Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оценка эффективности и обоснование применения препаратов с антиоксидантной активностью у больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией

На правах рукописи

'ч ч

ГАЙСШ1 Ильшат Равнлевич

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ С АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

14.00.06. - Кардиология

автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск -1997

Работа выполнена в Ижевской государственной медицинской академии.

Научный руководитель - заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор ЛЕЩИНСКИЙ Л.А.

Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ, доктор

медицинских наук, профессор ТУЕВ A.B.;

кандидат медицинских наук, доцент ФИЛИМОНОВ М.А.

Ведущая организация - Уральская государственная медицинская академия.

Защита состоится " ¿9 " ОКТЯ Б 1997 г. в ~Н часов на заседании диссертационного совета К 084.75.01 при Ижевской государственной медицинской академии (426034, Ижевск, ул. Революционная, 199).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан" " СЕНТЯ6РЙ1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

казакова и.а.

Общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в последнее десятилетие, свидетельствуют о том, что заболеваемость и смертность от ИБС снижаются в большинстве стран Западной Европы, Северной Америки, Австралии, Японии, Новой Зеландии. В некоторых странах эпидемиологическая ситуация в отношении ИБС не изменилась, а в большинстве государств Восточной Европы, в том числе и в России, наблюдается рост заболеваемости, стойкой утраты трудоспособности и смертности от ИБС, преимущественно за счет острых ее форм (В.В.Константинов и соавт., 1991,1997; В.В.Гафаров, 1993; S.Behar et al., H.Geizerova et al., A.Okayama et al, 1994; Р.Г.Оганов, 1994, 1996; S.Domarkiene et al., 1995; Г.С.Жуковский и соавт., А.М.Калинина, J.W.M.G.Widdershoven et al., W.J.Rogers et al., 1996).

В связи с этим повышение эффективности терапии больных острыми формами ИБС, в частности, инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардией (НС), является актуальнейшей задачей современной кардиологии, особенно в нашей стране.

На кафедре госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии были разработаны и с успехом внедрены в широкую практику в Республиканском кардиологическом клиническом диспансере (Удмуртской Республики) новые направления и методы лечения острой коронарной патологии, включающие комплекс активных гемодинамических средств, корректоров метаболизма, обеспечивающих усиление белкового синтеза на клеточном уровне, а также - средств, подавляющих повышенную активность протеолитической и калликреин-кининовой систем (кандидатские диссертации А.А.Барбаковой, Л.В.Анисимовой, , А.Е.Второва, Л.И.Судневой, В.Н.Храмова, С.А.Калининой, Т.Н.Павловой, А.Н.Родионова, Л.Я.Эйхмана, 1982- 1990). В серии работ также исследовалась эффективность при ИМ и НС комбинации гелий-неонового лазерного облучения крови и антиоксидантной терапии (кандидатские диссертации Б.Л.Мультановского, Н.А.Тубылово{

О.В.Кочубеевой, И.А.Цыпляшовой, 1993 - 1996).

В настоящее время накоплено значительное количество фактов, свидетельствующих о существенной роли мембранодеструктивных процессов в реализации метаболических и функциональных нарушений миокарда при острой коронарной недостаточности (П.Ф.Литвицкий; Ю.Н.Чернов и со-авт., 1994). Изменение структурно-функциональной организации мембран связано, в частности, с дисбалансом в системе перекисного окисления ли-пидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (А.Х.Коган и соавт., 1992; А.П.Голиков и соавт., 1994; А.Л.Сыркин и соавт., 1996), активацией эндогенных фосфолипаз (Ф.З.Меерсон, 1984; Ш.К.Ь^гаш! й а1., 1995) и сдвигами в фосфолилидном спектре (А.И.Толейкис и соавт., 1982; Е.С.Мазур, 1995).

Повреждение мембран кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии ведет к прогрессирующему нарушению их метаболизма с расширением очага некроза (В.П.Катюбип, 1992), ухудшением сократительной способности миокарда (Ф.З.Меерсон, 1993), отягчением всей клинической картины, появлением осложнений в виде аритмий (Л.Н.Мингазетдинова и соавт., 1993; А.Ю.Кондратьев, 1994), сердечной недостаточности (А.П.Голиков и соавт., 1989; С.А.Джабраилова, 1990), кардиогенного шока (А.А.Моргунов, 1990) и, в итоге, к увеличению больничной летальности (В.А.Рябинин, 1990).

В связи со сказанным представляется патогенетически обоснованным использование в терапии острых форм ИБС антиоксидантных и мембра-ностабилизирующих средств, в частности, - витамина Е, предуктала и комплексных препаратов "эссенциальных" фосфолипидов (ЭсФЛ).

В настоящей работе, исходя из вышеизложенного, предпринята попытка применения, оценки и сравнения клинической эффективности липо-стабила-форте, эссенциале-форге, нового противоишемического препарата с акцентуированными антиоксидантными свойствами предуктала (триметазидина) и "эталонного" антиоксиданта сс-токоферола ацетата в остром периоде ИМ и при НС. Сравнительная оценка клинической эффективности, антиоксидантных и мембранопротекторных свойств указанных лекарственных препаратов ранее у больных ИБС не проводилась.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилась оценка эффективности и обоснование применения предуктала (триметазидипа), эссенциале-форте, липостабила-форте и а-токоферола ацетата в комплексном лечении больных ИМ и НС, их сравнительная характеристика на базе комплексного клинического наблюдения и динамических лабораторно-инсгрументальных исследований.

ОСНОВНЫМИ ЗАДАЧАМИ ИССЛЕДОВАНИЯ явились:

- Сравнительная оценка клинической эффективности предуктала (триметазидипа), липостабила-форте, эссенциале-форте и а-токоферола ацетата у больных острыми формами ИБС.

- Изучение и сравнительная количественная оценка антиоксидантных и мембранопротекторных свойств предуктала, липостабила, эссенциале и а-токоферола.

- Выработка рекомендаций по применению антиоксидантных средств в лечении больных ИМ и НС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые использованы предуктал и "эссенциальные" фосфолипиды в комплексном лечении больных ИМ и НС с целью коррекции метаболических нарушений, в частности, предупреждения активации ПОЛ и мембра-нодеструктивных процессов. Впервые проведен комплексный сравнительный анализ клинической эффективности предуктала, липостабила, эссенциале и а-токоферола у больных острой коронарной патологией.

Впервые количественно сравнительно оценены антиоксидантные и мембранопротекторные свойства предуктала, липостабила, эссенциале с использованием метода активированной хемилюминесценции и оригинальной методики оценки стабильности клеточных мембран, предложенной сотрудниками кафедры госпитальной терапии Ижевской государственной медицинской академии Л.А.Лещипским, Р.М.Валеевой, А.М.Воронцовым (патент на изобретение N95110269/14) при лечении больных острыми формами ИБС.

Впервые показано, что при НС, так же, как и в остром периоде ИМ, наблюдаются высокий уровень ПОЛ и снижение устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу. Показано, что повышение уровня ПОЛ у этих больных может служить маркером тяжести течения НС и соответственно ориентировать целенаправленную антиоксидантную терапию.

Изучено влияние комплексной терапии острых форм ИБС с включением антиоксидантов на динамику показателей липидного спектра крови.

Впервые в рамках настоящей работы установлены активация процессов ПОЛ и дестабилизация мембран в связи с проведением селективной коронарной ангиографии (КАГ) и показана целесообразность включения антиоксидантов в комплекс медикаментозной подготовки больных к КАГ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ ДИССЕРТАЦИИ

В работе обосновывается необходимость применения препаратов ан-тиоксидантного и мембранопротекторного действия в комплексном лечении больных острыми формами ИБС. Установлена практическая значимость введения антиоксидантов в комплекс медикаментозной подготовки больных к проведению КАГ.

Наряду с общепринятыми лабораторно-инструментальными методами, используемыми в функциональной диагностике ч прогнозе у больных ИМ и НС, предлагается система наблюдения за интенсивностью процессов ПОЛ и состоянием стабильности клеточных мембран.

В итоге проведенных исследований обосновываются уровни и варианты дозировок антиоксидантных средств в терапии обострения ИБС.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- Комплексная терапия острых форм ИБС с включением препаратов с антиоксидантной активностью способствует более быстрому обратному развитию болевого синдрома, уменьшению потребности в нитратах, повышению толерантности к физическим нагрузкам, снижению уровня перекис-ного окисления липидов и стабилизации клеточных мембран.

- Препараты предуктал (триметазидин), липостабил-форте, эссенциа-

ле-форте обладают самостоятельными антиоксидантными и выраженными мембранопротекторными (фиксируемыми но оригинальной методике) свойствами.

- Проведение коронарной ангиографии у больных ИБС сопровождается активацией процессов ПОЛ, дестабилизацией мембран, увеличением сладжирования форменных элементов крови в микроциркуляторном русле. Применение предуктала или а-токоферола в комплексе медикаментозной подготовки больных к коронарографии предотвращает индуцированное процедурой усиление ПОЛ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практику специализированных отделений Республиканского кардиологического клинического диспансера (Удмуртской Республики) - отделения неотложной кардиологии, отделений (NN1 1, 2, 3) инфаркта миокарда, отделения ишемической болезни сердца, а также - 4 терапевтического отделения медико-санитарной части N 1 АООТ "Ижмаш" Управления здравоохранения Ижевска.

На базе материала настоящей диссертации разработано методическое письмо о применении средств антиоксидантной защиты в комплексной терапии ИБС для использования в лечебных учреждениях Удмуртской Республики. Материалы диссертации используются в преподавании курса госпитальной терапии ИГМА.

АПРОБАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Материалы диссертации доложены на совместных заседаниях кафедр госпитальной терапии, внутренних болезней с курсами лучевых методов диагностики, терапии и военно-полевой терапии и терапии ФПП Ижевской государственной медицинской академии и врачей Республиканского кардиологического клинического диспансера в 1995-1997 гг., на II съезде терапевтов Удмуртии (Ижевск, 1996), на I Международном медицинском конгрессе (Ижевск, 1996), на научной конференции молодых ученых ИГМА (Ижевск, 1997) и представлепь на научно-практической конференции "Сердечная недостаточносп

(Воронеж, 19%), У Всероссийском съезде кардиологов (Челябинск, 1996), IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997), I конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1997).

публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация содержит страницi машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 330 отечественных и

зарубежных источников.

содержание работы материал и методы исследования

В соответствии с поставленной целью и задачами обследовано 379 человек, из них 306 больных острыми формами ИБС (158 больных ИМ, 148 -НС), находившихся на стационарном лечении в специализированных отделениях Республиканского кардиологического клинического диспансера и медико-санитарной части N 1 АООТ "Ижмаш", 41 больной ИБС в связи с проведением КАГ и 32 практически здоровых лица.

Работа велась на основе информированного согласия больных в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ, предъявляемыми к медицинским исследованиям с участием человека (Женева, 1993).

Под наблюдением находились только мужчины в возрасте до 65 лет, поступившие в палаты интенсивной терапии (ПИТ) с подозрением на ИМ в течение не более, чем 12 часов от начала интенсивного болевого приступа, или с НС с продолжительностью ухудшения состояния не более 4 недель и в течение не более, чем 24 часов от последнего длительного приступа стенокардии. В ходе рандомизации из наблюдения были исключены больные,

страдавшие сахарным диабетом, почечной и печеночной недостаточностью. Диагноз ИМ устанавливался согласно критериям ВОЗ (Женева, 1978), НС - на основе общеклинических данных, показателей серийных ЭКГ, ЭхоКС, уровня ферментемии.

Все больные острой коронарной патологией были разделены на 9 групп.

32 больных ИМ (средний возраст 53,19±1,75) и 38 - НС (средний возраст 50,68+1,28), получавшие только традиционную медикаментозную терапию (нитраты, гепарин, аспирин, при необходимости - симптоматические средства) составили соответственно I К и II К группы сопоставления (т.н. контрольные).

В лечении остальных пациентов, составивших основные группы, наряду с традиционной фармакотерапией ИМ и НС, использовалось курсовое назначение препаратов, обладающих аитиоксидантной активностью:

в I П (31 больной ИМ, средний возраст 52,74+1,64) и II П (36 больных НС, средний возраст 47,00±1,04) группах - предуктал (тримегазидин) фармацевтической группы ' Servier" (Франция) в суточной дозе 60 мг (таблетки по 20 мг);

в I JI группе (36 больных ИМ, средний возраст 55,58±1,37) - липоста-бил-форте ("Rhone-Poulenc Rorer", ФРГ-США) по 6 капсул в сутки (или 1800 мг ЭсФЛ);

в I Э (38 больных ИМ, средний возраст 54,29±1,12) и II Э (35 больных НС, средний возраст 50,03±1,71) группах - эссенциале-форте ("Rhone-Poulenc Rorer", ФРГ-США) в суточной дозе ЭсФЛ 1800 мг (6 капсул);

в I Т (21 больной ИМ, средний возраст 53,19+2,13) и II Т (39 больных НС, средний возраст 48,87±1,18) группах - а-токоферола ацетат по 600 мг в сутки (капсулы по 200 мг масляного раствора). Антиоксидантная активность а-токоферола (Т) достаточно изучена, в том числе - и в нашей клинике (О.В.Кочубеева, 1995; И.В.Цыпляшова, 1996), и может быть использована для оценки и сравнения аитиоксидантных свойств других препаратов.

Достоверных различий по возрасту, локализации и обширности т

фаркта в сравниваемых группах не было. Однако по прогностическим индексам A.F.Pell et al. (1962), Э.Ш.Халфена и соавт. (1967), R.M.Norris et al. (1969) основные группы больных ИМ оказались более отягощенными, чем контрольная (такое неравенство компарируемых групп вполне допускается в современных фармакотерапевтических исследованиях, более того, увеличивает достоверность позитивных результатов).

До конца исследования (10 дней) наблюдались все больные ИМ (за исключением 1 больного, умершего на 5 сутки).

Группы сравнения больных НС были практически одинаковы по возрасту и тяжести течения заболевания, за исключением более "молодой" II П и более "легкой" II Т групп. До конца исследования (20 дней) наблюдалось 96% больных НС.

Эффективность применявшихся комплексов терапии в каждой группе отдельно и в сравнении между собой групп больных ИМ и НС анализировалась с помощью сопоставимого идентичного комплексного клинического наблюдения и регистрации параметров ряда лабораторно-инсгрументальных методов исследования.

Так, динамическое клиническое наблюдение основывалось на степени выраженности болевого синдрома, уровне его обратного развития, уровне толерантности к физическим нагрузкам и потребности в нитратах, а также степени выраженности острой недостаточности кровообращения (ОНК). Для сравнительного анализа основных клинических проявлений острых форм ИБС была использована балльная система оценки (Л.А.Лещинский и соавт., 1989, 1995; Н.А.Тубылова, 1994; О.В.Кочубеева, 1995).

Важными интегральными критериями клинической оценки эффективности различных систем лечения острых коронарных синдромов стали смерть, а также - развитие или рецидивирование ИМ в течение наблюдаемого периода.

Лабораторный контроль включал серийное определение показателей резорбционно-некротического синдрома (содержание в крови лейкоцитов, СОЭ, уровни аспарагиновой аминотрансферазы - ACT и креатинфосфоки-назы), параметров гемостаза (фибриноген, протромбиновый индекс, акти-

вированное время рекальцификации - АВР - в условиях стандартной контактной активации свертывания каолином), липидного спектра крови (общий холестерин - ХС, триглицериды - ТГ, общие фосфолипиды - ФЛ, холестерин липолротеидов высокой - ХС ЛПВП и низкой плотности - ХС ЛПНП) с помощью стандартных наборов фирмы "Centronic" (ФРГ), а также - уровня ПОЛ методом активированной хемшгоминесценции на аппарате "ХЛГ-1" (Н.Новгород, 1989, 1995) и степени устойчивости эритроцитов к перекисному гемолизу по оригинальной методике (см. ранее). С целью контроля специальных лабораторных методик были изучены параметры ПОЛ и стабильности клеточных мембран у 32 практически здоровых людей (третья контрольная группа).

Инструментальная диагностика основывалась на сигмальном анализе изменений ЭКГ, данных эхокардиоскопии - ЭхоКС, интегральной реогра-фии тела - ИРГТ, суточного мониторирования ЭКГ, велоэргометрии -ВЭМ, конъюнктивальной биомикроскопии - ВМС.

Электрокардиографическое исследование по стандартной методике в 12 отведениях проводилось у всех больных с момента поступления на 1, 2, 3, 5, 7, 10 сутки и в дальнейшем - у больных НС на 14 и 20 сутки с оценкой аритмического синдрома, числа сегментов с подъемом ST на 1 мм и более (nST), суммарного повышения сегмента ST ( 1ST), числа отведений с сохраненным зубцом R (nR) и Rep. - среднесуммарной величины R (анализ Rep. проводился в отведениях Vi -Ve при передних инфарктах и в I, II, III, aVL, aVF отведениях при задних ИМ), а также - с расчетом условного размера пораженного миокарда левого желудочка (ЛЖ) по Г.Вагнеру (G.Wagner et al., 1982) и анализом конечной части желудочкового комплекса.

В ряде случаев (при сложных нарушениях ритма и подозрении на безболевую ишемию миокарда) осуществлялось суточное мониторирование ЭКГ с помощью регистратора-анализатора "Hewlett Packard" (США) и отечественной системы "Лента-МТ". У ряда больных мониторирование ЭКГ проводилось повторно.

ЭхоКС проводили на аппаратах "Hewlett Packard", "Combison 37

(США) по общепринятой методике (Н.Шиллер, М.А.Осинов, 1993) с расчетом конечных диастолических и систолических объемов и размеров ЛЖ, фракции выброса (ФВ) и скорости циркулярного сокращения миокарда (AS).

ИРГТ выполнялась по М.И.Тшценко с помощью реографа "Р4-02" с определением ударного объема, минутного объема кровообращения, сердечного индекса и удельного периферического сопротивления (УПС). По техническим мотивам (значительное ограничение двигательного режима больных) ИРГТ и ЭхоКС при ИМ применялись однократно - на 10-14 дни заболевания.

У части больных ИМ однократно на 14 сутки с момента поступления в стационар и дважды у ряда больных НС при поступлении в клинику и в конце лечения при отсутствии противопоказаний проводилась велоэрго-метрическая проба с помощью компьютерной системы "АСК" и велоэрго-теста "Ритм ВЭ-05" в положении сидя или лежа с оценкой достигнутой мощности нагрузки.

Состояние микроциркуляции (МЦ) оценивалось методом конъюнкти-вальной БМС с помощью щелевой лампы "ЩЛ-ЗГ" до и после курсового применения антиоксидантов (АО) у 76 больных НС и однократно, на 10 день ИМ, у 67 пациентов. По оригинальной шкале, разработанной сотрудниками кафедры совместно с кафедрой офтальмологии ИГМА (И.В.Логачева, А.С.Мягков, 1995), проводилось балльное кодирование сосудистых, внутрисосудистых и околососудистых изменений.

Особо в рамках настоящей работы проведено изучение мембранных процессов, индуцированная ц-АМФ агрегация тромбоцитов и состояние МЦ у 41 больного ИБС в связи с КАГ (22 пациента с прогрессирующей стенокардией, 16 - стабильной стенокардией II-IV ФК, 2 - вазоспастической стенокардией и 1 - с аритмическим вариантом ИБС. В этой группе были все мужчины в возрасте от 28 до 60 лет, средний возраст 45,27±1,02). КАГ проводилась по M.Judkins (1974) на ангиографическом комплексе "Multistar" фирмы "Siemens" (ФРГ) с использованием неионного низкоосмолярного рентгеноконтрасного вещества омнипака. Анестезиологическое и реанима-

ционное обеспечение КАГ осуществлялось по общепринятому методу. У 5 пациентов в комплексе медикаментозной подготовки к проведению КАГ в течение 5-10 дней использовался витамин Е (600 мг в сутки), у 2 - предуктал (60 мг в супеи).

Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Для установления достоверности различий применялись критерий г Стьюдента и разностный метод.

результаты исследования и их обсуждение

Динамика основных клинических показателей при применении АО у больных ИМ и НС свидетельствует об эффективности комплексной терапии острых форм ИБС с включением ингибиторов ПОЛ.

Отмечен ряд позитивных общеклинических сдвигов: при применении АО значительно быстрее происходило обратное развитие болевого синдрома, уменьшилась степень ОНК, частота нарушений ритма сердца.

В I П группе больных ИМ, принимавших предуктал (П), отмечено значимое снижение степени ОНК уже на второй день лечения. Проявлений ОНК в I П группе с 3 дня ИМ достоверно меньше, чем в других группах, в большинстве из которых отмечена тенденция к усилению ОНК на 2-5 дни. В I Т группе больных ИМ прослеживается несущественное снижение выраженности ОНК.

Динамика тяжести болевого синдрома при ИМ и НС характеризовалась достоверным ее снижением в группах сопоставления уже на 2 день лечения (р иг <0,001). Включение АО позволило усилить или потенцировать эффект антиангинальной терапии. Уже на следующий после назначения АО день интенсивность болей в группах активного воздействия оказалась ниже, чем в контрольных (р<0,001). В ходе лечения эссенциале Р) на 3; 5 дни в I Э группе частота ангинозных болей несколько возросла (р к-э>0,05), но снизилась на 7 и 10 дни (р к-э <0,001). Сравнивая антиангинальную эффективность различных АО между собой, следует указать, что более выраженное купирование болей по разностному градиенту балльных значений в I

чале и конце наблюдения имело место при приеме П и менее - Т, Э и JI (липостабил).

Уменьшение интенсивности и урежение частоты ангинозных болей сопровождалось снижением потребности больных в нитратах. В исходном состоянии различий в количестве применявшихся нитратов в группах больных ИМ не отмечалось. Введение в терапию П, Л и Э позволило достоверно снизить потребность в нитратах уже на 2 день (р п i-2<0,001; р л ,2<0,01; р э i-2<0,05). В лечении больных контрольной группы доза нитратов значимо уменьшилась лишь на 5 день (р к \-s<0,05), затем вновь возросла. В I Т группе снижение количества применяемых нитратов произошло только к 10 дню (р т i-io<0,05). Разностный градиент снижения балльного выражения потребности в нитратах к 10 дню ИМ (AM=Mi-Mio) оказался наибольшим в I П группе (1,13) против 0,63; 0,43; 0,42 и 0,37 в I Л, Т, Э, К группах соответственно. При НС только включение в комплекс лечения П существенно ограничило по сравнению с контролем потребность в дополнительном приеме больными нитроглицерина (р п к<0,05).

Использование П при НС позволило также существеннее, чем в других группах, повысить переносимость больными физических нагрузок - на 2,06 балла согласно балльной оценке (р п-к, р п э, р п-т<0,001). Анализ данных нагрузочной пробы (ВЭМ) при ИМ и НС показал повышение уровня реадаптации к физическим нагрузкам под влиянием комплексной терапии сочетанием основных (базисных) и АО-препаратов (рис. 1; 2).

Из 306 больных зарегистрирован 1 летальный исход (в I Л основной группе). Причина смерти больного прямо не зависела от проводимого лечения и была вызвана обширностью поражения миокарда, нарастающей сердечно-сосудистой недостаточностью и несоблюдением больным предписанного ему ограничения двигательного режима. Всего в общем числе наблюдений больных ИМ (158) один случай летального исхода составил 0,63%, а по отношению к 36 больным IЛ группы - 2,78%.

Рис. ]. Достигнутая мошяость нагрузки при ВЭМ в группах

больных ИМ Примеч.: * - р<0,05; ** -р<0,01 в сравнении с контролем

п э _ Рис. 2. Динамика достигнутой МОПЦОСШ нагрузки Гфи ЮМ в

группах больных НС Примеч.: * - р<0,05 в сравнении с

исходной; ** -р<0,05 в сравнении с контролем

Рецидив ИМ имел место в течение 10 дней трижды - по одному случаю в I К (3,13%), I П (3,23%) и 1 Т (4,76%) группах (р>0,05).

ИМ при НС развился у 1 больного II К, Э и Т групп (2,63%, 2,96% и 2,56%; р>0,05). В группе пациентов с НС, принимавших П, ИМ при выписке не был диагностирован ни разу.

Анализ динамики аритмического синдрома выявил способность П в сочетании с базисными препаратами купировать при ИМ все проявления желудочковой экстрасистолии. Сложные нарушения ритма в виде групповых желудочковых экстрасистол или бигемииии при поступлении в ПИТ были зарегистрированы у 4 больных (12,9%), единичная желудочковая экс-трасистолия - у 6 больных (19,4%) I П группы. В конце наблюдения ни у одного больного ИМ, принимавшего П, желудочковые экстрасистолы не встречались. Влияя на метаболизм миокарда в условиях ишемии, П, вероятно, повышает эффективность антиаритмических средств или сам оказывает косвенное антиаритмическое действие. Другой значимой динамики аритмического синдрома в наблюдавшихся группах больных ИМ, а также при НС не выявлено.

Оценка эффективности сравниваемых систем лечения проводилась по комплексу инструментальных параметров. Электрокардиографическое исследование выполнялось с расчетом показателей, отражающих величину пораженного миокарда при ИМ. Установлено, что в основных группах

больных ИМ уменьшение EST и nST происходило быстрее, чем в контроле, и носило, в отличие от последнего, достоверный характер. В I П, Э и Т группах в ходе лечения наблюдалась тенденция к росту Rep., в I П и Т группах - к увеличению nR. Rep. в группе больных, принимавших П, на 7 и 10 дни ИМ оказалось выше, чем в контрольной. Полученные результаты количественного (сигмального) анализа ЭКГ позволяют судить о существенно меньшей степени поврежденного и большем объеме сохраненного миокарда в тех группах больных ИМ, где, наряду с традиционной фармакотерапией, применялись АО. Более значимая положительная динамика ЭКГ отмечается при применении П и Э.

Кардиопротекторное действие сочетанной с АО фармакотерапии доказывает и динамика размера очага поражения при ИМ, рассчитанного по G.Wagner. В первый день инфаркта его размер существенно не отличался в сравниваемых группах и составлял от 16,92 до 20,67 условных единиц (рис. 3). В группе сопоставления отмечена тенденция к увеличению объема пораженного миокарда к 5 дню с последующим недостоверным его ограничением (уменьшением). В основных группах тенденция к ограничению (уменьшению) величины пораженного миокарда намечается с 3 дня ИМ, а на 5-10 дни в I П группе происходит существенное ее уменьшение в 1,61 раза с 20,67+2,84 до 12,86±2,08 усл. ед. (р<0,01).

Таким образом, включение АО в комплекс

медикаментозного лечения ИМ способствует скорейшей нормализации динамики ЭКГ- показате-

Рис. 3. Динамика размера очага поражения у больных ИМ по в.^^пег

(1982) в ходе наблюдения Примеч.: * - р<0,01 в сравнении с первым днем

очага поражения миокарда, а в ряде случаев (при применении П) - и суще-

ственно ограничивает его.

В группах больных НС отмечена достоверно более выраженная положительная динамика изменений конечной части желудочкового комплекса ЭКГ под влиянием П и Э, отражающая более полную нормализацию процессов реполяризации миокарда. Применение П в терапии НС привело к исчезновению имевшихся эпизодов безболевой ишемии миокарда.

Контроль кардио- и гемодинамических параметров по ЭхоКС, ИРГТ в острой фазе ИМ и у больных НС не выявил прямого влияния на них нового антиангинального средства П. Применение других мембранопротек-торов (Л, Э и Т) при ИМ привело к увеличению, по сравнению с контролем, ДБ (при р л-к <0,01; рэ-к<0,05; р т-к<0,05). ДБ в группах больных НС в конце курсового применения АО также оказалась выше, чем в контрольной. ФВ во П Э группе выросла по сравнению с исходной с 53,81±2,92% до 61,46±1,29% (р<0,05) и оказалась выше (как и ФВ во II Т группе -61,74+1,16%), чем в контрольной (54,79± 1,78%; р э-к<0,01; р т-к<0,01). Увеличение индексов сократимости миокарда в основных группах больных острыми формами ИБС по сравнению с контролем связано, вероятно, со специфическими цитопротективными эффектами АО и свидетельствует о преимуществах комплексной терапии. Наибольший эффект оказало Э, с применением которого удалось достичь увеличения ФВ, а также - некоторого снижения УПС.

С целью изучения одной из сторон лечебного эффекта АО исследовались терминальные отделы сосудистого русла с помощью БМС бульбарной конъюнктивы. Полученные результаты свидетельствуют о значительном влиянии АО на состояние МЦ-русла у больных ИБС, что согласуется с литературными данными (Н.Н.Черноморец и соавт., 1990; В.Г.Цапаев и со-авт., 1991; Н.А.Тубылова, 1994). АО имели влияние на внутрисосудистый кровоток, где, очевидно, за счет их антиагрегантного эффекта уменьшилось сладжировахше форменных элементов крови, а также увеличилась скорость кровотока. Применение Т и П в комплексной терапии больных НС способствовало существенному снижению степени спазма артериол. Лечебное дей-

ствие П и Э при острых формах ИБС проявилось также в достоверном уменьшении периваскулярного отека (вероятно, за счет снижения мембранной проницаемости), а также - в увеличении количества перфузируемых капилляров со снижением степени декапилляризации. Таким образом, установлено, что позитивное клиническое влияние АО реализуется и через систему МЦ. Улучшение МЦ, нормализация сосудистой проницаемости, уменьшение спастического компонента, предположительно, - результат тонкого взаимодействия АО и мембранных структур клетки.

Влияние антиоксидантной терапии контролировалось рядом лабораторных показателей. Резорбционно-некротический синдром, в известной мере характеризующий деструктивные и адаптационные (репаративные) процессы, в группах активного воздействия претерпевал в целом более выраженные и быстрые позитивные изменения, чем в контроле. Так, уровень ACT к 10 дню наблюдения существенно снижается в I П, JI и Э и лишь недостоверно - в I К и Т группах. Уровень лейкоцитоза в первых трех названных основных группах уменьшается на 3 сутки ИМ, в контроле - на 5. В группе больных НС, принимавших П, в отличие от других групп, на 10 день лечения содержание лейкоцитов и уровень ACT стали достоверно ниже, чем при поступлении в стационар (pn i-io<0,05), что свидетельствует о способности препарата улучшать метаболизм миокарда в условиях ишемии.

Анализ коагулологических показателей выявил существенное повышение свертываемости крови на 5 день комплексной терапии НС с включе-. нием АО. В дальнейшем в соответствующих группах наблюдались положительные изменения параметров гемостаза. Анализ динамики АВР при ИМ выявил усиление коагуляции в течение наблюдаемых 10 дней, что, вероятно, свидетельствует о необходимости проведения более эффективного и достаточного лечения антикоагулянтами. Применение АО в комплексе лечения ИМ не вызывало изменения обнаруженной динамики АВР.

Известно, что острые формы ИБС протекают с изменениями свойственного больному липидного спектра крови (М.З.Земцовский, 1987; Н.В.Перова, 1996). Однако в доступной литературе нет сведений о влиянии

комплексной терапии острых форм ИБС с включением ингибиторов ПОЛ на динамику основных фракций липцдов. Нами установлено, что на 5 день ИМ во всех группах больных определяется снижение уровня всех исследованных фракций липидов (ХС, ТГ, ФЛ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП): достоверно - в контрольной и недостоверно - в группах активного воздействия. В дальнейшем, к 10 дню заболевания, уровень общего ХС, ТГ, общих ФЛ и в большинстве случаев - ХС ЛПНП и ХС ЛПВП- достигает или превышает исходные значения. Это может быть связано с уменьшением и последующим восстановлением синтеза липидов в печени при ИМ и изменением характера питания больных. Введение в комплекс терапии ИМ АО не вызывает каких-либо атерогенных сдвигов в липидном спектре: во всех основных группах наблюдается сходная с контролем динамика.

НС сопровождается недостоверным снижением содержания в сыворотке крови основных липидных фракций. Использование препаратов с АО-активностью в комплексном лечении больных НС также не приводит к существенным изменениям липидного "зеркала".

Одним из основных факторов воздействия на функционирование клеточных мембран и жизнедеятельность клетки является состояние свободно-радикального окисления липидов. В связи с этим значительный интерес представляют данные о влиянии комплексной терапии ИМ и НС с включением АО на процессы ПОЛ и состояние стабильности клеточных структур.

Установлено, что у больных ИМ и НС в исходном состоянии определяется высокий уровень ПОЛ и снижение устойчивости эритроцитов к пе-рекисному гемолизу. При этом ИМ сопровождается более выраженной, чем НС, интенсификацией свободнорадикального окисления фосфолипидов мембран и соответственно - дестабилизацией мембранных структур клетки, что характеризует степень ишемического повреждения сердечной мышцы. При НС число больных с высоким, превышающим показатель здоровой группы, уровнем ПОЛ оказалось меньше, чем при ИМ, причем у всех пациентов с высокой интенсивностью процессов ПОЛ имелись те или иные изменения конечной части желудочкового комплекса ЭКГ.

В дальнейшем (без лечения АО) в группах больных ИМ и НС имеется лишь тенденция к нормализации ПОЛ, в меньшей степени у указанных больных происходит и восстановление клеточных мембран.

Включение в лечебный комплекс при острых формах ИБС препаратов, обладающих антиоксидантной активностью, приводит к эффективному "тушению" реакций ПОЛ (см. главу 4 диссертации и таблицу автореферата). С применением АО удалось достичь нормализации среднегруппово-го показателя ПОЛ при НС. В остальных группах больных средний уровень ПОЛ к концу наблюдения не снизился до среднего уровня группы здоровых людей (119,78±3,39 имп/сек). Все это свидетельствует о наличии выраженных самостоятельных антиоксидантных свойств у П, Л и Э, не уступающих таковым у "эталонного" АО витамина Е. При этом П по ряду параметров оценки превосходит антиоксидантный эффект а-токоферола.

Снижая активность модифицирующих мембраны процессов ПОЛ, АО оказывают мембранопротекторное (цитопротекторное) действие (М.В.Биленко, 1989). В нашем исследовании стабильность мембран после курсового применения П возросла на 24% со 135,48±6,11 до 168,32±5,70 сек, р<0,001 (у больных ИМ) и на 23% со 139,90+5,56 до 172,06+7,40 сек, р<0,001 (у больных НС), Л- на 23% (со 138,33+7,40 до 170,23±8,75 сек при ИМ, р<0,01), Э - на 26% при ИМ (со 132,18±5,73 до 167,05±6,50 сек; р<0,001) и 22% при НС (со 147,88±8,38 до 179,87 +12,41 сек; р < 0,05), Т - на 21% при ИМ (со 136,67+6,36 до 165,95+9,12 сек; р<0,05) и 18% при НС (со 151,92±7,17 до 179,65+9,20 сек; р<0,05). В группах сопоставления устойчивость мембран к концу наблюдения возросла при ИМ на 17% (со 135,43±6,33 до 158,21+6,63 сек; р<0,05), у больных НС - лишь на 6%о (со 137,49±7,17 до 145,41+8,21 сек; р>0,05). Во всех основных группах больных, в отличие от контрольных, к концу наблюдения средний показатель устойчивости мембран эритроцитов не отличался достоверно от среднего уровня группы здоровых лиц (181,06+6,28 сек).

Таблица

Динамика интенсивности ПОЛ в остром периоде ИМ и при НС (М±ш, имп/сек)

Группы, Р ИМ НС

1-3 дни 10 день Р до лечения после Р

контроль 189,35±6,81 п=32 168,48±8,40 п=32 >0,05 160,85+10,13 п=38 158,62+6,33 п=38 >0,05

предуктал 197,71+6,93 п=31 148,24+5,54 п=31 <0,001 169,82±7,33 п=36 130,80±5,88 п=3б <0,001

липостабил 183,36+5,51 п=36 141,71+5,69 п=35 <0,001 - - -

эссенциале 188,57±5,97 п=38 144,86±4,87 п=38 <0,001 162,44±6,25 п=27 138,13+5,77 п=25 <0,01

а-токоферол 186,32+9,74 п=19 144,61+7,19 п=18 <0,01 159,19±5,24 п=36 140,41+5,63 п=36 <0,05

здоровые 119,78+3,39 п=32 - - - - -

Рп-К > 0,05 <0,05 - >0,05 <0,01 -

Рл-К >0,05 <0,01 - - - -

Рэ-К >0,05 <0,05 - >0,05 <0,05 -

Рт-К >0,05 < 0,05 - >0,05 <0,05 -

Рздор-к с 0,001 <0,001 - <0,001 <0,001 -

Рздор-п < 0,001 <0,001 - <0,001 > 0,05 -

Радор-л <0,001 <0,001 - - - -

Рздор-э <0,001 <0,001 - <0,001 >0,05 -

Рздор-т <0,001 <0,01 - <0,001 >0,05 -

Таким образом, применение в комплексном лечении больных ИМ и НС препаратов, обладающих антиоксидантой активностью, эффективно снижает интенсивность свободнорадикального окисления липидов мембран. Вероятно, за счет уменьшения перекисной модификации мембран, а также благодаря восстановлению их фосфолипидного состава, АО повышают устойчивость клеток к неблагоприятным последствиям ишемии миокарда, т.е. оказывают цитопротекторное действие. Более выраженные мем-бранопротекторные свойства, фиксируемые по оригинальной методике, выявлены у П и комплексных препаратов, содержащих ЭсФЛ (Э, Л), чем у Т.

В работе оценено также состояние МЦ, ПОЛ, стабильности мембранных структур и агрегации тромбоцитов у больных ИБС в связи с проведением КАТ, которая сама по себе может вызывать ряд осложнений в виде инфаркта и "оглушения" миокарда (Б.Вгаип\\а1с1 е1 а1., 1992), аритмий.

Исследование вышеназванных лабораторных параметров и БМС сосудов конъюнктивы проводились перед КАГ и на следующий после процедуры день. У 24 пациентов из-за нестабильности стенокардии (в т.ч. в обоих случаях вазоспастического варианта) и/или эмоционального стресса, предшествовавшего процедуре, установлено исходное повышение ПОЛ. Проведение КАГ сопровождалось снижением стабильности мембран эритроцитов со 172,82+5,51 до 147,66±5,46 сек (р<0,01) и активацией процессов ПОЛ со 137,69+5.59 до 166,57+6,84 имп/сек (р<0,01). Агрегация тромбоцитов в связи с КАГ имела тенденцию к усилению с 60,30+5,19 до 73,26±4,03% (р>0,05, п=22).

Анализ динамики нарушений МЦ в связи с КАГ у 18 больных не выявил значимых изменений по всем оцениваемым параметрам, за исключением усиления сладжирования форменных элементов крови в капиллярах с 2,11±0,14 до 2,64+0,16 балла (р<0,05). Сопоставление характера изменений МЦ с тяжестью атеросклеротического поражения коронарных артерий выявило следующее: у всех больных с гемодинамически значимым сужением двух и более сосудов обнаружены множественная извитость венул и арте-риол, выраженное замедление скорости кровотока во всем МЦ-русле, уси-

ление сладжирования форменных элементов крови, увеличение зон запусте-вания капилляров и количества межсосудистых анастомозов. У всех больных с выявленным при КАГ коронароспазмом БМС сосудов бульбарной конъюнктивы показала наличие выраженного спазма артериол.

Предварительное применение П у 2 больных и Т у 5 больных в течение 5-10 дней до КАГ предупредило индуцированное процедурой усиление ПОЛ. Ни у одного из этих пациентов КАГ не сопровождалась какими-либо осложнениями.

Таким образом, нами выявлены активация процессов ПОЛ, дестабилизация мембранных структур, увеличение сладжирования форменных элементов крови в капиллярном русле и тенденция к усилению агрегации тромбоцитов при КАГ, требующие соответствующей коррекции, в частности, включения АО в комплекс медикаментозной подготовки больных к проведению инвазивного исследования. Установлена также практическая ценность конъюнктивальной БМС в прогнозировании тяжести атероскле-ротического поражения коронарных артерий и выявлении вазоспастиче-ского компонента стенокардии. Наблюдавшийся нами спазмолитический (антивазоспастический) эффект Т и П при НС может явиться основанием для применения этих АО в терапии вариантной стенокардии Принцмета-ла.

Выводы

1. У больных инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардией (НС) в исходном состоянии определяется высокий уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и снижение устойчивости эритроцитов к пере-кисному гемолизу. В дальнейшем (без лечения антиоксидантами) имеется лишь тенденция к нормализации ПОЛ, в меньшей степени у указанных больных происходит и восстановление клеточных, мембран.

Усиление интенсивности процессов ПОЛ и снижение стабильности клеточных мембран при НС могут служить маркером тяжести течения заболевания и соответственно ориентировать целенаправленную антиокси-дантную терапию. Введение в комплексную терапию ИМ и НС препаратов

с антиоксидантной активностью (предуктал, липостабил, эссенциале, а-токоферол) способствует существенному снижению уровня ПОЛ и стабилизации клеточных мембран.

2. Применение антиоксидантных средств (АО) в сочетании с традиционной терапией обеспечивает у больных ИМ и НС более полное и быстрое, по сравнению с контролем, обратное развитие болевого синдрома, уменьшение потребности в нитратах, повышение толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение частоты нарушений ритма сердца и уменьшение проявлений острой недостаточности кровообращения. Сочетание традиционной терапии с АО способствует у больных ИМ более быстрой нормализации электрокардиографических показателей, ограничению зоны поражения по Г.Вагнеру, нормализации показателей резорбционно-некротического синдрома.

3. Препараты предуктал (триметазидин), липостабил, эссенциале обладают самостоятельными антиоксидантными свойствами, не уступающими таковым у витамина Е. При этом предуктал по ряду параметров оценки превосходит антиоксидантный эффект а-токоферола.

Мембранопротекторные эффекты, фиксируемые по примененной оригинальной методике, при использовании липостабила, эссенциале и пре-дуктала более выражены, чем при использовании а-токоферола.

4. Новый антиишемический препарат предуктал, согласно полученным данным, в острой фазе ИМ и у больных НС не влияет прямо на параметры центральной гемодинамики, а проявляет антиангинальный эффект через систему микроциркуляции и коррекцию метаболизма.

5. Терапия с включением АО обусловливает значимое улучшение процессов микроциркуляции по данным биомикроскопии конъюнктивы глазного яблока в виде уменьшения отека периваскулярного пространства, сладжа форменных элементов крови, спазма артериол, увеличения количества перфузируемых капилляров и скорости кровотока.

6. В остром периоде ИМ так же, как и при НС, при комплексном лечении наблюдается снижение содержания в сыворотке крови основных ли-пидных фракций с последующим восстановлением исходного уровня у

больных ИМ. Включение в комплекс терапии АО не вызывает изменения выявленной динамики.

7. Проведение селективной коронарной ангиографии (КАГ) сопровождается достоверной активацией процессов ПОЛ, дестабилизацией мембран, тенденцией к усилению агрегации тромбоцитов и увеличением слад-жирования форменных элементов крови в микроциркуляторном русле. Применение АО в комплексе медикаментозной подготовки больных к КАГ предотвращает индуцированное процедурой усиление ПОЛ.

практические рекомендации

1. У больных инфарктом миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардией (НС) может быть рекомендовано проведение антиоксидантной терапии с целью коррекции выраженных метаболических нарушений и достижения клинического (прежде всего - антиангинального) эффекта.

2. В качестве средств, обладающих антиоксидантными и мембрано-протекторными свойствами, в остром периоде ИМ и у больных НС может быть использован предуктал в суточной дозе 60 мг, липостабил-форте или эссенциале-форте по 1800 мг "эссенциальных" фосфолипидов в сутки. Выраженность (сила) антиоксидантного эффекта у названных препаратов сопоставима с "эталонным" АО - а-токоферолом, а по ряду параметров контроля - превосходит последний.

3. Для контроля эффективности лечения больных острыми формами ИБС с применением антиоксидантных средств может быть рекомендована система наблюдения за микроциркуляторными нарушениями, интенсивностью процессов ПОЛ, состоянием стабильности клеточных мембран по оригинальной методике, разработанной в нашей клинике (патент на изобретение N 95110269/14 от 16.06.95).

4. В комплекс медикаментозной подготовки больных ИБС к проведению коронарной ангиографии целесообразно включение препаратов с антиоксидантной (мембранопротекторной) активностью (предуктал в дозе 60 мг в сутки или а-токоферола ацетат в суточной дозе 600 мг) в течение не менее 5-6 дней.

список опубликованных работ по теме диссертации

1. Лещинский Л.А., Кочубеева О.В., Тубылова Н.А., Цыпляшова И.В., Гайсин И.Р. Антиоксиданты в комплексной терапии ишемической болезни сердца // V Всероссийский съезд кардиологов: Тез. докл. - Челябинск, 1996. С. 103-104.

2. Гайсин И.Р., Тубылова Н.А., Романова З.Д., Помосов Н.А., Зайцев Д.С., Феоктистова И.В. Опыт применения предуктала в комплексной терапии нестабильной стенокардии // Труды молодых ученых Ижевской государственной медицинской академии. 1996. С. 11-14.

3. Лещинский Л.А., Цыпляшова И.В., Кочубеева О.В., Тубылова Н.А., Гайсин И.Р. Применение антиоксидантов у больных острым инфарктом миокарда и хронической ишемической болезнью сердца // Труды академии / Ижевская гос. мед. акад. 1996. Т. 34. С. 88-89.

4. Гайсин И.Р. Клиническая эффективность предуктала (триметазидина) у больных нестабильной стенокардией // Актуальные вопросы внутренней медицины: Матер. И съезда терапевтов Удмуртии. -Ижевск, 1996. С. 27.

5. Гайсин И.Р., Романова З.Д., Карбасникова Г.В. Влияние коронарной ангиографии на процессы перекисного окисления липидов // Там же. С. 30-31..

6. Логачева И.В., Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Урамова Н.Ю., Борисова Т.И. К оценке бульбарного кровотока у больных ИБС с хронической недостаточностью кровообращения // Тез. трудов российск. кардиологов. - Нальчик, Воронеж, 1996. С. 47-48.

7. Gaisin I., Tubylova N., Feoctistova I. The results of preductal (trimeta-zidine) therapy in patients with unstable angina // 1st International Med. Congress: Abstracts. - Izhevsk, 1996. P. 20.

8. Uramova N., Goldina E., Gaisin I. Finding of central hemodinamics in patients with ischemic heart disease as result from treatment with nifedipine and nitrates//The same. P. 19.

9. Vorontsov A., Gaisin I., Mustakimov R. The status of membrane's structures in dynamics in patients with ischemic heart diseases // The same. P. 1920.

10. Лещинский Л.А., Гайсин И.P., Тубылова H.A., Цыпляшова И.В., Кочубеева O.B. Оценка антиоксидантного эффекта различных ингибиторов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных ишемической болезнью сердца // Тез. докл. IV Российск. национ. конгресса "Человек и лекарство". 8-12 апр. 1997 г., Москва. - М.: РЦ "Фармединфо", 1997. С. 74.

11. Логачева И.В., Полищук М.А., Гайсин И.Р., Морозова Н.И. Применение эссенциальных фосфолипидов для лечения больных ишемической болезнью сердца // Тез. I конгр. Ассоциации кардиологов стран СНГ. 20-23 мая 1997 г., Москва. - М.: Медиа Сфера, 1997. С. 75.

12. Максимов Н.И., Кочубеева О.В., Гайсин И.Р., Тубылова H.A. Использование зндоваскулярного лазерного облучения крови (ЭВЛОК) под прикрытием антиоксидантов в комплексном лечении больных ишемической болезнью сердца // Там же. С. 43.

13. Лещинский Л.А., Гайсин PI.Р., Логачева И.В. Предуктал (триметазидин) в комплексной терапии острых форм ИБС // Клиническая фармакология и терапия. - 1997. - Т. 6. - N 2. - С. 40-41.

14. Лещинский Л.А., Гайсин И.Р., Логачева И.В., Лосаберидзе Б.Б., Тубылова H.A. Антиоксидантный препарат предуктал в комплексной терапии инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии И Труды академии / Ижевская гос. мед. акад. 1997. Т. 35. С. 138-141.

15. Гайсин И.Р., Романова З.Д., Зайцева E.H. Обоснование применения антиоксвдантной терапии перед проведением коронарной ангиографии П Труды молодых ученых Ижевской государственной медицинской академии. 1997. С. 5S-36.

Тираж 100 экз. Типография Ижевского государственного технического университета