Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Клинические и иммунологические особенности псевдотуберкулеза у детей разного возраста

На правах рукописи

Баранина Елена Владимировна

КЛИНИЧЕСКИЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА

14.01.09 — инфекционные болезни 14.03.09 — клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

084606241

Санкт-Петербург

2010

004606241

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская Государственная Педиатрическая Медицинская Академия» Росздрава. Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор Тимченко Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор Калинина Наталия Михайловна Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна доктор медицинских наук профессор Серебряная Наталья Борисовна Ведущее учреждение — ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» МО РФ.

Защита диссертации состоится « 2010 г. в ¿5 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО Росздрава (195196, Заневский проспект, 1/82).

Автореферат разослан «^>>^^-£2010 г>

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук о-лих^--^" с М.А.Шевяков

Актуальность темы. Псевдотуберкулез является серьезной медицинской и социальной проблемой [Лобзин Ю.В., 2007; Учайкин В.Ф., 2007; Тимченко В.Н. и др., 2008]. Заболевание встречается как в виде спорадических случаев, так и эпидемических вспышек. Псевдотуберкулез характеризуется повсеместным распространением, регистрируется у пациентов различных возрастных групп, особенно часто — среди детей [Учайкин В.Ф., Гордец A.B., 2008; Ценева Г.Я., 2009; Рахманова А.Г., 2008].

По данным ВОЗ (2004) распространенность псевдотуберкулеза носит глобальный характер, регистрируется более чем в 30 странах мира, но чаще в странах с прохладным климатом. В частности, в Финляндии абсолютное число заболевших в 2003 г. составило 720 чел., в Швеции в 2003 г. — 579 чел., в Дании в 2005 г. — 337 чел. В Латвии, Литве, Эстонии уровень заболеваемости имеет тенденцию к повышению. Например, в Латвии в 2005 г. абсолютное число заболевших составило 204 чел. В США в 2005 г. зарегистрировано 17 тыс. заболеваний [JalavaK. et al., 2006; Kangas S., Takkinen, 2008; Martins C.H.G. et al„ 2009; Verhaegen J. et al., 2003].

В странах северного полушария: Нидерландах, Бельгии, Дании, Норвегии, Финляндии, а также в Германии, Канаде, Австралии псевдотуберкулез по уровню заболеваемости занимает третье место среди бактериальных кишечных инфекций после сальмонеллеза и кампилобактериоза [Garrigue К., Poveda S., Carniel M, 2003; Logue et al., 2005].

Заболеваемость псевдотуберкулезом в РФ на протяжении многих лет остается на высоком уровне. По данным Центрального НИИ эпидемиологии этот показатель варьирует по отдельным регионам страны и на некоторых территориях сохраняется достаточно высоким: до 40-50 и даже 138 на 100 тыс. населения. При этом отмечается, что заболеваемость среди детей в 3—

4 раза выше, чем среди взрослых. Ежегодно в России регистрируется 4—

5 тыс. случаев заболевания иерсиниозами (из них более 50 % у детей до 14 лет). Наибольшее число случаев заболеваний регистрируется в Сибирском

(24,9 %), Северо-Западном (20,3 %), Центральном (14,2 %) федеральных округах [Березкина Г.В., 2006; Чеснокова М.В., 2007; Иванова J1.K., 2006; Ценева Г.Я., 2005.].

По данным Территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека г. Санкт-Петербурга, заболеваемость иерсиниозной инфекцией (псевдотуберкулезом и кишечным иерсиниозом) в 2009 г. составила 9,98 и 5,08 соответственно на 100 тыс. населения. Однако этот показатель значительно выше среди детей в возрасте до 14 лет, и составляет 74,83 и 21,57 на 100 тыс. соответственно.

Полиморфизм клинических проявлений, свойственный псевдотуберкулезу, затрудняет диагностику, требует проведения дифференциального диагноза с большой группой заболеваний (скарлатиной, вирусными гепатитами, инфекционным мононуклеозом, краснухой и др.), обуславливает высокую частоту ошибочно выставленных диагнозов и трудности терапии [Яковлев A.A. и др., 2009; Запруднов A.M., Мазанкова J1.H., 2005; Любимцева O.A. и др., 2008].

Рядом исследователей [Беседнова H.H., Сомов Г.П. 2005; Бениова С.И., Гордеец A.B., 2009] показано, что после перенесения острой иерсиниозной инфекции возможно формирование затяжных и хронических форм заболевания, поражение соединительной ткани, развитие аутоиммунных процессов [Бениова С.И. и др. 2003; Беседнова H.H., Сомов Г.П., 2004; Бехтерева М.К. и др., 2008; Быданов МЛ. и др., 2009]. Неблагоприятные исходы при рецидивирующем течении псевдотуберкулеза наблюдаются в 11,5% случаев, в том числе с формированием хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (3,4 %) и мочевыводящих путей (2,3 %), у 5,8 % пациентов возникают системные заболевания соединительной ткани. Частота развития хронических форм инфекции составляет 2,5—7,2 % [Скрипченко Н.В., 2008; Гордец A.B. и др., 2003; Пугаева C.B., 2008; Hassan S.M., 2009; Katamura К. et al., 2000; Wessels M.E., 2009].

В литературе описаны летальные случаи при септических формах данного заболевания у детей раннего возраста. Частота летальных исходов составляет 0,4 % [Хакимов Н.Л., 2003].

Известно, что решающую роль в определении характера течения и исходов псевдотуберкулеза играют нарушения специфической и неспецифической защиты макроорганизма. По данным ряда авторов [Калинина Н.М. и др., 2005; Шурыгина И.А. и др., 2006; Grabenstein J.P., Marceau M, 2004; Trulzch К, et al., 2005; Zhang Y. et al., 2003], характерными признаками дезорганизации иммунных процессов при псевдотуберкулезе являются нарушения клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета, определяющие патологические изменения в макроорганизме.

До настоящего времени значение ключевых медиаторов иммунной системы, которыми являются цитокины, в сохранении иммунного гомеостаза при псевдотуберкулезе у детей охарактеризовано недостаточно. В частности, не исследована роль ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4 в патогенезе этой инфекции у детей разного возраста. Вместе с тем, в настоящее время хорошо известно значение рассматриваемых цитокинов в формировании и развитии воспаления [Железникова Г.Ф., Иванова В.В., 2009; Серебряная Н.Б., 2007].

В литературе имеются немногочисленные научные работы, свидетельствующие о целесообразности включения в протокол лечения больных псевдотуберкулезом современных препаратов, оказывающих корригирующее воздействие на иммунную систему [Бениова С.Н., Гордец А.В., 2006; Иванова В.В. и др., 2006].

Все вышесказанное определяет необходимость углубленного изучения клинико-иммунологических особенностей течения псевдотуберкулеза для оптимизации терапии, способствующей предотвращению развития осложнений и неблагоприятных исходов заболевания.

Цель исследования — определить особенности течения псевдотуберкулеза у детей разного возраста на основании изучения динамики клинико-лабораторных и иммунологических показателей

(клеточного и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования патогенетической терапии. Задачи исследования.

1. Изучить клинико-лабораторные особенности острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе.

2. Охарактеризовать состояние клеточного звена иммунитета (CD3, CD4, CDS, CD16, CD20, CD25, CD56, CD95, HLA-DR) у детей, больных псевдотуберкулезом, в динамике заболевания.

3. Изучить цитокиновый профиль (ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4) у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде разгара заболевания и периоде реконвалесценции.

4. Оценить эффективность применения рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.

Научная новизна исследования.

Выявлены клинические особенности псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе. При этом у всех госпитализированных пациентов преобладают среднетяжелые и комбинированные формы заболевания.

Уточнены лабораторные критерии, характерные для острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста. Установлено, что изменения лабораторных показателей (лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофиллез, ускоренная СОЭ, повышение активности АЛТ, ACT, гипопротеинемия) наиболее выражены у детей в возрасте от 1 года до 7 лет.

Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза псевдотуберкулеза у детей, выявлены их особенности в периоде разгара и периоде реконвалесценции. Установлено, что в периоде разгара псевдотуберкулеза у большинства детей в возрасте от 1 года до 7 лет имеется ТЫ/ТЬ2-тип (смешанный) иммунного ответа (с преобладанием Thl-типа); у

24 % детей — ТЬ2-тип иммунного ответа. В периоде реконвалесценции у 35 % детей доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа.

Выявлены изменения иммунологических показателей, свидетельствующие о формировании в процессе заболевания вторичного иммунодефицитного состояния, что научно обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов.

Практическая значимость. Показано, что псевдотуберкулез в современных условиях у детей разного возраста сохраняет классические симптомы.

Установлены клинико-лабораторные особенности течения острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе.

Охарактеризованы основные иммунологические нарушения у детей в возрасте от 1 года до 7 лет, больных псевдотуберкулезом, требующие назначения иммунокорригирующей терапии.

Разработаны схемы комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом, с использованием иммуномодулирующих препаратов.

Личный вклад автора. Автором проведено комплексное обследование 142 пациентов, больных псевдотуберкулезом (личное участие 100 %).

Выполнен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы (личное участие 100 %).

По научной проблеме осуществлялось: планирование работы, обобщение полученных данных, математически-статистический анализ результатов исследования с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций (доля участия более 90%).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У детей разного возраста, больных псевдотуберкулезом, в современных

условиях отмечаются классические симптомы. Среди

госпитализированных детей преобладают среднетяжелые и

комбинированные формы заболевания. При этом у больных в возрасте от 1 года до 7 лет чаще регистрируются экзантемная + гепатитная, экзантемная + кишечная, экзантемная + ангинозная формы; а среди детей в возрасте от 7 до 15 лет — экзантемная + артралгическая, экзантемная + гепатитная, абдоминальная + артралгическая.

2. У детей, больных псевдотуберкулезом, выявлен дисбаланс иммунологических показателей, указывающий на формирование вторичного иммунодефицитного состояния.

3. Установленные нарушения свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов.

4. Подтверждена клинико-иммунологическая эффективность и безопасность применения рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.

Реализация и внедрение полученных результатов работы.

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность инфекционных отделений № 1 и № 2 ГОУ ВПО СПбГПМА Росздрава, консультативно-диагностического центра СПбГПМА, детской инфекционной больницы № 3, ДГКБ № 5 им. Н.Ф.Филатова, детских поликлиник №№ 25, 45, 57 г. Санкт-Петербурга; применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г.Данилевича СПбГПМА; материалы диссертации использованы при подготовке учебника «Инфекционные заболевания у детей» (Санкт-Петербург, 2008), информационного письма для педиатров Северо-Западного Федерального округа РФ «Опыт применения Виферона в комплексной терапии детей с бактериальными инфекциями», (Санкт-Петербург, 2008), справочника для врачей всех специальностей «Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций» (Санкт-Петербург, 2008).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, включая 2 статьи в журналах, рекомендованных в списке ВАК, 1 информационное письмо.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы и основные положения диссертации доложены на: Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), VII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2008), VIII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2009), Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры инфекционных заболеваний у детей им. проф. М.Г.Данилеваича СПбГПМА Росздрава и лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины МЧС России им. А.М. Никифорова (2010).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Основные положения иллюстрированы 24 таблицами, 26 рисунками. Список литературы включает 187 источников, в том числе 63 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы. Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 142 детей, больных псевдотуберкулезом, в возрасте от 1 года до 15 лет, получавших лечение в инфекционной клинике № 1 ГОУ ВПО СПбГМПА Росздрава в период с 2007 по 2009 гг.

Клинико-лабораторные данные представлены в двух возрастных группах. Первую группу составили дети в возрасте от 1 года до 7 лет: 86 чел. (60,6 %) (дошкольники); вторую группу — дети в возрасте от 7 до 15 лет: 56 чел. (39,4 %) (школьники).

По половому составу больные распределились следующим образом: мальчиков было в 1,4 раз больше, чем девочек: 83 чел. (58,5 %) и 59 чел. (41,5 %) соответственно.

Диагноз «псевдотуберкулез» устанавливался на основании клинико-эпидемиологических данных и результатов комплексного лабораторного обследования. Для лабораторного подтверждения диагноза применялись бактериологический, серологический и молекулярно-биологический методы.

Иммунологическое обследование детей, переносивших псевдотуберкулез, проводилось в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины им. A.M. Никифорова МЧС России под руководством к.м.н. Давыдовой Н.И.

Фенотипирование лимфоцитов проводили методом проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител к CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD25, CD56, CD95, HLAII (Coulter Corporation, USA).

Уровни продукции цитокинов in vivo и in vitro (ИФН-а, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-у) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных тест-систем производства ООО «Цитокин» (СПб) и НИИ ОЧБ «Протеиновый контур» (СПб).

Иммунологическое обследование пациентов проводили в динамике заболевания: первое исследование проводили на 1—2 сутки госпитализации, второе — с интервалом 14 суток. Полученные данные сравнивали с возрастными нормами, используемыми в лаборатории клеточного и гуморального иммунитета ВЦЭРМ МЧС РФ [Калинина Н.М., Давыдова Н.И., 2009].

Полученные в ходе проведенного исследования данные подвергали стандартной статистической обработке на персональном компьютере с

и

использованием пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003, StatXact4. В случае большого объема выборки и близкого к нормальному распределения вариант рассчитывали выборочное среднее значение (М), стандартную ошибку (±ш); данные в таблицах представляли в виде M ± ш. Оценку различий средних значений проводили параметрическими методами с использованием t-критерия Стьюдента. Оценку различий данных, полученных при анализе выборок малого объема, проводили непараметрическими методами с использования критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Различия считались достоверными при р < 0,05 [Сергиенко В.И., Бондарева И.Б., 2001].

Основные результаты исследования

Результаты клинико-лабораторного обследования.

Наблюдаемые дети госпитализировались на различных сроках заболевания. Дети в возрасте от 1 года до 7 лет достоверно чаще госпитализировались в первые трое суток заболевания, дети в возрасте от 7 до 15 лет — достоверно чаще к концу первой недели (р < 0,05). Ранние сроки госпитализации у детей в I группе, по всей видимости, обусловлены большей настороженностью врачей амбулаторной сети в развитии заболевания [Бехтерева М.К., 2008].

Исследуя эпидемиологический анамнез заболевания, удалось выявить, что 73 чел. (51,4 %) употребляли в пищу сырые овощи, салаты, свежевыжатые соки из фруктов и овощей; 10 чел. (7,04 %) контактировали с декоративными крысами, хомяками, бурундуками.

Известно, что псевдотуберкулез регистрируется в течение всего года, с максимальным подъемом заболеваемости в зимне-весенний период [Тимченко В.Н., 2006; Ценева Г.Я., 2007]. У 82 наблюдаемых пациентов (57,7 %) начало заболевания приходилось на январь—май, у 60 чел. (42,3 %) :— на сентябрь—декабрь.

Среди обследованных пациентов обеих возрастных групп преобладали дети, переносившие комбинированные формы заболевания (59,9 %): в

I группе у 48 чел. (55,8 %), во II группе — у 37 чел. (66,1 %), что согласуется I с литературными данными [Учайкин В.Ф., Гордец A.B., 2008].

Среди изолированных форм у детей в возрасте от 1 года до 7 лет чаще | развивались: экзантемная (34,9 %), абдоминальная (5,8 %), кишечная (3,5 %). | У детей в возрасте от 7 до 15 лет — экзантемная (21,4%), абдоминальная I (8,9 %), кишечная (3,6 %) формы (рис. 1,2). !

абдоминальная кишечная

Рис. 2. Структура изолированных форм

Рис. 1. Структура изолированных форм

псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 7

псевдотуберкулеза у детей в возрасте от

до 15 лет

1 года до 7 лет

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет из комбинированных форм чаще регистрировались: экзантемная + гепатитная (25,0 %), экзантемная + кишечная (16,7%), экзантемная + гепатитная + абдоминальная (10,4%), экзантемная + ангинозная формы (10,4 %). У детей в возрасте от 7 до 15 лет чаще всего регистрировались: экзантемная + артралгическая (18,4%), экзантемная + гепатитная (13,2 %), абдоминальная + артралгическая (13,2 %), экзантемная + кишечная формы (10,5 %) (рис.3,4).

У 95,3 % дошкольников и 98,2 % школьников диагностирована среднетяжелая форма заболевания (р>0,05). Тяжелая форма заболевания достоверно чаще развивалась у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (р<0,05). Данный факт, по-видимому, связан с морфофункциональной незрелостью ретикулоэндотелиальной системы у детей младшего возраста [Калинина Н.М., Кетлинский С.А., 2007].

У 96,5 % пациентов отмечалось острое начало заболевания.

5

Г~1

экзантемная абдоминальная кишечная

□ экзантемная + кишечная

Г_. о.,,.

№

ШШ ^ 13.2%

10.5%

18.4%

13.2% В абдоминальная

□ экзантемная + артралгическая

□ экзантемная + гепатитная

артралгическая В экзантемная + кишечная

□ прочие

10.4%

10.4%

Рис.3. Структура комбинированных форм Рис' 4' Структура комбинированных форм

, ~ , псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 7

псевдотуберкулеза у детей в возрасте от! ^ V : " г

У 100 % детей отмечалось повышение температуры тела. В обеих возрастных группах преобладали пациенты с субфебрильной лихорадкой (37 -38 °С). Длительность лихорадочного периода у дошкольников составила в среднем (6,53 ± 0,38) сут., у школьников — (5,39 ±0,61) сут. (р <0,05), что связано с более существенными нарушениями цитокинового профиля у детей в возрасте от 1 года до 7 лет, больных псевдотуберкулезом [Ценева Г.Я., 2008; Железникова Г.Ф., 2009; ТгиксЬ Р ы а1„ 2005].

У всех больных выявлен синдром интоксикации. Пациенты в возрасте от 1 года до 7 лет достоверно чаще жаловались на вялость, рвоту, снижение аппетита, сонливость.

У 84,9 % дошкольников и 60,7 % школьников выявлен синдром экзантемы (р>0,05). Сыпь появлялась на ранних (1—3 сут.) сроках заболевания, была полиморфная. При этом у детей в возрасте от 1 года до 7 лет достоверно чаще регистрировалась пятнистопапулезная и геморрагическая сыпь; а у детей возрасте от 7 до 15 лет — мелкоточечная сыпь, что согласуется с данными литературы [Учайкин В.Ф., 2008; ГордеецА.В., 2009]. Синдром экзантемы наблюдался у больных I группы в среднем (4,67 ± 0,63) сут., у пациентов II группы — (2,23 ± 0,12) сут.

У 68,2 % детей в периоде реконвалесценции отмечалось крупнопластинчатое шелушение на кистях и стопах, отрубевидное на лице.

года до 7 лет

до 15 лет

(р < 0,05),

Развитие узловатой эритемы регистрировалось у дошкольников и школьников с одинаковой частотой (р > 0,05). Первые элементы узловатой эритемы возникали на 15—20 сут. заболевания. У 2,1 % детей насчитывалось от 2 до 4 узлов, у 0,7 % детей — от 5 до 8 узлов. Длительность данного синдрома колебалась от 5 до 14 сут; средняя продолжительность составила в I группе (9,56 ±0,21) сут., во II группе — (7,13 ± 0,50) сут. (р < 0,05).

У 29,1 % дошкольников и 32,1 % школьников выявлен синдром лимфаденопатии (р > 0,05). Чаще всего увеличивались тонзилярные, передне-и заднешейные, подмышечные, паховые лимфоузлы. По литературным данным частота встречаемости данного синдрома составляет 50—65 % [Раупе 1Н. ы а1., 2009; Учайкин В.Ф., 2008].

Синдром гепатоспленомегалии отмечался с одинаковой частотой в обеих возрастных группах (р > 0,05). При этом изменения биохимических показателей (АЛТ, АСТ, гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия) достоверно чаще отмечались у детей от 1 года до 7 лет. Длительность гепатомегалии у дошкольников составила (13,32 ± 1,56) сут.; у школьников — (9,54 ± 0,80) сут. (р < 0,05).

Синдром энтерита выявлен у 22,1 % дошкольников и 12,5 % школьников (р < 0,05). Эти показатели ниже, чем данные других авторов [1а1ауа К. еС а!., 2004; Сомов Г.П. и др., 2001] У 61,5 % больных стул имел кашицеобразных характер, у 38,5 % — жидкий. В копрограмме обнаружена у 50 % пациентов слизь, у 38,5 % — лейкоциты, у 92,3 % — ферментативные нарушения. Изменения в копрограмме чаще наблюдались у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (р < 0,05). Данные изменения связаны с нарушением микробиоценоза кишечника у детей дошкольного возраста [Гордеец А.В. и др. 2003].

У 15,1 % дошкольников и 30,4 % школьников отмечался абдоминальный синдром (р<0,05). При этом продолжительность абдоминального синдрома была достоверно выше у детей дошкольного возраста (8,45 ± 0,67) сут. против (4,23 ±0,11) сут. соответственно (р<0,05).

Данный факт, по-видимому, связан с наличием у детей в возрасте от 7 до 15 лет сопутствующей хронической патологии желудочно-кишечного тракта (гастриты, гастродуодениты, функциональные расстройства желчного пузыря и др) [Любимцева O.A. и др., 2008].

Поражение опорно-двигательного аппарата обнаружено у 15,1 % дошкольников и у 17,9 % школьников (р>0,05), что согласуется с данными некоторых авторов [Сомов Г.П., 2001; Бениова A.B., 2005]. Чаще всего в патологический процесс вовлекались крупные суставы нижних конечностей, мелкие суставы стоп и кистей рук. Длительность синдрома артралгии у детей I группы составила в среднем (5,02 ±0,90) сут., против (4,19 ±0,13) сут. у детей II группы (р < 0,05).

Развитие склерита выявлено у 15,1 % пациентов I группы и у 17,9% пациентов II группы (р>0,05); инфекционно-аллергический конъюнктивит достоверно чаще наблюдался у детей в возрасте от 7 до 15 лет (р<0,05). Однако ряд авторов [Ющук Н.Д. и др. 2003; Violante A.R. et al., 2002] наблюдали поражение глаз у 80 % больных.

У детей в возрасте от 1 года до 7 лет группы чаще отмечается негладкое течение инфекции: присоединение вторичных инфекций (р <0,05), что, по-видимому, связано с незрелостью иммунной системы в данной возрастной группе [Кирпичникова Г.И. и др. 2006; Шабашова Н.В., 2002].

В клиническом анализе крови в периоде разгара заболевания у детей наблюдались: лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофиллез, увеличенная СОЭ. Эти изменения наблюдались чаще у детей в возрасте от 1 года до 7 лет (р <0,05).

У 3 чел. (2,1 %): только у школьников (3,6 %) обнаружено повышение содержания а-амилазы в сыворотке крови и повышение диастазы мочи (р < 0,05).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у детей в возрасте от 1 года до 7 лет чаще выявлялась неоднородность структуры печени по сравнению с детьми в возрасте от 7 до 15 лет (р<0,05), что

возможно связано с внуртипеченочным холестазом на фоне иерснннозной инфекции [Яковлев А.А., 2008; Помогаева А.П. и др. 2006].

Изменения на ЭКГ наиболее часто отмечались у детей в возрасте от 7 до 15 лет (р < 0,05). Синусовая аритмия выявлена у 10 чел. (27,1 %), синдром ранней реполяризации — у 14 чел. (37,8 %), неполная блокада правой ножки пучка Гиса — у 13 чел. (35,1 %). Однако Ющук Н.Д. (2003) наблюдал поражение сердца у 16 % больных. Данные изменения обусловлены непосредственным влиянием эндотоксина на кардиомиоциты проводящей системы миокарда [Ющук Н.Д., Сомов Г.П., 2003].

В клиническом анализе мочи у 8,1% дошкольников и у 19,6% школьников (р<0,05) обнаруживались в периоде разгара: умеренная протеинурия, лейкоцитурия, единичные гиалиновые цилиндры. Эти изменения носили кратковременный характер и проходили через 5—7 сут., в среднем через (5,87 ±0,12) сут. Данные нашего исследования не совпадают с данными некоторых исследователей [Катанбаева А.Б., 2002], которые наблюдали поражение почек у 30 % пациентов.

Результаты иммунологического обследования.

Все больные псевдотуберкулезом с учетом проводимой терапии были разделены на 3 группы. Все группы были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести заболевания.

Первую группу (группа сравнения) составили 111 пациентов (78,2 %), которые получали стандартную терапию (антибактериальную, патогенетическую, симптоматическую).

Во вторую группу вошли 17 чел. (11,9%), которые в дополнение к стандартной терапии получали препарат виферон в течение 10 сут. (непрерывный курс). Виферон назначался по 1 свече 2 раза в сутки с лечебной целью. Дети в возрасте до 7 лет получали препарат в разовой дозе 150000 МЕ.

Третью группу составили 14 чел. (9,9 %), которые в дополнение к стандартной терапии получали препарат виферон по схеме: по 1 свече 2 раза

в сутки 5 сут. подряд, затем на 7-е, 9-е, 11-е, 14-е и 18-е сут. от начала терапии (прерывный курс).

У 46 детей в возрасте от 1 до 7 лет, больных псевдотуберкулезом, проведено изучение показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунитета.

При оценке субпопуляционного состава лимфоцитов в периоде разгара заболевания установлено снижение общего числа Т-клеток у 63 % пациентов. Число Т-киллеров у детей в периоде разгара заболевания увеличено у 41 %. При оценке числа В-лимфоцитов — предшественников антителообразующих клеток, выявлено их снижение у 44 % больных. У 48 % больных выявлено повышение клеток, несущих к ИЛ-2 (СБ25). Практически у 80 % больных обнаружено увеличение числа ШС-клеток с маркером СБ56, которые ответственны за продукцию провоспалительных цитокинов (рис.5).

0 | «норма оповышены ^снижены 30 100

Рис.5. Субпопуляционный состав лимфоцитов у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде разгара заболевания

Исследование цитокинового профиля у больных в периоде разгара псевдотуберкулеза показало снижение индуцированной продукции ИФН-а у 67% детей; ИФН-у у 88 %; ИЛ-2 у 21 %. В сыворотке крови повышение ИФН-у .выявлено у 42 %; ИЛ-4 — у 15 % пациентов. Такой дисбаланс продукции цитокинов замедляет процесс клеточной кооперации при развитии иммунного воспаления при псевдотуберкулезе у детей [Шурыгина И.А., Воропаев A.B.. 2006]. Изучение уровней индуцированной

продукции ИФН-у и ИЛ-4 позволило сделать заключение о том, что иммунный ответ в периоде разгара псевдотуберкулеза у большинства детей в возрасте от 1 года до 7 лет идет по смешанному типу (ТЫ/ТЬ2), с преобладанием ТЫ-типа. У 24 % детей выявлен ТЬ2-тип иммунного ответа, что могло отражать склонность к хронизации патологического процесса (соотношение ИФН-у/ИЛ-4 равно 0,76 ±0,12) (рис.6).

Наличие клинических и лабораторных данных, характерных для вторичного иммунодефицитного состояния, обосновало необходимость включения иммунокорригирующих препаратов в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом. В качестве такого препарата выбран рекомбинантный инферферон-а2Ь (виферон). Виферон разрешен к применению у детей, в том числе новорожденных, и беременных женщин [Малиновская В.В., 2005]. Препарат имеет удобную форму выпуска (ректальные суппозитории), что особенно важно у детей младшего возраста. Имеется опыт применения виферона у детей с затяжными и рецидивирующими формами псевдотуберкулеза [Стебунова Т.К., Тимченко В.Н., Калинина Н.М., 2003]. Виферон назначался в комбинации с антибактериальными препаратами на 1—2 сутки госпитализации.

У пациентов I группы отмечены следующие значения клинических симптомов заболевания:

— длительности синдрома лихорадки составила (5,53 ± 0,45) сут.,

— интоксткации — (5,18 ± 0,18) сут.,

— экзантемы — (6,54 ± 0,77) сут.,

— гепатомегалии — (17,90 ± 0,34) сут.,

— спленомегалии — (5,30 ± 0,90) сут.,

— энтерита — (4,78 ± 0,34) сут.,

— абдоминального синдрома — (6,11 ± 0,10) сут.

У 35 % детей I группы отмечалось развитие узловатой эритемы (рис.7).

При оценке субпопуляционного состава лимфоцитов у пациентов I группы в периоде реконвалесценции отмечалось повышение количества клеток с маркерами СБ56, НЬА-БЯ, СБ95, (клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины) по сравнению с началом заболевания (р < 0,05). Выявленные изменения иммунного ответа в данной группе детей указывают на провоспалительный ответ в данной группе детей.

Сравнительная оценка продукции ТЫ-цитокинов и ТЬ2-цитокинов показало, что у 35 % детей после стандартной терапии доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа (соотношение ИФН-у/ИЛ-4 равно 0,83 ± 0,03), и эти дети составляют группу риска по развитию заболеваний с аутоиммунным характером воспаления.

У пациентов II группы наблюдалась положительная динамика клинических симптомов заболевания:

— длительность периода лихорадки сократилась с (5,53 ± 0,45) сут. до (4,76 ±0,61) сут. (р < 0,05);

— синдрома интоксикации — с (5,18 ±0,18) до (2,52 ± 0,20) сут. (р < 0,05);

— экзантемы — с (6,54 ± 0,77) до (2,13 ± 0,20) сут. (р < 0,05);

— гепатомегалии — с (17,9 ± 0,34) до (6,76 ± 1,01) сут. (р < 0,05);

— спленомегалии — с (5,30 ± 0,90) до (3,02 ± 0,35) сут. (р < 0,05);

— энтерита — с (4,78 ± 0,34) до (2,89 ± 0,67) сут. (р < 0,05);

— артралгии — с (5,12 ± 0,60) до (3,12 ± 0,11) сут. (р < 0,05);

— абдоминального синдрома — с (6,11 ±0,10) до (5,15 ±0,13) сут. (р < 0,05)

по сравнению с пациентами I группы. Развитие узловатой эритемы не отмечено ни у одного пациента в этой группе (рис 7).

□ стандартная терапия

Шстандартная терапия+непрерывный курс виферонотерапии ■ стандартная терапия+лрерывный курс виферонотерапии

Рис. 7. Клиническая эффективность применения внферона у детей, больных псевдотуберкулезом

У пациентов II группы выявлена положительная динамика параметров клеточного звена иммунитета. Отмечалось снижение числа больных с низким количеством Т клеток. У 50 % детей данной группы в динамике заболевания число СБ8-клеток имело тенденцию к нормализации. Количество ЫК-клеток уменьшилось в 4 раза в процессе комбинированной терапии.

Также в этой группе детей отмечалась положительная динамика в показателях цитокинового профиля иммунитета. Отмечено, что у всех детей доминировал ТЫ-тип иммунного ответа (соотношение ИФН-у/ИЛ-4 равно 5,61 ± 1,32) и снижен до минимума риск развития вторичных иммунодефицитных состояний, а следовательно, развитие негладкого течения псевдотуберкулеза.

У пациентов III группы отмечена положительная динамика клинических симптомов:

— длительность лихорадки сократилась с (5,53 ± 0,45) сут. до (4,13 ± 0,40) сут. (р < 0,05);

— интоксикации — с (5,18 ± 0,18) сут. до (2,50 ±0,10) сут. (р < 0,05);

— экзантемы — с (6,54 ± 0,77) сут. до (5,93 ± 0,63) сут. (р < 0,05);

— гепатомегалии с (17,90 ± 0,34) сут. до (7,00 ± 1,09) сут. (р < 0,05);

— спленомегалии — с (5,30 ± 0,90) сут. до (3,89 ±0,12) сут. (р < 0,05);

— энтерита — с (4,78 ± 0,34) сут. до (3,21 ± 0,14) сут. (р < 0.05);

— артралгии — с (5,12 ± 0,60) сут. до (3,97 ± 0,40) сут. (р < 0,05);

—- абдоминального синдрома — с (6,11 ± 0,10) сут. до (3,98 ± 0,18) сут. (р < 0,05)

по сравнению с пациентами I группы (рис.7).

При оценке клеточного звена иммунитета у пациентов III группы выявлены следующие особенности. Незначительно изменились параметры врожденного иммунитета. У 43 % детей III группы число NK-клеток оставалось сниженным. Количество пациентов с повышенной продукцией NK клеток с маркером CD56 достигало 56 %. В данной группе больных антителообразование происходило более выражено.

В данной группе детей отмечалась положительная динамика в показателях цитокинового профиля иммунитета.

Однако, в периоде реконвалесценции, по-прежнему сохранялся провоспалительный ответ, и отмечались нарушения в параметрах врожденного иммунитета.

У пациентов III группы отмечено, что у 14 % детей в периоде реконвалесценции по-прежнему доминировал ТЬ2-тип иммунного ответа (соотношение ИФН-у/ИЛ-4 равно 0,85 ± 0,05), что может быть основой для развития в дальнейшем аутоиммунного характера воспаления в этой группе больных.

Таким образом, установлено, что включение препарата виферон в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, способствовало

более быстрому исчезновению клинических симптомов и нормализации показателей иммунитета, а также сокращению числа пациентов с возможным развитием аутоиммунного характера реагирования.

Сравнительный анализ эффективности применения различных схем виферонотерапии в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом, показал, что назначение виферона непрерывным курсом способствует более быстрому клинико-лабораторному и иммунологическому выздоровлению, чем при применении виферона прерывным курсом.

Таким образом, проведенный анализ клинико-лабораторных данных пациентов, получавших иммунокорригирующую терапию, показал целесообразность ее применения.

Выводы.

1. Псевдотуберкулез в современных условиях сохраняет классические симптомы. У госпитализированных детей преобладают среднетяжелые (96,5 %) и комбинированные (59,9 %) формы заболевания. При этом, у больных в возрасте от 1 года до 7 лет чаще регистрируются экзантемная + гепатитная (25,0 %), экзантемная + кишечная (16,7 %), экзантемная + ангинозная (10,4 %) формы; а среди детей в возрасте от 7 до 15 лет — экзантемная + артралгическая (18,4 %), экзантемная + гепатитная (13,2%), абдоминальная + артралгическая (13,2 %) формы.

Изменения лабораторных показателей (лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофиллез, увеличенная СОЭ, повышение активности AJ1T, ACT, гипоальбуминемия) наиболее выражены у детей в возрасте от 1 года до 7 лет.

2. У детей в возрасте от 1 года до 7 лет в периоде разгара заболевания установлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния, проявляющееся снижением количества Т-клеток за счет Т-хелперов; нарушением параметров врожденного иммунитета. Указанные изменения сохраняются и в периоде реконвалесценции.

3. В периоде разгара псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 года до 7 лет отмечаются следующие изменения иммунологических показателей:

снижение индуцированной продукции ИФН-а (67 %), снижение индуцированной продукции ИФН-у (88 %), снижение индуцированной продукции ИЛ-2 (21 %), повышение спонтанной продукции ИЛ-4 (45 %).

4- В периоде разгара псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 года до 7 лет выявлен смешанный тип иммунного реагирования (Thl/Th2), с преобладанием Thl-типа. Однако у 24 % детей в периоде разгара заболевания доминирует Th 2-ти и иммунного ответа.

В периоде реконвадесценцин у 35 % детей доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа, что свидетельствует о склонности к аутоиммунному характеру воспаления.

5.. Выявленные изменения иммунологических показателей являются научной предпосылкой и обуславливают необходимость включения в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, иммунокорригирующих препаратов.

6. Включение рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, способствует положительной динамике клинических симптомов заболевания и нормализации показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунитета. Практические рекомендации.

1. При постановке диагноза «псевдотуберкулез» следует учитывать, что в современных условиях у детей разного возраста преобладают комбинированные (59,9 %) формы заболевания: экзантемная + гепатитная, экзантемная + кишечная, экзантемная + артралгическая.

2. С целью своевременного выявления негладкого течения псевдотуберкулеза (развитие затяжных и хронических форм инфекции, формирование аутоиммунных процессов) в стационаре целесообразно определять следующие иммунологические показатели: CD4, CD8, CD20, CD56, CD95, индуцированную продукцию ИФН-а и ИФН-у, спонтанную продукцию ИЛ-2 и ИЛ-4.

3. В комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, целесообразно включать иммунокорригирующие препараты. Виферон рекомендуется примененять по схеме: 1 суппозитория 2 раза в день per rectum в течение 10 суток (детям до 7 лет — виферон 150000 ME, детям старше 7 лет — виферон 500000 ME).

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Тимченко В.Н. Клинико-иммунологическая эффективность ИФН-альфа 2Ь в комплексной терапии детей, больных затяжными рецидивирующими формами псевдотуберкулеза / В.Н. Тимченко, Н.М. Калинина, И.В. Бабаченко, Е.Б. Павлова, Т.К. Стебунова, Е.В. Баракина // Педиатрическая фармакология: Науч.-практ. журн. Союза педиатров Рос. — М.: Изд. дом «Династия», 2007. — Т.4, № 3. — С.50—55.

2. Тимченко В.Н, Калинина Н.М., Баракина Е.В. Оценка эффективности иммунологических показателей у детей, больных псевдотуберкулезом // Российский иммунологический журнал / Рос. акад. наук. — М.: Наука, 2008. — Т.2 (11), № 2/3. — С.242—243.

3. Тимченко В.Н. Опыт применения Виферона в комплексной терапии детей с бактериальными инфекциями (информационное письмо) / В.Н. Тимченко, Н.М. Калинина, Е.Б. Павлова, Н.Э. Ярв, Т.К. Стебунова, Е.В. Баракина. — СПб.: СПбГПМА, 2008. — 10 с.

4. Баракина Е.В. Иерсиниозная инфекция // Инфекционные болезни у детей: учеб. для пед. фак. мед. вузов / [И.Д. Анненкова, И.В. Бабаченко, СЛ. Баннова и др.]; под ред. проф. В.Н. Тимченко. — 3-е изд., испр. и доп. — СПб.: СпецЛит, 2008. — С.335—346.

5. Тимченко В.Н., Баракина Е.В., Лушнова И.В. Клинико-эпидемиологические особенности у детей школьного возраста на современном этапе // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакционопрофилактики: VIII Конгр. детских инфекционистов, 16—18 дек. 2009 г.: Тез. докл. — М.: Детские инфекции, 2009. — С.131—132.

6. Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Баракина Е.В. Оценка показателей продукции цитокинов при использовании препарата виферон у детей, больных псевдотуберкулезом // Дни иммунологии в Санкт-Петербурге: XIIIBcepoc. форум с междунар. участием им. акад. В.И. Иоффе, 8—11 июня 2009 г.: Тез. докл. — СПб., 2009. — T.l 1, № 4/5. — С.380—381.

7. Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Баракина Е.В. Влияние виферона на продукцию ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4 у детей, больных псевдотуберкулезом // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: X междунар. конгр. Рос. ассоц. аллерголов и клинич. иммунологов (РААКИ), 20—23 мая 2009 г.: Сб. тр. — Казань, 2009. — № 3, вып.1. —С.463—464.

8'. Тимченко В.Н., Баракина Е.В., Лушнова И.В. Клиническая эффективность виферона в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом И Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакционопрофилактики: VIII конгр. детских инфекционистов, 16—18 дек. 2009 г.: Тез, докл. — М.: Детские инфекции, 2009. — С. 131—132.

9. Калинина Н.М. Параметры клеточного звена и цитокинового профиля у детей, больных псевдотуберкулезом, в начальном периоде заболевания / Н.М. Калинина, В.Н. Тимченко, Е.В. Баракина и др. // Цитокины и воспаление: Науч.-практ. журн. — СПб.: Мед. Масс. Медиа и др., 2010, — Т.9,№ 1. — С.17—20.

Подписано в печать «30» апреля 2010г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,3. Тираж 100 экз. Заказ №_

Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Актуальность темы

До середины XX столетия псевдотуберкулез регистрировался относительно редко, преимущественно в виде спорадических септических заболеваний. Интерес врачей к проблеме псевдотуберкулеза проявился, когда на Дальнем Востоке стали возникать крупные эпидемические вспышки неизвестного заболевания, названного в дальнейшем по сходству клинических проявлений со скарлатиной «дальневосточной скарлатиноподобной лихорадкой» [46, 68, 100, 101].

В настоящее время псевдотуберкулез является серьезной медицинской и социальной проблемой. Заболевание встречается как в виде спорадических случаев, так и эпидемических вспышек. Псевдотуберкулез характеризуется повсеместным распространением, регистрируется у пациентов всех возрастных групп, особенно часто — среди детей. По данным Территориального управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека г. Санкт-Петербурга, заболеваемость иерсиниозной инфекцией (псевдотуберкулезом и кишечным иерсиниозом) в 2009 году составила 9,98 и 5,08 на 100 тыс. населения. Однако этот показатель значительно выше среди детей в возрасте до 14 лет, и составляет 74,83 и 21,57 на 100 тыс. детского населения [83].

Удельный вес иерсиниозной инфекции в структуре бактериальных кишечных инфекций в Санкт-Петербурге у детей в 2009 году составил одну треть [83].

Заболеваемость псевдотуберкулезом в РФ на протяжении многих лет остается на высоком уровне. По данным Центрального НИИ эпидемиологии Министерства здравоохранения и социального развития России, этот показатель варьирует по отдельным регионам страны и на некоторых территориях сохраняется достаточно высоким: до 40-50 и даже 138 на 100 тыс. населения. При этом отмечается, что заболеваемость среди детей в 3—4 раза выше, чем среди взрослых. Ежегодно в России регистрируется 4—5 тыс. случаев заболевания иерсиниозами (из них более 50% — дети до 14 лет). Наибольшее число случаев заболеваний регистрируется в Сибирском (24,9 %), Северо-Западном (20,3 %), Центральном (14,2 %) федеральных округах. [9, 49, 73,74, 87, 111, 112, 116, 117, 122, 123].

По данным ВОЗ (2004) распространенность псевдотуберкулеза носит глобальный характер; регистрируется более чем в 30 странах мира, но чаще в странах с прохладным климатом. В частности, в Финляндии абсолютное число заболевших в 2003 г. составило 720 чел.; в Швеции в 2003 г. — 579 чел.; в Дании — 337 чел. В Латвии, Литве, Эстонии уровень заболеваемости имеет тенденцию к повышению. Например, в Латвии в 2005 г. абсолютное число заболевших составило 204 чел. В США в 2005 году зарегистрировано 17 тыс. заболеваний. [152, 154, 162, 169, 176, 182].

В странах северного полушария — Нидерландах, Бельгии, Дании, Норвегии, Финляндии, а также в Германии, Канаде, Австралии псевдотуберкулез по уровню заболеваемости занимает третье место среди бактериальных кишечных инфекций после сальмонеллеза и кампилобактериоза [Garrigue, Poveda, Carniel, 2003; Logue et al., 2005].

Полиморфизм клинических проявлений, свойственный псевдотуберкулезу, затрудняет своевременную диагностику, требует проведения дифференциального диагноза с большой группой заболеваний (скарлатиной, вирусными гепатитами, инфекционным мононуклеозом, краснухой и т. д.), обуславливает высокую частоту ошибочно выставленных диагнозов и трудности терапии [18, 22, 29, 45, 68, 69]. Это определяет необходимость совершенствования клинической и ранней лабораторной диагностики псевдотуберкулеза с целью обеспечения своевременного адекватного лечения и снижения частоты негладкого течения (развития осложнений, обострений и рецидивов).

Рядом специалистов [Беседнова Н.Н., Сомов Г.П., Бениова СМ., Гордеец А.В., Оберт А.С., Гончареико А.И] показано, что после перенесения острой иерсиниозной инфекции возможно формирование затяжных и хронических форм заболевания, поражение соединительной ткани, развитие аутоиммунных процессов [6, 7, 10, 12, 24, 58]. По данным Гордеец А.В. и соавт. (2006) неблагоприятные исходы при рецидивирующем течении псевдотуберкулеза наблюдаются в 11,5% случаев, в том числе с формированием хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (3,4 %) и мочевыводящих путей (2,3 %); у 5,8 % пациентов возникают системные заболевания соединительной ткани. Частота развития хронических форм инфекции составляет 2,5—7,2 % [6, 7, 94].

В литературе описаны летальные случаи при септических формах данного заболевания у детей раннего возраста. Частота летальных исходов составляет 0,4 % [109].

Известно, что решающую роль в определении характера течения и исходов псевдотуберкулеза играют нарушения специфической и неспецифической защиты макроорганизма. По данным ряда авторов [55, 56, 121], характерными признаками дезорганизации иммунных процессов при псевдотуберкулезе являются: нарушения клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета, определяющие патологические изменения в макроорганизме [29, 55, 56, 57, 121].

До настоящего времени значение ключевых медиаторов иммунной системы, которыми являются цитокины, в сохранении иммунного гомеостаза при псевдотуберкулезе у детей изучено недостаточно. В частности, не исследована роль ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4 в патогенезе этой инфекции у детей различного возраста. Вместе с тем, в настоящее время хорошо известно значение рассматриваемых цитокинов в формировании и развитии воспаления [41,42, 48].

В литературе имеются немногочисленные научные работы, свидетельствующие целесообразность включения в протокол лечения больных псевдотуберкулезом современных препаратов, оказывающих корригирующее воздействие на иммунную систему [8, 11, 14].

Все вышеуказанное свидетельствует о необходимости углубленного изучения клинико-иммунологических особенностей псевдотуберкулеза для оптимизации терапии, способствующей предотвращению развития осложнений и неблагоприятных исходов заболевания. Цель исследования

Определить особенности псевдотуберкулеза у детей разного возраста на основании изучения динамики клинико-лабораторных и иммунологических показателей (клеточного и цитокинового звеньев иммунитета) для совершенствования патогенетической терапии. Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе.

2. Охарактеризовать состояние клеточного звена иммунитета (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD20, CD25, CD56, CD95, HLA-DR) у детей, больных псевдотуберкулезом, в динамике заболевания.

3. Изучить цитокиновый профиль (ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-4) у детей, больных псевдотуберкулезом, в периоде разгара заболевания и периоде реконвалесценции.

4. Оценить эффективность применения рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.

Научная новизна исследования

Выявлены клинические особенности псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе. При этом у всех обследованных пациентов преобладают среднетяжелые и комбинированные формы заболевания.

Уточнены лабораторные критерии, характерные для острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста. Лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофиллез, повышение активности AJIT, ACT, гипопротеинемия наиболее выражены у детей в возрасте от 1 года до 7 лет.

Расширены представления о ключевых звеньях патогенеза псевдотуберкулеза у детей, выявлены их особенности в периоде разгара и периоде реконвалесценции. Установлено, что в периоде разгара псевдотуберкулеза у большинства детей в возрасте от 1 года до 7 лет имеется Thl/Th2 (смешанный) тип иммунного ответа (с преобладанием Thl-типа); у 24 % детей — ТИ2-тип иммунного ответа. В периоде реконвалесценции у 35 % детей в возрасте от 1 года до 7 лет доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа.

Выявлены изменения иммунологических показателей, свидетельствующие о формировании в процессе заболевания вторичного иммунодефицитного состояния, что научно обосновывает целесообразность включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов. Практическая значимость

Показано, что псевдотуберкулез в современных условиях у детей разного возраста сохраняет присущие ему классические симптомы заболевания.

Установлены клинико-лабораторные особенности течения острых форм псевдотуберкулеза у детей разного возраста на современном этапе.

Охарактеризованы основные иммунологические нарушения у дошкольников, требующие назначения иммунокорригирующей терапии.

Разработаны схемы комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом, с использованием иммуномодулирующих препаратов. Личный вклад автора

Автором проведено комплексное обследование 142 пациентов, больных острой формой псевдотуберкулеза (личное участие 100 %).

Проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы (личное участие 100 %).

По научной проблеме осуществлялось планирование работы, обобщение полученных данных, математически-статистический анализ результатов исследования с компьютерной обработкой данных, формулировка выводов и практических рекомендаций (доля участия более 90 %). Основные положения, выносимые на защиту

У детей разного возраста, больных псевдотуберкулезом, в современных условиях отмечаются классические симптомы. Среди госпитализированных детей преобладают среднетяжелые и комбинированные формы заболевания. При этом, у больных в возрасте от 1 года до 7 лет чаще регистрируются: экзантемная + гепатитная, экзантемная + кишечная, экзантемная + ангинозная формы; а среди детей в возрасте от 7 до 15 лет — экзантемная + артралгическая, экзантемная + гепатитная, абдоминальная + артралгическая.

У детей, больных псевдотуберкулезом, выявлен дисбаланс иммунологических показателей, указывающий на формирование вторичного иммунодефицитного состояния. Установленные нарушения свидетельствуют о необходимости включения в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов.

Показана клинико-иммунологическая эффективность и безопасность применения рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом. Реализация и внедрение полученных результатов работы

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность инфекционных отделений № 1и № 2 ГОУ ВПО СПбГПМА, консультативно-диагностического центра СПбГПМА, детской инфекционной больницы № 3, детской городской клинической больницы № 5 им. Н.Ф. Филатова, детских поликлиник № 25, 45, 57 г. Санкт-Петербурга; применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней у детей им. проф. М.Г. Данилевича СПбГПМА; материалы диссертации использованы при подготовке учебника «Инфекционные заболевания у детей», (СПБ, 2008), информационного письма для педиатров Северо-Западного Федерального Округа РФ «Опыт применения Виферона в комплексной терапии детей с бактериальными инфекциями», (СПб., 2008), справочника для врачей всех специальностей «Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение детских инфекций», (СПб, 2008).

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, включая 2 статьи в журнале, рекомендованных в списке ВАК, 1 информационное письмо. Апробация и публикация материалов исследования

Материалы и основные положения диссертации доложены: на Объединенном иммунологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), VII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2008), VIII Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 2009), Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры инфекционных заболеваний у детей СПбГПМА и лаборатории клеточного и гуморального иммунитета Всероссийского Центра Экстренной и Радиационной Медицины МЧС России им. A.M. Никифорова (2010). Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций. Основные положения иллюстрированы 24 таблицами, 26 рисунками. Список литературы включает 187 источников, в том числе 63 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Псевдотуберкулез в современных условиях сохраняет классические симптомы. У госпитализированных детей преобладают среднетяжелые (96,5 %) и комбинированные (59,9 %) формы заболевания. При этом у больных в возрасте от 1 до 7 лет чаще регистрируются экзантемная + гепатитная (25,0 %), экзантемная + кишечная (16,7 %), экзантемная + ангинозная (10,4 %) формы; а среди детей в возрасте от 7 до 15 лет — экзантемная + артралгическая (18,4 %), экзантемная + гепатитная (13,2 %), абдоминальная + артралгическая (13,2 %) формы.

Изменения лабораторных показателей (лейкоцитоз, палочкоядерный нейтрофиллез, увеличенная СОЭ, повышение активности AJIT, ACT, гипопротеинеминемия, гипергаммаглобулинемия) наиболее выражены у детей в возрасте от 1 до 7 лет.

2. У детей в возрасте от 1 до 7 лет в периоде разгара заболевания установлено формирование вторичного иммунодефицитного состояния, проявляющееся снижением количества Т-клеток за счет Т-хелперов; нарушением параметров врожденного иммунитета. Указанные изменения сохраняются и в периоде реконвалесценции.

3. В периоде разгара псевдотуберкулеза у детей дошкольного возраста отмечаются следующие изменения иммунологических показателей: снижение индуцированной продукции ИФН-а (67 %), снижение индуцированной продукции ИФН-у (88 %), снижение индуцированной продукции ИЛ-2 (21 %), повышение спонтанной продукции ИЛ-4 (45 %).

4. В периоде разгара псевдотуберкулеза у детей в возрасте от 1 до 7 лет выявлен смешанный тип иммунного реагирования (Thl/Th2), с преобладанием Thl-типа. Однако у 24 % детей в периоде разгара заболевания доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа.

В периоде реконвалесценции у 35 % детей доминирует ТЬ2-тип иммунного ответа, что свидетельствует о склонности к аутоиммунному характеру воспаления.

5. Выявленные изменения иммунологических показателей являются научной предпосылкой и обуславливают необходимость включения в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, иммунокорригирующих препаратов.

6. Включение рекомбинантного интерферона-а2Ь (виферона) в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, способствует положительной динамике клинических симптомов заболевания и нормализации показателей клеточного и цитокинового звеньев иммунитета.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При постановке диагноза «псевдотуберкулез» следует учитывать, что в современных условиях у детей разного возраста преобладают комбинированные (59,9 %) формы заболевания: экзантемная + гепатитная, экзантемная + кишечная, экзантемная + артралгическая.

2. С целью своевременного выявления негладкого течения псевдотуберкулеза (развитие затяжных и хронических форм инфекции, формирование аутоиммунных процессов) в стационаре целесообразно определять следующие иммунологические показатели: CD4, CD8, CD20, CD56, CD95, индуцированную продукцию ИФН-а и ИФН-у, спонтанную продукцию ИЛ-2 и ИЛ-4.

3. В комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, целесообразно включать иммунокорригирующие препараты. Виферон рекомендуется применять по схеме: 1 суппозитория 2 раза в день per rectum в течение 10 суток (детям до 7 лет — виферон 150 ООО ME, старше 7 лет — виферон 500 ООО ME).