Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика сочетанных иерсиниозных инфекций у детей

На правах рукописи

ЮРУСОВА Екатерина Николаевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОЧЕТАННЫХ ИЕРСИНИОЗНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 МДМ 2003

Владивосток 2009

003469673

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Гордеец Альвииа Васильевна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Мирошниченко Валентина Авраамовна ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава»

Доктор медицинских наук, профессор Калинин Андрей Вениаминович

Департамент здравоохранения Администрации Приморского края

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2009г. в_ч. на заседании

диссертационного совета К 208.007.01 при Владивостокском государственном медицинском университете по адресу: 690002, г. Владивосток, пр. Острякова, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Владивостокского государственного медицинского университета

Автореферат разослан__2009 года

Ученый секретарь диссертационного Совета Кандидат медицинских наук, доцент

Шестакова Н.В.

Актуальность работы. Иерсиниозы (псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз) принадлежат к числу актуальных проблем педиатрии за счет повсеместного их распространения, полиморфизма клинических проявлений, так как отмечается вовлечение в патологический процесс практически всех органов и систем: печени, нервной системы, сердца, почек и др. с достаточно высоким процентом неблагоприятных исходов заболевания [Попова О.В. с соавт., 2006; Помогаева А.П. с соавт., 2009; Urban C.F. et al., 2006; Girschick H.J. et al., 2008]. В последние годы отмечается тенденция к снижению вспышечной заболеваемости иерсиниозами, увеличению этих инфекций в виде спорадических случаев и микстформ с другими инфекциями, что определяет большую вариабельность и тяжесть клинических проявлений [Чеснокова JI.H. с соавт., 2005; Гордеец А.В. с соавт., 2006; Fredriksson-Ahomaa et al., 2006].

Слабая клеточная реактивность на иерсиниозный антиген сопровождается развитием длительных, затяжных процессов [Бехтерева М.К. с соавт., 2005; Шестако-ваИ.В. с соавт., 2005; Svarval A.V. et al., 2006]. Механизм взаимоотношений возбудителей смешанных инфекций практически не изучен. Смешанные инфекции несут большую опасность для здоровья больных в сравнении с моноинфекциями, так как имеет место наслоение и особая реакция отдельных звеньев патогенеза, а при ви-русно-бактериальных ассоциациях для иммунной системы создается парадоксальная ситуация включения двух оппозиционных форм иммунного ответа [Блохин Б.М. с соавт., 2005; Лазаренко J1. с соавт., 2006; Пономарева М.А. с соавт., 2007].

Развитие микстинфекций определяется в основном общностью механизмов передачи возбудителей псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза с возбудителями других инфекционных заболеваний, передающихся энтеральным путем. В связи с этим и высоким удельным весом иерсиниозов на Дальнем Востоке отмечается их сочетанное течение с кишечными инфекциями, вирусными гепатитами [Учай-кин В.Ф. с соавт., 2005; Бениова С.Н. с соавт., 2006].

Так как недостаточно данных об особенностях клиники сочетанных форм иерсиниозов, характере их течения, отсутствуют сведения о патогенезе микстинфекций, нами поставлена цель исследования:

провести изучение клинико-патогенетических особенностей сочетанных форм иер-синиозов у детей для ранней диагностики и уточнения принципов их лечения.

Задачи исследования:

1. Определить характерные клинические симптомы псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза на современном этапе.

2. Выявить особенности сочетанных форм иерсиниозов у детей в сравнении с моноинфекциями.

3. Установить патогенетические параметры микстинфекций и оценить эффективность патогенетически обоснованных методов лечения этих инфекций у детей.

Научная новизна работы. Изучена клиника иерсиниозов на современном этапе, частота и длительность патологических изменений, происходящих в организме больных детей при сочетанном течении иерсиниозов с острыми кишечными инфекциями и вирусным гепатитом А (ВГА).

Впервые проведена оценка динамики цитокинового статуса, особенности изменений его у детей, больных микстинфекциями, для прогнозирования течения болезни, определения возможных путей коррекции иммунного ответа. На основе изучения иммунопатогенеза предложены методы лечения этих больных с использованием иммунотропных препаратов.

Практическая значимость работы: Результаты изучения клиники иерсиниозов на современном этапе, а также особенностей микстинфекций иерсиниозов с вирусным гепатитом, острыми кишечными инфекциями позволяют своевременно выявить и лечить иерсиниозную инфекцию, ее сочетанные формы. Изучение частоты и особенностей клинических и иммунопатологических изменений при микстинфекци-ях, происходящих в организме больного ребенка, позволяет определить необходимость применения и направление иммунотропной терапии у детей.

Положения, выносимые на защиту. 1. Микст-иерсиниозная инфекция с бактериальными кишечными инфекциями отличается наличием характерных симптомов иерсиниоза (экзантема, склерит, симптомы «носков» и «перчаток», артралгии), стойким и длительным поражением органов ЖКТ, течением болезни с обострениями инфекционного процесса.

2. Сочетанная иерсиниозная инфекция с ВГА сопровождается появлением экзантемы, гиперемии, отечности ладоней и стоп, отечности век, склерита уже с 1 - 5 дня заболевания - симптомов, не характерных для ВГА. В желтушном периоде у больных с моно-ВГА состояние улучшается, а у больных с микстинфекциями сохраняется гипертермия, экзантема, отечность век, нередкое вовлечение суставов, длительный цитолитический синдром. Обострения возникают в 43,48% случаев, а рецидивы

- в 4,35% случаев.

3. Выявленный дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов у детей с соче-танным инфицированием иерсиниозами с острыми кишечными инфекциями, вирусным гепатитом А оправдывает необходимость дифференцированного применения иммунотропных препаратов в лечении этих детей.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на: II Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003); IV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); V Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004); VI Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты -проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения, профилактики» (Москва, 2005); 8-ом Международном Славянско-Балтийском научном форуме «Санкт - Петербург

— Гастро - 2006» (Санкт - Петербург, 2006); XII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Аллергология и иммунология (Па-тайя, 2007); 7-ой Региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета ВГМУ (Владивосток, 2009); работа заслушана на врачебной конференции в ДИО №1 и ДИО №2 2 декабря 2008 года.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ (в том числе 3 статьи в реферируемых изданиях), методические рекомендации - 1, пособие для врачей - 1, информационное письмо для врачей - 1, рацпредложения - 2, акты внедрения - 6.

Структура и объем диссертации. Диссертация включает пять глав, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа изложена на 170 страницах, иллюстрирована таблицами, рисунками, графиками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования. Обследован 321 больной ребенок. У 65 детей выявлена моно-иерсиниозная инфекция, иерсиниозы с острыми кишечными инфекциями, смешанная иерсиниозная инфекция — у 42 детей, вирусный гепатит А -у 33 детей, ОКИ бактериальной этиологии - у 75 человек, вирусный гепатит А с иерсиниозами - у 106 человек (из них 60 детей, в комплексном лечении которых применяли препараты «Циклоферон» (Cycloferon) и «Виферон» (Viferon). «Цшсло-ферон» (Cycloferon) — индуктор интерферона-а производства «Полисан» НТФ ООО. Препарат назначали в таблетках в дозах: детям 4-7 лет - по 150 мг (1 таблетка), 7 -10 лет - 300 мг (2 таблетки), 10-14 лет - 450 мг (3 таблетки) 1 раз в день, за 30 минут до еды по базовой схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20-й день болезни. «Виферон» (Viferon) - препарат генноинженерного a-2-интерферона в свечах производства ООО «Ферон», Москва. Препарат назначали ректально 2 раза в день в разовой дозе 250000 ME (1/2 свечи Viferon-2) детям до 5 лет, 500000 ME (Viferon-2) детям 5-11 лет, ЮОООООМЕ (Viferon-З) детям старше 11 лет, 10 дневным курсом. Согласно анамнестическим данным, все дети относились ко IIA группе здоровья и в течение последних 3-4 меяцев до настоящего заболевания не предъявляли никаких жалоб.

Верификация диагноза проведена на основании серологических исследований и осуществлялась постановкой реакции непрямой гемагтлютинации с сухими антигенными иерсиниозными диагностикумами по стандартной методике. Одновременно использовали иммуноферментный анализ на основе порина, выделенного сотрудниками лаборатории молекулярных основ антибактериального иммунитета Тихоокеанского института биоорганической химии (ТИБОХ) ДВО РАН. ИФА в дина-

мике болезни ставили для подтверждения вирусного гепатита А. Всем детям проведены бактериологические исследования для диагностики ОЖКИ.

В работе применялся комплекс иммунологических исследований, позволяющих оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при иерси-ниозах и острых кишечных инфекциях. Определение ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-8, у-ИФН проводили с помощью специфических реактивов фирмы «R&D.Diagnostics Ink.» (U.S.A.) методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа согласно прилагаемой инструкции. Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора «Multiscan» (Финляндия). Исследования выполнены на базе межкафедральной научно-исследовательской лаборатории кафедры патологической физиологии ВГМУ совместно с доктором медицинских наук, профессором Е.В. Маркеловой. Расчеты количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы. Количество выражали в пикограммах на миллилитр (пг/мл).

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере в операционных средах Windows ХР с использованием пакета прикладных программ «Statistika 6» и Microsoft Exel. Объем выполненных исследований позволял оценить результаты с достоверностью 95-99% при использовании соответствующих статистических методов.

Результаты исследования и обсуждение. Клиника иерсиниозов и их сочетан-ных форм с ОКИ у детей. Анализ клиники псевдотуберкулеза у детей на современном этапе выявил частое и значительное повышение температуры тела (гипертермия до фебрильных значений - 94,44% случаев), полиморфизм высыпаний (мелкоточечные, пятнисто-папуллезные, папулезные, мелкопятнистые элементы), частую реакцию со стороны верхних дыхательных путей (83,33% случаев - кашель, насморк), вовлечение органов желудочно-кишечного тракта (рвота, колит, абдоминальная боль), отсутствие желтушных форм «псевдотуберкулезного» гепатита.

Спорадические случаи кишечного иерсиниоза в настоящее время отличались значительным вовлечением в патологический процесс органов желудочно-кишечного тракта (рвота, колит, абдоминальная боль), менее выраженным токсико-

аллергическим синдромом (гипертермия до фебрильных цифр - 75% случаев, экзантема - 51,72% случаев - мелкопапуллезные, мелкоточечные, мелкопятнистые, пят-нисто-папуллезные, петехиальные элементы и нодозная эритема).

Спорадические формы иерсиниозов (псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз) на современном этапе в целом имели достаточно схожую клиническую картину и характеризовались большим полиморфизмом высыпаний, поражением органов желудочно-кишечного тракта, печени. Отличались эти инфекции более частым токси-ко-аллергическим синдромом в периоде разгара псевдотуберкулеза: температурной реакцией, экзантемой (у больных псевдотуберкулезом - 94,44% случаев, у больных кишечным иерсиниозом - 51,72% случаев) и длительным поражением печени у больных кишечным иерсиниозом (у детей с псевдотуберкулезом - 5,5 дней, а с кишечным иерсиниозом - 8,25 дней).

Нами проведен анализ клиники сочетанных форм иерсиниозов с ОКИ (37 больных) в сравнении с моно-иерсиниозной инфекцией (65 больных). Начальный период микстинфекций отличался менее выраженным токсико-аллергическим синдромом по сравнению с группой детей с моно-иерсиниозной инфекцией. Повышение температуры тела отмечалось в группе детей с микстинфекцией в 89,19±5,10% случаев, моно-иерсиниозов - в 96,92±2,16% случаев. Экзантема в группе детей с моно-иерсиниозной инфекцией характеризовалась яркими мелкоточечными, мелко-папуллезными, пятнисто-папуллезными, папуллезными, мелкопятнистыми, петехи-альными элементами и элементами нодозной эритемы. При микстинфекции выявлялись мелкопятнистые, мелкоточечные, пятнисто-папуллезные, петехиальные элементы, узловатая эритема. Гепатомегалия отмечалась у 3 детей с микстинфекциями (8,11±4,49%) и у 8 с моно-иерсиниозами (12,31±4,07%, р>0,05). Симптомы колита отмечены у 14 (37,84%, р>0,05) детей из группы микстинфекций, у них появлялись болезненные позывы на дефекацию в основном 2-4 раза, а в стуле - слизь, зелень, прожилки крови и у 33 (50,77%) больных моно-иерсиниозами, кратность стула составила в среднем - 5 - 6 раз, сопровождались болями при дефекации, наличием примеси слизи.

В разгар болезни в группе детей с моноинфекцией экзантема наблюдалась чаще, чем у детей с микстинфекциями, остальные симптомы токсико-аллергического характера выявлены с одинаковой частотой (табл. 1). Симптомы поражения органов ЖКТ такие как: тошнота, рвота, колит выявлены с одинаковой частотой (р>0,05), абдоминальная боль достоверно чаще отмечена у детей с микстинфекцией (р<0,01). Гемоколит был характерен для детей, больных микстинфекциями, и более продолжительным поражение кишечника было у детей с микстинфекцией - 3,50±0,35 дня (в группе с моноинфекциями - 1,33±0,27 день, р<0,001). Гепатомегалия определялась у

Таблица 1

Частота клинических симптомов иерсиниозов и иерсиниозов с бактериальными ОКИ у детей в разгар болезни.

Симптомы Микстинфекции (п = 37) Моно-иерсиниозы (п=65) Р

Абс. Р±шр, % Абс. Р±тр, %

Гипертермия 30 81,08±6,44 47 72,31±5,5 >0,05

Экзантема 16 43,24±8,14 49 75,38±5,34 <0,001

Геморрагическая сыпь 4 10,81±5,10 7 10,77±3,84 >0,05

Симптом "носков" и "перчаток" 4 10,81±5,10 8 12,31±4,07 >0,05

Отечность век 1 2,70±2,67 3 4,62±2,60 >0,05

Склерит 3 8,11±4,49 4 6,15±2,98 >0,05

Артралгия 3 8,11±4,49 3 4,62±2,60 >0,05

Тошнота 8 21,62±6,77 19 29,23±5,64 >0,05

Рвота 5 13,51±5,62 19 29,23±5,64 >0,05

Колит 25 67,57±7,70 35 53,85±6,18 >0,05

Абдоминальная боль 32 86,49±5,62 42 64,62±5,93 <0,01

Желтушный 0 0,00±0,00 2 3,08±2,14 >0,05

Гепатомегалия 7 18,92±6,44 8 12,31±4,07 >0,05

Повышение аминотрансфераз 10 27,03±7,30 12 18,46±4,81 >0,05

Катаральные симптомы 21 56,76±8,14 23 18,46±4,81 <0,001

Увеличение лимфоузлов 5 13,51±5,62 47 72,31±5,55 <0,001

7 (18,92%) детей с микстинфекциями, при моно-иерсиниозной инфекции - у 8 (12,31%) пациентов (р>0,05). Желтуха выявлена нами в 3,08±2,14% случаев у детей с моно-иерсиниозами. У больных иерсиниозами с ОКИ цитолиз отмечен в 27,03±7,30% случаев, а у детей с моно-иерсиниозами в 18,46±4,81% случаев, при этом у больных иерсиниозами с ОКИ цитолиз отмечен с нарастанием активности ферментов в 5,5 раз, а цитолиз у детей с моно-иерсиниозами - с нарастанием активности трансаминаз в 3,5 раза. Несмотря на схожесть клинической картины иерсини-озных моноинфекций и их сочетанных форм с ОКИ, обострения инфекционного процесса у наблюдавшихся больных с моно-иерсиниозньми инфекциями были в 16,92%, а в группе больных микстинфекциями - в 21,62% случаев. Клиника сочетанных форм иерсиниозов с вирусным гепатитом А у детей. Начальный период мшсстинфекций ВГА с иерсиниозами отличался от моно-ВГА присутствием симптомов иерсиниозной инфекции: гипертермия (в 96,09±6,36% случаев с микстинфекциями с повышением температуры тела более 39°С, а у больных с моно-ВГА - в 51,52±8,7% случаев с повышением до 38°С, р<0,001), головная боль, экзантема (мелкопапуллезные, папуло-пятнистые элементы), более распространенными катаральными симптомами (у больных с микстинфекцией - разлитая гиперемия зева, заложенность носа и иногда покашливание, у детей с моно-ВГА - гиперемия зева). Симптомы поражения органов желудочно-кишечного тракта выявлялись с одинаковой частотой в начальном периоде заболеваний. Диарея характеризовалась появлением жидкого или кашицеобразного стула без патологических примесей 1 - 3 раза в сутки у детей с микстинфекцией, у детей с ВГА стул носил характер кашицеобразного и жидкого без патологических примесей, а вот задержка стула отмечалась только у больных моно-ВГА. Абдоминальная боль у детей с микстинфекцией локализовалась в околопупочной области, по всему животу и в правом подреберье, а в группе больных моно-ВГА - в эпигастрии, области правого подреберья.

В разгар болезни повышение температуры тела достоверно чаще отмечено у детей, больных микстинфекциями (табл. 2), и гипертермия до фебрильных цифр выявлена чаще в группе детей с микстинфекциями (43,18% случаев), ^ем у детей с моно-ВГА (15,15% случаев), при этом продолжительность гипертермии у детей с микстинфекция-

ми (5,43±0,91 дней, р<0,01) бьша больше, чем у детей с моно-ВГА (2,71±0,14 дня). Проявления токсико-аллергического синдрома: экзантема (мелкопапуллезные элементы на верхних конечностях, груди, спине, животе, боковых поверхностях туловища, пояснице, вокруг крупных суставов, на бедрах, голенях), отечность век, склерит, артралгии (в голеностопных и лучезапястных суставах) встретились только в группе детей при сочетанном инфицировании ВГА с иерсиниозами. Кратность стула в группе детей с микстинфекциями достигала 10 раз в сутки, в среднем 1 - 3 раза в день, жидкого или кашицеобразного характера, у некоторых больных появлялась слизь, у детей с моно ВГА стул носил характер кашицеобразного, появлялся 2-3 раза в сутки. Нарушения стула дольше сохранялись у детей с микстинфекциями (микст-ВГА - 3,21±0,11 дня, моно-ВГА - 2,86±0,08, р<0,05). Абдоминальная боль у

Таблица 2

Клиника сочетанных форм иерсиниозов с вирусным гепатитом А и ВГА в периоде

разгара болезни у детей.

Симптом Иерсиниозы+ВГА (п=46) ВГА (п=33) Р

Абс. Р±тр, % Абс. Р±тр, %

Гипертермия 44 95,65±3,04 16 48,48±8,70 <0,001

Экзантема 7 15,22±5,35 0 0,00±0,00 <0,05

Отечность век 4 12,5±5,85 0 0,00±0,00 <0,05

Склерит 4 8,70±4,20 0 0,00±0,00 <0,001

Артралгия 7 15,22±5,35 0 0,00±0,00 <0,05

Рвота 0 0±0,00 3 9,09±5,00 <0,001

Диарея 9 19,57±5,91 3 9,09±5,00 >0,05

Абдоминальные боли 35 76,09±6,36 24 72,73±7,75 >0,05

Желтушный 37 80,43±5,91 33 100 <0,001

Гепатомегалия 42 91,30±4,20 33 100 <0,05

Повышение аминотрансфераз 46 100 33 100 -

Катаральный 32 69,57±6,86 9 27,27±7,75 <0,001

Увеличение лимфоузлов 38 82,61±5,65 10 30,30±8,00 <0,001

детей с микстинфекцией локализовалась в околопупочной области, по всему животу и в правом подреберье, больные с моно-ВГА указывали преимущественно на боль в эпигастрии, области правого подреберья. Повышение активности ферментов происходило в 100% случаев в обеих группах детей в 5 - 8 раз и достоверно дольше сохранялось у детей с микстинфекциями - 22,16±1,36 дня (моно-ВГА - 17,91±0,53, р<0,05). В 43,48% случаев при сочетанном инфицировании иерсиниозами с вирусным гепатитом А отмечались обострения заболевания, а в 4,35% случаев - рецидивы заболевании.

Динамика иитокинов у детей с сочетанным течением иерсиниозов с острыми кишечными инфекциями. Проведенный сравнительный анализ содержания цитокинов в сыворотке крови детей с моноинфекциями иерсиниозов и микстинфекциями иерсиниозов с ОКИ в различные периоды заболевания показал, что в начале заболевания концентрация ИЛ-4 при микстинфекции иерсиниозов с ОКИ (19,51 ±3,67 пг/мл) и при моно-иерсиниозах (17,20±6,21 пг/мл) была несколько выше, чем при ОКИ (10,10±3,00 пг/мл), что обусловливало проявления токсико-аллергического синдрома у детей с иерсиниозными моно- и микстинфекциями. ИЛ-2 при моно-иерсиниозной инфекции отмечался на достаточно низком уровне (3,62±1,45 пг/мл). При ОКИ бактериальной этиологии содержание его было зарегистрировано на низком уровне (4,68±1,39 пг/мл), а при микстинфекции с ОКИ мы также отметили снижение ИЛ-2 ниже нормы (10,36±5,24 пг/мл), но концентрация его была выше, чем у детей с моноинфекциями. Интерферон-гамма при микстинфекции с ОКИ в начальном периоде заболевания отмечался на высоких цифрах (58,21±15,52 пг/мл) по сравнению с моноинфекциями и должен был обеспечить активацию клеточного звена иммунитета. Высокие значения ИЛ-8 в начале заболевания (49,19±2,95 пг/мл) должны были активировать хемотаксис и подавлять синтез IgE, индуцированный ИЛ-4.

В разгаре болезни высокие концентрации ИЛ-4 у детей с моно- (23,32±6,54 пг/мл) и микст-иерсиниозными (20,19±3,67 пг/мл) инфекциями обусловливали выраженность токсико-аллергических проявлений. При сочетанном течении иерсиниозов с ОКИ была отмечена более выраженная стимуляция клеточного звена иммун-

ного ответа по сравнению с моноинфекциями за счет гиперпродукции ИЛ-2 (55,16±18,67 пг/мл) и у-ИФН (63,84±16,92 пг/мл) по сравнению с моноинфекциями (ИЛ-2: при иерсиниозах - 20,29±4,46 пг/мл, при ОКИ - 34,67±11,72 пг/мл, у-ИФН: 41,48±6,95 пг/мл и 27,21±4,13 пг/мл соответственно). Активность хемотаксиса, возможно, снижалась за счет уменьшения концентрации ИЛ-8 у детей с микстинфекци-ей в динамике болезни от первоначальных значений в отличие от показателей ИЛ-8 у детей с моноинфекциями. Вероятно, так проявилась несбалансированность иммунологических механизмов, что отразилось на более частом появлении обострений инфекционного процесса у детей с микст-иерсиниозными инфекциями с ОКИ (в 21,62% случаев) по сравнению с моно-иерсиниозами (в 16,92% случаев). Соотношение оппозиционных пулов (у-ИФН/ИЛ-4, норма 7,76±0,25) в разгаре заболевания у детей с моно-иерсиниозной инфекцией составило 1,78±1,08 (р<0,001), а у детей, больных микстинфекцией с ОКИ - 3,16±3,04 (р>0,05), возможно, за счет дополнительной стимуляции клеточного звена иммунитета возбудителями ОКИ. Динамика цитокинов у детей с сочетанным течением иеусиниозов с вирусным гепатитом А. Концентрация ИЛ-4 у детей с иерсиниозной инфекцией в начальном периоде оказалась выше (17,20±6,21 пг/мл), чем при моно-ВГА (10,80±1,44 пг/мл) и сочетанном течении ВГА с иерсиниозами (11,50±1,39 пг/мл), поэтому выраженность токсико-аллергического синдрома при микстинфекциях в начальном периоде заболевания меньше, чем при моно-иерсиниозах. Активация клеточного звена иммунного ответа в начальном периоде при микстинфекциях происходила сильнее (ИЛ-2 -26,96±7,65 пг/мл, у-ИФН - 26,77±6,02), чем при моноинфекциях (ИЛ-2: иерсиниозы -3,62±1,45 пг/мл, ВГА - 24,17±5,57 пг/мл; у-ИФН: иерсиниозы - 26,00±4,77 пг/мл, ВГА - 15,88±3,54 пг/мл). ИЛ-8 в начальном периоде достигал наибольших значений в крови детей с микстинфекциями (41,44±4,56 пг/мл), по сравнению с моно-иерсиниозами (29,36±3,6 пг/мл) и ВГА (13,50±4,88 пг/мл).

В разгаре болезни концентрация ИЛ-4 в сыворотке крови детей с микстинфекциями с ВГА (12,58±4,60 пг/мл) и ВГА (1,77±0,44 пг/мл) была ниже, чем у детей с моно-иерсиниозами (23,32±6,54 пг/мл). Содержание ИЛ-2 при моно- (20,29±4,46 пг/мл) и микст-иерсиниозных инфекциях (22,45±6,56 пг/мл) было ниже, чем при мо-

но-ВГА у детей (42,88±5,06 пг/мл). Наиболее низкие цифры у-ИФНа отмечены нами в группе больных ВГА (22,34±3,54 пг/мл) по сравнению с показателями у детей с moho- (41,48±6,95 пг/мл) и микст-иерсиниозной инфекцией (39,99±8,22 пг/мл). Соотношение оппозиционных пулов в первые дни болезни у детей с микстинфекцией составило 2,33±0,89 (р<0,001), характеризуя значительное угнетение клеточного звена иммунного ответа. В динамике этот показатель незначительно нарастал (3,18±2,13), но такая динамика со стороны клеточного звена не оказалась достаточно эффективной. ИЛ-8 в периоде разгара заболевания отмечался на повышенных цифрах во всех группах больных детей. А наибольших значений достигал в случаях с moho- (25,11±7,14 пг/мл) и микст-иерсиниозной инфекцией (36,06±5,72 пг/мл), возможно, обеспечивая массивную направленную миграцию в очаг воспаления, что могло усилить цитокинопосредованные поражения органов и проявилось обострениями инфекционного процесса (43,48%) и появлением рецидивов (4,35% случаев).

Сравнивая динамику показателей гуморального и клеточного звеньев иммунного ответа у детей, больных бактериально-бактериальными и вирусно-бактериальными инфекциями, мы определили, что в начальном периоде сочетанных бактериально-бактериальных инфекций происходила более сильная продукция у-ИФНа (58,21±15,22 пг/мл) по сравнению с вирусно-бактериальными (26,77±6,02 пг/мл). В разгаре стимуляция клеточного звена иммунитета также происходила вы-раженнее в случаях бактериально-бактериальных инфекций (ИЛ-2 - 55,16±8,67 пг/мл, у-ИФН - 63,84±16,92 пг/мл), по сравнению с вирусно-бактериальными (ИЛ-2 - 22,45±6,56 пг/мл, у-ИФН - 39,99±8,22 пг/мл), т.е. угнетение клеточного иммунного ответа значительнее в случаях вирусно-бактериальных микстинфекций. Динамика цитокинов в сыворотке крови у детей с сочетанным инфицированием иеусиниозами с ВГА при использовании иммунотропных средств. 60 детей, больных микстинфекцией иерсиниозов с ВГА, получали в составе комплексного лечения иммунотропные препараты. 35 детей получали индуктор интерферона, а 25 -рекомбинантный интерферон. Наши пациенты по результатам лечения индуктором интерферона поделились на две подгруппы: без эффекта от индуктора интерферона

(19 человек) и с положительным эффектом при применении индуктора интерферона (16 человек).

В подгруппе детей с микстинфекцией, где мы не получили ожидаемого результата, на фоне высокой концентрации ИЛ-4 отмечены высокие концентрации в сыворотке крови ИЛ-2 и ИЛ-8 при изначально низком содержании у-ИФНа (это вызвало дефицит клеточного звена иммунного ответа), что привело к затяжному течению заболевания. Соотношение оппозиционных пулов в начале и в разгаре болезни сохранялось на низких значениях, что свидетельствовало об угнетении клеточного звена иммунного ответа. Можно предположить, что это дети с «неотвечаемостью» на введение индуктора, т.е. был интерферон-дефицитный синдром.

16 детей ответили на терапию индуктором интерферона. В этой подгруппе больных, несмотря на значительную активацию ТЬ2 клона, нами выявлены высокие значения ИЛ-2, ИФН-гамма и хемокина в начальном периоде болезни. Соотношение у-ИФН/ИЛ-4 значительно снижалось в динамике болезни, возможно, за счет специфической стимуляции гуморального звена иммунного ответа, что благоприятным образом повлияло на состояние здоровья детей и способствовало более быстрому выздоровлению.

У 25 пациентов мы применяли рекомбинантный интерферон. Его назначение способствовало снижению уровня ИЛ-4 в динамике болезни, значительному нарастанию у-ИФНа, поддержанию ИЛ-2 и ИЛ-8 на высоком уровне, что обеспечило адекватную и своевременную активацию иммунитета и санацию организма при микстинфекции. Соотношение оппозиционных пулов у этих детей с пониженных значений нарастало на фоне проводимого лечения и составило 4,68±3,11, возможно, обеспечивая сбалансированность иммунного ответа. На фоне лечения рекомбинант-ным интерфероном был выявлен положительный эффект у всех пациентов.

Анализ длительности клинических симптомов у детей с микстинфекцией иер-синиозов с ВГА показал, что продолжительность гипертермии на фоне базисной терапии составила 5,43±0,91 дней (рис. 1), при отсутствии клинического эффекта от индуктора интерферона - 8,45±0,84 дней (р<0,05), в случае положительного результата 2,44±0,91 дня (р<0,05), при применении препарата рекомбинантного интерфе-

рона - 3,50±0,12 дня (р<0,05). Экзантема у детей на базисном лечении держалась 13,30±1,34 дней, при отсутствии эффекта от индуктора интерферона - 10,33±0,68 дней (р>0,05), при положительном эффекте - 3,67±0,73 дня (р<0,001), на рекомби-нантном интерфероне - 3,25±0,11 дня (р<0,001). Длительность катарального синдрома составила 8,44±0,70 дней, при отсутствии эффекта от индуктора интерферона - 10,27±1,30 дней (р>0,05), а при положительном - 7,33±0,93 дня (р>0,05), на фоне

Дни

35,00

30,00 25,00 20,00 -15,00 10,00 5,00

0,00

—• "* * -----

-х

Гипертермия

Экзантема

Катаральный

Абдоминальная боль

Дни 35,00

30,00

25,00

20,00 -

15,00

10,00 -

5,00

0,00

Диарея

Желтушный

Гепатомегалия Цитолитический

♦ базисное лечение —■— комплексное лечение с индуктором интерферона без клинического эффекта - А - комплексное лечение с индуктором интерферона с клиническим эффектом —Х- комплексное лечение с рекомбинантным интерфероном

Рисунок 1. Динамика клинических симптомов при сочетанном инфицировании иерсиниозами с ВГА у детей в зависимости от способа лечения.

применения рекомбинантного интерферона-5,00±0,44 дней (р<0,001). Абдоминальная боль у детей на базисном лечении сохранялась 4,28±0,45 дней, при включении индуктора интерферона без клинического эффекта - 6,17±0,72 дней (р<0,05), а у детей с положительным результатом от индуктора интерферона - 6,75±0,84 дней (р<0,05), на фоне приема рекомбинантного интерферона - 2,ООН),27 дня (р<0,001). Длительность диареи составила 3,21±0,11 дня у детей на базисном лечении, при отсутствии эффекта от индуктора интерферона - 3,33±0,33 дня (р>0,05), а при положительном - 2,50±0,28 дня (р<0,05) и 3,50±0,92 дня - на комплексном лечении с ре-комбинантным интерфероном (р>0,05). Желтушный синдром сохранялся 12,50±0,68 дней, без эффекта от индуктора интерферона - 16,22±0,53 дня (р<0,001), при положительном эффекте - 9,50±1,34 дней (р>0,05), а на фоне приема рекомбинантного интерферона - 9,17±0,88 дней (р<0,01). Гепатомегалия наблюдалась 13,12±0,73 дней, при использовании индуктора интерферона - 14,63±0,61 (р>0,05) и 9,40±0,71 дней (р<0,01), при использовании рекомбинантного интерферона - 8,67±0,58 дней (р<0,001). Конечно же, заслуживает внимания синдром цитолиза - 22,16±1,36 дня, при отсутствии эффекта от индуктора интерферона 31,60±1,22 день (р<0,001), при положительном - 11,00±0,64 дней (р<0,001), при включении рекомбинантного интерферона в комплексную терапию - 17,79±0,71 дней (р<0,05).

Итак, применение индуктора интерферона в составе комплексной терапии детей с сочетанной иерсиниозной инфекцией с ВГА возможно не у всех пациентов. Решение вопроса о назначении этого препарата возможно после определения цито-кинового статуса. Применение рекомбинантного интерферона оказалось эффективным в 100% случаев. Также следует отметить, что у больных, в комплексном лечении которых применяли иммунотропные препараты, не отмечалось обострений и рецидивов инфекционного процесса.

ВЫВОДЫ.

1. Спорадические случаи иерсиниозных инфекций (псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза) у детей на современном этапе имеют достаточно схожую клиническую картину и характеризуются большим полиморфизмом высыпаний, малым

и незначительным по тяжести поражением печени. Отличаются эти инфекции более манифестным начальным периодом псевдотуберкулеза (температурной реакцией, токсико-аллергическим синдромом) и длительным поражением печени у больных кишечным иерсиниозом.

2. Сочетанные формы иерсиниозов с бактериальными кишечными инфекциями отличаются от моно-ОКИ присутствием характерных симптомов иерсиниозов (экзантема, склерит, симптомы «носков» и «перчаток», артралгии, гепатомегалия и гепатит) при одинаково частом поражении ЖКТ, однако, более длительным сохранением гипертермии (микстинфекция — 7,90±1,55 дней, моно-ОКИ — 2,52±0,79 дня) и симптомов колита (микстинфекция - 3,50±0,35 дня, моно-ОКИ - 2,32±0,21 дня). Иерсиниоз в сочетании с ОКИ характеризуется частой абдоминальной болью в периоде разгара заболевания (8б,49±5,62% - при микст- и 64,62±5,93% при моно-иерсиниозах) и более стойким поражением органов желудочно-кишечного тракта (колит - 3,50±0,35 дня - у детей с микст- и 1,33±0,27 дня - с моно-иерсиниозной инфекцией). При микстинфекциях обострения инфекционного процесса происходят чаще (21,62% случаев), чем при моноинфекциях (16,92% случаев).

3. Микстинфекции ВГА с иерсиниозами характеризуются появлением экзантемы, гиперемии и отечности ладоней и стоп, отечности век, склерита, артралгий, нарушениями работы органов ЖКТ - симптомов, не характерных для ВГА. В желтушном периоде моно-ВГА состояние больных улучшается, а в разгар болезни мик-стинфекций иерсиниозов с ВГА сохраняется гипертермия, повторные подъемы температуры тела, экзантема, отечность век, артралгии и длительный цитолитический синдром (22,16±1,36 дня, а не 17,91±0,53 дней - в сравнении с моно-ВГА).

4. Цитокиновый статус моно-иерсиниозов характеризуется усиленным синтезом иммунных факторов аллергии на фоне избыточной активации провоспалительного ИЛ-4. Вместе с тем, высокие цифры интерлейкинов-2, 8 и у-ИФНа свидетельствуют о значительной активации ТЫ типа, что, по-видимому, обеспечивает гладкое течение инфекционного процесса. У детей с острыми кишечными инфекциями бактериальной этиологии снижение ИЛ-4 в ходе инфекционного процесса при высоких концентрациях ИЛ-2, ИЛ-8 обеспечивает сбалансированность иммунного ответа,

несмотря на то, что у-ИФН держится на пониженных значениях. У детей с вирусным гепатитом А наблюдается исходно низкий уровень у-ИФН с его дальнейшим снижением в ходе инфекционного процесса, снижение уровней ИЛ-4, ИЛ-8.

5. При сочетанном инфицировании иерсиниозами с ОКИ отмечаются высокие концентрации ИЛ-4, значительные концентрации ИЛ-2, у-ИФНа, ИЛ-8. Микстин-фекции с вирусным гепатитом А характеризуются стимуляцией синтеза ИЛ-4 и снижением концентраций провоспалительных ИЛ-2 и ИЛ-8 в динамике болезни и недостаточным синтезом у-ИФНа. В начальном периоде бактериально-бактериальных инфекций отмечается более сильная продукция у-ИФНа, и в периоде разгара заболевания показатели клеточного иммунитета (ИЛ-2, у-ИФН) у детей с бактериально-бактериальной микстинфекцией выше, чем у детей с вирусно-бактериальной.

6. Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении детей, больных сочетанными инфекциями иерсиниозов с вирусным гепатитом А целесообразно, так как снижается вероятность затяжного течения инфекционного процесса, предотвращается появление обострений и рецидивов. Назначение индуктора интерферона эффективно в случаях высоких концентраций ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-8. В случаях изначально низкого содержания ИЛ-2, ИЛ-8, у-ИФН эффективно в составе комплексной терапии применение рекомбинантного интерферона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Высокая заболеваемость детей иерсиниозами диктует необходимость выявления и диагностики заболевания на ранних этапах, учитывая особенности их клиники на современном этапе: больший полиморфизм высыпаний, частое увеличение размеров печени без клиники паренхиматозного гепатита.

2. Для диагностики сочетанных форм иерсиниозов с ОКИ обратить внимание на присутствие симптомов иерсиниозов (экзантема, склерит, симптомы «носков» и «перчаток», артралгии, гепатомегалия и гепатит, увеличение лимфоузлов) при более длительном поражении ЖКТ и развитии гемоколита, в сравнении с моно-иерсиниозной инфекцией.

Выявить микстинфекцию иерсиниозов с ВГА в первые дни заболевания позволяют симптомы: фебрильная лихорадка, экзантема, катаральные симптомы, диарея, а в желтушном периоде: отсутствие улучшения самочувствия с появлением желтухи, фебрильная гипертермия, экзантема, отечность век, артралгии, длительный ци-толитический синдром.

3. При сочетанном инфицировании иерсиниозами с ВГА показаны и патогенетически обоснованы иммунотропные препараты. В случаях высоких концентраций ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-8 возможно применение индуктора интерферона, в случаях изначально низкого содержания ИЛ-2, ИЛ-8, у-ИФН эффективно в составе комплексной терапии применение рекомбинантного интерферона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Возможные направления коррекции негладкого течения псевдотуберкулеза / С.Н. Бениова, A.B. Гордеец, E.H. Юрусова и др. И Мат. II Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва 15-17 октября 2003-С. 55.

2. Характеристика поражения слизистой оболочки желудка при иерсиниозах у детей / E.H. Юрусова, A.B. Гарькаева, О.Ф. Седулина //Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докл. IV Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием (24 апреля 2003 г.). - Владивосток, 2003. - С. 160.

3. Особенности поражения органов пищеварения инфекционной этиологии у детей / E.H. Юрусова, В.О. Пятин, A.A. Черникова, A.C. Бутюкова // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докладов V Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием (22 апреля 2004 г.) - Владивосток, 2004. - с. 204.

4. Особенности течения сочетанной иерсиниозной инфекции у детей / E.H. Юрусова, A.C. Бутюкова, A.A. Невмержицкая, A.B. Гордеец // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докла-

дов V Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием (22 апреля 2004 г.) - Владивосток, 2004. - С. 203.

5. Сочетанные формы иерсиниозов и кишечных инфекций у детей / A.B. Горде-ец, С.Н. Бениова, E.H. Юрусова и др. // Матер. Всероссийской науч.-практ. конф. «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (18-20 мая 2004 г.). - С.-Пб, 2004. - С. 46.

6. Эффективность использования циклоферона в лечении ротавирусной диареи у детей / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, E.H. Юрусова и др. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2004. -№4. -. С. 178-179.

7. Применение циклоферона при острых кишечных инфекциях у детей / E.H. Юрусова, A.B. Гордеец, В.Г. Малашенкова и др. // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докладов VI-й Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием (27 апреля 2005 г.). - Владивосток, 2005. - С. 169.

8. Иммунологические изменения при сочетанных иерсиниозных инфекциях у детей / E.H. Юрусова, В.Г. Малашенкова, О.Ф. Седулина, A.B. Гордеец // Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины: тез. докладов VI-й Тихоокеанской науч.-практич. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием (27 апреля 2005 г.). - Владивосток, 2005. - С. 160.

9. Течение вирусного гепатита А у детей г. Владивостока / Л.Г. Ерохина, О.Л. Аникина, E.H. Юрусова и др. // Тезисы докл. VI Всероссийская науч.-практ. конф. «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения, профилактики» 24-26 мая 2005 г. - М., 2005. - С. 14.

10. Терапия моно- и сочетанных инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника у детей / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, E.H. Юрусова и др. // Всероссийская научно-практическ. конф. «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (10-12 октября 2006 г.). - СПб, 2006. - С. 16.

11. Иммунорегуляция воспалительных заболеваний кишечника моно- и микст-ротавирусной этиологии у детей / A.B. Гордеец, Е.М. Жидков, E.H. Юрусова и др. //

Всерос. научно-практическ. конф. «Этапная реабилитация и профилактика инфекционных заболеваний у детей» (10-12 октября 2006 г.). - СПб, 2006. - С. 17.

12. Клинико-иммунологические параллели моно- и сочетанных ОКИ у детей / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, E.H. Юрусова и др. И Научно-практический журнал «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга» Материалы 8-го Международного Славян-ско-Балтийского научного форума. Санкт-Петербург - Гастро - 2006, - С. 35.

13. Юрусова, E.H. Комплексное лечение сочетанных форм вирусного гепатита «А» с псевдотуберкулезом у детей / E.H. Юрусова, О.Ф. Седулина, В.Г. Малашенкова // XII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Аллергология и иммунология.- 2007.- Т. 8.- №3,- С. 299.

14. Циклоферон в лечении ротавирусной диареи у детей / A.B. Гордеец, О.Ф. Седулина, E.H. Юрусова и др. // Детские инфекции. - 2007. - № 2. -.С. 62-64.

15. Особенности иерсиниозов у детей в моно- и микст-формах / Н.В. Бурма, E.H. Юрусова, О.Ф. Седулина и др. // Тихоокеанский мед. журн. - 2008. - № 4. - С. 60-62.

16. Юрусова, E.H. Цитокиновый статус детей, больных моно- и микст-иерсиниозами / E.H. Юрусова, A.B. Гордеец, C.JI. Пискунова // Актуальные вопросы аллергологии в педиатрии и терапии: тез. докладов 7-ой Региональной науч.-практич. конф., посвященной 40-летию педиатрического факультета ВГМУ (23 апреля 2009 г.). - Владивосток, 2009. - С. 113 - 114.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВГА - вирусный гепатит А ИЛ - интерлейкин ИФА — иммуноферментный анализ ИФН - интерферон

ОЖКИ - острые желудочно-кишечные инфекции ОКИ - острые кишечные инфекции

Подписано в печать 23 апреля 2009 г. Уч. изд. л. 1,0 Формат 60*84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 105. Печать офсетная с оригинала заказчика

Отпечатано в типографии ИПК МГУ им. адм. Г.И. Невельского 690059 г. Владивосток, ул. Верхнепортовая, 50а

Особое значение для Дальневосточного региона имеет проблема иер-синиозной инфекции, которая принадлежит к числу актуальных проблем педиатрии за счет повсеместного ее распространения, полиморфизма клинических проявлений, склонности к затяжному и рецидивирующему течению инфекционного процесса и высоким процентом неблагоприятных исходов болезни [10, 24, 47, 107, 119, 180, 217]. Общность механизмов передачи возбудителей псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза с возбудителями других инфекционных заболеваний, передающихся энтеральным путем, обусловливает у некоторых больных развитие микстинфекций, а также в связи с высоким удельным весом иерсиниозной инфекции отмечается сочетанное течение с вирусными гепатитами А, В, С, кишечными инфекциями и другими заболеваниями [110].

Смешанные инфекции — одна из частых причин ошибок в диагностике заболеваний, трудности их лечения. При этом обе инфекции могут иметь отклонения от классического течения моноинфекций. Поэтому пристальное внимание последние годы привлекает к себе распространенность сочетан-ных, смешанных инфекций. Клинические проявления смешанных инфекций разнообразны и зависят от вида возбудителей-ассоциантов, их биологических свойств, взаимоотношений друг с другом и с организмом хозяина. Течение этих инфекций часто бывает тяжелым, а симптомы — нетипичными [42, 60, 66, 75].

Неотъемлемым условием лабораторной диагностики при лечении хронических, рецидивирующих форм инфекционных заболеваний (иерсиниозы - именно такие инфекции) является определение иммунных дефицитов, оценка состояния гуморального и клеточного звеньев иммунитета [5, 9, 11, 48, 68, 88, 97, 98, 105, 198, 189]. Большое внимание уделяется вопросам применения иммунотропных препаратов для снижения возможности затяжного и хронического течения инфекционного процесса и уменьшения частоты рецидивов. Поэтому дальнейшие достижения в лечении таких больных возможны только на основе изучения тканевых, клеточных и на основе изучения тканевых, клеточных и молекулярных механизмов патогенеза инфекционного процесса [45 79, 92].

Все это определило цель и задачи настоящего исследования. Цель работы: провести изучение кпинико-патогенетических особенностей сочетанных форм иерсиниозов у детей для ранней диагностики и уточнения принципов их лечения. Задачи исследования:

1. Определить характерные клинические симптомы псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза на современном этапе.

2. Выявить особенности сочетанных форм иерсиниозов у детей в сравнении с моноинфекциями.

3. Установить патогенетические параметры микстинфекций и оценить эффективность патогенетически обоснованных методов лечения этих инфекций у детей.

Научная новизна работы. Изучена клиника иерсиниозов на современном этапе, частота и длительность патологических изменений, происходящих в организме больных детей при сочетанном течении иерсиниозов с острыми кишечными инфекциями и вирусным гепатитом А (ВГА).

Впервые проведена оценка динамики цитокинового статуса, особенности изменений его у детей, больных микстинфекциями, для прогнозирования течения болезни, определения возможных путей коррекции иммунного ответа. На основе изучения иммунопатогенеза предложены методы лечения этих больных с использованием иммунотропных препаратов.

Практическая значимость работы: Результаты изучения клиники иерсиниозов на современном этапе, а также особенностей микстинфекций иерсиниозов с вирусным гепатитом, острыми кишечными инфекциями поI зволяют своевременно выявить и лечить иерсиниозную инфекцию, ее соче-танные формы. Изучение частоты и особенностей клинических и иммунопатологических изменений при микстинфекциях, происходящих в организме больного ребенка, позволяет определить необходимость применения и направление иммунотропной терапии у детей.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации были представлены на: П Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2003); IV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2003); Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004); V Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2004); VI Тихоокеi анской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2005); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 2005); 8-ом Международном Славянско-Балтийском научном форуме «Санкт — Петербург — Гастро -2006» (Санкт — Петербург, 2006); XII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. Аллергология и иммунология (Па-тайя, 2007); работа заслушана на врачебной конференции в ДИО №1 и ДИО №2 2 декабря 2008 года; 7-ой Региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета ВГМУ (Владивосток, 2009).

Внедрения в практику. В работе детских инфекционных отделений ГКБ №2 г. Владивостока и детской больнице г. Находки используются рационализаторские предложения «Комплексное лечение сочетанных форм вирусного гепатита А с псевдотуберкулезом у детей» и «Применение иммуно-тропных препаратов для лечения сочетанных форм вирусного гепатита А с иерсиниозами у детей». Полученные данные используются в учебном процессе ВГМУ для студентов, клинических интернов, ординаторов, врачей. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, 9 из которых — в центральной печати (3 - в журналах ВАК), 7 — в местной. Оформлено пособие для врачей «Рациональное питание детей с инфекционной патологией», Владивосток, 2008 год; методические рекомендации «Диспансерное наблюдение за детьми, перенесшими инфекционные заболевания», Владивосток, 2008 год; информационное письмо для врачей «Лечение кишечных инфекций у детей», Владивосток, 2008 год.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, включая объем и методы исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Спорадические случаи иерсиниозных инфекций (псевдотуберкулеза и кишечного иерсиниоза) у детей на современном этапе имеют достаточно схожую клиническую картину и характеризуются большим полиморфизмом высыпаний, малым и незначительным по тяжести поражением печени. Отличаются эти инфекции более манифестным начальным периодом псевдотуберкулеза (температурной реакцией, токсико-аллергическим синдромом) и длительным поражением печени у больных кишечным иерсиниозом.

2. Сочетанные формы иерсиниозов с бактериальными кишечными инфекциями отличаются от моно-ОКИ присутствием характерных симптомов иерсиниозов (экзантема, склерит, симптомы «носков» и «перчаток», артрал-гии, гепатомегалия и гепатит) при одинаково частом поражении ЖКТ, однако, более длительным сохранением гипертермии (микстинфекция— 7,90±1,55 дней, моно-ОКИ - 2,52±0,79 дня) и симптомов колита (микстинфекция — 3,50±0,35 дня, моно-ОКИ — 2,32±0,21 дня). Иерсиниоз в сочетании с ОКИ характеризуется частой абдоминальной болью в периоде разгара заболевания (86,49±5,62% - п£и микст- и 64,62±5,93% при моно-иерсиниозах) и более стойким поражением органов желудочно-кишечного тракта (колит — 3,50±0,35 дня - у детей с микст- и 1,33±0,27 дня - с моно-иерсиниозной инфекцией). При микстинфекциях обострения инфекционного процесса происходят чаще (21,62% случаев), чем при моноинфекциях (16,92% случаев).

3. Микстинфекции ВГА с иерсиниозами характеризуются появлением экзантемы, гиперемии и отечности ладоней и стоп, отечности век, склерита, артралгий, нарушениями работы органов ЖКТ — симптомов, не характерных для ВГА. В желтушном периоде моно-ВГА состояние больных улучшается, а в разгар болезни микстинфекций иерсиниозов с ВГА сохраняется гипертермия, повторные подъемы температуры тела, экзантема, отечность век, арт-ралгии и длительный цитолитический синдром (22,16±1,36 дня, а не 17,91±0,53 дней - в сравнении с моно-ВГА).

4. Цитокиновый статус моно-иерсиниозов характеризуется усиленным синтезом иммунных факторов аллергии на фоне избыточной активации про-воспалительного ИЛ-4. Вместе с тем, высокие цифры интерлейкинов-2, 8 и у-ИФНа свидетельствуют о значительной активации Thl типа, что, по-видимому, обеспечивает гладкое течение инфекционного процесса. У детей с острыми кишечными инфекциями бактериальной этиологии снижение ИЛ-4 в ходе инфекционного процесса при высоких концентрациях ИЛ-2, ИЛ-8 обеспечивает сбалансированность иммунного ответа, несмотря на то, что у-ИФН держится на пониженных значениях. У детей с вирусным гепатитом А наблюдается исходно низкий уровень у-ИФН с его дальнейшим снижением в ходе инфекционного процесса, снижение уровней ИЛ-4, ИЛ-8.

5. При сочетанном инфицировании иерсиниозами с ОКИ отмечаются высокие концентрации ИЛ-4, значительные концентрации ИЛ-2, у-ИФНа, ИЛ-8. Микстинфекции с вирусным гепатитом А характеризуются стимуляцией синтеза ИЛ-4 и снижением концентраций провоспалительных ИЛ-2 и ИЛ-8 в динамике болезни и недостаточным синтезом у-ИФНа. В начальном периоде бактериально-бактериальных инфекций отмечается более сильная продукция у-ИФНа, и в периоде разгара заболевания показатели клеточного иммунитета (ИЛ-2, у-ИФН) у детей с бактериально-бактериальной микстинфекцией выше, чем у детей с вирусно-бактериальной.

6. Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении детей, больных сочетанными инфекциями иерсиниозов с вирусным гепатитом А целесообразно, так как снижается вероятность затяжного течения инфекционного процесса, предотвращается появление обострений и рецидивов. Назначение индуктора интерферона эффективно в случаях высоких концентраций ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-8. В случаях изначально низкого содержания ИЛ-2, ИЛ-8, у-ИФН эффективно в составе комплексной терапии применение рекомбинантного интерферона.

практические рекомендации.

1. Высокая заболеваемость детей иерсиниозами диктует необходимость выявления и диагностики заболевания на ранних этапах, учитывая особенности их клиники на современном этапе: больший полиморфизм высыпаний, частое увеличение размеров печени без клиники паренхиматозного гепатита.

2. Для диагностики сочетанных форм иерсиниозов с ОКИ обратить внимание на присутствие симптомов иерсиниозов (экзантема, склерит, симптомы «носков» и «перчаток», артралгии, гепатомегалия и гепатит, увеличение лимфоузлов) при более длительном поражении ЖКТ и развитии гемоко-лита, в сравнении с моно-иерсиниозной инфекцией.

Выявить микстинфекцию иерсиниозов с ВГА в первые дни заболевания позволяют симптомы: фебрильная лихорадка, экзантема, катаральные симптомы, диарея, а в желтушном периоде: отсутствие улучшения самочувствия с появлением желтухи, фебрильная гипертермия, экзантема, отечность век, артралгии, длительный цитолитический синдром.

3. При сочетанном инфицировании иерсиниозами с ВГА показаны и патогенетически обоснованы иммунотропные препараты. В случаях высоких концентраций ИЛ-2, у-ИФН, ИЛ-8 возможно применение индуктора интерферона, в случаях изначально низкого содержания ИЛ-2, ИЛ-8, у-ИФН эффективно в составе комплексной терапии применение рекомбинантного интерферона.