и сохранял свою эффективность через 1 мес. после отмены. Кроме того, в группе больных, получавших милдронат, значение К через 2 мес. терапии было в среднем на 36,4% выше, чем в группе, где проводили терапию предуктал ом МВ.
Однако у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции эндотелия оба препарата оказались неэффективными в отношении данного показателя.
При изучении эндотелиальной дисфункции выявлена прямая корреляционная связь уровня прироста диаметра плечевой артерии при манжеточной пробе с уровнем пороговой нагрузки при выполнении ВЭМ пробы (г=0,756, р<0,05).
В то же время милдронат и предуктал МВ не оказывали существенного влияния на содержание нитритов и нитратов плазмы, что свидетельствует об отсутствии воздействия препаратов на продукцию N0 сосудистым эндотелием.
Терапия больных ССН милдронатом или предукталом МВ способствовала существенному улучшению параметров диастолической функции миокарда ЛЖ. Однако их эффект наблюдался через 2 месяца от начала терапии.
Как представлено в табл. 5-6, Уе увеличилась у больных, получавших милдронат и предуктал МВ соответственно 0,72+0,022, и 0,69+0,019 против исходных 0,67+0,031 и 0,62+0,017 (р<0,05) для больных ССН II ФК.
Достоверных изменений Уа на фоне терапии не наблюдалось ни в одной группе больных ССН.
Градиент Уе/Уа к концу курса терапии достоверно увеличился у больных всех групп независимо от применяемого препарата. Данный показатель составил у пациентов со ССН II ФК, получавших милдронат и предуктал МВ, соот-
ветственно 1,06+0,021 и 1,07+0,021 против исходных 0,97±0,023 и 0,97±0,013 усл. ед. (р<0,05).
Таблица 5
Влияние терапии милдронатом на показатели диастолической функции ЛЖ больных ИБС, ССН, II ФК (М±m)
Показатель Исходные 2 мес. 2 мес.
данные терапии отмывки
Ve, М/С 0,67+0,031 0,72+0,022* 0,68+0,027
Va, М/С 0,69+0,029 0,68+0,034 0,69+0,03
Ve/V,, усл. ед. 0,97+0,023 1,06+0,021* 0,98+0,025
Е, см 8,17+О,37 8,78+0,21* 8,21+0,32
А, см 4,69+0,12 4,52+0,17* 4,65+0,14
Е/А, усл. ед. 1,74+0,12 1,96+0,14* 1,78+0,11
IVRT, мс 129,27+3,4 114,2+3,1* 127,3+3,4
кдц, 9,77+0,26 8,9+0,23* 9,62+0,24
мм рт.ст.
Примечание *- р<0,05 - достоверность различий с исходными данными
Значение интеграла Е достоверно увеличилось через 2 мес. лечения обоими препаратами. Этот показатель составил в группах, получавших милдронат и предуктал МВ, соответственно 8,78+0,21, 8,67+0,19 против исходных 8,17+0,37 и 8,21+0,21 см (р<0,05) для больных ССН II ФК. Интеграл А уменьшился только на фоне терапии милдронатом у больных ССН II ФК. Его величина составила 4,52+0,17 против исходных 4,52+0,17 см (р<0,05).
Градиент Е/А увеличился во всех группах больных, получавших милдронат, и составил для больных ССН II ФК соответственно 1,96+0,14 против исходных 1,74+0,12 усл. ед. (р<0,05). У больных, получавших предуктал МВ, данный показатель не изменялся. ИУЯТ снизилось при приеме всех препаратов к концу лечения. Величина этого показателя составила при терапии милдронатом и предукталом МВ соответственно 114,2+3,1 и 109,3+2,71 против исходных 129,27+3,4 и 124,34+3,51 мс (р<0,05) для больных ССН II ФК.
Влияние терапии предукталом МВ на показатели диастолической функции ЛЖ больных ИБС, ССН, II ФК (М±т)
Показатель Исходные 2 мес. 2 мес.
данные терапии отмывки
У, м/с 0,62+0,017 0,69+0,019* 0,63+0,014
V,, м/с 0,64+0,015 0,64+0,013 0,63+0,011
Ч/Ч, усл. ед. 0,97+0,013 1,07+0,021* 0,98+0,01
Е, см 8,21 +0,21 8,67+0,19* 8,41 +0,25
А, см 4,53+0,15 4,55+0,13 4,48+0,И
Е/А, усл. ед. 1,83+0,1 1,91+0,07 1,86+0,08
^Т, мс 124,34+3,51 109,3+2,71* 121,51+3,И
кдд, 9,39+0,24 9,04+0,27 9,13+0,23
мм рт.ст.
Примечание. *- р<0,05 - достоверность различий с исходными данными
Следует отметить, что аналогичная динамика показателей диастолической дисфункции отмечалась и для больных ССН III ФК.
Таким образом, большинство показателей диастолической функции миокарда ЛЖ у больных ИБС, ССН П-Ш ФК улучшились независимо от применяемого препарата. Одновременно наблюдалось снижение КДЦ в полости ЛЖ обследуемых пациентов, кроме больных ССН II ФК, получавших предуктал МВ. Через 2 мес. терапии величина КДЦ при лечении милдронатом составляла для больных ССН II и Ш ФК соответственно 8,9±0,23, 9,64+0,25 против исходных 9,77+0,26 и 10,72+0,21 мм рт.ст. (р<0,05). К концу лечения предукталом МВ величина КДД у больных ССН III ФК составляла 9,45+0,23 против исходной 10,74+0,17 мм рт.ст. (р<0,05).
Анализ параметров систолической функции миокарда ЛЖ показал, что у больных, получавших милдронат, через 2 мес. лечения уменьшился КСО, который составил 45,3+4,9 (р<0,05) против исходных 56,3+5,2 мл. При этом значения КДО и ФВ не изменялись. В то же время предуктал МВ не оказывал существенного влияния ни на один из изучаемых показателей систолической функ-вди ЛЖ.
Выводы
1. Включение в комплексную терапию больных стабильной стенокардией напряжения кардиоцитопротекторов милдроната (750 мг/сут) или предукта-ла МВ (70 мг/сут) в течение 2 месяцев приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке в среднем на 25%. Милдронат снижает частоту ангинозных болей через 1 месяц, а потребность больных в нитроглицерине через 2 месяца от начала терапии, в то время как предуктал МВ снижает эти показатели через 2 месяца лечения.
2. Применение милдроната у больных стабильной стенокардией напряжения с 1-11 степенью эндотелиалыюй дисфункции (уровень дилатации плечевой артерии 7,5-9% и 3,0-7,5% соответственно) улучшало показатели функции эндотелия по результатам манжеточной пробы через 1 месяц от начала терапии, в то время как предуктал МВ оказывал однонаправленное, но достоверно меньшее воздействие на функцию эндотелия лишь через 2 месяца. Лечение милдронатом и предукталом МВ не оказывало влияния на параметры функции эндотелия у больных с Ш-1У степенью эндотелиальной дисфункции (уровень дилатации 3-2% и <2% соответственно).
3. Милдронат у больных стабильной стенокардией напряжения через 1 месяц лечения нормализует содержание в крови продуктов ПОЛ в отличие от предуктала МВ, который приводит к снижению их концентрации только через 2 месяца лечения.
4. Применение милдроната и предуктала МВ в течение 2 месяцев у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне лечения селективными бета-блокаторами и пролонгированными нитратами приводит к улучшению основных показателей диастолической функции миокарда левого желудочка.
5. Назначение милдроната (750 мг/сут) у больных стабильной стенокардией напряжения через 2 месяца лечения приводило к умеренным антиатеро-генным сдвигам липидного состава крови (снижению ОХС на 15%, ХСЛПНП на 29,1% и увеличению ХСЛПВП на 22,1%). Предуктал МВ не оказывает влияния на липидный спектр плазмы, за исключением повышения концентрации ХСЛПВП на 14,5%.
Практические рекомендации
1. У больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с т степенью эндотелиальной дисфункции, определяемой по уровню дилатации плечевой артерии при манжеточной пробе (7,5-9% и 3-7,5% соответственно), следует проводить курсовое лечение милдронатом (750 мг/сут) в течение 2-х месяцев в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и ацетилсалициловой кислотой. Это приводит к улучшению показателей эндотелиальной дисфункции, снижению уровня ПОЛ в крови через 1 месяц лечения и уменьшению выраженности проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, умеренному гипохолестеринемическому эффекту через 2 месяца терапии. В результате потребность в сублингвальном приеме нитроглицерина снижается на 68,7%, частота ангинозных приступов — на 83,4%, толерантность к физической нагрузке возрастает на 28,9%.
2. Больным стабильной стенокардией напряжения милдронат рекомендуется принимать двухмесячными курсами в дозе 750 мг/сут с перерывами между курсами в I месяц, что обусловлено наличием у милдроната месячного эффекта последействия в отношении ведущих клинических показателей: частоты приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, параметров эндотелиаль-ной дисфункции.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Изучение антиишемического и антиангинального эффекта предуктала у больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков, Т.Ю. Михайлова, А.В. Харченко, В.П. Михин // Материалы 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биол. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. -Ч.2.-С. 131.
2. Оценка клинической эффективности применения миддроната у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков, В.П. Михин, В.Г. Шарова // Материалы 69-й итог. науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биол. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - Ч. 2. - С. 130.
3. Параметры перекисного окисления липидов у больных ИБС на фоне терапии милдронатом и коэнзимом р10 / П.Ю. Тюриков, Т.Ю. Михайлова,
А.В. Харченко, В.П. Михин // Материалы 69-й итог, науч, сес, КГМУ и отд-ния мед.-биол. наук Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН. - Курск, 2004. - Ч. 2. -С. 132.
4. Влияние курсовой терапии милдронатом на некоторые эхокардиогра-фические показатели у больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков, Л.А. Гушлевская, ТА. Прокопова и др. // Материалы XI конгр. «Человек и лекарство» (19-23 апр. 2004 г., г. Москва). - М., 2004. - С. 371.
5. Опыт клинического применения предуктала / П.Ю. Тюриков, А.В. Харченко, Т.Ю. Михайлова и др. // Материалы XI конгр. «Человек и лекарство» (19-23 апр. 2004 г., г. Москва). - М., 2004. - С. 371.
6. Тюриков, П.Ю. Влияния милдроната на показатели липидного профиля и функции эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков // Фундаментальные исслед. - 2004. - № 4. - С. 42.
7. Тюриков, П.Ю. Кардиопротективные эффекты кудесана и предуктала у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков, А.В. Харченко, В.Г. Шарова // Современные наукоемкие технологии. - 2004. -№5.-С. 72.
8. Тюриков, П.Ю. Оценка клинико-метаболической эффективности мил-дроната у больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков // Веста. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2004. - № 3. - С. 57-59.
9. Тюриков, П.Ю. Кардиопротективное действие метаболического препарата милдронат / П.Ю. Тюриков, О.Н. Зуева, В.Г. Шарова // Успехи современного естествознания. - 2004. - № 10. - С. 131.
10. Антиоксидантная активность милдроната и предуктала МВ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения / В.П. Михин, П.Ю. Тюриков, А.В. Харченко и др. // Сб. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. - 2005. - Т. 1. -С. 138.
11. Влияние кудесана и предуктала МВ на активность процессов пере-кисного окисления липидов больных стабильной стенокардией напряжения на фоне традиционной терапии / П.Ю. Тюриков, А.В. Харченко, О А Левченко и др. // Сб. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. - 2005. - Т. 1. - С. 141.
12. Динамика показателей диастолической дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне терапии милдронатом и предукта-лом MB / П.Ю. Тюриков, А.В. Харченко, В.Ф. Субботина и др. // Сб. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сес. Центр.-Чернозем. науч. центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ. - 2005. - Т. 2. - С. 93-94.
13. Состояние эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне лечения цитопротекторами / В.П. Михин, В,Г. Шарова, А.В. Харченко, П.Ю. Тюриков // Материалы XII конгр. «Человек и лекарство» (18-22 апр. 2005 г., г. Москва). - М., 2005. - С. 570.
14. Сравнительная эффективность кудесана и кардиопротектора предук-тала MB у больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков, А.В. Харченко, В.П. Михин и др. // Материалы XII конгр. «Человек и лекарство» (18-22 апр. 2005 г., г. Москва). - М., 2005. - С. 578.
15. Тюриков, П.Ю. Эффективность милдроната у больных стабильной стенокардией напряжения / П.Ю. Тюриков // Сб. юбилейной межвуз. науч. конф. студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной 70-летию КГМУ. - Ч. I. - 2005 - С. 224.
Список сокращений АГ- артериальная гипертензия ВЭМ - велоэргометрическая проба ДК - диеновые конъюгаты МДА - малоновый диальдегид ОХС - общий холестерин ПОЛ - перекисное окисление липидов СРО - свободнорадикальное окисление ССН - стабильная стенокардия напряжения ТГ - триглицериды ФК - функциональный класс
ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН - хроническая сердечная недостаточность NO - оксид азота
Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 26.05.2005 г. Подписано в печать 27.05.2005 г. Формат 30x42'/8 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 87А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.
1329
Оглавление диссертации Тюриков, Павел Юрьевич :: 2005 :: Курск
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Роль нарушенного энергетического обмена и активации сво-боднорадикального окисления в прогрессировании ИБС
1.2. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ИБС
1.3. Метаболическая и цитопротективная терапия ИБС
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Дизайн исследования
2.3. Методы обследования
2.3.1. Оценка толерантности больных к физической нагрузке
2.3.2. Методы оценки эндотелиальной дисфункции
2.3.3. Методы оценки липидного состава крови
2.3.4. Методы исследования продуктов ПОЛ
2.3.5. Методы оценки диастолической функции миокарда ЛЖ
2.3.6. Методы оценки систолической функции миокарда ЛЖ
2.3.7. Методы статистическая обработка материалов
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Влияние терапии милдронатом и предукталом МВ на клиническое течение стенокардии
3.2. Исследование влияния терапии милдронатом и предукталом МВ на толерантность к физической нагрузке больных ССН
3.3. Влияние милдроната и предуктала МВ на показатели липидного спектра плазмы и уровень содержания продуктов перекисного окисления липидов у больных стабильной стенокардией напряжения
3.4. Влияние милдроната и предуктала МВ на показатели эндотели-альной дисфункции у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения
3.5. Влияние милдроната и предуктала МВ на концентрацию нитритов и нитратов плазмы крови у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения
3.6. Определение характера влияния терапии милдронатом и предук-талом МВ на показатели диастолической функции миокарда ЛЖ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения
3.7. Влияние терапии милдронатом и предукталом МВ на показатели систолической функции миокарда ЛЖ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения
Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 78 ВЫВОДЫ 88 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 89 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 90 ПРИЛОЖЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертензия
АТФ - аденозинтрифосфат
АцК — ацетилкарнитин
АцКоА - ацетил коэнзим А
ВЭМ проба - велоэргометрическая проба
ДК - диеновые конъюгаты
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИДП — индекс двойного произведения
ИМ - инфаркт миокарда
КДЦ — конечное диастолическое давление
КДО - конечный диастолический объем
КДР - конечный диастолический размер
КПК - карнитин-пальмитиновый комплекс
КС О — конечный систолический объем
КСР — конечный систолический размер
ЛЖ - левый желудочек
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
МДА - малоновый диальдегид
ОИМ — острый инфаркт миокарда
ОХС - общий холестерин
ПДК - пируватдегидрогеназный комплекс
ПОЛ — перекисное окисление липидов
САД — систолическое артериальное давление
СЖК — свободные жирные кислоты
СРО — свободнорадикальное окисления
ТГ - триглицериды
ТФН — толерантность к физической нагрузке
УЗИ — ультразвуковое исследование ФВ - фракция выброса ФК - функциональный класс
ХСЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХСЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности ХСН — хроническая сердечная недостаточность ЭД - эндотелиальная дисфункция
А - интеграл максимальной скорости трансмитрального кровотока в систолу предсердия с! - диаметр плечевой артерии
Е - интеграл скорости раннего диастолического наполнения ГУНТ - время изоволюмической релаксации левого желудочка К - коэффициент чувствительности эндотелия плечевой артерии к напряжению сдвига
N0 - оксид азота
Т - время продолжительности нагрузки V - скорость кровотока в плечевой артерии
Уа - максимальная скорость трансмитрального кровотока в систолу предсердия
Уе - скорость раннего диастолического наполнения
У0бщ - общая мощность нагрузки
Vnopor — пороговый уровень мощности нагрузки т — напряжение сдвига кровотока на эндотелий плечевой артерии
Введение диссертации по теме "Кардиология", Тюриков, Павел Юрьевич, автореферат
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. Этим объясняет высокая медико-социальная значимость вопросов вторичной профилактики и выбора оптимальных методов лечения у больных ИБС.
Лечение ИБС нередко представляет большие трудности, что связано с исчерпанностью возможностей традиционной антиангинальной терапии и невозможностью выполнения кардиохирургических методов коррекции коронарного кровотока при всех типах поражения коронарных артерий [67]. Таким образом, важной задачей современной кардиологии является поиск и разработка новых подходов к терапии ИБС.
В настоящее время одним из новых направлений медикаментозного лечения больных ИБС является использование препаратов с кардиопротек-тивным действием, в основе которого лежит коррекция многочисленных метаболических нарушений, возникающих в кардиомиоците в условиях ишемии [118, 174, 178]. Особое внимание уделяется нормализации процессов энергетического обмена, как ключевому звену патогенеза ИБС. Немаловажная роль отводится нормализации процессов свободнорадикального окисления у больных ИБС, как основному фактору повреждения миокарда при по-стишемической реперфузии. Кроме того, нарушение энергетического обмена и активация свободнорадикальных процессов лежат в основе развития дисфункции эндотелия коронарных артерий, которая является, по современным представления, независимым и существенным фактором прогрессирования коронарного атеросклероза [152; 202, 210, 212]. В связи с этим внедрение препаратов с метаболической активностью в кардиологическую практику представляется актуальным.
Наиболее изученным препаратом с таким механизмом действия является триметазидин (предуктал). Его клиническая эффективность была показана в крупных рандомизированных исследованиях у больных, как острой, так и хронической? ИБС. Согласно этим исследованиям предуктал оказывал положительное действие на толерантность больных к физической нагрузке, уменьшащпроявления систолической и диастолической дисфункции миокар-. да левого желудочка, приводил к нормализации показателей ПОЛ крови и снижал проявления .эндотелиальной дисфункции. На основании этих исследований предуктал был включен в последние европейские и американские рекомендации как средство; способное повысить эффективность гемодина-мических препаратов при лечении стабильной^ стенокардии напряжения: [22, 27]. ,
В настоящее время в кардиологической практике стали использоваться и другие препараты, обладающие кардиопротективной активностью; Одним из них является милдронат, который показал свою эффективность при ише-мических инсультах [9], различных формах острого коронарного синдрома и1 хронической сердечной недостаточности [3, 21]. В тоже время применение милдроната у больных хроническими формами ИБС остается малоизученным, а его кардиопротективный эффект - дискутабельным.
Цель работы
Изучить' сравнительную клиническую эффективность милдроната и прёдуктала МВ у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Задачи исследования . 1. Провести cp¿BHHTenbHyio оценку влияния милдроната и прёдуктала МВ h¿ физическую толерантность,, частоту ангинозных приступов и суточную потребность в нитроглицерине' больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения на фоне комплексной терапии пролонгированными нитратами, селективными Pi-адреноблокаторами и ацетилсалициловой кислотой.
2. Изучить влияние милдроната и прёдуктала: МВ- на показатели функционального состояния эндотелия'сосудов у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения, длительно принимающих пролонгированные нитраты, селективные (Згадреноблокаторы и дезагреганты.
3. Исследовать характер изменений липидного состава плазмы крови у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне приема милдроната или предуктала МВ в сочетании с традиционной антиангинальной терапией.
4. Определить параметры свободнорадикального окисления крови у больных стабильной стенокардией напряжения при лечении милдронатом или предукталом МВ в сочетании с антиангинальной терапией.
5. Оценить влияние милдроната и предуктала МВ на параметры систолической и диастолической функции левого желудочка у больных стабильной стенокардией напряжения на фоне традиционной антиангинальной терапии.
Научная новизна
Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности кардиопротекторов милдроната и предуктала МВ в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Установлено, что милдронат на более ранних сроках лечения, чем пре-дуктал МВ, приводит к снижению частоты ангинозных приступов и суточной потребности в нитроглицерине, и оба препарата сохраняют свое положительное влияние на эти показатели через 1мес. после их отмены.
Показано, что милдронат сопоставим по своей эффективности с предукталом МВ в отношении параметров, характеризующих толерантность больных к физической нагрузке.
Впервые получены результаты, свидетельствующие о способности милдроната оказывать более выраженное, чем предуктал МВ, нормализующее воздействие на параметры эндотелиальной дисфункции у больных с легкой и средней степенью ее выраженности (уровень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе 9-7,5% и 7,5-3% соответственно), в то время как при тяжелой и очень тяжелой степени дисфункции эндотелия (уровень дилатации плечевой артерии в манжеточной пробе 3-2% и менее 2 % соответственно) оба препарата неэффективны.
Доказано, что милдронат более эффективно, чем предуктал МБ нормализует содержание в крови продуктов СРО липидов и, в отличие от предук-тала МВ, обладает умеренным гиполипидемическим действием, снижая содержание общего холестерина и холестерина ЛПНП.
Показано, что милдронат и предуктал МВ в равной степени способствуют нормализации диастолической функции миокарда левого желудочка только к окончанию второго месяца лечения.
Практическая ценность работы
В работе обоснована клиническая целесообразность включения в состав терапии больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения милдрона-та, применение которого приводит к более выраженному и раннему, чем при лечении предукталом МВ, снижению частоты ангинозных болей, суточной потребности в нитроглицерине, улучшению функции сосудистого эндотелия, а также нормализации показателей ПОЛ и липидного состава крови. Отмечено, что милдронат сопоставим по эффективности с предукталом МВ, и в равной степени с ним улучшает толерантность больных к физической нагрузке и диастолическую функцию миокарда левого желудочка.
Установлено, что клиническая эффективность милдроната проявляется через 1 месяц терапии, после чего параметры физической толерантности, эн-дотелиальной дисфункции, свободнорадикальных процессов стабилизируются на достигнутом уровне. Однако, существенное улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка отмечается лишь при 2-х месячной терапии. При соблюдении режима дозирования милдронат (750мг/сут) сохраняет свою эффективность в течение одного месяца после его отмены.
Доказана наибольшая эффективность милдроната, в отношении дисфункции эндотелия, у больных с легкой и средней степенью тяжести эндоте-лиальной дисфункции.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены и используются в работе кардиологического отделения МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», поликлинических отделений МУЗ «Городская больница №6», МУЗ «Городская больница №7» г. Курска.
Связь с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация
Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, № государственной регистрации 0120.0407902
Основные положения, выносимые на защиту
1. Лечение больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения милдронатом в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и дезагрегантами позволяет в более короткий период уменьшить частоту ангинозных болей, чем при приеме предуктала МВ. Мил-дронат и предуктал МВ в одинаковой степени улучшают показатели толерантности больных к физической нагрузке.
2. Милдронат у больных стабильной стенокардией напряжения с легкой и средней степенью тяжести дисфункции эндотелия на фоне традиционной ан-тиангинальной терапии в большей степени, чем предуктал МВ нормализует показатели эндотелиальной дисфункции.
3. Милдронат эффективнее, чем предуктал МВ снижает уровень липопе-роксидов крови при сочетанном применении с традиционной антиангиналь-ной терапией у больных стабильной стенокардией напряжения, при этом милдронат, в отличие от предуктала МВ, обладает умеренным гиполипиде-мическим эффектом.
4. Милдронат и предуктал МВ обладают сопоставимой эффективностью в отношении параметров диастолической дисфункции миокарда левого желудочка и уменьшают их выраженность при двухмесячном курсе лечения в сочетании с традиционной антиангинальной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения.
Апробация работы и публикации
Материалы работы доложены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2004, 2005гг. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1, №2, клинической фармакологии и фармакотерапии, фармакологии Курского государственного медицинского университета. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего в себя 232 источника, из них 109 отечественных и 123 - зарубежных авторов. Диссертация изложена на 117 страницах, содержит таблиц - 21, рисунков - 14.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние милдроната и предуктала в сочетании с комплексной антиангинальной терапией на уровень продуктов перекисного окисления липидов, состояние эндотелиальной дисфункции и физическую толерантность бо"
ВЫВОДЫ
1. Включение в комплексную терапию больных стабильной стенокардией напряжения кардиоцитопротекторов милдроната (750мг/сут) или предуктала МВ (70мг/сут) в течение 2 месяцев приводит к увеличению толерантности к физической нагрузке в среднем на 25%. Милдронат снижает частоту ангинозных болей через 1 месяц, а потребность больных в нитроглицерине через 2 месяца от начала терапии, в то время как предуктал МВ снижает эти показатели через 2 месяца лечения.
2. Применение милдроната у больных стабильной стенокардией напряжения с 1-П степенью эндотелиальной дисфункции (уровень дилатации плечевой артерии 7,5-9% и 3,0-7,5% соответственно) улучшало показателей функции эндотелия по результатам манжеточной пробы через 1 месяц от начала, терапии, в то время как предуктал МВ оказывал однонаправленное, но достоверно меньшее воздействие на функцию эндотелия лишь через 2 месяца. Лечение милдронатом и предукталом МВ не оказывало влияния на параметры функции эндотелия у больных с Ш-1У степенью эндотелиальной дисфункции (уровень дилатации 3-2% и <2% соответственно).
3. Милдронат у больных стабильной стенокардией напряжения через 1 месяц лечения нормализует содержание в крови продуктов ПОЛ в отличие от предуктала МВ, который приводит к снижению их концентрации только через 2 месяца лечения.
4. Применение милдроната и предуктала МВ в течение 2 месяцев у больных стабильной стенокардией напряжения на на фоне лечения селективными бета-блокаторами и пролонгированными нитратами приводит к улучшению основных показателей диастолической функции миокарда левого желудочка.
5. Назначение милдроната (750мг/сут) у больных стабильной стенокардией напряжения через 2 месяца лечения приводило к умеренным антиатеро-генным сдвигам липидного состава крови (снижению ОХС на 15%, ХСЛПНП на 29,1% и увеличению ХСЛПВП на 22,1%). Предуктал МВ не оказывает влияния на липидный спектр плазмы за исключением повышения концентрации ХСЛПВП на 14,5%.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных ИБС, стабильной стенокардией напряжения с 1-П степенью эндотелиальной дисфункции, определяемой по уровню дилатации плечевой артерии при манжеточной пробе (7,5-9% и 3-7,5% соответственно) следует проводить курсовое лечение милдронатом (750мг/сут) в течение 2-х месяцев в сочетании с селективными бета-адреноблокаторами, пролонгированными нитратами и ацетилсалициловой кислотой. Это приводит к улучшению показателей эндотелиальной дисфункции, снижению уровня ПОЛ в крови через 1 месяц лечения и уменьшению выраженности проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка, умеренному гипохолестеринемиче-скому эффекту через 2 месяца терапии. В результате потребность в сублин-гвальном приеме нитроглицерине снижается на 68,7%, частота ангинозных приступов — на 83,4%, толерантность к физической нагрузке возрастает на 28,9%.
2. Больным стабильной стенокардией напряжения милдронат рекомендуется принимать двухмесячными курсами в дозе 750мг/сут с перерывами между курсами в 1 месяц, что обусловлено наличием у милдроната месячного эффекта последействия в отношении ведущих клинических показателей: частоты приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, параметров эндотелиальной дисфункции.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Тюриков, Павел Юрьевич
1. Алмазов, В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ИБС в разном возрасте / В.А. Алмазов, O.A. Беркович, М.Ю. Си-тинкова // Кардиология. 2001. - Т.41. - № 5. - С.26-29.
2. Амосова, E.H. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией: новый подход к лечению ИБС и сердечной недостаточности / E.H. Амосова; Серия "В помощь практическому врачу". Киев: 2000. - Вып.2. - 8 с.
3. Арутюнов, Г.П. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда / Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев, A.C. Мелентьев // Клиническая геронтология. 1996. - №¡1. - С.3-7.
4. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения ИБС / В.И. Бувальцев // Международный мед. журнал. 2001. - № 3. - С.202-208.
5. Ваизова, O.E. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гомеостаза / O.E. Ваизова, В.М. Крейнес, А.Я. Евтушенко // Сибирский мед. журнал. 2000. - № 2. - С.27-37.
6. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия / Е.Е. Гогин, А.К. Груздев, И.А. Лазарев и др. //Терапевт. Архив. 1999. - Т.71. - № 4. - С.21-28.
7. Веверис, М.М. Исследование антиаритмической активности милдроната / М.М. Веверис, Х.З. Цируле // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С.23-29.
8. Визир, В.А. Перспективы реверсии эндотелиальной дисфункции у больных застойной сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Клиническая медицина. 2000. - № 7. - С.36-39.
9. Виничук, С.М. Эффективность лечения милдронатом больных ише-мическим инсультом / С.М. Виничук // Врачебное дело. 1991. -№7. - С.77-79.
10. Влияние милдроната на лигандный спектр гемоглобина у больных ишемической* болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / И.И. Сахарчук, Н.Ф. Стародуб, А.П. Сисецкий и др. // Кардиология. 1990. - Т.ЗО. - №9. - С.87-88.
11. Влияние милдроната на нарушения сократительной функции сердца крыс, вызываемые избытком свободных жирных кислот и ишемией / Б.З. Симхович, Я.П. Бриеде, P.A. Озола и др. // Фармакол. и токси-кол. 1990. - №53(5) - С.27-29.
12. Влияние милдроната на электрическую стабильность миокарда /
13. B.А. Люсов, В.И. Савчук, В.А. Дудаев и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19.1. C.153-158.
14. Влияние терапии милдронатом на эффективность физических тренировок на стационарном этапе реабилитации больных с сердечной недостаточностью / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, С.П. Иванова и др. // Проблемы реабилитации СПб. 2001. - № 1 (4). - С.83-86.
15. Влияние триметазидина на дисфункцию левого желудочка при ишемии у пациентов с ишемической болезнью сердца / С. Чирчиа, Г. Фрагассо, П. Дабровски и др. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol.82. -P.137-139.
16. Воскресенский, О.Н. Свободнорадикальное окисление, антиокси-данты и атеросклероз / О.Н. Воскресенский // Кардиология. 1981. -№21(6).-С.118-123.
17. Гавриш, A.C. Регионарные структурно-метаболические особенности сосудистого эндотелия / A.C. Гавриш, H.A. Ящук // Врачебное дело.- 1995.-№3-4.-С.118-121.
18. Глезер, М.Г. Предуктал новое направление в цитопротекции миокарда / М.Г. Глезер, Е.И. Асташкин // Клинич. геронтология. - 1998.- №1. — С.65-75.
19. Голоколенова, Г.М. Опыт применения милдроната у больных ише-мической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / Г.М. Голоколенова // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С. 159-163.
20. Гомазков, O.A. Молекулярные и физиологические аспекты эндоте-лиальной дисфункции. Роль эндогенных химических регуляторов / O.A. Гомазков // Успехи физиолог, наук. 2000. - Т.31. - № 4. -С.48-61.
21. Гомазков, O.A. Эндотелий "эндокринное дерево" / O.A. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - С.38-46.
22. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип. 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца / JI.O. Минушкина, Д.А. Затейщиков, О.Ю. Кудряшова и др. // Кар- < диология. 2000. - Т.40. - № 1. - С.20-24.
23. Елисеев, О.М. Триметазидин (предуктал). Новый подход к борьбе с ишемией миокарда / О.М. Елисеев // Терапевт, арх. 1996. - Т.68. -№8. - С.57-63.
24. Журавлева, И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И.А. Журавлева, И.А. Мелентьева, H.A. Виноградов // Клин, медицина. 1997. - №4. - С. 18-21.
25. Затейщиков, Д.А. Функциональное состояние эндотелия и продуктов окиси азота в организме крыс, адаптированных к периодической гипоксии / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова // Кардиология. 2000. - Т.40. - № 6. - С.14-17.
26. Затейщикова, A.A. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / A.A. Затейщикова, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1998. - Т.38. - № 9. - С.68-80.
27. Зенков, Н.К. Окислительный сгресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н.К. Зенков, Я.3. Панкин, Е.Б. Меньшикова. -М.: МАИК Наука/Интерприодика, 2001. 343 с.
28. Зиновьев, Ю.В. Резистентность к гипоксии / Ю.В. Зиновьев, С.А. Козлов, O.A. Савельев. — Красноярск: Изд-во Красноярск, ун-та, 1988.- 176 с.
29. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического процесса / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карнов // Терапевт, архив. - 1997. - Т.69. - № 6. - С.75-78.
30. Изучение безвредности лекарственных форм милдроната / И.О. Пе-терсоне, Д.А. Берзиня, М.М. Веверис и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. -С.63-66.
31. Использование милдроната в лечении сердечной недостаточности / A.B. Виноградов, В.И. Савчук, Е.О. Серегин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. -Вып.19.-С.118-126.
32. Исследование антиоксидантных свойств цитопротекторного препарата триметазидина (предуктала) in vitro и in vivo / В.З. Панкин,
33. A.K. Тихазе, Е.А. Жарова, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. -№40 (4) - С.48-61.
34. Калвиныи, И.Я. Синтез и биологическая активность нового биорегулятора милдроната / И.Я. Калвиныи // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. - Рига: Зинатне. - 1991. - Вып.19. -С.7-14.
35. Капелько, В.И. Исследование действия коэнзима Q10 (убихинона) при ишемии и реперфузии сердца. Применение антиоксидантногопрепарата кудесан (коэнзим Q 10 с витамином Е) в кардиологии /
36. B.И. Капелько, Э.К. Руге. М.: 2002. - 8-14 с.
37. Карпов, P.C. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики / P.C. Карпов, В.А. Дудко // Клин, медицина. 1999. - № 12. - С.9-13.
38. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин, H.H. Петрова, А.Э. Кутузова; Н.Б. Перепеч // Терапевт, архив. 1999. - Т.71. -№8. - С. 10-12.
39. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин, H.H. Петрова, А.Э. Кутузва, Н.Б. Перепеч // Терапевт, архив. 1999. - Т. 71. - № 8. - С.10-12.
40. Климов, А.Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. СПб.: Питер, 1995.-304 с.
41. Климов, А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н. Климов, Н.Г. Никульчева. С-Пб.: Питер, 1999. - С.291-360.
42. Клинико-гемодинамическая эффективность триметазидина (предук-тала) в комплексной терапии ранней постинфарктной стенокардии / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова, Е.А. Коровина, B.C. Моисеев // Клинич. фармакология и терапия. 1996. - Т.5. - №3. - С. 17-19.
43. Клинико-инструментальная оценка эффективности лечения больных с сочетанным атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий / P.C. Карпов, В.А. Дудко, В.М. Шипулин и др. // Терапевт. архив. 1991. - Т.63. - №4. - С.90-93.
44. Клинико-экспериментальные данные о влиянии милдроната на коронарное кровообращение / A.B. Виноградов, В.А. Люсов, В.И. Савчук и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. -Рига: Зинатне. 1991. - Вып.19. - С.85-90.
45. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемиче-ской болезнью сердца / P.C. Карпов, O.A. Кошельская, A.B. Вруб-левский и др. // Кардиология. 2000. - №. 6. - С.69-74.
46. Клинические аспекты применения милдроната в кардиологии / В.А. Визир // III Междунар. симп. «Церебро-кардиальная патология новое в диагностике и лечении», (26-29 апр. 2001, Судак, Украина). Судак. - Материалы. - 2001. - С.21-28.
47. Клинические аспекты применения триметазидина (предуктала) в качестве антиангинального препарата / Е.В. Жиляев, Т.В. Уржумова, A.B. Глазунов и др. // Терапевт, арх. 2000. - Т.72. - №8. - С.20-23.
48. Лигман, А.Н. Дисфункция эндотелия при сочетании ИБС и гипертонической болезни / А.Н. Лигман // Врачебное дело. 2001. - № 1. -С.137-138.
49. Мазур, H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемиче-ская болезнь сердца / H.A. Мазур // Терапевт, архив. 2003. - Т.75. -№ 3 . - С.84-86.
50. Малая, Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. Харьков: Торсинг, 2000. - 432 с.
51. Малышев, И.Ю. Введение в биохимию оксида азота: роль оксида азота в регуляции основных систем организма / И.Ю. Малышев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997. № 7. - С.49-55.
52. Мареев, В.Ю. Роль снижения уровня холестерина в улучшении прогноза больных, перенесших инфаркт миокарда / В.Ю. Мареев // Рус. мед. журн. 1999. - № 15. - С.23.
53. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. Новосибирск: Изд-во СО РАМН - 1994, С.58-77.
54. Милдронат в лечении сердечной недостаточности / И. Скарда, В. Цзерве, Д. Клинцаре и др. // Человек и здоровье. Всерос. конф. Ак-туал. пробп. создания лекарств, средств (18-23 нояб. 1996, Санкт-Петербург). СПб, 1996. - С.96.
55. Недошивин, А.О. Миокардиальный цитопротектор милдронат в терапии ИБС / А.О. Недошивин // Гриндекс ваш надежный партнер. -2001. - №2. - С.7.
56. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Клин. мед. 1999. - Т.77. - №3. - С.41-43
57. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Клин. мед. 1999. - Т. 77. - №3. - С.413.
58. Окуневич, И.В. Антиатеросклеротическое действие милдроната в эксперименте / И.В. Окуневич, В.Е. Рыженков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2002. - № 2. - С.24-27.
59. Олбинская, J1.M. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / J1.M. Олбинская, Г.М. Голоколенова // Клинич. медицина. 1990. - Т.68. - №1. -С.39-42.
60. Остапченко, JI.E. Клинико-патогенетическая оценка эффективности предуктала в лечении больных стенокардией: Автореф. дис. канд. мед. наук: (14.00.06) / JI.E. Остапченко; Перм. гос. мед. акад. -Пермь, 1999.-21 с.
61. Острая и хроническая токсичность милдроната / И.О. Петерсоне, Д.А. Берзиня, М.М. Веверис и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С.67-71.
62. Перекиси липидов и атеросклероз. Содержание продуктов перекис-ного окисления липидов в крови больных ишемической болезнью сердца / В.З. Ланкин, А.Н. Закирова, Л.В.-Касаткина и др. // Кардиология. 1979. - №19(10). - С.69-72. "
63. Петрищев, H.H. Диагностическая ценность опреденления десквами-рованных эндотелиальных клеток в крови / H.H. Петрищев, O.A. Баркович, Т.Д. Власов // Клинич. лаб. диагностика 2001. - № 1 -С.50-52.
64. Петрищев, H.H. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиолог, журнал им. И.М. Сеченова. 2000. - Т.86. - № 2. - С.148-163.
65. Применение милдроната в клинике для лечения нарушений ритма сердца у больных ишемической болезнью сердца и в эксперименте /
66. B.А. Люсов, В.И. Савчук, Е.О. Серегин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19.1. C.108-112.
67. Применение милдроната в комплексной терапии цереброваскуляр-ных заболеваний АВ.Т. Назаренко // III Междунар. симп. «Цереброкардиальная патология новое в диагностике и лечении», (26-29 апр. 2001, Судак, Украина). Судак. - Материалы. - 2001. -С.28.
68. Результаты фармакологического исследования милдроната / М.М. Веверис, З.А. Атаре, A.A. Кименис, И.Я. Калвиньш // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. -Вып. 19. - С. 15-22.
69. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизмененными и малоизме-ненными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. - Т.39. - № 1. - С.25-30.
70. Роль милдроната в повышении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца / В.И. Калмыкова, В.Г. Спесивцева, Л.Б. Плеханова, A.A. Дмитровский // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне. - 1991. - Вып. 19. - С. 140144.
71. Роль эндотелиальной дисфункции и метаболический синдром в патогенезе ИБС у женщин / М.Г. Омельяненко, Л.К. Краснова, Т.С. Полятыкина и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2002. -№1. С.47-52.
72. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и ИМ и их фармакологическая регуляция / А.Х. Коган, А.Н. Кудрин, Л.В. Кактурский и др. // Патофизиология. 1992. - №2. - С.5-15.
73. Семиголовский, Н.Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. 1998. - №2. - С.56-59.
74. Семиголовский, Н.Ю. Антигипоксанты в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский // Кардиология. 1999. - № 2. -С.56-59.
75. Смирнов, A.B. Антигипоксанты в неотложной медицине / A.B. Смирнов, Б.И. Криворучка // Анестезиология и реаниматология. -1998.- №2. С.50-57.
76. Соболева, Г.Н. Коррекция нарушений функции сосудистого эндотелия у женщин в период менопаузы: какой препарат лучше? / Г.Н. Соболева//Русский мед. журнал. 2001. - Т.9. - № 9. - С.383-386.
77. Состояние эндотелийнезависимой и эндотелийзависимой функции измененных и малоизмененных коронарных артерий у больных с болевым синдромом в грудной клетке / И.В. Перщуков, А.Н. Сашко, И.А. Павлов и др. // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 13-19.
78. Сравнение эффективности реваскуляризации и медикаментозной терапии с применением триметазидина в восстановлении функций «спящего» («гибернирующего») миокарда / В.И. Маколкин, Ю.И. Бузиашвили, К.К. Осадчий и др. // Кардиология. 2001. - № 5. -С. 18-24.
79. Сравнительная оценка антиоксидантной активности у-бутиробетаина и его природных и синтетических производных / Ж'.И. Шутенко, Д.А. Апарнева, Д.И. Мейрена и др. // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. -Т.60. - №3. - С.54-57.
80. Сравнительная оценка эффективности 10 антигипоксических средств в остром периоде инфаркта миокарда / Н.Ю. Семиголовский, C.B. Оболенский, М.Н. Рыбкин и др. // Международн. мед. обзоры. 1994. - Т.2. - №5. - С.334-338.
81. Сравнительная характеристика результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндотелия / Г.И. Марцинкевич, И.А. Ковалев, В.Н. Ким, Г.П. Филиппов // Сиб. мед. журн. Томск. - 2001. - Т. 16. - №1. - С.21-23.
82. Триметазидин как антиоксидант непрямого действия / А.К. Тихазе, В.З. Ланкин, Е.А. Жарова, C.B. Колычева // Бюлл.эксп.биол.мед. -2000. №130(10). - С.395-399.
83. Фактор риска развития дисфункции эндотелия у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью у больных коронарным атеросклерозом / И.А. Ковалев, Г.И. Марцинкевич, Т.Е. Суслова и др. // Бюл. сибирской медицины. 2002. - № 1. - С.45-51.
84. Фармакодинамика милдроната (обзор литературы) / С.Б. Французо-ва, В.П. Яценко, A.C. Зотов и др. // Журн. АМН Украины. 1997. -Т.З. -№4. - С.612-624.
85. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Е.И. Ма-евский, Е.В. Гришина, М.С. Окон и др. М.: НИИ фармакологии АМН СССР, 1989. - С.80-82.
86. Функциональное состояние эндотелия и продуктов окиси азота в организме крыс, адаптированных к периодической гипоксии / Е.Б. Манухина, A.B. Лапшин, С.Ю. Машина и др. // Бюл. эксперемент. биологии и медицины. 1995. - Т.120. - № 11. - С.495-498.
87. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л.О. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40. -№2. - С.14-17.
88. Цилевич, М.Д. Антиоксидантный эффект предуктала при лечении стабильных форм стенокардии / М.Д. Цилевич // Сб. науч. тр. к 20-летию Сарат. НИИ кардиологии / Саратов -2000. С. 148-151.
89. Цитопротектор триметазидин в комплексной терапии тяжелой постинфарктной хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко, О.С. Акимова, И.В. Демидова и др. // Кардиология. 1999. -№ 9. - С.48-52.
90. Шабалин, A.B. Защита кардиомиоцита. Современное состояние и перспективы / A.B. Шабалин, Ю.П. Никитин // Кардиология. 1999. - №3. - С.4-10.
91. Шепелева, О Л. Роль оксида азота в ишемических повреждениях миокарда / О.И. Шепелева, С.А. Сосунов // Межвуз. сб. науч. тр. «Современные методы диагностики и лечения в медицине: проблемы, перспективы» / Сранск. 2000. - С.179-181.
92. Шиллер, Н.Б. Клиническая эхокардиография / Н.Б. Шиллер, М.А. Осипов. М., 1993. - 347 с.
93. Шпикитер, В.О. Роль модификации липопротеидов в атерогенезе / В.О. Шпикитер // Вопр. мед. химии. 1987. - Т. 33, Вып.4. - С.2-8.
94. Экспериментальное и клиническое исследование коронарного кровообращения .при применении милдроната / В.И. Савчук, Е.Б. Новикова, Е.Б. Жемерикина и др. // Кардиология. 1991. - №31(1). - С. 1719.
95. Эффективен ли милдронат в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца? / Н.Ф. Сорока, О.В. Ласкина, A.M. Борис, И.В. Головач // Рецепт. 2000. - № 5.-С.131-134.
96. ACC/AHA/ACP-ASIM guidlines for the management of patients with chronic stable angina // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol.33. - P.2092-2197.
97. Acute effects of trimetazidine evaluated by exercize testing / P. Sellier, P. Audouin, B. Payen et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1987. - Vol.33. -P.205-207.
98. Aengevaeren, W.R. Beyond lipids the role of the endothelium in coronary artery disease / W.R. Aengevaeren // Atherosclerosis. - 1999. -Vol.147. - № 1. - P.11-16.
99. Animal model with experimental endothelium dysfunction: pharmacological modulation / M. Veveris, I. Kalvins // VII Balt-LASA conf. Animals models, (Sept.25-26 1997, Vilnius, Lithuania). Vilnius. 1997. -Vol.7-P.54. •
100. Assessment of fatty acid uptake in ischemic heart disease without myocardial infarction / M. Tateno, N. Tamaki, M. Yukihiro et al. // N. Nucl. Med. 1996. - Vol.37. - P.1981-1985.
101. Atskaite "MET-88 Phase I study". Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., 1994.
102. Aviram M. Review of human studies on oxidative damage and antioxidant protection related to cardiovascular disease / M. Aviram // Free Radic.Res. 2000 - Vol.33. - P.85-95.
103. Bachmann, S. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization, and function / S. Bachmann, P. Mundel // Amer. J. Kidney Diseases. 1994. -Vol. 24. - P. 112-129.
104. Baynes, J.W. Glycoxidation and lipoxidation in atherogenesis / J.W. Baynes, S.R. Thorpe // Free Radic.Biol.Med. 2000. - Vol.28. - P. 17081716.
105. Beneficial effect of MET-88, a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts / T. Kirimoto, N. Nobori, Y. Asaka, et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1996. - Vol.33(2). -P.163-178.
106. Beneficial effects of MET-88 on left ventricular dysfunction and hypertrophy with volume overload in rats / M. Nakano, I. Kirimoto, A. Asaka et al. // Fun-dam. Clin. Pharmacol. 1999. - Vol.13. - № 5. - P.521-526.
107. Beneficial effects of Met-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction / Y. Haya-shi, T. Kirimoto, N. Asaka et al. // Eur. J.Pharmacol. 2000. - Vol.395. -P.217-224.
108. Beneficial effects of trimetazidine in men with stable angina under beta-blocker treatment / Michaelides A, Vyssoulis G, Bonoris P et al. // Cur. Ther. Res. 1989. - Vol.3. - P.342-347.
109. Boulanger, C.M. Secondary endothelial dysfunction: hypertension and heart failure / C.M. Boulanger// J. Mol. Cell. Cardiol. -.1999. Vol.31. -№ 1. - P.39-49.
110. Cabrera, C. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure / C. Cabrera, D. Bohr // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -Vol. 206. - P. 77-81.
111. Cardioprotective effect of trimetazidine during coronary artery graft surgery / J. Fabiani, M. Ponzio, M. Emerit et al // J. Cardiovasc. Surg. 1992, 33: 486-491.
112. Cardioprotective profile of MET-88 in isolated perfused rat hearts / N. Asaka, Y. Muranaka, Y. Hayashi et al.// Eur. Heart J. 1994 - Vol.15 -Suppl.595 - P.93.
113. Cardioprotective profile of MET-88, an inhibitor of carnitine synthesis, and insulin during hypoxia in isolated perfused rat hearts / N. Asaka, Y. Muranaka, T. Kirimoto, H. Miyake // Fundam. Clin. Pharmacol. 1998. -Vol.12.- №2.- P.158-163.
114. Carnitine transport into muscular cells. Inhibition of transport and cell growth mildronate / B. Georges, F. Le Borgne, S. Galland et al. // Bio-chem. Pharmacol. 2000. - Vol.59. - № 11. - P. 1357-1363.
115. Characterization of three inhibitors of endothelial nitric oxide synthase in vitro and in vivo / D.D. Rees, R.M.J. Palmer, R. Schulz et al. // Brit. J. Pharmacology. 1990. - Vol.101. - P.746-752.
116. Clinical experience with glucose-insulin-potassium-potassium therapy in acute myocardial infarctuin / C. Rackley, R. Rüssel, W. Rogers et al. //Am. Heart. J. 1981. - Vol.102. - P. 103 8-1049.
117. Comparison of Trimetezidine with nifedipine in effort angina: doubleblind, crossover study / S. Dalla-Volta, G. Maraglino, P. Della-Valentina et al. // Cardiovasc. Drugs and Therapy. 1990. - Vol.4. -P.853-860.
118. Coronary endothelial dysfunction increases the severity of ischaemia-induced ventricular arrhythmias in rat isolated perfused hearts / Z.F. Hassanabad, B.L. Furman, J.R. Parratt, E. Aughey //Basic. Res. Cardiol.- 1998. Vol.9.3: - № 4. - P.241-249.
119. Correction of endothelial dysfunction in chronic heart failure: additional effects of exercise training and oral L-arginine supplementation / R/ Hambrecht, L. Hilbrich, S. Erbs et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. -Vol.35.-№3.-P.706-713.
120. Development of cell injury in sustained acute ischemia / R.B. Jenning, C. Murry, C. Streenberger, K.A. Reimer // Circulation. 1990. - Vol.82.- P.2.
121. Different plasma revels of nitric oxide in arterial and venous blood / E. Cicinelli, L. Ignarro, L. Schonauer et al. // Clin Physiol. 1999. -Vol.19. - № 5. - P.440-442.
122. Drexler, H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans / Drexler H. // Review Cardiovasc. Res. 1999. - Vol.43. - № 3. - P.572-579.
123. Effects of atrial and brain natriuretic peptides on lysophosphatidylcho-line-mediated endothelial dysfunction / T. Murohara, K. Kugiyama, Y. Ota et al. // J. Cardiovasc Pharmacol. 1999. - Vol.34. - № 6. - P.870-878.
124. Effects of insulin treatment on cause-specific one-year mortality in diabetic patients with acute myocardial infarction. DIGAMI study group /
125. K. Malmberg, L. Ryden, A. Hamsten et al. // Eur. Heart J. 1996. -Vol.17. -P.1337-1344.
126. Effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on tissue carnitine and lipid levels in rats / Y. Hayashi, Y. Muranaka, T. Kirimoto et al. // Biol. Pharm. Bull. 2000. - Vol.23. - № 6. - P.770-773.
127. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction / K. Teo, S. Yusuf, D. Furberg et al. // JAMA. 1993. -Vol.270. -P.1589-1595.
128. Elliott, H.L. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: Risk factor, risk marker, or surrogate end point? / H.L. Elliott //J. Cardiovasc Pharmacol. 1998. - Vol.32. - Suppl.3. - P.74-77.
129. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin-induced cardiovascular disorders / S.K. Wattanapitayakul, D.M. Weinstein, B.J. Holycross, J.A. Bauer // FASEB. J. 2000. -Vol.14. - №2.-P.272-278.
130. Endothelial dysfunction associated with left ventricular diastolic dysfunction in patients with coronary heart disease / L.N. Ma, S.P. Zhao, M. Gao et al. // Int. J. Cardiol. 2000. - Vol.72. - № 3. - P.275-279.
131. Endothelial dysfunction during acute methionine load in hyperho-mocysteinaemic patients / J. Constans, A. Blann, F. Resplandy et al. // Atherosclerosis. 1999. - Vol.147. - №2. - P.411-413.
132. Endothelium-dependent vasodilation and structural and functional changes in the cardiovascular system are dependent on age in healthy subjects / L. Lind, M. Sarabi, J. Millgard et al. // Clin Physiol. 1999. -Vol.19.-№ 5.-P.400-409.
133. Energy substrate metabolism as target for pharmacotherapy in ischemic and reperfused heart muscle // Heart and Metabolism. 1998. - Vol.1. -P.5-9.
134. Enhanced myocardial protection by Nicitinic Acid, an antilipolytic compound: mechanism of action / S. Datta, D. Das, R. Engelman et al. // Basic Res. Cardiol. 1989. - Vol.84. - P.63-76.
135. Evaluation of endothelial function in hypertensive elderly patients by high-resolution ultrasonography / Y. Deng, X. Wang, G. Le et al. // Clin Cardiol. 1999. -Vol.22. - № 11. - P.705-710.
136. Fath-Ordoubadi, F. Glucose-Insulin-Potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction: an overview of randomized placebo controlled trials / F. Fath-Ordoubadi, K. Beatt // Circulation. 1997 -Vol.96. -P.l 152-1156.
137. Fujisawa, S. Effect of L-carnitine on the cellular distribution of carnitine and its acyi derivatives in ischemia / S. Fujisawa, A. Kobayashi, N. Ya-mazaki //Jpn. Heart J. 1992. - Vol.33. - P.693-705.
138. Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase reduces angiotensis II-induced endothelial dysfunction / H. Nakane, FJJr Miller., F.M. Faraci et al. // Hypertension. 2000. - Vol.35. - № 2. - P.595-601.
139. Granger, D.N. Ischemia-reperfusion: mechanisms of microvascular dysfunction and the influence of risk factors for cardiovascular disease / D.N. Granger // Microcirculation. 1999. - Vol.6. - №3. - P. 167-178.
140. Granger, F.N. Physiologic mechanisms of post-ischemic tissue injury / F.N. Granger, R.F. Korthuis // Annu. Rev.Physiol. 1995. - Vol.57. -P.311 -332.
141. Grisham, M.B. Modulation of leukocyte-endothelial interaction by reactive metabolites of oxygen and nitrogen: relevance to ischemic heart disease / M.B. Grisham, D.N. Granger, D.J. Lefer // Free Radic. Biol. Med. 1998. - Vol.25. -P.404-433.
142. Growth factors and endothelial dysfunction / C. Bauters, I. Six, T. Meurice, E. Van Belle // Drugs. 1999. - Vol.59. - P. 11-15.
143. Guarnieri, C. Beneficial effects of trimetazidine on mitochondrial function and superoxide production in the cardiac muscle / C. Guarnieri, C. Muscari // Cardiovasc.Drug.Ther. 1990. - Vol.4. - P.814-815.
144. Halliwell, B. Lipid peroxidation, antioxidants and cardiovascular disease: how should we move forward? / B. Halliwell // Cardiovasc.Res. -2000. Vol.47. -P.410-418.
145. Holvoet, P. Endothelial dysfunction, oxidation of low-density lipoprotein, and cardiovascular disease / P. Holvoet // Ther. Apher. 1999. -Vol.3. -№4. -P.287-293.
146. Hypolipidaemic effects of fenofibrate are not altered by mildronate-medited normalization of carnitine concentration in rat liver / M. Tsoko, E. Beauseigneur, J. Gresti et al. // Biochim. 1998. - Vol.80. - № 11. -P.943-948.
147. Ihibition of carnitine synthesis protects agains left ventricular dysfunction in rats with myocardial ischemia / T. Aoyagi, S. Sugiura, Y. Eto et al. // J.Cardio-vasc.Pharmacol. 1997. -Vol.30. - P.468-474.
148. Improved hemodynamic function and mechanical efficiency in congestive heart failure with sodium dichloroacetate / R. Bersin, C. Volfe, N. Kwasman et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1994. - Vol.23. - P.1617-1624.
149. Insight into cytoprotection with metabolic agents / A. Cargnoni, E. Pasini, C. Ceconi et al. // Eur. Heart J. Supplements. 1999. - Vol.1. -P.40-48. •
150. Lack of effects of trimetazidine on systemic heamodynamics in patients with coronary artery disease: a placebo-controlled study / M. Pornin, C. Harpey, J. Allal et al. // Clinical trials and meta-analysis. 1994. -Vol.29. - P.49-56.
151. Lankin, V.Z. Atherosclerosis as a free radical pathology / V.Z. Lankin // Excerpla Med., Int. Congr. Soc. 1992. - Vol.098. - P.385-388.
152. Levy, S. Combination therapy of trimetazidine with diltiazem in patients with coronary artery disease / S. Levy // Am. J. Cardiol. 1994. -Vol.76. -P.12-16.
153. Lewandovski, E.D. Metabolic mechanisms associated with anginal therapy / E.D. Lewandovski // Circ.Res. 2000. - Vol.86. - P.487-489.
154. Li, H. Nitric oxide in the pathogenesis of vascular disease / H:- Li, U. Forstermann // J. Pathol. 2000. - Vol.190. - № 3. - P.244-254.
155. Lopaschuk, G.- Optimizing cardiac energy metabolism: a new approach to treating ischemic heart disease / G. Lopaschuk // Eur. Heart J. Supplements. 1999. - Vol.1. - P.32-39.
156. Lopaschuk, G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated / G.D. Lopaschuk // Coron.Artery Dis. 2001. - Vol.12. - Suppl.ll. - P6-11.
157. Lu, C. Effects of trimetazidine on ischemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease / C. Lu, P. Dabrowski, G. Fragasso, S.L. Chierchia // Amer. J. Cardiology. 1998. - Vol.82. - P.898-901.
158. Macor, J.E. Advances in the understanding and treatment of congestive heart failure / J.E. Macor, M.C. Kowala // Annual Reports in Medicinal Chemistry. 2000. - Vol.35. - P.63-72.
159. Martorana, P. Coronary endothelial dysfunction after ischemia and reperfusion in the dog: A functional and morphological investigation / P. Martorana, B. Goebel, H. Ruetten // Basic Res. Cardiol. 1998. - Vol.93. - № 4. - P.257-263.
160. McVeigh, J. Dichloroacetate stimulation of glucose oxidation imroves recovery of ischemic rat hearts / J. McVeigh, G. Lopaschuk // Am. J. Physiol. 1990. - Vol.29. - P.1079-1085.
161. Met-88-Sr Ca2+ uptake stimulator for treating chronic heart-failure (Review) / I. Kirimoto, N. Asaka, Y. Hayashi et al. // Cardiovascular drug reviews. 1999. - Vol.17. - Iss.l. - P.75-86.
162. Metabolic modulation of acute myocardial infarction: the ECLA Glucose Insulin Potassium Pilot Trial / R. Diaz, E. Paolasso, L. Piegas et al. // Circulation. 1998. - Vol.98. - P.2227-2234.
163. Mildronata darbibas mechanisms / I. Kalvins // Konf. Sirds un asins-vadu medikamentozas arstesanas iespejas (23. maija 1997, Riga). Riga -1997. -P.15-20.
164. Mildronata ietekme uz sirds funkcionesanu, fiziskam darbaspejam un dzives kvalitati slimniekiem ar hronisku sirds mazspeju / I. Skarda, D. Klincare, A. Wtols et al. // Latvijas arsts. 1995. - Vol.12. - P. 17-24.
165. Mildronata ietekme uz sirds funkcionesanu, fiziskam darbaspejam un dztves kvalitati slimniekiem ar hronisku sirds mazspeju / I. Skarda, D. Klincare, A. Vitols et al. // Latvijas arsts. 1995. - № 12. - 1pp. 17-24.
166. Mildronate (MET-88) Antianginal, Cardioprotectant // Drugs Fut. -2001. - Vol.26. - № 1. - P.82.
167. Mildronate (Quaterin) Antianginal, Antiischemic Agent // Drugs Fut.1996.-Vol.21. №1 - P.87.
168. Mildronate versus digoxin in the treatment of congestive heart failure / I. Skarda, V. Dzerve, D. Klincare et al. // Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. -P.73.
169. Modulation of myocardial energy metabolism with mildronate an effective approach in the treatment of chronic heart failure / I. Skarda, D. Klincare, V. Dzerve et al. // Proc. Latvian Acad. Sei., Sect. B. -2001. -Vol.55. -№2/3. -P.73-79.
170. Moncada, S. Mechanizms of disease: the L-arginine-nitric oxide pathway / S. Moncada, A. Higgs // New Engl. J. Med. 1993. - Vol.329. -P.2002-2012.
171. Myocardial protection during percutaneous transluminal coronary angioplasty: effect of trimetazidine / G. Kober, T. Buck, H. Sievert et al. // Eur. Heart J. 1992. - Vol.13. - P.l 109-1115.
172. Native low-density lipoprotein increases endothelial cell nitric oxide synthase generation of superoxide anion / K.A. Pritchard, L. Groszek, D.M. Smalley et al. // Circ. Res. 1995. - Vol.77. - P.510-518.
173. Nava, E. Nitric oxide in cardiovascular diseases / E. Nava, G. Noll, T.F. Luscher//Ann. Med. 1995. - Vol.27. - P.343-351.
174. Nitric oxide and the renin-angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat / M. Charbit, I. Blazy, J. Gogusev el al. // Pe-diat. Nephrology. 1997. - Vol.11. - P.617-622.
175. Noninvasive measurement of left ventricular filling pressures by means of transmitral pulsed Doppler ultrasound / K.Stock, R.M. Muller, G. Piske et al. // Am. J. Cardiol. 1989. - Vol.64. - P.655-660.
176. Oliver, M. Effect of glucose and fatty acids on myocardial ischemia and arrhytmias / M. Oliver, I. Opie//Lancet. 1994 - Vol.343. - P.155-158.
177. Opie, L. Glucose and glycogen utilyzation in myocardial ischemia change in metabolism and consequence for myocyte / L. Opie, L. King // Mol. Cell. Biochem. 1998. - Vol.180. - P.3-26.
178. Parrat, J.R. Myocardial Response to Acute Injury / J.R. Parrat; London: Macmillan. 1992.
179. Pharmacokinetics and biological fate of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionatedihydrate (MET-88), a novel cardioprotect agent, in rats / K. Yoshisue, Y. Yamamoto, K. Yoshida et al. // Drug. Metab. Dispos. -2000. Vol.28. - №6. - P.687-694.
180. Physiological role of glutathione-S-transferases in protection mechanisms against lipid peroxidation: a commentary / Y.C. Awasthi, P. Zi-mniak, S.S. Singhal, S. Awasthi // Biochem. Arch. 1995. - Vol.11. -P.47-54.
181. Problems in echocardigraphic volum determination / L.E. Teichholtz, T. Kruelen, M.V. Herman, R. Gorbin // Am. J. Cardiol. 1976. - Vol.37. -P.7-11.
182. Ranolazine stimulates glucose oxidation in normoxic, ischemic and reperfused ischemic rat hearts / J. McComack, R. Barr, A. Wolff et al. // Circulation. 1996. - Vol.93. - P.135-142.
183. Reduction of carnitine content by inhibition of its biosynthesis results in protection of isolated guinea pig hearts against hypoxic damage / P.K. Dhar, I.L. Grupp, A. Schwartz et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -1996. Vol.1(3). - P.235-242.
184. Regulation of fatty acid oxidation in the mammalian heart in health and disease / G. Lopaschuk, D. Belke, J. Gamble et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1213. - P.263-276.
185. Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischemic conditions / W. Stanley, G. Lopaschuk, J. Hall et al. // Cardiovasc. Res. 1997. - Vol.33. - P.243-257.
186. Russel, R. Propionyl-L-carnitine improvement in contractile function of rat hearts oxidizing acetoacetate / R. Russel, J. Mommessin, H. Taegtmeyer // Am. J. Physiol. - 1995 - Vol.268. - P.441-447.
187. Sidossis, L.S. The role of glucose in the regulation of substrate interaction during exercise / L.S. Sidossis // Can.J.Appl.Physiol. 1998. -Vol.23(6). - P.558-569.
188. Simkhovich, B.Z. 3-(2,2,2,-Trimethylhydrazinium) propionate (THP) a novel gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties / B.Z. Simkhovich, Z.V. Shutenko, D.V. Meirena // Bio-chem.Pharmacol. 1988. - Vol.37. - P. 195-202.
189. Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenation / E. Fantini, L. De-maison, E. Sentex et al. // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - Vol.26. -P.949-958.
190. Steapoole, P. The pharmocology of dichloroacetate / P. Steapoole // Metabolism. 1989. - Vol.38. -P.l 184-1144.
191. Tajima, K. Cardioprotective effects of MET-88 on post-ischemic dysfunction in isolated working rat hearts / K. Tajima, N. Asaka, H. Miyake // Eur.Heart J. 1995. - Vol.16. - Abst.1928.
192. Tajima, K. Cardioprotective effects of MET-88 on postischemic dysfunction in isolated working rat hearts / K. Tajima, N. Asaka, H. Miyake // 17th Congress of the European Society of Cardiology. Abstracts. -Amsterdam, Aug. 20-24, 1995 - P.7-9.
193. The antiarrythmic effectivness of mildronate in the treatment of congestive heart failure / I. Skarda, V. Dzerve, D. Klincare et al. // Lith. J. Cardiol. 1996. - Vol.3. - Suppl.l. - P.34.
194. The antiischemic effects and tolerance of trimetazidine in coronary diabetic patients: a sub-study from Trimpol-1 / H. Szwed, Z. Sadovski, R. Pachocki et al. // Cardiovasc. Drug Therapy. 1999. - Vol.13. - P.217-222.
195. The EMIP-FR GROUP. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thtombolytic therapy / The EMIP-FR GROUP // Eur. Heart. J. 2000. - Vol.21. - P. 1537-1546.
196. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischemic cardiomyopathy / L. Brottier, J. Barat, C. Combe et al. // Eur. Heart J. 1990. - Vol.11. - P.207-212.
197. Thompson, G. A Handbook of Hyperlipidaemia. 2nd ed / G. Thompson.; London, 1994. - 255p.
198. Toborek, M. Endothelial cell functions. Relationship to atherogenesis / M. Toborek, S. Kaiser // Basic. Res. Cardiol. 1999. - Vol.94. - №5. -P.295-314.
199. Trimetazidine increase phospholipid turnover in ventricular myocyte / E. Sentex, J. Sergiel, A. Lucien et al. // Mol. Cell. Biochem. 1997. -Vol.5. -P.153-162.
200. Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbits / F. Williams, M. Tanda, M. Kus et al. // J. Cardiovasc.'Pharm. 1993. - Vol.22. - P.828-833.
201. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina. Comparison with propranolol in patients with stable angina / J. Detry, P. Sellier, S. Pennaforte et al. // Br. J. Clin. Pharmac. 1994. - Vol.37. - P.279-288.
202. Umans, J.G. Nitric oxide in the regulation of blood flow and arterial pressure / J.G. Umans, R. Levi // Ann. Rev. Physiology. 1995. -Vol.57. -P.771-790.
203. Van Zweiten, P. New anti-ischemic drugs: cytoprotective action without haemodynamic effects / P. Van Zweiten // TIPS. 1989. - Vol.10. -P.397-400. *
204. Vogel, R.A. Cholesterol lowering and endothelial function / R.A. Vogel // Am. J. Med. 1999. - Vol.107. - № 5. - P.479-487.
205. Warner, T.D. Relationships between the endothelin and nitric oxide pathways / T.D. Warner // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999. -Vol.26.-№3.-P.247-252.