Оптимизация терапии иерсиниозов у детей при использовании пробиотиков

Сафронова, Мария Анатольевна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Оптимизация терапии иерсиниозов у детей при использовании пробиотиков

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сафронова, Мария Анатольевна Москва 2005 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация терапии иерсиниозов у детей при использовании пробиотиков

На правах рукописи

САФРОНОВА МАРИЯ АНАТОЛЬЕВНА

1 ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ИЕРСИНИОЗОВ У ДЕТЕЙ

í ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ПРОБИОТИКОВ

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Федеральном агентстве по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации «Северный государственный медицинский университет» (г. Архангельск).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лариса Владимировна Титова Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Людмила Владимировна Феклисова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Нина Михайловна Грачева доктор медицинских наук, профессор Александр Григорьевич Боковой Ведущая организация: ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «16» сентября 2005 года в 12 часов на заседании диссертационного совета Д. 208.114.01 в Федеральном государственном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия населения по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3 а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «ЦНИИЭ» федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия населения. Автореферат разослан «15» августа 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А В Горелов

шо ,

Актуальность проблемы.

Иерсиниозная инфекция привлекает в последние годы внимание большого числа исследователей. Актуальность изучения этой инфекции у детей обусловлена повсеместным ее распространением, регистрацией на территориях эпидемических подъемов, трудностями клинического и лабораторного проведения дифференциальной диагностики, склонностью к генерализации и рецидивированию, возможностью развития системных заболеваний, осложнений и, вместе с тем, недостаточной эффективностью терапии (Феклисова Л.В. и соавт., 1993; Ющенко Г.В., 2000; Гордеец A.B., 2002, 2003; Учайкин В.Ф. и соавт., 2003).

В Архангельске показатели заболеваемости у детей псевдотуберкулезом и иерсиниозом за 2002, 2003 и 2004 г.г. соответственно составили: 60,1 и 42,9; 23,1 и 32,2; 42,1 и 49,5 (на 100 тысяч детского населения), что значительно превышает таковые в целом по России. Как и повсеместно преобладает заболеваемость детской популяции, достигающая до 70% от общей.

Недостаточная осведомленность врачей с иерсиниозами, многообразие клинических проявлений, низкий процент бактериологического обнаружения иерсиний, довольно поздний гуморальный ответ - дополняют трудности выявления больных иерсиниозами и обуславливают частоту ошибочного диагноза при направлении в стационар. За последнее десятилетие представления о клинике иерсиниозов значительно дополнились (Arencibia 1. et а!., 1997; Гордеец A.B., 2002, 2003, 2004; Бехтерева М.К. и соавт, 2003: Пак С.Г., 2004. Покровский В.И., 2004; Rastawicki W., 2004).

Чрезвычайно актуальной остается и проблема рациональной терапии иерсиниозов у детей. Течение и исход заболевания в значительной мере зависят от своевременно и адекватно проводимого лечения (Ященя О.В., 1999; Беседнова Н Н., 2001; Тихомирова О.В. и соавт, 2004). Наряду с положительной оценкой антибактериальной терапии появились работы, в которых отмечено снижение ее эффективности вследствие роста лекарственной

резистентности у возбудителей; увеличе!

ИМК2Ч£Ш1НЯ18&№№,Х реакций, МММ1Ш С1

появление большого числа детей с нарушением микрофлоры кишечника и, как результат, длительные кишечные расстройства (Stalilberg T.U. et al. 1987; Philp., 1994; Сеитханова Б.Т. 2000; Зубрицкий П.К. и соавт., 2000; Гордеец A.B. и соавт., 2003). Нарушение микробиоценоза кишечника, а также сведения о существенных иммунологических сдвигах при данном заболевании обосновано привлекают внимание исследователей к использованию бактерийных биологических препаратов (Кузнецов В.А. и соавт., 1994; Ященя О.В., 1999; Алешкин В.А и соавт., 2004). Вместе с тем, проблема дисбактериоза и его коррекция у детей содержат противоречивые и недостаточно освященные вопросы, а потому и на сегодняшний день остаются актуальными.

Цель исследования: обоснование необходимости коррекции дисбиотических нарушений для повышения результативности терапии у детей на основании изучения показателей микрофлоры, местного иммунитета и клинических особенностей иерсиниозов с оценкой эффективности включения пробиотиков.

Задачи исследования:

1. Представить клинические особенности иерсиниозной инфекции у детей в зависимости от ее этиологии, степени тяжести и возраста больных в современных условиях.

2. Определить клинико-лабораторную эффективность применения пробиотика бифидумбактерин форте в лечении иерсиниозной инфекции.

3. Оценить влияние включения в комплексную терапию поликомпонентного пробиотика - полибактерин на клинико-лабораторные показатели больных иерсиниозами.

4 Изучить динамику показателей микрофлоры кишечника и содержания

секреторного иммуноглобулина А (sigA) у больных иерсиниозами в

зависимости от вида терапии.

5. Проанализировать результаты катамнестического наблюдения за детьми,

перенесшими иерсиниозную инфекцию в связи с лечением, проведенным

в стационар?' >,г* 1

»iTr»»*

I • - l

' U* <N" **

• in »mm „^

Научная новизна.

Обоснована необходимость коррекции дисбиоза для повышения результативности лечения детей, больных иерсиниозной инфекцией.

Впервые доказано, что включение в комплексную терапию нового пробиотика - бифидумбактерин форте способствует укорочению сроков интоксикации, экзантемы, нормализации кишечного и гепатобилиарного синдромов.

Установлено, что впервые примененный для лечения иерсиниозов у детей поликомпонентный пробиотик - полибактерин оказывает положительное влияние на сокращение клинических проявлений и восстановление лабораторных показателей.

Включение пробиотиков - бифидумбактерина форте или пелибактерина в лечение детей иерсиниозами способствует нормализации показателей микрофлоры кишечника, восстановлению ее основных функций: колонизационной, пищеварительной и иммунологической, повышает уровень я^А.

Эффективность использования пробиотиков подтверждена сокращением числа рецидивов и обострений сопутствующих заболеваний в течение последующего периода после выписки из стационара.

Практическая значимость работы.

1. Включение в комплексную терапию пробиотиков - бифидумбактерина форте или полибактерина обуславливает существенное укорочение основных клинических проявлений иерсиниозной инфекции.

2. Применение бифидумбактерина форте и полибактерина у детей при иерсиниозах различной степени тяжести восстанавливает микробиоценоз кишечника и показатели местного иммунитета, что служит рекомендацией для использования их в практике.

3. Разработаны схемы лечения (дозы и курс) иерсиниозной инфекции у детей бифидумбактерином форте и полибактерином.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных псевдотуберкулезом и иерсиниозом независимо от степени тяжести процесса и возраста в 100% случаев возникает нарушение микробиоценоза кишечника различной степени выраженности в виде резкого снижения содержания представителей облигатной микрофлоры - общего количества кишечной палочки, бифидо- и лактобактерий.

2. Включение в терапию иерсиниозов пробиотиков нового поколения способствует сокращению основных клинических проявлений, уменьшению числа рецидивов после выписки больных из стационара, повышая тем самым результативность терапии.

Апробация работы и реализация результатов исследования.

Основные положения работы доложены и обсуждены на [I Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва 2003), на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы педиатрии» (Архангельск, 2004), на обществе детских инфекционистов (Архангельск, 2004), на первой региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Архангельск 2004), на обществе детских инфекционистов (Москва 2004, 2005), на XXXIII Ломоносовских чтениях «Медико-экологические проблемы Российского Севера» (Архангельск 2004), на пленарном заседании научной сессии молодых ученых СГМУ (Архангельск 2005), на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. Результаты работы используются при лечении больных иерсиниозной инфекцией в стационарах Архангельска (акт внедрения от 12.04.05г.), в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней СГМУ на практических занятиях со студентами, клиническими интернами и ординаторами (акт о внедрении от 18.05.05г.)

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 12 рисунками, 3 клиническими примерами. Библиография включает 216 источников, в том числе 159 работ отечественных и 57 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования.

В работе представлены результаты клинико-лабораторного обследования больных иерсиниозами, госпитализированных в период с 2001 по 2004 годы в инфекционную больницу Архангельска (главный врач В.Ф. Пильников). В указанный период наблюдалось усиленное поступление больных с иерсиниозной инфекцией, что являлось отражением общей эпидемиологической ситуации в Архангельской области в последние 5 лет. Начиная с 1999 года отмечался рост заболеваемости псевдотуберкулезом и иерсиниозом, с показателями 21,3 и 18,9 (на 100 тысяч детского населения). Пик подъема псевдотуберкулеза у детей в 2001 году достиг 199,1 на 100 тыс. детского населения, иерсиниоза - 46,9. Заболеваемость детей в 3-4 раза превышала аналогичные показатели среди взрослых (рис. 1, 2).

1999 2000 2901 2002 2003 2004

В Взрослые В Дати

1999 2000 2001 2002 2003 2004 [и Взрослые в Детм!

Рис 1 Показатели заболеваемости (на !00 тыс ) псевдотуберкулезом среди взрослого и детского населения Архашельской области за 1999-2004 г г

Рис 2 Показатели заболеваемости (на 100 тыс ) иерсиниозом среди взрослого и детского населения Архангельской области

за 1999-2004 г I

Наблюдались 150 детей в возрасте от 3 до 14 лет с иерсиниозной инфекцией, подтвержденной во всех случаях лабораторно нарастанием титров не менее чем в 4 раза или выявлением диагностических гитров. Преобладали дети старше 7 лет, они составили 64%, детей в возрасте 3-7 лег было 36%.

В эпиданамнезе всех больных имелись сведения об употреблении сырых овощей или фруктов, предположительно инфицированных иерсиниями, и более чем в трети случаев - о связи с грызунами.

Анализ клинико-лабораторных показателей иерсиниозов проведен в 3-х группах, сопоставимых по преморбидному состоянию, возрасту, этиологии и степени тяжести у детей, получавших антибактериальную терапию (50) и пробиотики (100;, в том числе 50 получали бифидумбактерин форте и 50 -полибактерин. Эффективность применения новых отечественных пробиотиков проведена в соответствии с Государственной программой ГИСК им. Л.А. Тарасевича под руководством док. мед. наук, профессора Л.В. Феклисовой.

Этиоструктура иерсиниозной инфекции у детей, получавших бифидумбактерин форте, была следующая: псевдотуберкулез - 30 детей (60%), кишечный иерсиниоз - 18 человек (36%), микст-инфекция - 2 детей (4%) (иерсиниоз сочетался с сальмонеллезом). У детей, получавших полибактерин: псевдотуберкулез - 39 детей (78%), кишечный иерсиниоз - 10 детей (20%), микст-инфекция: сочетание псевдотуберкулеза с дизентерией - у 1 ребенка (2%). В контрольной группе псевдотуберкулез диагностирован у 28 человек (56%) и кишечный иерсиниоз - у 20 детей (40%), микст-инфекция у 2 - 4% (сочетание с дизентерией или сальмонеллезом). Этиология иерсиниозной инфекции в целом у 150 больных представлена на рисунке 3

Рис Ч Этиоструктура иерсиниозной инфекции у наблюдавшихся детей

Почти все дети посещали детские коллективы. Преобладали пациенты со среднетяжелой формой заболевания, как в 2-х основных, получавших пробиотики, так и контрольной группах: среднетяжелая форма - у 124 детей (82,6%), легкая и тяжелая формы - соответственно по 8,7% (по 13 человек) (рис. 4).

дети получавши* дети, получавши* дети, наполучавщиа бифидумбактарин полибактарии пробиотикое

форта.-.

0 лапша Всрадна-тяжалыа В тяжелы*

Рис 4 Степень тяжести иерсиниозной инфекции у 3-х групп больных.

Иерсиниозам свойственно многообразие клинических проявлений. У наблюдаемых больных в убывающей последовательности встречались следующие признаки и синдромы: интоксикация (100%), острое начало болезни (91%), фарингит (80%), гепатомегалия (76,7%), абдоминальный синдром (67,3%), лимфаденопатия (64%), экзантема (60,7%),- катаральные явления (55,9%), кишечный синдром (46%), артралгии (23,3%), спленомегапия (10,7%), ангина (10,3%), желтуха (2,1 %) (таблица 1).

Таблица 1

Частота встречаемости клинических признаков при иерсиниозной инфекции.

Клинические признаки Частота встречаемости (в %)

Интоксикация 100,0

Острое начало 91,0

Фарингит 80,0

Гепатомегалия 76,7

Абдоминальный синдром 67,3

Лимфаденопатия 64,0

Экзантема 60,7

Катаральные явления 55,9

Кишечный синдром 46,0

Артралгии 23,3

Спленомегапия 10,7

Ангина 10,3

Желтуха 2,1

Заболевание у большинства детей начиналось остро. При псевдотуберкулезе острое начало наблюдалось в 97,9% случаев, при иерсиниозе - в 78%.

В зависимости от этиологии при псевдотуберкулезе доминировали: острое начало, интоксикация (100%), фарингит (80,4%), гепатомегалия (76,3%), экзантема (75,3%), абдоминальный синдром (56,7%), полиаденопатия (55,4%). Артралгический синдром встретился не более чем у четверти детей, но преимущественно при псевдотуберкулезе. При иерсиниозе ведущими были: интоксикация (100%), абдоминальный (87,5%), диарейный (75%) синдромы и гепатомегалия (75%). Спленомегалия выявлялась лишь при тяжелой форме болезни (у 6,3% детей). Несмотря на редкую встречаемость желтухи (2,1%), и повышения уровня билирубина (4%), увеличение показателей трансаминаз (22%) выявлялось обычно при псевдотуберкулезе и микстинфекции.

Микстинфекция обычно характеризовалась тяжестью процесса, чаще выраженными и продолжительными были такие синдромы, как интоксикация (9,6+0,2 дня), абдоминальный (7,8+0,3 дня), диарейный (9,7+0,2 дня). В нашем наблюдении иерсиниоз сочетался с кишечными инфекциями, что, по-видимому, нашло отражение в тяжести проявлений кишечных расстройств.

Частота отдельных клинических синдромов зависела от возраста больных. Псевдотуберкулез и микстинфекция чаще встречались у детей школьного возраста (74,2%). Кишечный иерсиниоз почти с такой же частотой (68,8%) регистрировался в младшей возрастной группе. У детей младшего возраста заболевание чаше протекало тяжело, с выраженным гепатолиенальным синдромом, что характеризовалось как увеличением размеров печени (3,5+0,2 см), так и продолжительностью этого признака, системным увеличением лимфатических узлов (75%), поражением дыхательных путей (60%), сопровождаясь в гемограмме лимфоцитозом, моноцитозом. У детей школьного возраста возникал артралгический синдром с частотой до 82,9% в отличие от детей младшего возраста, у которых он регистрировался реже (17,1%).

Отмеченный в литературе как частый признак иерсиниозов - лейкоцитоз в анализах периферической крови из общего числа больных (150) обнаружен в половине случаев, более свойственными были (3/4 состава) наличие в гемограмме выраженного палочкоядерного сдвига и ускоренные показатели скорости оседания эритроцитов, эозинофилия. У 26,7% больных в анализах мочи найдены кратковременные признаки (только в начальном периоде) протеинурии и небольшой лейкоцитурии. Воспалительные изменения в копрограмме чаще обнаружены при кишечном иерсиниозе (8,3%) и микстинфекциях (в 40%).

У всех больных иерсиниозами отмечено снижение уровня slgA в копрофильтратах с особенно низким его содержанием при кишечном иерсиниозе - 0,031+0,011 мг/мл (при псевдотуберкулезе - 0,058+0,014 мг/мл). По возрасту различий в уровне slgA в копрофильтратах нами не выявлено.

Наши наблюдения подтвердили положение о том, что больным иерсиниозной инфекцией свойственно своеобразное сочетание ряда клинико-лабораторных особенностей, частота встречаемости которых в определенной степени зависела от типа возбудителя (I. pseudotuberculosis, I enterocolitica), тяжести процесса, возраста больных. Тем не менее, даже при наличии характерного клинико-лабораторного комплекса не всегда представляется возможным дифференцировать псевдотуберкулез и иерсиниоз. Окончательная постановка диагноза проводится с учетом положительных специфических лабораторных маркеров.

Наиболее значимые сдвиги наблюдались в количественном и качественном составе микрофлоры кишечника. Дисбиотические расстройства обнаружены у всех 100% больных, но выраженные изменения отмечались при микстинфекциях. При характеристике облигатной микрофлоры обращало на себя внимание угнетение ее обычных представителей, снижение количества кишечной палочки, бифидо- и лактобактерий. В содержании условно-патогенных микроорганизмов также выявлялись нарушения' повышенное количество кишечной палочки с гемолизируюшими свойствами, обнаружены

энтеробактер, цитробактер или золотистый стафилококк и грибы рода Кандида. Количественное содержание рассматриваемых показателей облигатной микрофлоры снижалось прямо пропорционально в зависимости от степени тяжести процесса и возраста больных и не зависело от типа возбудителя иерсиниозов (I. pseudotuberculosis, I. enterocolitica). С одинаковой частотой встречались изменения в микробиоценозе кишечника у детей разных возрастных групп.

В педиатрической практике для коррекции дисбиотических нарушений признана целесообразность использования бифидосодержащих препаратов. Наши данные свидетельствовали об их количественном снижении у больных иерсиниозами. У 50 больных иерсиниозами был применен один из новых отечественных пробиотиков - бифидумбактерин форте. Биологический препарат представляет собой высушенную массу живых бифидобактерий, иммобилизованных на сорбенте. Новые активные свойства препарата обусловлены действием электростатических сил у искусственно создаваемых микроколоний, каждая из которых является конгломератом бифидобактерий, сорбированных на носителе. В 1 дозе содержится не менее 5 х 107 КОЕ/г (колониеобразующих единиц) штамма Bifidobacterium bifldum № 1, лактоза -0,85 г. Лечебные свойства бифидумбактерина форте определяются функциональными качествами бифидобактерий и бифидогенными свойствами лактозы. Бифидобактерии, входящие в состав препарата, обладают высокой антагонистической активностью к патогенным и условно патогенным микроорганизмам, препятствуют их адгезии на слизистой оболочке кишечника, способствуют нормализации микробиоценоза желудочно-кишечного тракта и повышению неспецифической резистентности организма, обладая иммуномодулирующим действием, активизируя пристеночное пищеварение, синтезируют аминокислоты, витамины. В литературе имеются указания об его положительной оценке при назначении больным с острыми кишечными заболеваниями и острыми респираторно-вирусными инфекциями. Нами при иерсиниозах бифидумбактерин форте был применен впервые

Бифидумбактерин форте назначался по 5 доз 3 раза в сутки за 30 минут до еды. Длительность курса лечения составила в среднем 8,5x0,3 дня. Дети с тяжелой и среднетяжелой формами одновременно получали антибиотик -левомицетин, курс которого составил в среднем 7,4+0,3 дней, что было достоверно короче, чем в контрольной группе (9,4+0,3 дня). Последнее было обусловлено более быстрым исчезновением клинических проявлений.

У получавших бифидумбактерин форте достоверно быстрее (3,7+0,2 день) исчезали симптомы интоксикации, в контроле - 4,2+0,1 дней. Достоверные различия отмечены и в отношении таких токсических проявлений как высокая температура, рвота.

В основной группе экзантема исчезала достоверно быстрее (5,6+0,1 дня), в группе контроля - на 7,1+0,5 день. Достоверные отличия в пользу больных, получавших пробиотик, отмечены в кратких сроках проявлений поражения пищеварительного тракта - абдоминальных болей, нормализации кишечного синдрома.

Позитивное влияние пробиотика отразилось на восстановлении детоксикационной функции печени. Отличия в сокращении сроков гепатомегалии хотя и обнаружили тенденцию к более быстрому исчезновению, однако достоверность не была установлена. Вместе с тем, при исследовании функциональных печеночных проб (уровень билирубина, содержание фермента аланинтрансферазы) подтверждена положительная достоверно лучшая динамика у получавших бифидумбактерин форте. Об этом же свидетельствовали данные УЗИ билиарной системы: сокращение размеров печени, уменьшение нарушений ЭХО-генности ее структур.

По всей видимости, сокращение сроков проявлений общетоксического синдрома, тенденция к восстановлению функций печени оказали и положительное влияние на достоверное повышение содержания гемоглобина, обусловили уменьшение проявлений аллергизации (достоверное снижение процентного содержания эозинофилов в гемограмме).

У детей, получавших бифидумбактерин форте, уровень slgA в копрофильтратах до лечения был - 0,083±0,012 мг'мл, после терапии -повысился до 0,124+0,011 мг'мл, что достоверно выше, чем в группе контроля.

Таким образом, включение в комплексную терапию бифидумбакггерина форте содействовало положительному клиническому эффекту, достоверно укорачивая сроки интоксикации, проявлений экзантемы, абдоминального, кишечного синдромов, положительному влиянию на гепатобилиарную систему, и повышение показателей местного иммунитета. Побочные эффекты не отмечены.

В работе был проведен анализ клинико-лабораторных показателей 50 больных, в комплексную терапию которых был включен новый отечественный поликомпонентный пробиотик - полибактерин, ранее не использованный в лечении детей с иерсиниозной инфекцией. Целесообразность назначения пробиотика - полибактерин была продиктована его поликомпонентным составом, включавшим смесь бифидо- и лактобактерий (штаммы Bifidobacterium bifidum, В. longum, В. breve, В. adolescentis, Lactobacillus acidophilus, L. plantarum, L. fermentum), как показали наши исследования у больных иерсиниозами определялось не только снижение содержания бифидо-, но и лактобактерий. Средний курс лечения данным пробиотиком составил 9,5+0,2 дней, курс антибактериальной терапии - 7,5+0,1 дня. Ни в одном случае назначения полибактерина не выявлено аллергических или токсических реакций.

В группе больных, получавших полибактерин, симптомы токсикоза, в том числе лихорадка, сниженный аппетит и вялость исчезали достоверно быстрее, чем в группе больных, находившихся на традиционном лечении (получавших левомицетин).

Достоверно раньше купировалась экзантема. Получены достоверно лучшие результаты в сроках нормализации стула, исчезновения абдоминального синдрома.

По окончании курса терапии полибактерином у всех детей показатели гемоглобина и количества эритроцитов нормализовались, уровень билирубина был достоверно ниже, чем в группе детей, получавших антибиотики.

Уровень б^А в группе детей, получавших полибактерин, до лечения был 0,067+0,023 мг/мл, после терапии повысился до 0,086+0,011 мг/мл

Таким образом, включение в комплексную терапию иерсиниозов у детей поликомпонентного пробиотика - полибактерин способствует достоверному укорочению симптомов инфекционного токсикоза, экзантемы, абдоминального и кишечного синдромов, положительно влияя на сокращение гепато-, спленомегалии. Достоверно быстрее происходила нормализация показателей гемограммы, копрограммы.

Сравнительная продолжительность симптомов иерсиниозов у детей 3-х групп представлена в таблице 2.

Таблица 2

Частота и продолжительность (в днях) симптомов иерсиниозов у 3-х 1рупп детей, получавши* бифиду«бактерии форте, полибактерин и левомицетин (М+ш).

Продолжительность проявлений у получавших

Клинические Бифидумбактерип Полибактерин Левомицетин

признаки форте

1 2 3

Число п-50 Число 11 = 50 Число п = 50

больных р | з< 0,05 больных р м< 0,05 больных

Интоксикация 50 3,7+0,2* 50 3,6+0,2* 50 4,2+0,1

Повышение ^ 50 5,4+0,1 * 50 4,4+0,3* 50 6,4+0,2

Рвота 16 0,7+0,1* 18 1,5+0,2 12 1,8+0,2

Экзантема 30 5,6+0,1* 33 3,3+0,5* 25 7,110,5

Желтуха 1 4,0 2 3,5+0,1 1 3,0

Артралгии 10 2,6+0,3 13 3,4+0,5 12 3,1±0,6

Лимфаденопатия 29 6,2+0,2 34 5,6+0 4 32 5 8+0,2

Конъюнктивит, II 3,2+0,2 4 3 0+0,3 9 3,4+0,3

склерит

Абдоминальный 39 2,2+0,2* 28 2.0+0,2* 34 4,1+0,4

синдром

Нарушение стула 18 3,5-0,3* 25 2,1+0,3* 21 4,7 + 0,4

Г епатомегалия 42 9 5+0,2 43 9,2+0,3 29 9,8+0,4

В нашем исследовании выявлены сдвиги при назначении пробиотиков на уровень секреторного иммуноглобулина А в копрофильтратах у больных иерсиниозной инфекцией. Так, средний уровень секреторных иммуноглобулинов при повторном исследовании достоверно повысился только в группах получавших пробиотики. В контрольной группе перед выпиской отмечено снижение этого показателя с 0,035+0,021 мг/мл до 0,030+0,012 мг/мл (таблица 3)

Таблица 3

Показатели з^А в копрофильтратах детей до и после лечения.

Дети, получавшие бифидумбактерин форте Дети, получавшие полибактерин Дети, получавшие левомицегин

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

0,083+0,012 0,124+0,011' 0,067+0,023 0,086+0,011 0,035+0,021 0,030+0,012

* - р и < 0,05

Мы сравнили состояние микрофлоры кишечника у детей, получавших пробиотики с группой, находившихся только на традиционном лечении. Применение пробиотиков способствовало не только восстановлению уровня бифидобактерий, но нормализации содержания ОККП, лактобактерий, условно-патогенных микроорганизмов (рис. 5). Из этого рисунка видно, что усредненный логарифм бифидо- и лактобактерий достиг нормальных показателей только лишь у получавших бифидумбактерин форте или полибактерин и продолжал снижаться в контрольной группе.

до лечения после до лечения после до лечения после лечения лечении лечения

Дети получавшие бифилумбактерин форте

Дети, получавшие полибакгерин

Дети, не получавшие пробиотиков

0 бифидобактерии ■ лактобактерии

Рис 5 Динамика показателей облигатной микрофлоры кишечника при иерсиниозе у 3-х групп детей, получавших бифидумбактерин форте, полибактерин и левомицетин Общий уровень кишечной палочки у детей, больных иерсиниозами до начала лечения был низким (205,6+27,9 млн/г). После окончания курса терапии пробиотиками у большинства детей имела место тенденция к восстановлению уровня кишечной палочки (308,3+16,1 млн/г), и отсутствовала у контрольной группы (170+19,7 млн/г). У детей, получавших пробиотики, снизилось число неполноценной кишечной палочки.

Положительное влияние пробиотиков было выявлено и в отношении условно-патогенных микроорганизмов. Как видно из рисунка №6 демонстративным было снижение уровня грибов рода Кандида. В группе детей, получавших только антибиотики, отмечено увеличение их количества.

дети, получавши« дети, получавши* дети, не получавшие бифидумбактерин полибаггерин пробиотиков форте

в до лечения ■ после лечения

Рис 6 Динамика количества грибов рода Кандида у 3-х групп детей, получавших бифидумбактерин форте, полибактерин и левомицетин Характеризуя состояние микрофлоры в целом, следует отметить, что у детей, получавших бифидумбактерин форте, улучшение произошло в 95%, в том числе нормализация в 18%. При лечении полибактерином улучшение произошло в 94%, в том числе нормализация микрофлоры у 19,5% детей. Нормализация или тенденция к ней основных представителей облигатной микрофлоры сопровождались восстановлением функций последней. В контрольной группе нормализация отсутствовала и у большинства отмечено ухудшение

Итак, сокращение сроков клинических проявлений у детей, получавших пробиотики происходит по-видимому с нормализацией микрофлоры кишечника, а именно восстановление ее основных функций: повышение содержания бифидо- и лактобактерий, ОККП приводит к нормализации местного иммунитета (о чем свидетельствует увеличение уровня в^А в копрофильтратах), тем самым способствуя полному выздоровлению. Все отмеченное свидетельствует о том, что дисбиоз кишечника у детей, больных иерсиниозами, является одним из патогенетических механизмов развития

болезни, включение корригирующей терапии пробиотиками способствует улучшению течения и исходов этой инфекции.

Нами в катамнезе обследовано 55 детей, перенесших иерсиниозную инфекцию в течение года после выписки из стационара. Из них бифидумбактерин форте получали 21 ребенок, полибактерин - 16 детей и не получали пробиотиков 18 детей из контрольной группы.

Рецидивы болезни возникали у 7,3% детей, перенесших иерсиниозную инфекцию (4 человека): у 1 ребенка (4,8%), получавшего бифидумбактерин форте, в группе контроля таких больных было 3 детей (16,7%). То есть в 3,5 раза чаще возникало рецидивирующее течение у детей, лечившихся без пробиотиков.

Гепатомегалия в течение первых 3-х месяцев после выписки из стационара наблюдалась у 9,1% детей, которая в 3,1 раза чаще была в группе контроля. Рецидивы и гепатомегалия преимущественно развивались у детей, исходно имевших гастродуоденальную патологию.

У больных выявляли признаки астеновегетативного синдрома (21,8%), причем в 2,9 раза чаще у детей, не лечившихся пробиотиками. В зависимости от вида терапии имелись различия в частоте обострения хронической патологии (у 5,5% детей, получавших пробиотики и у 27,8% детей, лечившихся одним антибиотиком). У 7,3% реконвалесцентов отмечались аллергические проявления в виде атопического дерматита, сыпей, которые в 2,1 раза реже возникали у детей, получавших пробиотики.

Обострения сопутствующей патологии, частота рецидивов зависели от отягощенности состояния, степени тяжести, выраженности тех или иных синдромов, характера лечения.

В числе детей, получавших пробиотики, чаше отсутствовали жалобы и отклонения в состоянии здоровья, чем в группе контроля, в которой 33,3% детей составили в течение года группу часто болеющих детей Наиболее часто выявлялись жалобы у детей в течение первых 6 месяцев после перенесенного

иерсиниоза, в единичных случаях отдаленные неблагоприятные исходы сохранялись до 1 года.

Итак, наблюдения в катамнезе подтвердили, что применение пробиотиков оказывает положительное влияние на исходы болезни.

Таким образом, в настоящем исследовании представлено клинико-лабораторное обоснование использования новых отечественных биологических препаратов - бифидумбактерин форте и полибактерин в терапии детей, больных иерсиниозами. и разработаны конкретные рекомендации для их назначения.

Выводы.

1. Показатели заболеваемости иерсиниозами в г. Архангельске превышают среднероссийские В соответствии с общими данными поражаются преимущественно дети. Регистрируются спорадические случаи и семейные очаги. В этиоструктуре преобладает псевдотуберкулез (65%). У госпитализированных в стационар доминируют среднетяжелые формы 82,6%. Тяжелые формы установлены у 8,7% больных.

2. В зависимости от возраста псевдотуберкулезом поражались преимущественно школьники. В клинике доминировали следующие клинические проявления: острое начало (97,9%), интоксикация с фебрильной температурой (100%), гепатомегалия (76,3%), экзантема (75,3%). Иерсиниоз преобладал в группе детей младшего возраста (3-7 лет). Его проявлениями являлись: интоксикация (100%), гепатомегалия (75%), абдоминальный (87,5%) и кишечный (75%) синдромы

3. В микрофлоре кишечника больных иерсиниозами в 100% случаев выявлены отклонения количественных и качественных показателей, прежде всего обусловленные снижением содержания бифидо- и лактобактерий, что послужило обоснованием для проведения соответствующей коррекции пробиотиками

4 Пробиотики нового поколения - бифидумбактерин форге и полибактерин оказывают положительное влияние на течение иерсиниозов, способствуя

достоверному сокращению сроков интоксикации, экзантемы, проявлений абдоминального и кишечного синдромов, патологии гепатобилиарной системы и опосредованно - достоверному уменьшению продолжительности курса антибиотикотерапии.

5. У больных иерсиниозной инфекцией применение пробиотиков -бифидумбактерина форте или полибактерина сопровождалось полной или частичной нормализацией показателей секреторного иммуноглобулина А, содержания представителей облигатной микрофлоры - бифидо- и лактобактерий, общего количества кишечной палочки и снижением уровня условно-патогенных микроорганизмов, в том числе грибов рода Кандида.

6. В течение 6 месяцев после выписки из стационара у 7,3% детей возникли рецидивы иерсиниозной инфекции, гепатомегалия была у 9,1%, у 21,8% диагностирован астеновегетативный синдром и у 21,8% - обострения сопутствующих заболеваний. Их частота определялась возрастом детей, их преморбидным состоянием, степенью тяжести перенесенной инфекции и, главным образом, видом терапии. У получавших пробиотики они возникали в 3-5 раз реже.

Практические рекомендации.

1. У больных иерсиниозной инфекцией, независимо от преморбидного состояния, возраста детей и этиологии заболевания целесообразно применение пробиотиков - бифидумбактерина форте и полибактерина в сочетании с антибактериальной терапией.

2 При одновременной даче пробиотика с антибиотиком курс антибактериальной терапии может быть сокращен до 7-8 дней.

3 Бифидумбактерин форте и полибактерин рекомендуется принимать с первого дня поступления в стационар детей, больных иерсиниозом в течение 10 дней

4. Диспансерное наблюдение за реконвалесцентами иерсиниозной инфекции должно проводиться длительно, не менее 6 месяцев.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Титова Л.В., Колчина Ю.Б., Щепима И.В , Сафронова М.А., Личутина A.M. Особенности гепатолиенального синдрома при псевдотуберкулезе у детей // I конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: Тезисы докладов. - Москва, 2002. С. 109110.

2. Щепина И.В., Колчина Ю.Б., Сафронова М.А., Личутина A.M. Этиотропная терапия иерсиниозной инфекции у детей // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тезисы докладов. - Москва, 2002. С. 452.

3. Титова Л.В., Феклисова Л.В., Щепина И.В., Сафронова М.А., Леонтьева О.Ю., Личутина А.М Эффективность нового бифидосодержащего препарата с кальцием при лечении ОКИ у детей раннего возраста //1 конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: Тезисы докладов. Москва, 2002. С. 109.

4. Сафронова М.А., Титова Л.В. Оценка состояния микрофлоры кишечника и содержания SigA в копрофильтратах у детей с иерсиниозной инфекцией // Бюллетень СГМУ. - Архангельск, 2003. - №1. - С. 107

5. Титова Л.В., Сафронова М.А., Матвеевская Н.С., Личутина A.M. Биоценоз кишечника и показатели slg А в копрофильтратах у детей с иерсиниозной инфекцией до и после лечения // X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. - Москва, 2003. С. 107-108.

6. Сафронова М.А., Титова Л.В., Щепина И.В., Феклисова Л.В.. Личутина А.М Сравнительное изучение влияния антимикробных и бактерийных препаратов при иерсиниозной инфекции у детей города Архангельска // Экология человека. -Архангельск, 2004,- №5.-С. 41-43.

7. Сафронова М.А., Титова Л.В., Феклисова Л В Особенности клинической картины и оценка состояния микрофлоры кишечника у детей с иерсиниозной инфекцией // Сборник научных трудов, посвященный 50-летию кафедры детских инфекционных болезней ВГМА им. Н Н Бурденко «Актуальные

вопросы инфекционной патологии у детей 2004 г.»: Тезисы докладов. Воронеж, 2004. С. 92-95.

8. Сафронова М.А., Титова Л В., Феклисова Л.В. Эффективность бифидумбактерина форте при лечении иерсиниозной инфекции у детей // IX Конгресс педиатров России «Актуальные проблемы педиатров»: Тезисы докладов. - Москва, 2004. С. 374.

9. Сафронова М.А., Титова Л.В., Феклисова Л.В., Личутина A.M. Оценка эффективности применения бифидумбактерина форте у детей с иерсиниозной инфекцией // Научная конференция с международным участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно- и экстренной профилактики актуальных инфекций»: Тезисы докладов. - Санкт-Петербург, 2004. С. 181-182.

10 Сафронова М.А., Титова Л.В. Клинико-микробиологическая оценка применения бифидумбактерина форте у детей с иерсиниозной инфекцией // Бюллетень СГМУ. - Архангельск, 2004. - №1. - С. 225.

11. Сафронова М.А., Титова Л.В., Феклисова Л.В. Сравнительная оценка лабораторных показателей при иерсиниозной инфекции у детей, получавших антимикробные и бактерийные препараты // Тезисы в НИДИ С-Петербурга: Тезисы докладов. Санкт-Петербург, 2004. С. 130.

12. Сафронова М.А., Титова Л.В., Феклисова Л.В. Клиническая оценка применения полибактерина у больных иерсиниозом // Первая региональная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей»: Тезисы докладов. - Архангельск, 2004. С. 41.

13 Феклисова Л.В., Сафронова М.А. Полибактерин при лечении детей больных иерсиниозом // Terra medica. Санкт-Петербург, 2005. - №2. - С. 31-32.

I Í

»14664

РНБ Русский фонд

2006-4 9880

Подписано в печать 27.07.2005 г. Бумага писчая Формат бумаги 60x84/16. Заказ № 3485, тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии «Пресс-Принт» 163045, г. Архангельск, ул. Гагарина, 42, оф. 506 тел. 212-210,212-616

Оглавление диссертации Сафронова, Мария Анатольевна :: 2005 :: Москва

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология, диагностика, клинические проявления и исходы иерсиниозов у детей в современных условиях.

1.2. Дисбиотические нарушения кишечника как одно из многообразных проявлений иерсиниозной инфекции у детей.

1.3. Оценка результатов антибактериальной терапии иерсиниозов и новые подходы в лечении детей.

Глава И. Материалы и методы исследования.

2.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных.

2.2. Методы исследования.

Глава III. Клинико-лабораторная характеристика иерсиниозной инфекции у детей в зависимости от этиологии, возраста, степени тяжести, исходы.

Глава IV. Результаты использования бифидумбактерина форте в комплексном лечении детей, больных иерсиниозной инфекцией.

4.1. Влияние применения бифидумбактерина форте на клинические проявления и исходы иерсиниозной инфекции.

4.2. Клинико-лабораторная оценка показателей иерсиниоза у детей, получавших и не получавших бифидумбактерин форте.

Глава V. Результаты включения многокомпонентного пробиотика - полибактерина в лечение больных иерсиниозной инфекцией.

5.1. Влияние приема полибактерина на клинико-лабораторные проявления и исходы псевдотуберкулеза и иерсиниоза.

5.2. Сравнение показателей микрофлоры кишечника и секреторного иммуноглобулина А в копрофильтратах у получавших пробиотик и общепринятое антибактериальное лечение.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Сафронова, Мария Анатольевна, автореферат

Иерсиниозная инфекция привлекает в последние годы внимание большого числа исследователей. Актуальность изучения этой инфекции у детей обусловлена повсеместным ее распространением, регистрацией на территориях эпидемических подъемов, трудностями клинического и лабораторного проведения дифференциальной диагностики, склонностью к генерализации и рецидивированию, возможностью развития системных заболеваний, осложнений и, вместе с тем, недостаточной эффективностью терапии [17,30,40,64,135,145]. По данным Центрального НИИ эпидемиологии МЗ РФ заболеваемость среди детей в 3-4 раза выше, чем среди взрослых. Из регистрируемых ежегодно в России 4-5 тыс. случаев иерсиниозов 70-85% составляют дети до 14 лет [82].

За последнее десятилетие отечественные и зарубежные исследователи получили ряд новых данных, позволяющих иначе рассматривать некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики, патогенеза, клинических проявлений, и лечения этих заболеваний. Представления о клинике иерсиниозов значительно дополнились [40,75,135].

Чрезвычайно актуальной остается проблема рациональной терапии иерсиниозной инфекции у детей. Течение и исход заболевания в значительной мере зависят от адекватно проводимого лечения [135]. Наряду с положительной оценкой антибактериальной терапии появились работы, в которых отмечено снижение эффекта вследствие роста лекарственной резистентности возбудителей; увеличение числа побочных реакций, появление большого числа детей с нарушением микрофлоры кишечника и, как результат, длительные кишечные расстройства [35,42,63,102,122,208]. Нарушение микробиоценоза кишечника, а также сведения о существенных иммунологических сдвигах при данном заболевании обосновано привлекают внимание исследователей к результатам использования бактерийных препаратов [3,81,159]. Вместе с тем, проблема дисбактериоза и его коррекция у детей содержат противоречивые и недостаточно освященные вопросы, а потому и на сегодняшний день остаются актуальными. Полученные данные открывают перспективу дальнейшего поиска, направленного на изучение влияния дисбиотических нарушений и показателей местной защиты в формировании заболевания. Последнее может содействовать оптимизации терапевтической тактики иерсиниозов.

В ходе достижения поставленной цели, решались следующие ЗАДАЧИ:

4. Изучить динамику показателей микрофлоры кишечника и содержания секреторного иммуноглобулина А у больных иерсиниозами в зависимости от вида терапии.

5. Проанализировать результаты катамнестического наблюдения за детьми, перенесшими иерсиниозную инфекцию в связи с лечением, проведенным в стационаре.

Научная новизна работы.

Включение пробиотиков - бифидумбактерина форте или полибактерина в лечение детей иерсиниозами способствует нормализации показателей микрофлоры кишечника, восстановлению ее основных функций: колонизационной, пищеварительной и иммунологической, повышает уровень slgA.

Практическая значимость работы.

Положения, выносимые на защиту.

Апробация работы и реализация результатов исследования.

Основные положения работы доложены и обсуждены на II Конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва 2003), на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные проблемы педиатрии» (Архангельск, 2004; лучший доклад в секции), на обществе детских инфекционистов (Архангельск, 2004), на первой региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Архангельск 2004), на обществе детских инфекционистов (Москва 2004, 2005), на XXXIII Ломоносовских чтениях «Медико-экологические проблемы Российского Севера» (Архангельск 2004), на пленарном заседании научной сессии молодых ученых СГМУ (Архангельск 2005: I место), на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2005).

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация терапии иерсиниозов у детей при использовании пробиотиков"

Выводы.

1. Показатели заболеваемости иерсиниозами в г. Архангельске превышают среднероссийские. В соответствии с общими данными поражаются преимущественно дети. Регистрируются спорадические случаи и семейные очаги. В этиоструктуре преобладает псевдотуберкулез (65%). У госпитализированных в стационар доминируют среднетяжелые формы 82,6%). Тяжелые формы установлены у 8,7% больных.

4. Пробиотики нового поколения - бифидумбактерин форте и полибактерин оказывают положительное влияние на течение иерсиниозов, способствуя достоверному сокращению сроков интоксикации, экзантемы, проявлений абдоминального и кишечного синдромов, патологии гепатобилиарной системы и опосредованно - достоверному уменьшению продолжительности курса антибиотикотерапии.

5. У больных иерсиниозной инфекцией применение пробиотиков бифидумбактерина форте или полибактерина сопровождалось полной или частичной нормализацией показателей секреторного иммуноглобулина А, содержания представителей облигатной микрофлоры - бифидо- и лактобактерий, общего количества кишечной палочки и снижением уровня условно-патогенных микроорганизмов, в том числе грибов рода Кандида.

Практические рекомендации.

2. При одновременной даче пробиотика с антибиотиком курс антибактериальной терапии может быть сокращен до 7-8 дней.

3. Бифидумбактерин форте и полибактерин рекомендуется принимать с первого дня поступления в стационар детей, больных иерсиниозом в течение 10 дней.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Сафронова, Мария Анатольевна

1. Александрова Е.А., Головина Н.М., Капустина О.Н. Особенности псевдотуберкулеза в амбулаторных условиях // Материалы конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей». СПб. 2003. — С. 14-15.

2. Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Учайкин В.Ф., Феклисова Л.В. и др. Полибактерин. Опыт применения // Пособие для врачей. М. 2004. - 48 с.

3. Барановский А.Ю., Кондрашина Э.А. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника. Санкт-Петербург. - 2000. - 209 с.

4. Барзашка-Попова С.Н. Коррекция микрофлоры и местного иммунитета кишечника при дисбактериозах с помощью лактобацилл: Автореферат дис. канд. мед.наук. — Томск. -1998. 22 с.

5. Белая О.Ф., Ручкина И.Н., Ганюшкина Н.Н. Значение иерсиний при синдроме раздраженного кишечника // Материалы международной конференции «Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и другие актуальные инфекции». СПб.- 2000. С. 6.

6. Бениова С.Н., Маркелова Е.В. и др. Цитокины в патогенезе рецидивирующего течения псевдотуберкулеза у детей // Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М. 4-6 декабря 2002. С. 16.

7. Беседнова Н.Н., Калинин А.В., Иванис В. А. и др. Рецидивы псевдотуберкулеза, прогнозирование // Материалы международной конференции «Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и другие актуальные инфекции». СПб. 2000. - С. 7.

8. Беседнова Н.Н., Сомов Г.П. Рецидивы псевдотуберкулеза и их прогнозирование // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2000.- №2. С.52-56.

9. Бехтерева М.К., Тихомирова О.В., Железникова Г.Ф. Иммуномодулирующая терапия у детей с иерснниозной инфекцией // Научно-практический журнал «Детские инфекции». № 2 М. 2003. - С 40-43.

10. Боковой А.Г., Козлова Т.Г., Маккавеева Л.Ф. Диагностика, клиника и лечение дисбактериоза кишечника у детей. Методические рекомендации. М. 1990,-21с.

11. Боковой А.Г., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. и др. Применение больших доз бифидумбактерин форте в комплексной терапии детей с пневмониями. Кремлевская медицина 2003; 4:46-49.

12. Боковой А.Г, Таратина М.Э. Бифидосодержащие пробиотики при острых инфекционных заболеваниях у детей / Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М.- 8-10 декабря. С. 36-37.

13. Бондаренко В.М., Боев Б.В., Лыкова Е.А., Воробьев А.А. Дисбактериозы желудочно-кишечного тракта //Росе. Журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колонопроктологии. — 1998. — №1 С. 66-70.

14. Бондаренко В.М., Учайкин В.Ф., Мурашова А.О., Абрамов Н.А. Дисбиоз. Современные возможности профилактики и лечения. Методическое пособие. М., 1995.- 20 с.

15. Бургасова О.А., Кулешова Л.Б., Ценева Г.Я. и др. Сравнительная оценка различных иммунологических реакций в диагностике псевдотуберкулеза //ЖМЭИ. 1996.- №2.- С. 48-51.

16. Быданов М.Л., Якушева Е.Е., Титова Л.В. Изучение катамнеза детей, перенесших псевдотуберкулез // Материалы международной конференции «Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и др. актуальные инфекции». СПб. 2000. - С. 8-9.

17. Васякина Л. И. Клинические формы иерсиниозной инфекции и механизмы иммунной защиты у детей: Автореферат дисс. канд.мед.наук. СПб. - 2002. - 23 с.

18. Верткин А.Л., Венгеров Ю.Я., Машарова А.А., и др. Дисбактериоз кишечника. Методическте рекомендации. М. 1998. - 33с.

19. Воскресенская Е.А., Ценева Г.Я. Иммунологические показатели при патологии, обусловленной иерсиниозами // ЖМЭИ. 1996.- №5. — С.68-73.

20. Гаспарян М.О. Иерсиниозы //в кн.: Детские инфекционные болезни. Екатеринбург. 1992. -4.1- С. 176-207.

21. Горбунова Н.Н. Пищевые волокна в рациональном и лечебном питании // Научная медицина врачебной практики. - М. - 1987. - С. 22-25.

22. Гордеец А.В. Псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз у детей: (клиника, диагностика, вопросы патогенеза, лечение): Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. -М. 1986. -46 с.

23. Гордеец А.В., Бениова С.Н., Седулина О.Ф. и др. Значение пробиотиков в терапии иерсиниозов и острых кишечных инфекций у детей //Материалы конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» СПб. 2003. - С. 38.

24. Гордеец А.В., Бениова С.Н., Седулина О.Ф. и др. Сочетанные формы иерсиниозов и кишечных инфекций у детей // Материалы Всероссийская научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения. СПб. 2004. - С.46.

25. Гордеец А.В., Бениова С.Н. и др. Современные клинико-патогенетические аспекты иерсиниозов у детей / Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М.- 8-10 декабря. С. 55-56.

26. Гордеец А.В., Бениова С.Н., Шуматова Т.А. Этапное лечение и диспансеризация больных иерсиниозами // Клин. Медицина. №2 1994. -С. 42-45.

27. Гордеец А.В., Мирошниченко В.А., Карасенко O.J1. и др. Лечение иерсиниозов и ротавирусного гастроэнтерита у детей // Вопросы терапии инфекционных болезней у детей. М. 1990. - С. 40-41.

28. Гордеец А.В., Учайкин В.Ф. Иерсиниозы //Руководство по инфекционным болезням у детей. М.- 2002.- С. 621-636.

29. Гончарова Г.И. Семенова Л.П., Чуприна Л.П., Ильницкая И.Ю. // Колонизационная резистентность и химиотерапевтические антибактериальные препараты. М. - 1988. - С. 274-275.

30. Гончарова Г.И., Козлова Э.П., Лянная A.M. Значение бифидофлоры для организма человека и необходимость ее нормализации // Новые лекарственные препараты: Экспресс-информация. М. - 1987. — Вып. 4. -С. 1-5.

31. Горелова Ж.Ю. Биологически активные добавки к пище: характеристика и перспективы использования // Научно-практический журнал «Вопросы современной педиатрии» том 1 № 5. М. 2002. С. 86-90.

32. Горелов А.В., Милютина Л.Н., Усенко Д.В. Лечение острых кишечных инфекций у детей. // Пособие для врачей. М. 2003. - 48 с.

33. Горелов А.В., Усенкова Д.В. Продукты функционального питания в лечении кишечной инфекции у детей // Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М. 4-6 декабря 2002. С. 39.

34. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие. М. 2000. - 15с.

35. Гульман J1.A., Крившич Т.С. и др. Особенности иерсиниозной инфекции у детей //Материалы международной конференции «Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и др. актуальные инфекции». СПб. 2000. - С. 14.

36. Гульман J1.A., Мартынова Г.П., Белкина А.Б. и др. Клинико-эпидемиологические и возрастные особенности иерсиниозов у детей // Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. 50-летие кафедры им. Н.Н. Бурденко, Воронеж. 2004.- С. 28-31.

37. Гульман JI.A., Андреева А.А., Евреимова С.В. Клиника псевдотуберкулеза у детей различного возраста // Материалы первого Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» Москва. 2002. - С. 112-113.

38. Гульман JI.A., Андреева А. А., Евреимова С.В. Клиника псевдотуберкулеза у детей различного возраста // Материалы I конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М. 4-6 декабря 2002. С. 112-113.

39. Дмитровский A.M., Карабеков А.Ж., Меркер В.А. и др. Клинические аспекты иерсиниозов в Алматы // Материалы международной конференции «Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и др. актуальные инфекции». СПб. 2000. - С. 17-18.

40. Дорофейчук В.Г., Волков А.И., Плетнева Н.Б., Бейер JI.B. Дисбактериоз у детей с заболеваниями желудочно-кишечного тракта // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, №9 1991 с. 73-77.

41. Дроздова Т.Г., Кашуба Э.А., Колесникова М.В. и др. Стесс-реакция при псевдотуберкулезе у детей / Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М. 8-10 декабря. С.71-72.

42. Дроздов В.Н., Махмудов О.С. Псевдотуберкулез (иерсиниоз) у детей -Ташкент. 1981.-99 с.

43. Дрондина А.К. Клинические проявления поражения печени при иерсиниозах у детей и оценка эффективности этиотропной терапии // Вопросы терапии инфекционных болезней у детей. М. 1990.-С. 115-119.

44. Зайцева Е.А., Шубин Ф.Н., Беседнова Н.Н. Изучение чувствительности Yersinia pseudotuberculosis к фторхинолонам и эффективность пефлоксацина при экспериментальном псевдотуберкулезе // ЖМЭИ. -№5.- 1997. С. 45-49.

45. Запруднов A.M. Комментарии к статье А.В. Чебуркина «По поводу диагноза: «Дисбактериоз кишечника». Педиатрия. 1999.- №1. -С. 103.

46. Запруднов A.M., Мазанкова JI.H. Микробная флора кишечника и пробиотики. М.: Педиатрия. 1999. -44с.

47. Зубрицкий П.К., Бабурина М.П. Современные принципы лечения псевдотуберкулеза // Материалы международной конференции «Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и др. актуальные инфекции». СПб. 2000. - С. 20-21.

48. Зубрицкий П.К., Бабурина М.П. Современные подходы к этиотропной терапии иерсиниозной инфекции // Иммунопатология, аллергология, инфектология. №3 2000 - С. 95-96.

49. Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Бехтерева М.К., Васякина Л.И., Тихомирова О.В. и др. Прогнозирование затяжного течения иерснниозной инфекции // Пособие для врачей. СПб.- 2002.- 12 с.

50. Изачик Ю.А., Изачик Н.А. Иммунология желудочно-кишечного тракта в норме и при патологических состояниях // в кн. «Иммунология и иммунопатология детского возраста» (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е.), М.: Медицина, 1996.-С. 327-351.

51. Карбышева Н.В., Хильчук В.П. Лечение больных псевдотуберкулезом // Методические рекомендации. Барнаул. - 1987. - 12с.

52. Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г. Стресс реакция при псевдотуберкулезе у детей // Материалы конференции «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей». СПб. 2003. - С.57-58.

53. Котельников Г.П. Доказательная медицина. На пути к истине //Медицинская газета №17-18 2002. Самара.

54. Климовицкая Е.Г. и др. Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотиков Бифидумбактерин форте и Бифиформа при лечении ОКИ у детей раннего возраста // Тезисы

55. Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М. - 2002. - С. 76.

56. Кондрашин Ю.И., Денисов А.К. Новый эффективный пробиотик полибактерин в профилактике и лечении дисбиотических состояний у детей // Журнал для профессионалов в медицине «Лечащий Врач» №1 М. -2005. С. 28-29.

57. Копанев Ю.А., Соколов А. Л. Дисбактериоз кишечника: микробиологические, иммунологические и клинические аспекты микробиологических нарушений у детей // М.:МНИИ Педиатрии и Детской хирургии, 2002.- с. 145.

58. Коровина Н.А., Вихирева З.Н. и др. Профилактика и коррекция нарушений микробиоценоза кишечника у детей раннего возраста. — М. -1995.

59. Коршунов В.М., Ефимов Б.А., Пикина А.П. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекция микрофлоры кишечника // Журнал Микробиол. — 2000. №3.-С. 86-91.

60. Коршунов В.М., Иванова Н.П., Кафарская Л.И., Гладько И.А. и др. Нормальная микрофлора кишечника, дисбактериоз и их лечение. Методические разработки М. 1994.

61. Коршунов В.М., Синицына Н.А., Гинодман Г.А. Коррекция микрофлоры кишечника при химиотерапевтических дисбактериозах с помощью аутоштаммов бифидобактерий и лактобактерий //ЖМЭИ. №9. - 1986. С. 20-25.

62. Кузнецов В.Ф., Ющук Н.Д., Юрко Л.П. и др. Дисбактериоз кишечника у больных иерсиниозами и возможность его коррекции биопрепаратами. /Терапевт, архив. -1994. № 11. С. 17-18.

63. Ленцнер А.А. Лактобактерии в профилактике и лечении дисбактериозов кишечника // Тез. докл. IV Всерос. Съезда эпидемиологов и микробиологов. -М.- 1978. -С. 123-124.

64. Леонтьева О.Ю. Клинико-микробиологическая оценка применения аципола и бифацида при лечении ОКИ у детей раннего возраста: Автореф. .дис. канд. мед. наук. Архангельск. 1998. — 18с.

65. Лиходед В.Г., Каверина К.Г., Кочурко Л.И., Лобова Е.А. Микробиологическая характеристика дисбактериозов кишечника у детей и взрослых в г. Москве. ЖМЭИ. 1999.- №4.- С. 65-67.

66. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Захаренко С.М. Клиника, диагностика и лечение актуальных кишечных инфекций. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. -С. 91-135.

67. Мазанкова Л.Н. Клинико-патогенетическое значение изменений микрофлоры кишечника при кишечных инфекциях у детей и обоснование методов их лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М. - 1995. - 37с.

68. Мазанкова Л.Н. и др. Пробиотики в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей // Материалы VIII съезда педиатров России «Современные проблемы педиатрии». М., 1998.— С. 331.

69. Маймулов В.Г., Лучкевич B.C., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине. «Специальная Литература». СПб. -ГМА 1996.- 128с.

70. Мацулевич Т.В., Новокшонов А.А., Мурашова А.О. Пробифор в лечении острых кишечных инфекций // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва. 2002.- С. 290.

71. Микеальсаар М.Э. Аутофлора человека в норме и патологии, и ее коррекция. Горький. - 1998.-С. 15-23.

72. Митрохин С.Д. Некоторые биохимические показатели состояния микробной экологии толстой кишки в норме и при воздействии антибактериальных препаратов в эксперименте. Дисс. канд. мед. наук. М. 1990.24 с.

73. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология «Фолиант» СПб.- 1998. С. 13-117.

74. Мурашова А.О., Лисицин О.Б., Абрамов Н.А. Бифидогенные факторы как лекарственные препараты // Ж. Микробиол. — 1999.- №5. С. 56-61.

75. Мухина Ю.Г. Диагностика и коррекция дисбактериоза у детей // РМЖ— Т.7, №11.- 2002- С. 487-494.

76. Нисевич Н.И. Применение ударных доз бифидумбактерина форте при острых кишечных инфекциях у детей / Н.И. Нисевич, М.О. Гаспарян, А.А. Новокшонова и др. // Terra medica. 1999. - №51.

77. Нисевич Н.И., Гаспарян М.О., Новокшонов А.А. К вопросу о дисбактериозе кишечника у детей. Педиатрия. — 1999.- №1.- С. 98-102.

78. Новокшонова В.А., Феклисова J1.B. и соавт. Биопрепараты в комплексной терапии кишечных инфекций у детей // Вопросы терапии инфекционных болезней у детей. М. 1990. С. 11-17.

79. Оберт А.С., Строзенко Л.А. Подходы к рациональной антимикробной терапии псевдотуберкулеза у детей // Научно-практический журнал «Детские инфекции» № 4, М.- 2003. С. 36-38.

80. Орлова С.В. Энциклопедия биологически активных добавок к пище. 1998, том 1,3-16 с.

81. Осипова И.Г., Евлашкина В.Ф., Васильева Е.А. Классификация пробиотиков, достоинства и недостатки // Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М. 8-10 декабря. С. 176.

82. Парфенов А.И. Микробная флора кишечника и дисбактериоз. // РМЖ., 1998; 6 (18): 1170-3.

83. Парфенов А.И., Калоев Ю.К., Сафонова С.А. и др. Дисбактериоз кишечника // Московский мед. журнал. 1998. №1 С. 12-17.

84. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. М.: Медгиз, 1995.

85. Петров В.А., Турьянов М.Х. Применение препарата аципол для лечения и профилактики кишечных инфекций // 111 Российский национал, конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. 16-20 апреля. М. - 1996. — С. 185.

86. Пикина А.П., Смеянов В.В., Ефимов Б.А. и др. Первичный скрининг штаммов бифидобактерий и лактобактерий с целью разработки на их основе эффективных препаратов пробиотиков // Ж. Микробиол. - 1999. - №6. - С. 34-38.

87. Поспелова В.В., Грачева Н.А., Феклисова Л.В. Микробные эубиотики, как препараты выбора у больных при непереносимости химиотерапевтических средств // Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций. М. 1991. - С. 516-517.

88. Подкорытов Ю.А. Использование биологически активных пищевых добавок при дисбактериозе кишечника //Человек и лекарство: Сборник. — М. 1998.-С. 396.

89. Поздеева И.А. Влияние микробиоценоза кишечника на состояние здоровья детей в период раннего становления иммунной системы:

90. Автореф. дис. канд. мед. наук / Поздеева И.А.- Архангельск. 2003. — 16с.о

91. Протасеня И.И., Молочный В.П. Иерсиниозная инфекция у детей города Хабаровска // Материалы Первого конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» Москва. -2002. С. 159-160.

92. Приказ №231 от 9.06.2003. Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». Часть 1, 2. М. -2003. 173 с.

93. Румянцев В.Г. Дисбактериоз кишечника. Клиническое значение и принципы лечения // ЖМЭИ. 1999. №3 С. 61-63.

94. Сазонов Н.С. Сравнительная эффективность различных методов лечения больных псевдотуберкулезом // Военно-медицинский журнал. 1977. - № 2.-С. 41-43.

95. Сергеев А.В., Коновалов А.К., Беляева О.А. Диагностика и лечение иерсинеозного аппендицита и мезаденита у детей / Материалы III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» М.- 8-10 декабря. С. 207-208.

96. Сидельникова С.М., Ющенко Г.В., Асеева Э.М. Иерсиниозы как терапевтическая проблема «Терапевтический архив. 2000 Т. 72. №11. С. 27-30.

97. Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.Н. Псевдотуберкулез. М.: Медицина, 1990.-238 с.

98. Сомов Г.П. Иерсиниозная инфекция на современном этапе // ЖМЭИ -1997.-№5.-С.7-11.

99. Стенфельдт Э., Шаманова Г.П. Биопродукты продукты будущего // Молочная промышленность. — 2000. — №11. - С. 20-21.

100. Тарасова О.В., Толстикова Е.Е. Основы здорового питания школьников в вопросах и ответах // Методические рекомендации. Архангельск. 2004. -25с.

101. Титова JI.B. Эволюция острых кишечных инфекций у детей первого года жизни за двадцатилетний период в условиях Севера // Диссертация д.м.н. Архангельск. 1999. 216 с.

102. Титова JI.B., Бажукова Т.А., Тренина М.С. Состояние микрофлоры кишечника у детей раннего возраста в условиях Севера // Современные проблемы педиатрии: Материалы VIII съезда педиатров России — М.-1998.- С. 210-211.

103. Титова Л.В., Феклисова Л.В. Острые кишечные инфекции у детей первого года жизни. Монография. Архангельск. - 2004. - 150 с.

104. Тихомирова О.В., Бехтерева М.К., Команцев В.Н., Железникова Г.Ф. и др. Новые технологии в диагностике терапии и тактике этапного наблюдения иерсиниозной инфекции у детей // Учебное пособие. СПб.- 2001.32 с.

105. Тихомирова О.В., Бехтерева М.К., Железникова Г.Ф., Кветная А.С. и др. Иерсиниозная инфекция на современном этапе: клиника, иммунопатогенез, терапия. НИИДИ. СПб. 2002. С. 1-3.

106. Тутельян В.А. Стратегия разработки, применения и оценка эффективности биологически активных добавок пищи // Вопросы питания № 6. 1996. 3-12 с.

107. Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А., Мазанкова Л.Н. и др. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение) // Пособие для врачей. М. 2003. 34 с.

108. Феклисова Л.В. Новый биологический препарат аципол для лечения и оздоровления детей: Учебное пособие / Л.В. Феклисова, Н.С. Королева, Н.А. Бавина и др. М. - 1996. - 12 с.

109. Феклисова JI.B. Биологический препарат бифидумбактерин форте для лечения й коррекции биоценоза кишечника у детей и взрослых / Л.В. Феклисова, А.В. Григорьев, В.А. Новокшонова и др. // Новые лекарственные препараты. М. - 1995. - №10. - С. 1.

110. Феклисова Л.В., Галкина Л. А., Ющенко Г.В. Эпидемиология, лабораторная диагностика, клиника, лечение и профилактика иерсиниоза и псевдотуберкулеза у детей // Методические рекомендации. М. 1993. 26 с.

111. Феклисова Л.В., Поспелова В.В., Грачева Н.М., Морозова Л.В. Клиническая и микробиологическая эффективность ацилакта при лечении больных с различной патологией // Медицинские аспекты микробной экологии. 1994. - С. 197.

112. Харитонов В.Д., Филатов Ю.И., Мищенко Д.С. и др. Лактулоза: назначение и использование // Молочная промышленность. 2000. - №7. -С. 16-19.

113. Хавкин А.И. Лечение дисбиотических осложнений антибактериальной терапии у детей / Журнал для профессионалов в медицине «Лечащий Врач» №1 М. 2005. С.43.

114. Ценева Г.Я. Лабораторная диагностика псевдотуберкулеза и иерсиниоза. -СПб. 1997.-62с.

115. Ценева Г.Я. и др. Биологические свойства иерсиний и лабораторная диагностика псевдотуберкулеза и иерсиниоза // Пособие для врачей. — СПб. 35с.

116. Чебурекин А„В. Дисбактериоз: патогенетический признак или заболевание? // Вопросы охраны материнства и детства, т. 36, №9, 1991 С. 64-66.

117. Чернохвостова Е.В., Герман Г.П., Котова Т.С. и др. Исследование иммуноглобулинов и других белков в секретах человека // Методические рекомендации. М. 2001. — 60 с.

118. Шевелева С.А. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса //Вопросы питания. — 1999. №2. С. 3239.

119. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, №1 1998. - С. 61-65.

120. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Том I: Микрофлора человека и животных и ее функция. М.: Грант, 1998.-288 с.

121. Шендеров Б.А., Манвелова М.А. и др. Пробиотики и функциональное питание. //Антибиотики и химиотерапия. 1997. — Т. 42, №7.-С. 30-34.

122. Шторм Р. Теория вероятностей. Математическая статистика. Статистический контроль качества: Пер. с нем. М.: Мир, 1970. — 368с.

123. Щепина И.В., Колчина Ю.Б., Сафронова М.А., Личутина A.M. Этиотропная терапия иерсиниозной инфекции у детей // Тезисы IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва. -2002г. С. 452.

124. Ющенко Г.В. Псевдотуберкулез и иерсиниоз: эпидемиологические и : экологические аспекты // Материалы международной конференции

125. Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и др. актуальные инфекции». СПб. 2000. - С.2.

126. Ямщикова И.Г. Псевдотуберкулез // Справочник по инфекционным заболеваниям (издание второе, переработанное и дополненное под ред. Брюхановой Л.К. Самара 1998. С. 59.

127. Ященя О.В. Дисбиоценоз кишечника при иерсиниозах и острых желудочно-кишечных инфекциях у детей и методы их профилактики. //Диссертация на соискание ученой степени кандидата мед. наук. Владивосток. 1999. 157с.

128. Antonelli P., Moddi F., Esposito G. Studies on the intestinal flora // Osped. Ital. pediat. (Napoli). 1980. - Vol. 15. - P. 111-120.

129. Arencibia I. et al. Yersinia invasion, a bacterial pi-integrin ligand, is a potent inducer oflimphocyte motility and migration to collagen type W and fibronectih // J. Immunology. 1997. - Vol. 159. - № 4. - P. 1853-1859.

130. Artenstein V.S. Antibacterial aspects of local immune system and infections disseases // 4th Int. Convol. Immunol. Buffalo N.V. 1974. - P. 366-375.

131. Atcher W.K., Taguchi T. et at. // Eur. J. Immunol. 1992. - Vol. 22 - P. 137145.

132. Barr R.G. Normality: aclinically useless concept. The case of infant crying and colic // J. Dev. Behav. Pediatr. 1993. - Vol. 14, №4. - P. 264-270.

133. Belyakov I.M., Fujihashi K., Hirori T. et al. // Clin. Immunol. Immunopath. -1995.-Vol. 76.-P. 660.

134. Bass D. // J. Pediatr. Jastoenter. Nutr. 1994. - Vol. 19. №4. - P. 471-475.

135. Baumgarthner G.D. Indications de L' immunotherapie passive dans les maladies infectieuses // Schweiz. Med. Wochenschr. 1987, vol. 117, №3, P.84-90.

136. Benno Y., Mitsuoka T. // Bifidobact. Microflora. 1996. - Vol. 5. - № 1. P. 27-36

137. Bernhardt U., Kuoke M. Mycological aspects of gastrointestinal microflora // Scand. J. Gastroenterol. 1997. - Vol 32, Suppl. №222. - P. 102-106.

138. Bishop W.P., Ulshen M.N. Bacterial Gastroenteritis // Pediatr. Clin. N. Amer. 1988.-Vol 35, №1.-P. 69-87.

139. Blystad H., Blad L., Tulisov A., et al. Status on some important infectious diseases in north-west Russia and the Nordic and Baltic Countries 1999-2003 / Vol. 5/6 № 4/1 2004/2005 P. 19-20.

140. Bottone E. Y., Shtthan D.J. Yersinia enterocolitica; cuidelines for serologic diagnosis of human infections // Rev. Infect. Dis. 1983. - Vol 5, №5. — P. 898-906.

141. Brook I. Synergistic aerobic and anaerobic infections // Clin. Ther., 1987, 10 Suppl A. P. 19-35.

142. Brook I. Role of encapsulated anaerobic bacteria in synergisric infections //CGC Grit Rev. Microbiol, 1987, 14 (3) P. 171-93.

143. Capano G. et al. //J. Pediat. 1984. - Vol. 142. - P. 281-285.

144. Carniel E. The yersinia high-pathogenicity island. // Institut Pasteur,1.boratoire des Yersinia, France. 2000. P. 76.

145. Cebra J. J., Shroff K.E. // Handbook of Mucosal Immunology // Eds. P. Ogra et al. San Diego. 1994.-P. 151-158.

146. Cimolai N., Trombley C., Blair C. Implications of Yersinia enterocolitica biotypius //Ach. Dis. Child. 1994. - Vol 70, №1. - P. 19.

147. Comelis G. et al. The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genome // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1998. - Vol. 62 - № 4. - P. 1315-1352.

148. Corthier S. Human diseases due to food-borne bacterial toxins and toxins produced in the digestive tact // World Rev. Nutr. Diet. 1993. - Vol 74. - P. 58-87.

149. Cuny M. Approche dietetique des diarrhees aigues en pediatric // Pediatrie. -1986. Vol. 22. - №96. - P. 37-43.

150. De Boisseu D., Lebon P., Badonal G. et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -1993. Vol. 16. - № 1. - P. 29-32.

151. Reuter G. Bifidobacteria cultures as components of yoghurt — like products // Bifidobact. Microflora. 1990. - Vol. 9. - № 2. - P. 107-118.

152. Roop R. M., Shubert R.M., Krieg N.R. // J. Clin. Microbiol. 1984. - Vol. 20. - P. 990-992.

153. Sann L. et al. Quantitative study of aerobic and anaerobic fecal flora in necrotizing enterocolitis of newborn infant // Pediatric, 1985, 40 (4), pp. 277283.

154. Sota Busselo I., Vergara E. et al Erythema nodosum: etiological changes in the last two decades // An Pediatr (Bare). 2004 Nov; 61(5):403-7. Spanish. PMID: 15530319 PubMed in process.

155. Stalilberg T.U., Tertti R., Wolf-Watz A. et al. Antibody response in yersinia pseudotuberculosis III infection: Analysis of an outbreak // Y. infect. Dis. — 1987. Vol 156, №2. - P. 388-390.

156. Haenel H. and Grutte F.K. Stoffwechseprozesse der Darmflora // Hahrung, 1984, vol. 28, №6 / 7, s. 647-657.

157. Holzapfel W.H, Haberer P., Snel J. Et al. Overview of gut flora and probiotics // Int. J. Food Microbiol. 1998. - Vol. 41, №2 - P. 85-101.

158. Jacobson J., Bohn D. // Ann. Emerg. Med. 1993. - № 10. P. 1630-1632.

159. Kawai V., Konishi H., Horitsu H.H. et al. Purification and characterization of D-xylose isomerase from Bifidobacterium adolescentis. // Biosci. Biochem. -1994. Vol. 48, №4. - P. 691-694.

160. Kohl S., West M.S., Prober C.G. et al. // J. Infect. Dis. 1989. - Vol. 160. - № 5.-P. 770-776.

161. Lawton A.R. //Clin. Immunol. Immunopath 1986. - Vol.40. - №1. P. 5-12.

162. Litwinska В., Buchold В., Sadowski W., Kantochn M. // Med. Dosw. Microbiol. 1990. - Vol. 42. - № 1-2. - P. 89-94.

163. Mc. Groarty J.A. Detection of a lactobacsillus substrance that inhibits E. Coli // Can. J. Microbial, 1988, vol. 34, №8, pp. 974-978.

164. Mirgrone M.Q., Fantosia M., Figura N., Culglielmetti P. Characteristics ofI

165. Yersinia enterocolitica isolated from children with diarrhea in Italy // J. Clin. Microbiol. 1987.-Vol 25, №7.-P. 1301.

166. Mitsuoca T. Intestinal flora and host // Asian Med. I. 1988. - Vol. 31. - № 7. - P. 400-409.

167. Mizota T. Functional and nutritional foods containing bifidogenic factors // Bull. FIL IDF (Belgium) Intern. Dairy Federation - 1996. - №313. - P.31 -35.

168. Ouwehand A.C., Kirjavainen P.V., Short C., Salminen S. Probiotics: mechanisms and established effect // Int. Dairy J. 1999. - Vol. 9, №1. - P. 43-52.

169. Rastawicki W, Gierczynski R, Jagielski M. Application of released proteins (RPs) of Yersinia enterocolitica for serological diagnosis of yersiniosis. II. Gene recombination for production of the YopD protein // Med Doswii Ч к

170. Mikrobiol. Article in Polish. 2004; 56 (1): 41-7.Reuter G. Bifidobacteria cultures as components of yoghurt like products // Bifidobacteria and microflora. - 1990. - Vol. 9, № 2. - P. 107-118.

171. Reuter G. Bifidobacteria cultures as components of yoghurt like products // Bifidobact. Microflora. - 1990. - Vol. 9. - № 2. - P. 107-118.

172. Roop R. M., Shubert R.M., Krieg N.R. // J. Clin. Microbiol. 1984. - Vol. 20. -P. 990-992.

173. Sann L. et al. Quantitative study of aerobic and anaerobic fecal flora in necrotizing enterocolitis of newborn infant // Pediatrie, 1985, 40 (4), pp. 277283.

174. Sota Busselo I., Vergara E. et al Erythema nodosum: etiological changes in the last two decades // An Pediatr (Bare). 2004 Nov; 61(5):403-7. Spanish. PMID: 15530319 PubMed in process.

175. Stalilberg T.U., Tertti R., Wolf-Watz A. et al. Antibody response in yersinia pseudotuberculosis III infection: Analysis of an outbreak // Y. infect. Dis. -1987. Vol 156, №2. - P. 388-390.

176. Stec E. Effect of Escherichia Coli on grourth of Bacillus cerens // Rocz. Pastn. Lakl. Hig. 1991. - Vol. 42. - № 1. - P. 71-74.

177. Steinmuller D.R., Novic A.C., Streem S.B. et al. // Transfussion. 1990. -Vol. 49. -№ l.-P. 68-70.

178. Summanen P., Gousimes-Somer H. Comparative evalution of Raf I D ANA and API-20A for identification of anaerobic bacteria // Eur G. Clin. Microbiol, and Infect. Diseases, 1988, 7, 6, pp. 771-775.

179. Thomson c.M., Gallidan R.P. Amer. I. Dis. Child. - 1983. - 137. - № 3. - P. -271-274.

180. Wells C.L. et al. Role of anaerobic flora in the translocation of aerobic and facultatively anaerobic intestinal bacteria // Infect. Immun. 1987. — Vol. 55. -№ 11.-P. 2689-2694.

181. Wright L. S. // Adolescence. 1985. - Vol. 20. P. 853-361.