Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм

Шестакова, Ирина Викторовна

Диссертации по медицине → Инфекционные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шестакова, Ирина Викторовна Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм

1 (Г~

003478Т'За На правах рукописи

ШЕСТАКОВА ИРИНА ВИКТОРОВНА

ИЕРСИНИОЗЫ: КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ИСХОДОВ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ И ВТОРИЧНО ОЧАГОВОЙ ФОРМ 14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.36-аллергология и иммунология

- 8 0НТ ?000

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2009

003478739

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научные консультанты:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Ющук Николай Дмитриевич

доктор медицинских наук,

профессор Балмасова Ирина Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Шабалина Светлана Васильевна

Токмалаев Анатолий Карпович

Нестерова Ирина Вадимовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

Защита состоится «13» ноября 2009 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора (111123, г. Москва, ул. Новогиреевская, д. За).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.

Автореферат разослан «_»_2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.В. Горелов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сохраняющееся на протяжении многих лет внимание к иерсиниозу и псевдотуберкулезу не является случайным. Широкое распространение, трудности лабораторной диагностики, отсутствие патогно-моничных симптомов и единой тактики ведения больных позволяют рассматривать иерсиниозы как терапевтическую проблему [Сиделъникова С.М. с соавт., 2000; Колесникова М.В., 2002; Н.Д. 10щук с соавт., 2003; Хоробрых Н.Е, 2004; Сергиенко E.H. с соавт., 2008; Тихонова ЕЛ. с соавт., 2008; Уопеуата А., 2003].

В настоящее время особую тревогу клиницистов вызывают неблагоприятные последствия иерсиниозной инфекции, в частности, хронизация и формирование иммунопатологических синдромов с исходом в системный аутоиммунный процесс [Смирнов A.B., 2005; Учайкин В.Ф. с соавт., 2005; Годзенко A.A., 2006; Saebo A. et al., 1994; Ackermann В. et al., 1997; Cran/ors К. et al., 1998; Ebringer A., Wilson С, 2000; Spieper J. et al., 2002; Jalava K. et al., 2006; O'Connor S.M. et al., 2006]. Частое развитие неблагоприятных исходов (у 3-11% больных иерсиниозом и 10-55% - псевдотуберкулезом) свидетельствует о том, что проводимое обследования и лечение больных во многом интуитивны и не всегда патогенетически обоснованны, что связано с недопониманием патогенеза инфекционного процесса острого периода и механизмов формирования рецидивирующего, затяжного и хронического течения и системной патологии.

На современном этапе много внимания уделяется изучению иммунопато-генеза, иммуногенетики и иммунотерапии иерсиниозной инфекции [Малое КВ., 1998; Попова О.В., 2006; Ковширина Ю.В., 2008; Hoogkamp-Korstanje J.A., 1996; Kirveskari J. et al.,1999Ruckdeschel К. et al., 1998; Andersson K. et al, 1999; Yao T. et al., 1999; Ebringer A., Wilson С., 2000; Sauvonnet N. et al, 2002; Silva E.E., 2003; De Boer E. et al., 2008]. Однако полученные результаты не создают единой картины и достаточно противоречивы. До сих пор не дана полная иммунологическая характеристика различных вариантов течения и исходов иерсиниозов, не изучены генетические и эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа.

По мнению ряда отечественных и зарубежных авторов некоторые условно-патогенные бактерии исполняют роль триггера в запуске иммунопатологических состояний, осложняющих течение основного заболевания [Орлова M.JI., 2005; Теплинская Л.Е., 2006; Ястребова Н.Е., 2007; Tiwana Я et al., 1997; Gaston J.S. et al, 1999; Dominguez-Lopez M.L. et al., 2000; Moran A.P, Prendergast M.M., 2001; Gautam V. et al., 2003; Strieder T.G. et al., 2003; Tlaskalova-Hogenova H. et al., 2004; Herzberg M.C. et al., 2005; Kuroda M. et al, 2005; Newkirk M.M. et al., 2005; Stein D.M. et al., 2006]. Влияние микробного фактора на развитие затяжного и хронического течения иерсиниозов и отдаленных исходов болезни не изучалась.

Для практических врачей остается серьезной проблемой выбор тактики ведения больных иерсиниозами в разные периоды болезни [Лучшее B.K и соает., 1997; Галкина Л.А. и соает., 2000; Дмитровский А.М. и соавт., 2000; Ющук Н.Д. и соавт., 2003], т.к. рекомендуемые критерии прогноза грешат субъективностью и не позволяют прогнозировать исходы в остром периоде болезни [Инина Л.И. с соавт., 1989; Беседнова H.H., Сомов Г.П., 2000; Бениова С.Н., Гордец A.B., 2002].

Поэтому создание моделей иммунопатогенеза иерсиниозной инфекции, выработка прогностических показателей неблагоприятного течения и исходов, дифференциально-диагностических критериев хронических процессов, патогенетически связанных с иерсиниозной инфекцией, и тактики диспансерного наблюдения больных является насущной проблемой.

Цель исследования: на основании клинических, иммунологических и иммуногенетических показателей расшифровать патогенетические особенности различных вариантов течения генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выработать критерии прогноза исходов болезни. Задачи исследования:

1. Проанализировать клинические и лабораторные особенности различных вариантов течения и последствий генерализованной и вторично очаговой формы иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

2. Исследовать роль DRBl-специфичностей HLA в развитии иерсиниозной инфекции в целом, а также возможную генетическую детерминацию различных форм, вариантов течения и исходов инфекционного процесса.

3. Установить эпигенетические критерии, влияющие на характер иммунного ответа при иерсиниозе/ псевдотуберкулезе.

4. Дать иммунологическую характеристику различных вариантов течения и исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выявить иммунопатогенетические особенности их развития.

5. Разработать модели иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции.

6. Выявить критерии прогноза неблагоприятного течения и исходов иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

7. Определить иммунологические дифференциально-диагностические критерии хронических процессов, патогенетически связанных с иерсиниозной инфекцией.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование течения и отдаленных исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции:

- доказана не информативность общепринятых клинико-лабораторных

признаков иерсиниоза/ псевдотуберкулеза в качестве прогностических показателей течения и исходов болезни и базовых критериев подбора терапии;

- выявлена зависимость предрасположенности/ устойчивости к заболеванию, развитию форм, вариантов течения и исходов иерсиниозов от определенных аллелей ОКВ1 НЬА, уточнены генетические факторы риска хрони-зации процесса;

- описаны эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа при различных формах, вариантах течения и исходах иерсиниозной инфекции;

- убедительно доказана взаимосвязь различных форм, вариантов течения

и последствий иерсиниозов с исходным состоянием иммунной системы и определены основные иммунологические признаки, влияющие на течение и исход инфекционного процесса;

- созданы модели иммунопатогенеза иерсиниоза/ псевдотуберкулеза, дающие возможность прогнозирования течения и последствий заболевания;

- разработаны иммунопрогностические критерии неблагоприятного течения и исходов иерсиниозной инфекции;

- получены иммунологические дифференциально-диагностические критерии различных хронических процессов, являющихся исходом иерсиниозной инфекции;

- предложен алгоритм иммунологического мониторинга больных, позволяющий прогнозировать в остром периоде неблагоприятное течение болезни.

Практическая значимость. Длительное динамическое наблюдение больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом доказало, что симптомокомплекс острого периода болезни, выраженность и продолжительность клинических симптомов не позволяют лечащему врачу прогнозировать течение и исход иерсиниозной инфекции, а значит, выработать правильную тактику ведения больных в дебюте болезни.

Впервые описаны клинические проявления развивающихся после острого периода иерсиниозов хронических процессов с персистенцией иерсиний и без нее, дана их лабораторная характеристика и проведен дифференциальный диагноз.

Предложена шкала количественной оценки клинических симптомов иерсиниозной инфекции для проведения в дальнейшем клинико-диагностических и научно-прикладных исследований.

Описанная схема иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции, вариантов их течения и отдаленных исходов позволяет врачу дифференцированно подходить к лечебной тактике ведения больных.

Предложенный алгоритм иммунологического мониторинга больных иер-синиозом/ псевдотуберкулезом и выработанные четкие иммунологические показатели нежелательного течения иерсиниозной инфекции позволяют врачу объективно оценить клинические проявления острого периода болезни.

Предложенные иммунологические прогностические и дифференциально-диагностические критерии позволяют врачу прогнозировать и дифференцировать хроническое течение иерсиниозной инфекции, хроническую постиерсини-озную инфекции и формирующиеся аутоиммунные заболевания в остром периоде иерсиниозов.

Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс. Предложенный метод комплексного обследования больных иерсиниозной инфекцией, иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии прогнозирования течения и исходов болезни и схема диспансерного наблюдения реконвалесцентов используются в клинической работе ИКБ №2 г. Москвы.

Новые данные, дополняющие представления об иммунопатогенезе иер-синиоза/ псевдотуберкулеза, используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ, кафедре инфекционных болезней АГМА, ДГМА и на циклах усовершенствования врачей-инфекционистов на ФПДО.

Методики обследования больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом и критерии иммунопрогнозирования хронического течения болезни внедрены в практическую деятельность лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний клинического отдела НИМСИ МГМСУ.

Полученные сведения об иммунопатогенезе, отдаленных исходах иерси-ниоза/ псевдотуберкулеза и тактике обследования и ведения больных в различные периоды болезни использованы при составлении методических рекомендаций для преподавателей, студентов и слушателей последипломного образования (М.: ФГОУ ВУНМЦ по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, 2004), «Лекций по инфекционным болезням» (ОАО «Издательство «Медицина», 2007); учебного пособия для студентов медицинских

ВУЗов «Инфекционные и паразитарные болезни в схемах и таблицах (М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2008), а также легли в основу «Стандарта оказания медицинской помощи в стационаре» больным иерсиниозом и псевдотуберкулезом, рекомендованного Департаментом здравоохранения г. Москвы (2008).

Апробация результатов исследования и публикации. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции в ИКБ № 2 (Москва, июнь, декабрь, 2003; май, 2005); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и профилактики распространенных инфекций (псевдотуберкулез, иерсиниоз, дифтерия, коклюш) в Северо-Западном округе РФ (Санкт-Петербург, сентябрь, 2003); на XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2004); на научно-практических конференциях «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москра, октябрь, 2003-2005, 2007); на VI Российском съезде инфекционистов (Санкт-Петербург, октябрь, 2003); на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2004); на VIII и IX Всероссийских форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, сентябрь, 2004, 2005); на расширенном кафедральном совещании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь и сентябрь, 2003; июнь, 2005); на заседаниях научного общества инфекционистов в г. Москве (сентябрь, 2005); на VII Российском съезде врачей-инфекционистов (Нижний Новгород, октябрь, 2006); на I Российском медицинском форуме с международным участием «Фундаментальная наука и практика» (Москва, октябрь, 2006); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2007); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2009); на заседании инфекционной секции Московского городского научного общества терапевтов (Москва, сентябрь, 2009).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 51 работа, из них 11 - в рекомендуемых ВАК изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 364 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 99 рисунками. Список литературы содержит 309 источников, из которых 116 отечественных и 193 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Под наблюдением в 1995-2005 гг. находились 1650 больных, из которых 94,1% были госпитализированы в разбо-

рочно-диагностическое отделение ИКБ № 2, остальные направлены на консультацию из различных лечебных учреждений г. Москвы и Московской области с подозрением на иерсиниоз. На основании результатов клинико-лабораторного обследования и данных эпидемиологического анамнеза иерсиниозная инфекция диагностирована у 893 (54,1%) больных (93,1% - иерсиниоз, 6,9% - псевдотуберкулез). Расхождение заключительного диагноза и диагноза направившего учреждения зарегистрировали у 65,5-74,4% пациентов в разные годы: у 58,2% из них диагностированы соматические заболевания, у остальных - инфекционные заболевания неиерсиниозной этиологии. После проведенного комплексного обследования для динамического наблюдения отобрано 295 больных: 206 (69,8%) - с иерсиниозом и 89 (30,2%) - с псевдотуберкулезом. Большинство больных (87,1%) были в возрасте 19-45 лет, мужчин - 67,1%.

В работе была использована клиническая классификация (с небольшими уточнениями) Н.Д. Ющука, Г.Н. Кареткиной (1988).

Критериями включения больных в исследование являлись: верифицированный диагноз иерсиниоза/ псевдотуберкулеза; генерализованная и вторично очаговая форма иерсиниоза и псевдотуберкулеза средней степени тяжести; возраст от 15 до 65 лет; отсутствие острой и хронической внебольничной микст-инфекции; отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний; отсутствие в анамнезе больного и у его кровных родственников указаний на аутоиммунные заболевания; отсутствие заболеваний, сопровождающихся иммунопатологическим состоянием (вирусных гепатитов, ВИЧ-инфекции, ПИДС, ВИДС) и алкоголизма; информированное согласие больного на длительное амбулаторное наблюдение.

В группу контроля для клинико-лабораторных, биохимических и иммунологических исследований вошли 32 клинически здоровых человека. Группу сравнения составили 20 больных гастроэнтероколитическим вариантом острой дизентерии, подтвержденной выделением БЬ. Р1ехпеп 2а. В контрольную группу для иммуногенетических исследований вошли 300 доноров станций переливания крови (материалы лаборатории иммуногенетики ГНЦ - Институт иммунологии Минздрава РФ). Обследуемые группы сравнения и контроля были сопоставимы с больными основной группы по полу и возрасту.

Диагноз иерсиниоза/ псевдотуберкулеза ставился на основании комплекса клинико-эпидемиологических данных и результатов лабораторного обследования. 26,1% больных поступали в стационар из очагов групповой и вспышечной заболеваемости, у остальных пациентов развитие заболевания носило спорадический характер. Диагноз был верифицирован у 92,5% больных бактериологи-

ческими (посев кала, крови, мочи и мазка с задней стенки глотки на диагностические среды (ФГУН ГНЦ ПМБ, п. Оболенск) и иммунологическими (имму-ноблоттинг (IBL, Germany); РА, РИГА (НИИЭМ им. Пастера, СПб); ИФА (IBL, Germany) методами (рис. 1).

¡3 Выделена культура иерсиний

IS Динамика титра

специфических антител в РИГА

42% □ Динамика титра

специфических антител в РА

□ Обнаружение специфических IgA и/или IgG в ИФА

а Отрицательный результат исследований

■ Обнаружены антигены иерсиний

Рис. 1. Результаты лабораторного обследования больных иерсиниозом и псевдотуберкулезом

У 7,5% больных ни один из использованных методов не позволил верифицировать клинический диагноз, что может объясняться сроками проведения обследования (более 3 лет от дебюта болезни). Однако типичная клиническая картина и наличие специфических антител в анамнезе позволило нам включить этих больных в разработку. Псевдотуберкулез вызывал штамм, относящийся к I серотипу. Возбудителем иерсиниоза у 79,4% больных был штамм серотипа 0:3, и в 6 раз реже - серотип 0:9. Все другие варианты серотипов У.етегосоШка встречались крайне редко (7,6%).

Подавляющее большинство больных (69,5%) имели сочетанную хроническую патологию желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей, ЛОР-органов, мочеполовой системы, опорно-двигательного аппарата, сердечнососудистой системы и щитовидной железы в стадии ремиссии.

62,1% больных были госпитализированы в поздние сроки: 28,5% - на 6-10 день от начала болезни, 34% - позже 10 дня от начала болезни.

При исследовании были использованы методы общеклинического обследования больных, стандартные лабораторные методы (клинико-лабораторные, биохимический анализ, электрофорез, функциональные пробы, исследование в крови специфических маркеров поражения соединительной ткани и ревматологические пробы), инструментальные методы (рентгенография грудной клетки, пораженных суставов и сакроилеальных сочленений, электро- и эхокардиогра-фические исследования, УЗИ органов брюшной полости, ректороманоскопия и колоноскопия). Лабораторные и иммунологические исследования проводились

при поступлении больного в стационар, далее в динамике с интервалом 7-14 дней. После выписки из стационара комплексное обследование проводилось каждые 2-3 месяца в течение первого года, затем 1 раз в 6 месяцев при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При наличии клинико-лабораторного неблагополучия - более часто, по мере необходимости. По показаниям во время диспансерного наблюдения пациентов консультировали у ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога с проведением необходимых дополнительных исследований.

Иммунологическое исследование включало:

• определение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови с помощью моноклональных антител: anti-CD3 для оценки общего числа Т-лимфоцитов, anti-CD4 для оценки содержания Т-хелперных клеток, anti-.CD8 для оценки содержания цитотоксических Т-клеток, anti-CD 19 или anti-CD20 для оценки содержания В-лимфоцитов, антитела anti-CD16 для оценки содержания естественных киллеров в лимфоидной фракции (CD45+) и определение маркеров активации Т-лимфоцитов (CD3+CD25+ клеток, CD3+HLA-DR+ клеток) методом проточной цитофлуориметрии;

• исследование фагоцитоза (метод проточной цитофлуориметрии) и функциональной активности фагоцитов (метод хемилюминесценции);

• определение содержания внутриклеточных цитокинов (INF-y, IL-2, IL-4) методом проточной цитофлуориметрии;

• определение содержания цитокинов периферической крови (IL-1 р, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-ct) методом ИФА;

• определение концентрации иммуноглобулинов Ig А, М, G методом Манчини, Ig Е методом ИФА.

• исследование антител класса Ig G к антигенам условно-патогенных бактерий: S.aureus, S.epidermidis, S.saprophyticus, S.pneumoniae, Streptococcus sp., Micrococcus luteus, Ps.aeruginosa, E.coli, P.vulgaris, P.mirabilis, Salmonella Re, H.influenzae, Kl.pneumoniae, Y.enterocolitica 0:3, Y.enterocolitica 0:9, методом ИФА.

• исследование аутоантител к нативной и денатурированной ДНК, органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам (эластину, коллагену, ткани почек, ткани печени, ткани сердца, ткани легкого, ткани тонкой кишки и ткани толстой кишки) в сыворотках крови методом ИФА.

Генотипирование аллельных вариантов HLA II класса (локус DRB1) проводилось модификацией метода ПЦР в виде аллель-специфической ПЦР в со-

ответствии с инструкциями по применению. Исследование проведено у 82 пациентов в возрасте 17-65 лет (большинство 20-30 лет), являющихся коренными жителями г. Москвы (не менее трех поколений) и относящихся к русской популяции (европеоиды) (рекомендации VIII International Histocompatibility Workshop, Los Angeles, USA (1980). Дополнительным критерием отбора было отсутствие у обследуемых лиц и кровных родственников HLA-ассоциированных заболеваний.

Лечение большинства больных было комплексным, включало этиотроп-ную, патогенетическую (дезинтоксикационные, противовоспалительные, десенсибилизирующие средства) и симптоматическую терапию. Этиотропные препараты не получали 6,9% больных в связи с наличием аллергических реакций или поздними сроками госпитализации от начала болезни. В 4% случаев назначалась комбинированная антибиотикотерапия, 34,5% больным неоднократно проводились курсы антимикробной терапии. У 40,2% пациентов в схему лечения были включены противовбспалительные средства.

Длительное диспансерное наблюдение реконвалесцентов (большинство пациентов наблюдались 1-5 лет, 8,1% пациентов - до 10 лет) позволило охарактеризовать исходы иерсиниозной инфекции:

1. выздоровление (55,2% больных);

2. неблагоприятные исходы (29,2% больных):

а) формирование хронического течения инфекционного процесса (16,6%) с персистенцией иерсиний (7,5%) и без персистенции иерсиний (хроническая по-стиерсиниозная инфекция) (9,2%);

б) формирование патологических состояний и заболеваний, имеющих аутоиммунную природу (12,5% больных);

3. относительно неблагоприятные исходы (10,5% больных):

а) обострение хронических воспалительных заболеваний (3,7%);

б) формирование новых заболеваний с преобладанием инфекционно-воспалительного компонента (6,8% больных);

3. резидуальные явления (5,1% больных).

Под резидуальными явлениями понимали сохраняющиеся до шести месяцев клинические проявления патологических изменений в различных органах и системах пациента (опорно-двигательного аппарата, нервной ткани, эндокринной системе и др.) при отсутствии изменений лабораторных показателей. По нашему мнению резидуальные явления имеют дистрофический, дисциркуля-торный или репаративный характер и характеризуются динамическими фазами компенсаций и декомпенсаций, исход которых зависит от многочисленных

факторов (генетических, множественности поражений, особенностей применяемого лечения, присоединения вторичных инфекций, осложнений и др.). К резидуальным явлениям были причислены непродолжительная субфебрильная лихорадка, периодические миалгии и артралгии, неврологические симптомы с вовлечением нервных сплетений и корешков, вегетативные реакции, астенический и ипохондрический синдромы, феномен интероцепции и др.

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью методов непараметрической статистики с использованием критерия Манна-Уитни и %2 для сравнения средних величин. На основании полученных данных проводился дискриминантный анализ с определением стандартизированных канонических коэффициентов дискриминантных функций (СККДФ), которые использовались для подтверждения информативности и диагностической значимости проведенных исследований. Стадийная оценка клинических признаков в зависимости от исхода болезни проводилась с использованием регрессионного анализа с составлением уравнений регрессии. Сочетание клинических и иммунологических признаков в группах по генетическому признаку определялось корреляционным анализом с использованием коэффициента Спир-мена.

При проведении иммуногенетических исследований использовался метод распределения частот. Частоту аллелей вычисляли по формуле: f=n/2N, где п -количество раз встречаемости аллели (у гомозигот он учитывался дважды). Для вычисления силы ассоциации с заболеванием использовали показатель относительного риска (RR), вычисляемый по формуле В. Woolf (1995). Если один из показателей был равен нулю, RR вычисляли по формуле, модифицированной Haldane для малых чисел. Статистическую значимость различий показателей определяли по точному двустороннему критерию Фишера (х).

Математическая и статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета статистических программ SPSS (9-ая версия, допустимая ошибка Е=5%).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клинико-лабораторная характеристика генерализованной формы иерси-ниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза

Клинико-лабораторное обследование проведено у 101 больного с диагнозом «иерсиниоз, генерализованная форма, смешанный вариант» и 83 больных с диагнозом «псевдотуберкулез, смешанная форма» (табл. 1).

Таблица 1

Клинические проявления генерализованной формы иерсиниоза и смешан-

ной формы псевдотуберкулеза в период разгара

Клинические проявления Иерсиниоз (п=101) Псевдотуберкулез (п=83) Р Всего п=184

абс. % абс. % абс. %

Начало болезни: - острое - подострое - постепенное 71 18 12 70,3 17.8 11.9 72 5 6 86,7 6,0 7,2 0,756 0,044 0,291 143 23 18 77,7 12,5 9,8

Лихорадка: - 37,0-37,9иС - 38,0-3 8,9°С - 39,0-39,9°С - 40,0°С и выше 59 37 4 1 58,4 36,6 4,0 1,0 16 46 14 7 19.3 55.4 16,9 8,4 0,038 0,110 0,029 0,007 75 83 18 8 40,8 45,1 9,8 4,3

Озноб 47 46,5 55 6(5,3 0,05 6 102 55,4

Катаральные явления 34 33,7 45 54,2 0,062 79 42,9

Пневмония 3 3,0 5 6,0 0,089 8 4,3

Симптом «капюшона» 29 28,7 32 38,6 0,234 61 33,2

Симптом «перчаток»/«носков» 43 42,6 40 48,2 0,929 83 45,1

Жжение ладоней/подошв 34 33,7 28 33,7 0,999 62 33,7

Конъюнктивит, склерит 32 31,7 35 42,2 0,542 67 36,4

Иктеричность склер 38 37,6 36 43,4 0,328 74 40,2

Желтуха 2 2,0 12 14,5 0,004 14 7,6

Экзантема, в т.ч. узловатая эритема 66 8 65,3 7,9 49 15 59.0 18.1 0,723 0,072 115 23 62,5 12,5

Шелушение 34 33,7 22 26,5 0,256 56 30,4

Лимфаденопатия 36 35,6 38 45,8 " 0,897 74 40,2

Суставной синдром: артралгии артрит(ы) 63 18 62,4 17,8 44 12 53,0 14,4 0,541 0,422 107 30 58.2 16.3

Миалгии 29 28,7 46 55,4 0,052 75 40,8

Малиновый язык 23 22,8 19 22,9 0,954 42 22,8

11риглушенносгь сердечных тонов 16 15,8 35 42,2 <Щ2 51 27,7

Изменение АД 21 20,8 20 24,1 0,724 41 22,3

Изменение пульса 34 33,7 44 53,0 0,098 78 42,4

Миокардит 2 2,0 5 6,0 0,058 7 3,8

Тошнота 37 36,6 14 16,9 р,049 51 27,7

Рвота 15 14,9 6 7,2 0,046 21 11,4

Нарушение стула 69 68,3 20 24,0 0,023 89 48,4

Боли в животе 62 61,4 41 49,4 0,112 103 56,0

Увеличение печени 64 63,4 71 85,5 0,058 135 73,4

Увеличение селезенки 32 31,7 29 34,9 0,924 61 33,2

Дизурические явления 14 13,9 7 8,4 0,203 21 11,4

Тяжесть/боли в пояснице 12 11,9 9 10,8 0,822 21 11,4

Тубулонефрит 1 1,0 1 1,2 0,918 2 1,1

Менингизм 0 0 1 1,2 0,867 1 0,5

Парестезии 2 2,0 10 12,0 0,032 12 6,5

Астенический синдром, в т.ч. с симптомами невпастении 84 21 83,2 20.8 68 4 81,9 4.8 0,856 0.П37 152 7.5 82,6 П6

Ипохондрический синдром 14 13,9 2 2,4 0,024 16 8,7

Примечание: серым цветом обозначены достоверные различия, р<0,05 (критерий -¿)

При иерсиниозе достоверно чаще регистрировались подострое начало, субфебрильная лихорадка, поражение желудочно-кишечного тракта и проявления астенического и ипохондрического синдромов. Для псевдотуберкулеза характерно острое начало с выраженных симптомов интоксикации и полиорган-

ность поражения. В целом клинические проявления генерализованной формы иерсиниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза были сходные и характеризовались выраженным полиморфизмом, наличием интоксикационного синдрома, симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и инфекционно-аллергических проявлений.

Изменения гемограммы у больных иерсиниозом и псевдотуберкулезом однотипны и не отличались постоянством. У большинства пациентов в крови наблюдались нейтрофильный палочкоядерный сдвиг на протяжении первых 3-х недель болезни, снижение относительного числа лимфоцитов на 1-ой неделе, рост относительных количеств эозинофилов и моноцитов на 4-ой неделе и достоверное ускорение СОЭ со 2-ой недели болезни. В начале болезни в крови нарастал уровень общего билирубина за счет фракции прямого билирубина, активности ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, ЛДГ), агглобулинов и р-глобудинов. В первые две недели болезни отмечалось повышение содержания СРБ.

Клинико-лабораторная характеристика вторично очаговой формы иерсиниоза и псевдотуберкулеза

Под вторично очаговой формой (ВОФ) понимали такое развитие болезни, при котором отсутствовали основные признаки острого генерализованного процесса (высокая лихорадка, гепатолиенальный синдром, выраженная общая интоксикация), а в клинической картине доминировали симптомы вторичных локальных поражений (опорно-двигательного аппарата, желудочно-кишечного тракта и т.п.). Группу ВОФ составили 111 больных: 105 пациентов с иерсиниозом и 6 - с псевдотуберкулезом. У большинства больных (85,6%) заболевание дебютировало в виде ВОФ. У остальных 14,4% пациентов (14 - с иерсиниозом и 2 - с псевдотуберкулезом) ВОФ сформировалась после перенесенной генерализованной формы, период относительного благополучия после которой продолжался от 1,5 месяцев до 3 лет. В целом для ВОФ были характерны слабо выраженные симптомы интоксикации в сочетании с симптомами вторичных локальных поражений (артрит, узловатая эритема, энтероколит, лимфаденит, тиреоидит, сак-роилеит, миокардит, иридоциклит) и длительно сохраняющийся астенический синдром с явлениями неврастении и ипохондрический синдром (табл. 2). Артритический вариант ВОФ не являлся наиболее часто встречающимся (38,7%). Проявлениями ВОФ у 61,3% пациентов были: синдром Рейтера, узловатая эритема, затяжной или хронический энтероколит, лимфаденит, тиреоидит и сак-роилеит. У 34 больных (30,6%) ВОФ проявлялась поражениями нескольких органов/систем, возникающими одновременно или последовательно с интервалом от нескольких недель до нескольких месяцев (артрит и миокардит; артрит и уз-

ловатая эритема; артрит, сакроилеит и тиреоидит; артрит и нефрит; артрит, лимфаденит и сакроилеит; артрит, энтероколит и тиреоидит и др.). У этих пациентов течение ВОФ было более длительным, чаще регистрировались рецидивы, а исходы - менее благополучные, чем у остальных больных.

Таблица 2

Основные клинические проявления вторично очаговой формы исрсиииоза и

псевдотуберкулеза

Клинические проявления Иерсиниоз, п=105 Псевдотуберкулез, п=6 Р Всего н=111

абс. % абс. % абс. %

Начало болезни: - острое - подострое - постепенное 34 29 42 32,4 27,6 40,0 2 " 2 2 33,3 33,3 33,3 0,964 0,823 0,756 36 31 44 32,4 27,9 39,6

Лихорадка: 37,0-37,9Т 38,0-38,9 С 39,0-39,9°С 40,0°С и выше 102 2 1 0 97,1 1,9 1,0 0 5 1 0 0 83,3 16,7 0 0 0,756 0,042 0,055 1,000 107 3 1 0 96,4 2,7 0,9 0

Жжение ладоней/подошв/лица 31 29,5 3 50,0 0,038 34 30,6

Конъюнктивит ■ 21" 2О!О 1 1б!7 0,598 22 19^8

Передний увеит (иридоциклит) 9 8,6 2 33,3 0,02!) 11 9,9

Иктеричность склер 5 4,8 0 0 0,052 5 4,5

Экзантема, в т.ч. узловатая эритема 32 9 3(5,5 28,1 6 6 100,0 100,0 0;036 0,022 38 15 34,2 39,5

Шелушение кожи 4 3,8 1 16,7 0,032 5 4.5

Лимфаденопатия 19 18,1 3 50,0 тцяг 22 19,8

Суставной синдром: артралгии артрит(ы) 60 35 57,1 33,3 4 3 66,7 50,0 0,189 0,258 64 38 56,7 34,2

Синдром Рейтера 7 6,7 1 16,7 0,049 8 7,2

Сакроилеит, подтвержденный рентгенологически (п=90) 30 35,7 2 33,3 0,621 32 35,6

Миалгии 44 41,9 Г 16,7 0,030 45 40,5

Синдром вторичной фиброми-алгии 5 4,8 1 16,7 0,024 6 5,4

Энтезопатии, в т.ч. ахиллодиния и талалгия 13 11 12,4 84,6 2 1 33,3 50,0 0,045 0,018 15 12 13,5 80,0

Подошвенный фасниит 8 7.6 1 16,7 0*044 9 8,1

Приглушенность сердечных тонов 18 17,1 2 33,3 0.03'4 20 18,0

Изменение АД 11 10,5 2. 33,3 0а029> 13 11,7

Лабильность пульса 39 37,1 3 50,0 0,432 42 37,8

Миокардит 4 3,8 1 16,7 0,0.18 5 4,5

Тошнота 4 3,8 1 " 16,7 0,018 5 4,5

Рвота 1 1,0 0 0 0,112 1 0,9

Нарушение стула 37 35,2 2 33,3 0,680 39 35,1

Боли в животе, чаще в правой подвздошной области 54 51,4 3 50,0 0,954 57 51,4

Энтероколит 5 5,7 0 0 0,007 5 4,5

Дизурические явления 19 18,1 1 16,7 0,829 20 18,0

Нефрит 1 1,0 1 16,7 0,012 2 1,8

Мышечные подергивания 11 10,5 1 16,7 0,256 12 10,8

Парестезии 15 14,3" 1 16,7 0,387 16 14,4

Астенический синдром, в т.ч. с симптомами неврастении " 105 " 22 100,0 21,0 4 1 66,7 25,0 0,016 0,815 109 23 98,2 21,1

Ипохондрический синдром 39 37,1 2 33,3 0,738 41 36,9

Примечание: серым цветом обозначена достоверность различий относительных показателей в группах сравнения по критерию уъ2

Изменения лабораторных показателей у больных ВОФ иерсиниоза и псевдотуберкулеза были однотипны и зависели от периода болезни и его сим-птомокомплекса. У большинства больных отклонения в гемограмме были менее выраженными, чем при генерализованной форме, и регистрировались преимущественно в период манифестации, за исключением СОЭ, показатель которой сохранялся в пределах 18-37 мм/ч в течение 6 месяцев от дебюта болезни. Характер биохимических сдвигов примерно соответствовал изменениям при генерализованной форме, однако повышение уровня ЩФ сохранялось более длительно: в течение 3-х месяцев на среднем уровне 327,5±90 (МЕ/л).

Отсутствие достоверных различий в клинической картине и результатах лабораторного обследования позволили нам объединить больных генерализованной формой иерсиниоза и смешанной формой псевдотуберкулеза в группу «иерсиниозная инфекция, генерализованная форма» (184 больных), пациентов ВОФ различной этиологии - в группу «иерсиниозная инфекция, вторично очаговая форма» (111 больных).

Клинико-лабораторная характеристика течения и исходов различных форм иерсиниоза и псевдотуберкулеза Анализируя клиническую картину, мы пришли к выводу, что целесообразно выделять циклическое (ЦТ), рецидивирующее (РТ), затяжное (ЗТ) и хроническое (XT) течение иерсиниозной инфекции (рис. 2).

Вторично очаговая форма

Генерализованная форма

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

■ Хроническре течение S3 Затяжное течение

0 Рецидивирующее течение Ш Циклическое течение

Рис.2 Варианты течения генерализованной и вторично очаговой формы иерсиниозной инфекции

Циклическое течение иерсиниозной инфекции развивалось преимущественно у больных генерализованной формой (65,3%) (р<0,05). Клиника ЦТ отличалась выраженным полиморфизмом и сочетанием симптомов интоксикации, поражения желудочно-кишечного тракта и инфекционно-аллергических проявлений.

Рецидивирующее течение чаще встречалось у больных ВОФ инфекции (36%) (р<0,05). Для РТ было характерно повторное повышение температуры без предшествующих продромальных симптомов и появление болей в животе, расстройства стула, экзантемы, артралгий, реже - артритов. Рецидивы у большинства больных регистрировались в течение 1-ого месяца болезни (с 17 до 30 дня), реже - в более поздние сроки (на 2 месяце болезни, крайне редко на 8-16 месяце от начала болезни). У 17,4% больных наблюдалось две и более волны рецидива. Второй рецидив протекал легче первого с преобладанием симптомов локальных поражений на фоне субфебрильной лихорадки (артрит, энтероколит). Изменения гемограммы в период рецидива носили непостоянный характер. У 34,8% больных количество лейкоцитов в периферической крови умеренно повышалось (до 10*Ю9/л), у остальных - оставалось в пределах нормы. У 73,9% больных за 7-10 дней до появления клинических признаков рецидива наблюдалось увеличение относительного числа лимфоцитов (в пределах 43%) или тенденция к их увеличенйю, выявляемая при динамическом контроле. Лишь у 17,4% пациентов зарегистрировали эозинофилию (до 7%), у 39,1% больных -ускорение СОЭ до 25 мм/ч. Из биохимических показателей наиболее часто перед рецидивом и во время него нарастала активность ЛДГ (в пределах 650 МЕ/л).

Затяжное течение чаще формировалось у больных с ВОФ иерсиниозной инфекции (26,8%). При его развитии ослабевали или исчезали типичные «инфекционные» симптомы, доминирующие при ЦТ, и появлялось поражение нескольких органов и систем с признаками системного процесса или вторично очаговые изменения. Лабораторные показатели не отличались постоянством. Общее число лейкоцитов, как правило, оставалось в пределах нормы или с тенденцией к лейкопении, у 22 (78,6%) сохранялась стойкая лимфопения или тенденция к снижению относительного числа лимфоцитов крови. У 17 (60,7%) больных регистрировали ускорение СОЭ до 30 мм/ч.

У 49 (16,6%) больных сформировалось хроническое течение патологического процесса, клинические проявления которого продолжались более шести месяцев. У 40,8% из них острый период протекал бессимптомно, у 42,9% - в виде генерализованной формы, крайне редко (8,2%) - имел затяжное течение. Бактериологическими методами иерсинии выделяли длительно лишь у 2 (4,1%) пациентов. Косвенным признаком сохраняющейся персистенции иерсиний в организме мы считали циркуляцию в крови специфических 1§А к факторам вирулентности У.сп1егосо1шса. В целом для хронического течения было характерно волнообразное течение, не резко выраженные симптомы интоксикации,

длительный вечерний субфебрилитет и полиморфизм клинических проявлений с преобладанием симптомов вторичных поражений, преимущественно опорно-двигательного аппарата. Клиническая картина хронического течения иерсини-озной инфекции (с персистенцией иерсиний, 22 больных) схожа с таковой при вторично очаговой форме. При развитии хронического патологического процесса, не связанного с персистенцией иерсиний (27 больных), чаще регистрируются фебрильная лихорадка, склерит, экзантема (преимущественно по типу узловатой эритемы), миокардит и спленомегалия. Однако четких клинических критериев, позволяющих дифференцировать хронические процессы с персистенцией иерсиний и без нее, не выявлено.

Изменения большинства показателей крови носили непостоянный характер, зависели от сроков болезни и клинических симптомов, доминирующих в данный период. При сохраняющейся персистенции иерсиний регистрировали отсроченный по времени лейкоцитоз (только с конца 2-ой недели болезни), у 20,4% больных наблюдали длительную (до 6 месяцев) лейкопению в пределах 3,2*10%. Количество тромбоцитов в крови, как правило, повышалось в конце 2-ой - начале 3-ей недели болезни, примерно в эти же сроки наблюдалась мо-ноцитопения. У 28,6% больных СОЭ ускорялась до 22-56 мм/ч. Увеличение АсАТ и АлАТ выявляли редко (4,1%). У большинства больных регистрировали длительное повышение уровня ЛДГ (от 475 до 1350 МЕ/л), находящейся в прямой зависимости от активности вторичных очагов инфекции и аутоиммунных проявлений. Повышение уровня СРВ и РФ значительно чаще выявляли у больных с продолжающейся персистенцией иерсиний.

У больных с хроническим процессом без циркуляции иерсиний в разные периоды болезни регистрировали непродолжительную эозинофилию в пределах 10% (30,6% больных) и кратковременный моноцитоз до 14% (40,8% больных), который становился волнообразным у больных с последующим развитием аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания кишечника. Для хронического процесса характерна диспротеинемия, как правило, при нормальном содержании общего белка: в первые полгода от начала болезни у большинства больных выявляли гипоальбуминемию с увеличением а-глобулиновых фракцией белка, в более поздние сроки количество а-глобулинов снижалось, а количество у-глобулинов проявляло тенденцию к нарастанию.

Возможными исходами генерализованной формы и ВОФ иерсиниозной инфекции являются выздоровление (52,7% и 12,6%, р<0,05); обострение сопутствующего хронического воспалительного заболевания (6% и 17,1%, р<0,05); острая вторичная инфекция (10,9% и 17,1%); резидуальные явления (8,2% и

12,6%) и формирование хронических процессов иерсиниозной (13% и 9,2%) и неиерсиниозной этиологии (22,5% и 18%).

В процессе выполнения работы была разработана специальная шкала баллов для оценки клинической картины иерсиниозной инфекции, включающая 107 признаков, большинство из которых оценивалось по 5-бальной шкале. Проанализировав периоды болезни по общей сумме баллов, отражающих совокупность признаков, оказалось, что острый период иерсиниозов имел примерно одинаковую динамику симптомокомплекса в суммарной бальной оценке независимо от исхода (120-130 единиц). Составленные уравнения регрессии для сопоставления всех вариантов течения иерсиниозной инфекции и исходов показали, что клинические признаки не дают возможности ни в дебюте, ни в разгаре болезни осуществлять прогноз его дальнейшего течения. Эти данные объясняют тот факт, что у 80% больных вариант течения болезни, диагностированный на момент выписки из стационара, не соответствовал варианту течения, развившемуся в последующие 1-5 лет наблюдения.

Иммунологическая характеристика генетических и эпигенетических факторов развития иерсиниоза/ псевдотуберкулеза

Для выяснения генетически обусловленных механизмов патогенеза иерсиниозной инфекции и для выявления лиц, входящих в группу повышенного риска неблагоприятного течения болезни, было изучено распределение аллель-ных вариантов Б11В1 НЬА у больных с иерсиниозом в русской (московской) популяционной группе и оценено влияние ассоциаций отдельных аллельных вариантов на течение иерсиниоза. В первую группу вошли 30 больных, перенесших иерсиниоз в генерализованной форме, во вторую - 52 пациента с ВОФ (большинство с артритическим вариантом).

Установлено, что чаще иерсиниозом болели лица, у которых аллельный вариант локусов Б11В1 представлен специфичностями *01, *09 и *15 (р<0,05). Среди больных иерсиниозом реже, чем среди лиц контрольной группы, встречались пациенты с аллелями *11, *14 и * 16 (р<0,01). Для правильности трактовки частот генов Б11В1 вычисляли показатель 1111, показывающий, во сколько раз чаще у обследуемого встречается заболевание при наличии в его генотипе какой-то специфичности БНВ1 по сравнению с частотой заболевания у лиц без этого аллельного варианта. Было установлено, что высокие показатели ЯК, а значит, и ассоциация с иерсиниозом, регистрировалась у пациентов с БКВ1 *09 (Ш1 = 4,39), реже БКВ1 *01 (Ш1 = 1,55) и ОИВ1 *15 (М1 = 1,41). Показатели среди больных со специфичностями 011В1*11, *14 и *16 был ниже 1, соответственно: 0,52; 0,26 и 0,36, что свидетельствовало о значительно меньшей

(в 2-3 раза по сравнению с контрольной группой) восприимчивости этих лиц к развитию иерсиниоза.

Выявлены ассоциативные связи между ВИЗ 1 -специфичностями НЬА с различными формами и последствиями иерсиниоза, свидетельствующие о генетически детерминированной иммунной перестройке организма и его ответственности за характер инфекционного процесса. Так, с большей частотой (р<0,01) у больных с генерализованной формой иерсиниоза по сравнению с контролем встречалась специфичность БИВ 1*01, а у пациентов с ВОФ - генотипы БИВ 1*09 и *15. Ю1 развития генерализованной формы иерсиниоза с генотипом Б1Ш1*01 был почти в 2,5 раза выше (И1=2,38), чем среди лиц контрольной группы. Риск формирования ВОФ иерсиниоза у пациентов с 011В1 * 09 и *15 почти в 6 раз (Ш1=5,6) и 2 раза (М1=1,77), соответственно, выше, чем в контроле.

Длительное амбулаторное наблюдение генотипированных больных показало, что у 67 (81,7%) больных наблюдался благоприятный исход иерсиниоза, у остальных - неблагоприятный исход с поражением опорно-двигательного аппарата (табл.3).

Таблица 3

Распределение специфичностей локуса Б ЯШ и относительный риск заболевае-_ мости у больных с различными исходами иерсиниоза_

Специфичность локуса ШШ1 Контрольная группа (п= 300) Отдаленные исходы иерсиниоза (п= 82)

благоприятный (п= 67) неблагоприятный (п= 15)

абс. % Число больных Р Число больных Р Ю1

абс. % абс. %

01 57 9,5 14 10,4 0,118 1,11 9 15,0 • 1.68

04 69 11,5 14 10,4 0,116 0,89 8 13,3 •ло'д1.

07 86 14,3 20 14,9 0,106 0,115 1 1,7 0,057 0,10

08 11 1,8 3 2,2 0,251 1,23 0 1,7 0,367 0.94

09 4 0,7 2 1,5 0,235 2,16 3 5,0 <Щз- •.7,47'

10 8 1,3 0 0,7 0,356 0.54 0 1,7 0,318 1,31

11 85 14,2 12 9,0 Г0ДШ г.ЛбО 1 1,7 0,059 0,10

12 17 2,8 6 4,5 0,1241 1,64 0 1,7 0,412 0,60

13 85 14,2 23 17,2 0,070 1.26 0 1,7 0,059 0,10

14 14 2,3 1 0.7 0,175 0,30 0 1,7 0,397 0,73

15 79 13,2 29 21,6 -Гш! 0 1,7 0,077 0,11

16 40 6.7 4 3,0 •>. ао,4б; 0 1,7 0,301 0,24

17(03) 45 7,5 6 4,5 0,076 0,58 8 13,3 -■1,89.

Примечание: серым цветом обозначена достоверность различий при сопоставлении больных иерсиниозом и лиц контрольной группы при р<0,05

Учитывая показатели Ю1, можно считать антигены ВЯВ1 *11 и *16 про-тективными (Ш1, соответственно: 0,6 и 0,43), а ген БКВ1*15 - ответственным

за благоприятный исход иерсиниоза (RR=1,8). В группе больных с неблагоприятным исходом (переходом в хронический процесс) отмечено статистически значимое повышение частоты встречаемости антигенов DRB1*01, *04, *09 и * 17(03). Вероятность развития неблагоприятного исхода у пациентов с DRB1*09 в 7,5 раз выше (RR=7,47), чем среди больных, не имеющих этого антигена. Менее выражена ассоциативная связь у больных с DRB1*01 (RR=1,68) и с DRB 1*17(03) (RR=1,89). Влияние генотипа на исходы иерсиниоза представлены на рис.3.

100%! ~ : ' ~ ~ ' ~ 80% 60% 40% 20%

0%- .... благоприятный исход неблагоприятный исход

S в генотипе два "протектора" аутоиммунного процесса D в генотипе два "маркера" аутоиммунного процесса Ив генотипе "маркер" и "протектор" аутоиммунного процесса

Рис. 3. Зависимость исходов иерсиниозов от генотипов DRB1 HLA

Благоприятный исход иерсиниоза наблюдали у 53,7% больных, специфичности DRB1 которых были представлены «маркером» и «протектором» ау-тоиммунитета, и у 43,3% больных с двумя «протекторами» аутоиммунитета -*07, *11, * 12, *13, * 14, *15 и *16. Лишь у 1 (1,5%) больного с благоприятным исходом иерсиниоза генотип DRB 1 состоял из двух «маркеров» аутоиммунной патологии: специфичности *01 и * 17(03), что свидетельствует о потенциальной возможности развития аутоиммунного процесса в будущем. У большинства больных (86,7%>) с неблагоприятным исходом иерсиниоза в локусе DRB1 обнаружены две специфичности, маркирующие развитие аутоиммунитета, у остальных - специфичности, одна из которых является «маркером», а другая - «протектором» аутоиммунитета. Таким образом, большинство отдаленных неблагоприятных исходов иерсиниоза были генетически детерминированы, а генотипы DRB1 характеризовались «функциональной гомозиготностью». «Функциональная гетерозиготность» генотипа DRB1, т.е. отсутствие в генотипе хотя бы одного из двух «маркеров» аутоиммунной патологии, резко снижала вероятность развития аутоиммунного процесса.

Роль генетического фактора в развитии различных вариантов течения иерсиниозов неоднозначна, но должна обязательно учитываться при осмысле-

нии целостной картины заболевания у конкретного больного. Риск перехода острого процесса в хронический и возможность его клинико-иммунного прогнозирования не носят абсолютного характера и реализуются при сочетании Б1Ф1*15 с эпигенетическими факторами, нарушающими координацию звеньев иммунного ответа.

Для выяснения роли эпигенетических факторов (этиологического фактора болезни, пола и возраста больного, наличия сопутствующих заболеваний и др.) в развитии формы, течения и исходов болезни провели дискриминантный анализ учетом величины СККДФ, позволивший оценить влияние каждого го факторов на иммунный процесс при иерсиниозной инфекции (табл. 4).

Таблица 4

Влияние эпигенетических факторов на формирование форм, вариантов течения

и исходов иерсиниоза и псевдотуберкулеза (по величине СККФ)

Эпигенетический фактор СККФ

При разных формах болезни При разных вариантах течения с благоприятным исходом При неблагоприятном исходе

Вид иерсинии 0,065 0,281 0,307

Пол 0,700 0,319 0,196

Возраст 0,236 0,534 0 465

Наличие сопутствующего заболевания 0,158 0,691 0 3эб

Продолжительность болезни оМ 0,786 0,638

Форма болезни в дебюте - - 0,220

Примечание: серым цветом обозначены наиболее значимые величины СККФ

Сравнение эпигенетических факторов при генерализованной и вторично очаговой форме заболевания продемонстрировало, что наиболее значимое влияние оказывают пол больного (мужской) и продолжительность болезни. Для этих факторов абсолютные величины СККДФ имели наибольшие значения, в 2,5 и более раз превышавшие таковые для остальных факторов. При благоприятном исходе циклического, рецидивирующего и затяжного течения иерсинио-зов - только продолжительность болезни. При неблагоприятном исходе в набор информативных дискриминантных признаков вошли возраст, наличие сопутствующих заболеваний с инфекционно-воспалительным и аллергическим компонентом и продолжительность болезни. Для формирования хронического течения не имела значения форма, в какой дебютировало заболевание.

Наилучший прогноз по исходу болезни имели пациенты в возрасте 19-25 лет. В возрастной группе 26-45 лет у 44,7% переболевших сформировались различные по генезу патологические состояния, входившие в категорию небла-

гоприятных исходов заболевания. Сдвиги в иммунологических показателях подтвердили клинические наблюдения. Так, для больных в возрасте 19-25 лет наиболее характерными были высокий лейкоцитарно-Т-лимфоцитарный индекс и уровень 1§Е, повышенные показатели поздней активации Т-лимфоцитов (СОЗ+/НЬА-ОЯ+) и значения индекса люцигенинзависимой хемилюминесцен-ции (ХЛ). Возрастная группа 26-45 лет отличалась самой высокой экспрессией маркеров поздней активации Т-лимфоцитов (СОЗ+/НЬАТЖ+) и повышением числа ЕК в крови. У лиц в возрасте 46-60 лет регистрировался значительный подъем ИРИ, резкий перепад между относительным и абсолютным числом В-лимфоцитов и самый высокий лейкоцитарно-В-лимфоцитарный индекс.

По данным дискриминантного анализа, этиология иерсиниозной инфекции оказывает несущественное влияние на характер иммунологических сдвигов, хотя и определяет степень их выраженности (рис.4).

соз*, %

С019+/С020+, абс. С019«С0!0+, %

Контроль ""Псевдотуберкулез, ЦТ ** Иерснниоз, ЦТ

Рис.4. Коэффициенты отклонения от контроля показателей иммунограмм крови больных с циклическим течением псевдотуберкулеза и иерсиниоза

Так, при псевдотуберкулезе было отмечено падение количественных показателей обеих основных субпопуляций Т-клеток - Т-хелперов (СБ4+) и цитотокси-ческих Т-лимфоцитов (СР8+), в то время как при иерсиниозе статистически значимое падение зарегистрировано только для показателей числа С08+ клеток. При псевдотуберкулезе снижение поглотительной способности фагоцитов было более выраженным, но оно компенсировалось достоверным ростом кил-

лингиндуцирующей активности этих клеток в виде роста индекса люминолзави-симой ХЛ.

К типовым признакам иммунного ответа в остром периоде ЦТ иерсиниоз-ной инфекции принадлежат: снижение содержания Т-лимфоцитов (СЭЗ+) в крови, в том числе, СБ4+ и, в несколько большей степени, СЭ8+ клеток; тенденция (более выраженная при иерсиниозе) к росту числа Т-клеток, несущих актива-ционные маркеры (СВ25 и НЬД-ОЯ), увеличение процентного содержания В-лимфоцитов (С019+/СБ20+), уровней 1«Е (в меньшей степени, ^А) и числа естественных киллеров (СБ 16+), уменьшение фагоцитарных показателей нейтро-филов и моноцитов на фоне роста индекса люминолзависимой ХЛ.

Выявленные характерные особенности течения иммунных процессов при генерализованной и вторично очаговой форме иерсиниозной инфекции, которые нашли отражение, прежде всего в соотношении реакций гуморального и клеточного иммунного ответа, а также соотношении механизмов элиминации иерсиний, представлены на схеме рис. 5.

\ Y-pseuctotoberculosis it I ~l] Y.enteroco&ûca

КИШЕЧНИК И ДР. ВХОДНЫЕ ВОРОТА

Взаимодействие иерсиний с ig А и ограничение их поступления «с внутренние среды оргатзча

'Ну.

£ а

¡8 Щ il I ?

;S ;i

sgêt

¡SM Ul

i'l -

.....

МЕЗЕНТЕРАЛЬНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ

Кл^точньси (Т-л«лпернын) иммунньа'г ответ, форМ5фов-1Ш1? грл нулем (М«ОД«ЯГГ)

Иммуннля система слтистых оболочек (фагоциты. ЕК, CD8+ Т- и В-лнмфоцнты ц др.) —

Ограничение иерсиний и их з.тлшнащя с участием Тх1,ЦГЛ,ЕК

Цимохины а цитолиз

Цитолиз

Бактгьфелшя, антигенеяшя

ЛИМФОНДНЫЕ И НЕЛИМФОНДНЫЕ I ОРГАНЫ

Внутриклеточное парашпшротние,' антигенная мимикрия Элиминация иерсиний в органах череп фагоцитоз, реакции антителопависимой ЕК) и/или специфической (СРд+ЦТЛ) цитотоксичнасти, с участием цитокихо*СВ4+ ТЫ и при посредстве медиаторов воспаления

Аутоантигены, антигены иерсиний, цитокины, медиаторы воспаления

Клеточный 11М>1уит,и1 отв*т (С1>4+ Т-

клетки .шгмфоидкых органов, миграция СИ4+ Т-клеток, ЦТЛ, ЕК»п крови в не лнмфондные органы, фор мир ов пиле гр ан\'лем

Гуморл льиън t itM>i>-HKbni ответ (CD4+ Т'ЛНмфотгш (Th2). В-яв>1фощ1Ты. ( екрещ1Л нм»1)'нигло5) яхнов)

Медиаторы еоспалгния и цитокины

■ V" ^

>sA № '

.rSM

IgE

IgG

Фиксация иерсиний в тканях с участием IgE и ту чл»¿г клеток, развитие воспаления

Элиминация иерсиний us крови через фагоцитоз и комплементарный лизис, (нарушаются иерсшшями) после образования иммунных комплексов, при посредстве медиаторов воспаления

Рис.5. Схема иммунопатогенеза иерсиниозной инфекции

Иммунонатогенез и прогностическая критериальная оценка иерси-1шозно11 инфекции

Для выявления основных механизмов, влияющих на течение и исход инфекционного процесса, был изучен иммунопатогенез иерсиниозаУ псевдотуберкулеза. Сравнение всех иммунологических показателей проводилось с учетом значимых для формирования разных форм, вариантов течения и исходов эпигенетических факторов, представленных в табл. 4.

Индивидуальные особенности иммунного ответа на иерсинии, связанные с генотипом, возрастом, полом, наличием и характером сопутствующей патологии

Больные |

- ЛВИ/ЛТИ в среднем 5;

- Число активированных

Т-клеток 38% от СШ+клеток; - Доля С04+клеток от числа лимфоцитов - 32%, ' динамика слабая;

- Отношение С1)8+ Т-клетоК и ЕК к общему числу лимфоцитов - 44%,

динамика слабая;

- Отношение уровня 1§А

и ^Е к числу В-лимфоцитов (10 /л) -1,5 - Индекс индукции лю-мпнолзависимой хемилю-мннесценции-^34,3

:: Здоровые:

- ЛВШЛТЦ в среднем 6,4

- Число активированных

Т-клсток 18% от СОЗ+клсток;

- Доля СР4+клсгок от чпелалимфоцитов-т

:: динамика отсутствует;:■:•:■ -От ношение СП8+Т-клегок и ЕК к общему :числу лимфоцитоа-40%,: : : :динамика отсутствует;■:■:■: г Отношение уровня 1яЛ

И 1§Е к числу В-лимфоцитов (10 /л) - 0,6

- Индекс индукцни лю-

: : минолзавиеимой: хеми-::: люмииссцеициц - 8,0

Больные

- ЛВИ/ЛТИ в среднем

11,5

- Число активированных Т-клеток 23% от СБЗ+клеток;

- Доля С04+клеток от числа лимфоцитов - 43%,

динамика выражена;

- Отношение СБ8+ Т-клегок; И ЕК к общему числу лимфоцитов - 44%,

динамика выражена; - Отношение уровня ^А и 1«Е к числу В-лимфоцитов (10 /л) - 5,6

- Индекс индукции лю-

минолзависимой хсмилюминесценции -■■:■'■: 24,2

Соотношение гуморальных и клеточных реакций несколько сдвинуто в пользу

клеточного иммунного ответа. Соотношение элиминирующих меха-. . низмов сдвинуто в пользу фагоцитоза: (цитотоксический потенциал как у здоровых людей; фагоцитарная актив; ность после : стимуляции в значит ель-. ной степени способна к восстановле-

Соотношение гуморальных и клеточных реакций резко сдвинуто в пользу гуморального . иммунного ответа. Соотношение элиминирующих механизмов

слабо сдвинуто в пользу фагоцитоза (цитотоксический потенциал примерно как у здоровых людей; фагоцитарная активность после стимуляции менее способна к восстановлению').

ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ ФОРШ с исходом в выздоровление

ВТОРИЧНО ОЧАГОВАЯ ФОРМА с исходом в выздоровление

Рис.6. Реакции иммунной системы при генерализованной и ВОФ иерсиниозной инфекции (по показателям иммунограмм)

Динамические наблюдения, помимо общих закономерностей иммунопа-тогенеза иерсиниозной инфекции, позволили выявить различия в характере

иммунологических процессов при генерализованной и вторично очаговой форме болезни, формировании рецидивирующего и затяжного течения, резидуаль-ных явлений, вторичных острых инфекционно-воспалительных заболеваний и обострения сопутствующих заболеваний инфекционно-воспалительного генеза.

Иммунопатогенез ВОФ псевдотуберкулеза/ иерсиниоза, заканчивающейся выздоровлением больного, значительно отличается от генерализованной формы (рис.6). Так, при генерализованной форме с благоприятным прогнозом наблюдалось определенное равновесие между клеточным и гуморальным звеньями иммунного ответа с ведущим значением в элиминации иерсиний фагоцитарных реакций. При ВОФ с благоприятным прогнозом происходило запаздывание клеточного иммунного ответа и развития фагоцитарной активности на фоне достаточной выраженности гуморальных реакций, а на роль основного элиминирующего механизма возбудителя в местах его локализации, судя по достоверности наблюдаемых сдвигов, могли претендовать реакции антителоза-висимой цитотоксичности, осуществляемые с участием ¡^в и ЕК.

С позиций указанных критериев был оценен иммунопатогенез не только отдельных форм иерсиниозной инфекции, но и разных вариантов течения болезни, как это показано на схемах рисунков 7-9.

Для ЦТ было характерно преобладание роли Т-клеток в иммунном ответе при резко выраженных признаках их активации (рост в 1,7 раза) и умеренно выраженных миграционных качествах, значительный рост (в 5,2 раза) синтеза антител классов 1§А и 1§Е, доминирование фагоцитарных реакций над другими элиминирующими механизмами и усиление их в 3,2 раза при стимуляции.

РТ сопровождалось более выраженной миграцией Т-хелперов при таком же уровне активации, однако выработка антител протекала менее интенсивно, чем при ЦТ (в 1,2 раза), что компенсировалось более высокой способностью фагоцитов восстанавливать киллинг при стимуляции. Рецидивы развивались в тех случаях, когда исходный уровень был довольно высоким (выше 1800 мг%). Это означало, что организм к началу развития иерсиниозной инфекции уже находился в состоянии повышенной антигенной нагрузки, а значит, эффективность специфического иммунного ответа на внедрение иерсиний была сниженной. Прогнозировать РТ позволяло снижение Т-лимфоцитов (СЭЗ+) ниже 57% на фоне относительно низкого показателя активированных Т-клеток (число СОЗ+/НЬАТЖ+ < 11%) крови при большом количестве ЕК (число СБ 16+ > 20%) на 1-ой неделе болезни. Процессы активации в иммунной системе регистрировали только на 2-ой неделе, когда число СВЗ+/НЕА-В11+ начинало превышать 17%, а число клеток с цитотоксическими свойствами (ЦТЛ и ЕК) снижа-

лось (СБ8+ < 20% и СО 16+ < 14%), что связано с их миграцией в пораженные ткани. Активация носила волнообразный характер: резкое повторное падение числа активированных Т-лимфоцитов наблюдалось на 3-ьей неделе болезни, а новый подъем процессов активации совпадал уже с развитием собственно рецидива (как правило, на 2-3 месяце болезни).

Особенности иммунопатогенеза (первый месяц болезни)

ЛВИ/ЛТИ

Доля активированных Т-клеток (% CDJ/CD25 * CD3/ HLA-DR от CD3)

Доля Т-хелперов от общего числа лимфоцитов, наличие динамики

Цитотоксический потенциал (% CD8 * CD16 от числа лимфоцитов)

Специфический гуморальный ответ (IgA+IgE / число В-лимфоцитое)

Индекс люминолзависимой индукции ХЛ

Здоровые: в среднем 6,4

18%

42%, дииамика-

ЩШШШ:

: динамика - •:

0,6 8,0

Бол^ыс иерсинио той инфекцией

8,3

31%

38%,динамика*

40%, дииамика*

3,1

26.0

: . . - соотношение Т- и 13-..' лимфоцитов сдвинуто в пользу Т-клеток;

- процессы активации Т-клеток достаточно выражены;

: - миграция Т-хелперов умеренно выражена;

- цитотоксический потен: циал сохранен на уровне

здоровых людей;

- гуморальный иммунный ответ хорошо выражен;

- ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются.

:. - соотношение Т- и В-лимфоцитов сдвинуто Вл пользуТ-клеток; ; - процессы активации Т-клегок достаточно выраже-. ны; -миграция Т-хелперов

резко выражена; - цитотоксический по: тенциал сохранен; : - гуморальный . иммунный ■ ответ умеренно выражен; ■ ■ - ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются.

7,6 31%

33%, динамика*

40%, дииамика*

2,6

34.6

7,5. 20%

34, динамика*

37%, динамика*

2,4

46.0

- соотношение Т- и В-. , лимфоцитов умеренно сдвинуто в пользу Т-кл.;

процессы активации Т-клеток слабо выражены;

- миграция Т-хелперов

резко выражена; .

- цитотоксический по-

тенциал снижен; -гуморальный иммунный ответ умеренно выражен; ■ : - резко ослабленные фагоцитарные функции при ; стимуляции ВОСстанавливаются.

ЦИКЛИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

РЕЦИДИВИРУЮЩЕЕ ТЕЧЕНИЕ

ЗАТЯЖНОЕ ТЕЧЕНИЕ

Рис.7. Реакции иммунной системы при различных вариантах течения иерсинио-зов (по показателям иммунограмм острого периода)

ЗТ развивалось на ослабленном иммунологическом фоне, основным критериальным признаком являлось снижение уровня IgG (<1000 мг%) в крови на 1-ой неделе болезни при среднем уровне IgA и IgE в динамике болезни в 1,3 раза сниженном по сравнению с ЦТ. На протяжении всего инфекционного процесса были снижены показатели активации Т-клеток, хотя миграционные качества лимфоцитов, в том числе и с цитотоксическими свойствами, не страдали. Индекс люминолзависимой XJI при ЗТ был самый высокий, преимущественно за счет чрезвычайно низкого уровня спонтанной XJI.

У большинства больных исходом иерсиниозов явились резидуальные явления, обострение хронического сопутствующего заболевания и формирование нового заболевания с инфекционно-воспалительным компонентом (острый вторичный процесс) (рис.8). Иммунопатогенез резидуальных явлений отличался от ЦТ более выраженным цитотоксическим потенциалом лимфоцитов крови и ослаблением фагоцитарных функций. Иными словами, резидуальные явления формировались на фоне преобладания в механизмах элиминации иерсиний из крови цитотоксических реакций, сопровождающихся значительным подъемом уровня провоспалительных цитокинов. Основные прогностические критерии резидуальных явлений формировались только на 2-ой неделе болезни: число Т-лимфоцитов (CD3+) сохранялось выше 73%, число активированных Т-лимфоцитов (CD3+/HLA-DR+) - выше 17%, число цитотоксических Т-клеток (CD8+) - выше 40%, число естественных киллеров (CD16+) - ниже 10%. В более поздние периоды (начиная с 3-ьей недели) наблюдался рост IgG и IgA. Описанные иммунологические показатели и клинические проявления, которые мы наблюдали у больных с резидуальными явлениями, схожи с клинико-иммунологическими проявлениями синдрома хронической усталости, ведущим звеном патогенеза которого является гиперчувствительность замедленного типа.

Сдвигами иммунного статуса характеризовалось и развитие вторичных острых инфекционно-воспалительных заболеваний, чаще развивающихся на 4065 день от начала иерсиниозной инфекции (пневмония, острый гайморит, катаральный проктит, бактериальный эндокардит, острый периостит и др.). Особенность иммунопатогенеза состояла в резком снижении активационных процессов у Т-лимфоцитов. Вторичные острые инфекционно-воспалительные заболевания развивались при низком исходном уровне IgG (<1000 мг%), ЛТИ > 18, содержании ЦТЛ (CD8+) менее 18% и естественных киллеров (CD16+) менее 10% и при таком же, как при рецидивах, снижении CD3+ клеток (<57%) и CD3+/HLA-DR+ клеток (<11%).

Особенности нммунопатогенсза (первый месяц болезни)

Здоровые:

Больные иерсиниозной инфекцией

ЛВИ/ЛТИ Ш^ШШЙ 7,1 6,8 3,4

Доля активированных Т-клеток (%CD3/CD2S + CD3/HLA-DR от CD3) 18% 35% 26% 22%

Доля Т-хелперов от общего числа лимфоцитов, наличие динамики 42%, динамика - 38%, динамика+ 42%, дина\шка+ 34%, дпиами-ка+

Цитотоксический потенциал (% CD8 + CD16 от числа лимфоцитов) Специфический гуморальный ответ (IgA+IgE / число В-лимфоцитов) 40%, : динямшса- 48%, дшшшка+ 2,4 29%, дшшшка+ 3,4 30%, динами-ка+ 1,2

Индекс индукции люминолзависимой ХЛ Ш-ШШШ 16,1 8,1 23,1

соотношение Т- и В-лимфоцитов умеренно сдвинуто в пользу Т-клеток;

- процессы активации Т-клеток достаточно выражены;

- миграция Т-хелперов умеренно выражена;

- цитотоксический потен-

циал усилен;

- гуморальный иммунный ответ умеренно выражен;

- ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются сла-

соотношение Т- и В-лимфоцитов слабо сдвинуто в пользу Т-клеток;

- процессы активации Т-клеток слабо выражены;

- миграция Т-хелперов значительно снижена;

- цитотоксический потенциал значительно снижен;

- гуморальный иммунный

ответ хорошо выражен;

- ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции не восстанавливаются.

- соотношение Т- к В-лимфоцитов сдвинуто в

пользу В-клеток;

- процессы активации Т-клеток крайне слабо выражены;

- миграция Т-хелперов вы-

ражена значительно;

- цитотоксический потен-

циал снижен;

- гуморальный иммунный

ответ слабо выражен; ■ ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются.

4 4 4

РЕЗИДУАЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ОБОСТРЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ОСТРЫЙ ВТОРИЧНЫЙ

ПРОЦЕССОВ ПРОЦЕСС 1

Рис.8. Реакции иммунной системы при иерсиниозной инфекции с относительно неблагоприятным исходом (по показателям иммунограмм острого периода) Обострение сопутствующего хронического заболевания инфекционно-воспалительного характера чаще наблюдалось на второй-третий месяц от начала иерсиниоза. Чаще развивалось обострение хронических заболеваний органов, которые обычно вовлечены в иерсиниозный процесс: брюшной полости (гастрит, гастродуоденит, энтероколит и др.) и мочевыводящей системы (нефрит, уретрит и др.). При данном варианте течения возникал определенный дисбаланс в реакциях клеточного и гуморального иммунного ответа при явном де-

фиците последнего. С прогностической точки зрения это проявлялось на 1-ой неделе низким исходным уровнем в крови 1цО (<1000 мг%) при высоком содержании Т-лимфоцитов (СБЗ+ клетки > 72%) за счет СБ4+ субпопуляции и низком уровне естественных киллеров (СБ 16+ клетки < 10%). На 2-ой неделе число СОЗ+ клеток в крови достоверно падало ниже 57% за счет СБ8+ субпопуляции (ниже 20%), но возрастала их активность: с уровня СОЗ+/НЬА-ОЯ+ клеток ниже 11%) на 1-ой неделе до 17% и выше - на второй неделе. Эти изменения позволяют предположить, что обострение сопутствующего хронического процесса развивается из-за преобладания цитотоксических реакций в органах, поражаемых иерсиниями в остром периоде иерсиниоза. На первой неделе цитотоксический потенциал реализуется с участием ЕК, а на второй неделе - с участием ЦТЛ. При наличии сопутствующих заболеваний с поражением указанных органов нарастание цитотоксического потенциала в них способствует усугублению деструктивных изменений и развитию обострения.

Результаты проведенного дискриминантного анализа и полученные СККФ, доказывают, что к числу показателей, достоверно характеризующих дискриминацию разных вариантов течения иерсиниозов, относятся: уровень относительное число СБЗ+, С08+, СОЗ+/НЬА-ОК+, СБ 16+ клеток и ЛТИ (табл.5).

Таблица 5

Информативные иммунологические показатели и СККФ для разных вариантов

течения иерсиниозной инфекции (без хронизации)

Информативные иммунологические показатели СККДФ

Уровень 1цО в сыворотке крови 0,695

Относительное число СОЗ+ клеток в крови 0,458

Относительное число С03+/НЬА-01\+ клеток в крови 0,425

Лейкоцитарно-Т-лимфоцитарный индекс (ЛТИ) 0,379

Относительное число СБ8+ клеток в крови 0,323

Относительное число СБ 16+ лимфоцитов в крови 0,190

Представленные в табл.6 диапазоны величин иммунологических показателей, позволяют формировать группы риска больных по развитию РТ и ЗТ, а также исходов с развитием новых острых или обострению сопутствующих хронических инфекционно-воспалительных заболеваний и резидуальных явлений уже в первые 2 недели от начала иерсиниозной инфекции (таблица 6).

Таблица 6

Прогностические иммунологические критерии различного течения и исходов

иерсиниозной инфекцин в первые две недели болезни (без хронизации)

Прогностические иммунологические критерии Иерсиниозная инфекция

Варианты течения Варианты исхода

Рецидивирующее Затяжное Обострение сопутствующего хронического заболевания Новое острое заболевание Резиду-альные явления

Уровень > 1600 мг% - <1000 мг% < 1000 мг% -

Число СОЗ+ кле- < 55% - < 55% < 55% > 78%

ЛТИ - - >17 >17 -

Число СОЗ+/ НЬА-ОЯ+ клеток >18% - - <7% >18%

Число СБ8+ клеток - < 18% <18% < 18% > 40%

Число СИ 16+ клеток >20% < 12% > 20% или < 12% > 20% или < 12% <8%

Наибольший интерес с иммунологических позиций представляет патогенез хронического течения иерсиниозной инфекции и других хронических патологических состояний, развивающихся после перенесенных иерсиниозов (рис. 9). Демонстрируемые рисунком основные черты иммунопатогенеза хронических процессов, несмотря на их различие, в целом очень схожи. И для хронического течения иерсиниозной инфекции, и для постиерсиниозного инфекционного процесса, и для исхода иерсиниоза в аутоиммунное заболевание свойственен чрезвычайно низкий уровень активации в иммунной системе, рост цитотоксического потенциала в тканях, низкая напряженность гуморальных реакций и снижение индекса спонтанной активности фагоцитов в остром периоде.

Единственное различие между хроническими состояниями, триггером которых послужили иерсинии, заключалось в Т-хелперном звене иммунного ответа и динамике изменений в иммунной системе в остром и в отдаленном периоде болезни. Для дебюта хронического течения был характерен высокий уровень Т-лимфоцитов (число СБЗ+ клеток выше 73%) в крови при чрезвычайно низком (отрицательное отклонение на 99%) лейкоцитарно-Т-лимфоцитарном индексе. Высокое содержание Т-клеток под держивалось за счет достоверно более высокого числа Т-хелперов (С04+), а количество цитотоксических Т-лимфоцитов (СБ8+) проявляло тенденцию к снижению, что сопровождалось довольно высоким ИРИ.

Особенности иммунопатогенеза (первый месяц болезни)

Здоровые Больные иерсиниозной инфекцией

ЛВИ/ЛТИ iieupi

Т-клеток (%CD3/CD2S + CD3/HLA-DR от CD3)

Доля Т-хелперов от общего числа лимфоцитов, наличие динамики

Цитотоксический потенциал (% CD8 + CD16 от числа лимфоцитов)

Специфический гуморальный ответ (IgA+lgE/ число В-лимфоцитов)

Индекс индукции люминолзависимой ХЛ

- соотношение Т- и В-лимфоцитов умеренно

сдвинуто в пользу Т-клеток;

- процессы активации Т-клеток очень слабо выражены;

- миграция Т-хелперов значительно ослаблена;

- цитотоксический потен-

циал снижен;

- гуморальный иммунный ответ умеренно выражен;

- резко ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются.

6,4

18%

42%, динамика г:

40% : дннамика-

0,6 8,0

- соотношение Т- и В-лимфоцитов умеренно

сдвинуто в пользу Т-клеток;

- процессы активации Т-клеток очень слабо выражены;

- миграция Т-хелперов сла-

бо выражена;

- цитотоксический потен-

циал снижен;

- гуморальный иммунный ответ умеренно выражен;

- резко ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются.

V 7,5 7,5

20% 20% 20%

46%, динамика+ 42%, дипамика+ 33%, дашамика+

37%, дшимика+ 37%, динамика+ 37%, динамика+

2,4 2,4 2,4

46,0 46,0 46,0

- соотношение Т- и В-лимфоцитов умеренно

сдвинуто в пользу Т-клеток;

- процессы активации Т-клеток очень слабо выражены;

- миграция Т-хелперов резко выражена;

- цитотоксический потен-

циал снижен;

- гуморальный иммунный ответ умеренно выражен;

- резко ослабленные фагоцитарные функции при стимуляции восстанавливаются.

♦ *

ХРОНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ ИЕРСИНИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ ХРОНИЧЕСКАЯ ПОСТИЕР-СИНИОЗНАЯ ИНФЕКЦИЯ ПЕРЕХОД В АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ

Рис.9. Реакции иммунной системы при иерсиниозной с исходом в хронический процесс (по показателям иммунограмм острого периода)

Описанные количественные изменения клеточного состава носили компенсаторный характер, поскольку в течение 1-ого месяца у больных с хроническим течением иерсиниозной инфекции отмечался достоверно более низкий уровень Т-клеток, несущих активационные маркеры (СОЗ+/НЬА-1Ж+), что свидетельствует об их функциональной недостаточности. Отмеченная недостаточность не имела характера стойкого дефицита, поскольку по истечении этого

срока показатель достигал уровня больных с выздоровлением (число СБЗ +/НЬА-011+ клеток выше 0,15*10%), а после 3-х месяцев превышал последний. По-видимому, в данном случае имели место индивидуальные, вероятнее всего, генетически обусловленные, нарушения распознавания иерсиний. Сходные результаты получены и при изучении гуморального иммунного ответа. Число В-лимфоцитов регистрировалось на уровне ниже 7% в первые три месяца от начала болезни, а затем приобретало тенденцию к подъему.

Таким образом, развитие адаптивного иммунного ответа при хроническом течении иерсиниозной инфекции в значительной степени запаздывало. Низким в первый месяц болезни было и содержание СО 16+ клеток (< 13%), что, по-видимому, связано с их активной миграцией в ткани для элиминации клеток, пораженных иерсиниями.

Мы склонны считать роль ЕК в начальный период болезни ведущей в патогенезе хронического течения иерсиниозов. Дело в том, что развитие хронической иерсиниозной инфекции в 86,4% случаев сопровождалось наличием аутоиммунного компонента. По нашему мнению, по мере выработки антител к иер-синиям на фоне недостаточности фагоцитирующих клеток и системы комплемента, спровоцированной факторами вирулентности бактерий, ведущим механизмом элиминации возбудителя становятся ЕК, мигрирующие в ткани и осуществляющие там при участии реакции антителозависимой цитотоксично-сти. Этот механизм защиты сопровождается не только освобождением от возбудителя, но и повреждением клеток самого организма, нагруженных бактериальными антигенами в комплексе с Если данный механизм элиминации начинает доминировать, что нередко наблюдается при недостаточности фагоцитоза и специфического клеточного иммунного ответа, то не только усугубляются деструктивные изменения в органах, где локализуются иерсинии, но и высвобождается большое число аутоантигенов, обеспечивающих развитие синдрома поликлональной активации как пускового фактора аутоиммунного компонента заболевания.

Возможность реализации этого механизма при хроническом течении иерсиниозов подтвердилась не только динамикой ЕК, но частым обнаружением аутоантител, цитокинов гуморального иммунного ответа в крови, высоким уровнем сывороточных провоспалительных цитокинов в отдаленные сроки от начала болезни (рис.10,11)

а) регуляторные цитокины б) провоспалительные цитокины

1 - контроль (выздоровление) 3 - хроническая постиерсиниозная инфекция

2 - иерсиниоз, хроническое течение 4 - аутоиммунное заболевание

1.2 1

0.8 0.6 0.4 0.2 О

Рис.10. Динамика внеклеточных цитокинов при хронических процессах, развившимися в исходе иерсиниозной инфекции

Среди аутоантител чаще регистрировались антитела к тканям поджелудочной железы, тонкой кишки, щитовидной железы, почек, по отношению к которым иерсинии проявляют выраженную антигенную мимикрию, а поликлональный характер аутоиммунного процесса подтверждался частым обнаружением антител к широкому спектру убиквитарных микроорганизмов - представителей нормальной факультативной микрофлоры кишечника. Косвенным подтверждением нарастающей интенсивности аутоиммунных реакций по мере развития хронического течения иерсиниоза с сохраняющейся персистенцией иерси-ний было увеличение в крови М в отдаленные сроки болезни.

а б

4 Г0" >

Л к *

«• Хр ои пеское течение мера ел ючнон инфекции •Хр ош пеская посп !ерсиьа ючнля 1 нфект 1Я •Аутонммунноечаболеванпе как исход иерсннио-за

Рис.11. Аутоантитела (а) и антимикробные антитела (б) у больных с хроническими процессами, развившимися в исходе иерсиниозной инфекции

A3 ХПИ

хти

-г

Anti-Klebsiella pneumoniae

A3 ХПИ ХТИ

Anti-Pseudomonas aeruginosa

A3 ХПИ

ХТИ

ХТИ - хроническое течение

иерсиниозной инфекции

ХПИ - хроническая пост-

иерсиниозная инфекция

A3 - переход в аутоиммунное

заболевание

Рис. 12. Диапазон титров антител к убиквитарным бактериям у больных с хроническими процессами, развившимися в исходе иерсиниозной инфекции

Определенное значение для поддержания хронического инфекционного процесса, вызванного иерсиниями, имел характер сопутствующей микрофлоры, который на поздних этапах заболевания приобретал критериальное значение (рис. 12). Так, высокий титр антител к Р. vulgaris, в два и более раза, превышающий диагностический, выявлялся только при хроническом течении иерсиниозов. Помимо этого, в качестве сопутствующей микрофлоры при хроническом течении болезни, судя по превышению диагностических титров антител, встречались Kl. pneumoniae, Е. coli, Ps. aeruginosa. Часто регистрировались диагностические титры антител к S. aureus, но критериального значения этот факт не имел.

Полученные нами данные позволяют считать, что формирование стойкого хронического процесса происходит спустя год от начала иерсиниозов. К концу третьего года от дебюта иерсиниоза у большинства больных этот процесс дополняется формированием стойкого аутоиммунного компонента.

Из 24 больных с бессимптомным течением острого периода иерсиниозной инфекции у 15 больных (62,5%) впоследствии развилось хроническое течение болезни. Особенности хронического течения в отдаленные сроки отчетливо выявляются при изучении цитокинового фона больных. Так, спустя три месяца от начала болезни наблюдался значительный подъем уровней сывороточных цито-кинов: ИЛ-6 в 2-3 раза, ИЛ-4 >50 пг/л, ИЛ-lß > 5 пг/л, а ИЛ-8 >200 пг/л после 1 года. Уровень внутриклеточного цитокина ИЛ-4, продуцируемого Т-хелперами 2-го типа становился выше 2-2,5 пг/л, а уровень ИЛ-2, продуцируемого Thl, падал ниже 8 пг/л. Иными словами, через год у больных наблюдались сдвиги адаптивного иммунного ответа с доминированием гуморальных иммунных реакций, не обеспечивающих высокоэффективной элиминации иерсиний из органов.

Отдельно рассматривался вариант хронического процесса, когда на протяжении нескольких лет у 27 больных проявлялись клинические признаки хронического течения иерсиниоза, но факт персистенции иерсиний не был подтвержден даже косвенными методами. Это явление было расценено как хроническая постиерсиниозная инфекция. Характерной особенностью хронической постиер-синиозной инфекции в первый месяц болезни было достоверное увеличение числа CD3+ клеток (выше 73%) в крови на фоне их активации (CD3+/HLA-DR.+ клеток более 0,07*109кл/л) и рост уровня IgM (выше 220 мг%) при снижении количества IgG (<1100 мг%) и естественных киллеров в крови (менее 13%). Изменения со стороны иммуноглобулинов в период, когда, судя по срокам, должен развиваться вторичный иммунный ответ, можно было расценить либо как начало развития аутоиммунного компонента в этот период, либо как при-

соединение вторичной инфекции. Спустя три месяца значительно нарастало число В-лимфоцитов (CD 19+/ CD20+) и естественных киллеров (CD16+). Уровень аутоантител при хронической постиерсиниозной инфекции был относительно невысок (чаще регистрировались антитела к ткани почек). Однако уровень антител к убиквитарным бактериям постоянно нарастал в динамике болезни, и через год они регистрировались в диагностических титрах в 94% случаев. Чаще выявляли антитела к К1. pneumoniae и Ps. aeruginosa, то есть бактериям, входящим в категорию микроорганизмов, способных экспрессировать pYV плазмиду вирулентности иерсиний и, следовательно, в какой-то мере имитировать клинику иерсиниозной инфекции (рис. 12).

Вероятность развития аутоиммунных процессов прогнозировать было труднее. В разгар острого периода все три критериальных признака отмечались только у 20% пациентов с данным исходом, половина - у 22%, один - также у 20%, а в остальных случаях - ни одного критерия, т. е. критерии острого периода при исходе в аутоиммунное заболевание оказались неинформативными. На второй-третий месяц от начала болезни значение иммунопрогностических критериев возрастало: в половине случаев регистрировались 4 критерия из 5, у оставшихся 50% - 3 критерия из 5 при наибольшей информативности общего числа лимфоцитов (2,5-3,5* 109 клеток/л), относительного числа Т-лимфоцитов (более 75%) и CD3+/CD25+ клеток (менее 0,05*109клеток/л).

При переходе в аутоиммунное заболевание аутоиммунный компонент иерсиниозной инфекции в виде явления поликлональной активации служит пусковым моментом для исхода инфекционного процесса в моноспецифическое аутоиммунное заболевание. Определенная роль в этом процессе принадлежит, в частности, генетическому фактору - наличию у больного «маркера аутоимму-нитета» - DRB1*09. Однако этот результат неоднозначен, т.к. среди всех больных иерсиниозом именно эта специфичность встречалась наиболее часто (RR=4,39). У больных с «маркерами» генетической предрасположенности к аутоиммунным реакциям - DRB1*01, *04 и * 17(03), риск хронизации иерсиниоза оказался невелик, т.е. «маркеры аутоиммунитета» являются одновременно и «маркерами» резистентности к развитию хронического течения иерсиниоза.

В систематизированном и обобщенном виде прогностические критерии хронизации острой иерсиниозной инфекции и дифференциально-диагностические иммунологические показатели, позволяющие разграничить варианты развившихся хронических процессов, представлены в табл. 7.

Таблица 7

Прогностические и дифференциально-диагностические иммунологические кри-

терии неблагоприятных исходов иерсиниозной инфекции

Варианты исхода Прогностические критерии (1-ый мес болезни) Прогностические дополнительные критерии (1-3-й месяцы болезни) Дифференциально-диагностические дополнительные критерии (свыше 3 мес - до 3-х лет от начала болезни)

Хроническое течение иерсиниозной инфекции СБЗ+ клетки > 80% СБ4+ клетки >50% СШ6+ клетки < 0,2*10 кл./л ИРИ > 2,0 СОЗ+/НЬЛ-ОЯ+ >0,35*10 кл./л < 1000 мг% Сывороточные цитокины: ИЛ-4 >50 пг/л. Внутриклеточные цитокины: ИЛ-4 >2 пг/л, ИЛ-2 <13 пг/л. Аутоантитела к тканям: поджелудочной железы, тонкой кишки, щитовидной железы, почек и сердца. Антитела KP.vulgaris, Kl.pneumoniae, E.coli, Ps.aeruginosa в диагностическом титре. Сывороточные цитокины: увеличение ИЛ-6 в 2-3 раза; ИЛ-4 > 50 пг/л, ИЛ-lß > 5 пг/л. Внутриклеточные цитокины: ИЛ-4 > 2 пг/л ИЛ-2 < 8 пг/л.

Хроническая постиерсини-озная инфекция ДО < 800 мг% СБЗ+ клетки > 1,7*109 кл./л, СОЗ+ клетки > 73% СИ4+ клетки > 1,0*109 кл./л, СБ4+ клетки > 45% СБ 19+ клетки > 0,25*109 кл./л ^М > 220 мг% Внутриклеточные цитокины (только 1-й месяц болезни): ИЛ-4 > 2 пг/л, ИЛ-2 < 13 пг/л. Аутоантитела к тканям почек. Антитела к Kl. pneumoniae, Ps.aeruginosa, превышающие диагностический титр. Сывороточные цитокины: ИЛ-4 > 50 пг/л спустя 6 месяцев, ИЛ-1р> 5 пг/л.

Формирование аутоиммунного заболевания СБ4+ клетки > 45% СБЗ+/С025+ < 0,05*10 кл./л ДО >1700 мг% Сывороточные цитокины: ИЛ-6 >10 пг/л, ИЛ-1р> 230 пг/л на 2-ой-З-ий мес. Внутриклеточные цитокины: ИЛ-4 >2 пг/л. Аутоантитела к тканям тонкой кишки, щитовидной железы. Антитела к Streptococcus sp., E.coli в диагностическом титре. Сывороточные цитокины: ИЛ-6 >10 пг/л.

Примечание: жирным шрифтом отмечены наиболее информативные показатели

Описанные механизмы нашли отражение в алгоритме обследования больных, позволяющем прогнозировать неблагоприятное течение болезни (рис.13).

а) прогноз рецидивирующего и затяжного течения в первые две недели болезни

Уровень 1«С в крови % СШ+ клеток- % СОЗ+/НЬА-ОК+ в крови клеток в крови % С016+ клеток в крови % СБ8+ клеток в крови

г у ' 1 - г

> 1600 мг% < 55% > 18% > 20% < 12% < 18%

' 1

Риск рецидивирующего течения Риск затяжного течения

б) прогноз относительно неблагоприятного исхода в первые две недели болезни

Уровень в крови % СШ+ клеток в крови лти % СОЗ+/НЬА-ОГ1+ % С016+ кле-клеток в крови ток в крови % СП8+ клеток в крови

Г 1Г > Г 1 I ' 1

<1000 мг% <55% >78% >17 <7% >18% >20% или <12% <8% <18% >40%

Риск развития обострений хронических инфекционно-воспалителъных процессов другой этиологии Риск развития острых инфек-ционно-воспалителъных процессов другой этиологии Риск развития резидуальных явлений

в) прогноз перехода в хронический процесс в первый месяц заболевания

СБЗ+ клеток в крови ИРИ СБ4+ клеток в крови СБ16+ клеток в 1 л крови *10 СБ 19+ клеток в 1 л крови *10 С1)3+/НЬА-ВК+ клеток в 1л крови *10 СОЗ+/СШ5+ клеток в 1л крови *10

>80% >1,7кл/л >73% >2 >50% | >45% >1кл/л >0,2кл/л >0,25кл/л >0,35кл/л <0,05клУл

Риск развития хронического течения иерсиниозной инфекции Риск развития хронической постиерсиниозной инфекции Риск развития аутоиммунного заболевания

1 к- ' _______ 1 , 1

<1000 мг% <800 мг% >1700 мг% <220мг% НЬА- шда *15 >2пг/л >13пг/л >50пг/л >10пг/л >230пг/л

1 1

Уровень lgM в крови ИЛ-4 ИЛ-2 внутриклеточно ИЛ-4 ИЛ-6 ИЛ-10 в сыворотке крови

Уровень в крови

Рис.13 . Алгоритм иммунологического мониторинга больных в остром периоде иерсиниоза и псевдотуберкулеза

ВЫВОДЫ

1. Генерализованная и вторично очаговая форма псевдотуберкулеза и иерсиниоза не имеют симптомокомплексов, позволяющих в остром периоде прогнозировать течение болезни. Выраженность и продолжительность клинических проявлений не являются ранними объективными критериями прогноза исхода инфекционного процесса.

2. Целесообразно разграничивать циклическое, рецидивирующее, затяжное и хроническое течение иерсиниоза и псевдотуберкулеза. Циклическое течение развивается преимущественно у больных генерализованной формой (65,3%) (р<0,05). Рецидивирующее и затяжное течение иерсиниозной инфекции чаще регистрируется у больных вторично очаговой формой болезни, соответственно: 36% и 26,8%. Хроническое течение формируется в основном у больных, острый период болезни у которых протекал в генерализованной форме (42,9%) или бессимптомно (40,8%). Клинических достоверных критериев хронизации иерсиниоза/ псевдотуберкулеза не выявлено.

3. Согласно нашим наблюдениям возможными исходами иерсиниозной инфекции являются выздоровление (55,2%); формирование хронического течения (16,6%) с персистенцией иерсиний (7,5%) и без персистенции иерсиний (хроническая постиерсиниозная инфекция) (9,2%); формирование аутоиммунного заболевания (6,8%); обострение сопутствующего хронического заболевания (3,7%); формирование новых заболеваний с инфекционно-воспалительным компонентом (6,8%) и резидуальные явления (5,1%).

4. Хронические процессы, развивающиеся после острой иерсиниозной инфекции, клинически сходны между собой и не имеют четких дифференциально-диагностических критериев. Характеризуются волнообразным течением, не резко выраженными симптомами интоксикации, длительным вечерним субфебрилитетом и полиморфизмом клинических проявлений с преобладанием симптомов локальных поражений преимущественно опорно-двигательного аппарата. В клинической картине хронического течения иерсиниозной инфекции доминируют вторично очаговые симптомы. При развитии хронической пости-ерсиниозной инфекции чаще регистрируются фебрильная лихорадка (23,5%), склерит (14,8%), экзантема (преимущественно по типу узловатой эритемы) (55,6%), миокардит (18,5%) и спленомегалия (18,5%).

5. Риск развития иерсиниоза в русской (московской) популяционной группе ассоциируется с наличием у больного специфичностей БИВ 1*01, *09 и *15. Генерализованная форма иерсиниоза в 2,5 раза чаще развивается у больных, в генотипе которых встречается специфичность БИВ 1*01(1111=2,4). Вто-

рично очаговая форма у пациентов с DRB1*09 (RR=5,6) и DRB1*15 (RR=1,8) развивается в 6 раз и в 2 раза чаще, соответственно, чем у лиц без этих аллелей. Риск развития неблагоприятного исхода иерсиниоза резко возрастает, если генотип больного представлен специфичностями DRB1*01, *09 и *17(03) (RR колеблется от 1,7 до 7,5). Принадлежность генотипа больного к аллели DRB 1*15 HLA следует рассматривать как генетический фактор предрасположенности к развитию хронического течения болезни, реализующийся при наличии определенных эпигенетических факторов, нарушающих координацию звеньев иммунного ответа.

6. При прогнозировании исхода иерсиниозной инфекции следует учитывать эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа: при благоприятном исходе циклического, рецидивирующего и затяжного течения - продолжительность болезни; при неблагоприятном исходе - возраст (2645 лет), наличие сопутствующих заболеваний с инфекционно-воспалительным и аллергическим компонентом и продолжительность болезни. Развитие формы (генерализованной или вторично очаговой) и варианта течения иерсиниозной инфекции не зависят от вида иерсиний, их вызвавших. Этиология иерсиниозной инфекции мало влияет на характер иммунологических сдвигов, но определяет степень их выраженности. Для формирования хронического течения не имеет значения в генерализованной или вторично очаговой форме дебютировало заболевание.

7. Генерализованная форма характеризуется равновесием клеточного и гуморального звена иммунного ответа с ведущей ролью в элиминации возбудителя фагоцитарных реакций. При вторично очаговой форме развитие клеточного иммунного ответа запаздывает на фоне выраженных гуморальных реакций при основном механизме элиминации иерсиний из очагов их локализации в виде реакций антителозависимой цитотоксичности, осуществляемых с участием IgG и ЕК. Замедление процессов Т-клеточной активации в начале болезни и нарушение эффективной элиминации иерсиний приводят к развитию рецидивов, на фоне которых иммунная система подвергается дополнительной стимуляции, в результате чего возможно выздоровление. Избыточная активация Т-лимфоцитарного и фагоцитарного звеньев с последующей их депрессией клинически проявляется развитием затяжного течения иерсиниозов.

фагоцитоза и антителозависимой цитотоксичности ЕК приводит к обострению хронического сопутствующего заболевания инфекционно-воспалительного характера, как правило, на 2-3 месяце от начала иерсиниоза. Появление резидуаль-ных явлений сопровождается ростом абсолютного числа СБЗ+ клеток, в том числе активированных (СОЗ+/НЬА-[Ж+), на протяжении первых 2-х недель болезни, ростом уровней ^С и ^А на 3-й неделе болезни и высокой поглотительной способностью нейтрофилов.

9. Иммунопатогенез хронического течения иерсиниозной инфекции характеризуется преобладанием в остром периоде болезни цитотоксического компонента клеточного иммунного ответа с последующим высвобождением ау-тоантигенов и ослаблением контроля иммунной системы над процессами элиминации возбудителя, приводящими к возникновению самоподдерживающегося механизма персистенции иерсиний в сочетании с аутоиммунным компонентом.

10. Аутоиммунный компонент иерсиниозной инфекции в виде явления поликлональной активации служит триггером исхода инфекционного процесса в моноспецифическое аутоиммунное заболевание. Нарушение проницаемости слизистых оболочек для убиквитарных микроорганизмов способствует возникновению хронических оппортунистических инфекций, не сопровождающихся персистенцией иерсиний, но имеющих сходные клинические проявления с хроническим течением иерсиниозной инфекции.

11. Иммунологические механизмы имеют ведущее прогностическое значение при псевдотуберкулезе/ иерсиниозе и определяют патогенез рецидивов, резидуалышх явлений и хронического течения процессов иерсиниозной и неиерсиниозной этиологии. Иммунологические критерии позволяют прогнозировать течение и исходы иерсиниозной инфекции в динамике острого процесса, а дифференциально-диагностические критерии различать природу хронических процессов, развивающихся в исходе иерсиниозной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения и исходов иерсиниоза в дебюте болезни необходимо учитывать пол (мужской), возраст (26-45 лет) и наличие сопутствующих заболеваний. Генетическими маркерами предрасположенности к формированию неблагоприятных исходов иерсиниозной инфекции являются БЫВ 1 -специфичности *01,*09 и * 17(03).

2. При развитии вспышки иерсиниоза для выявления лиц, относящихся к группе риска заболеваемости, рекомендуется исследовать аллельные варианты БИВ! НЬА. О высоком риске заболеваемости иерсиниозом свидетельствуют

специфичности DRB1*01, *09 и *15, о низкой вероятности - сочетание вариантов reHaDRBl*ll, *14 и *16.

3. Для прогноза исхода иерсиниозной инфекции в хронический процесс целесообразно учитывать сохраняющееся свыше трех месяцев от дебюта болезни повышение уровня С-реактивного белка.

4. На 1-2 неделе от начала иерсиниозной инфекции наиболее информативными иммунопрогностическими признаками развития в последующем рецидивов, остаточных явлений, острых вторичных инфекций и обострений сопутствующих хронических инфекций являются уровень IgG, относительное число CD3+, CD8+, CD3+/HLA-DR+, CD 16+ клеток и ЛТИ.

5. В течение первого месяца от начала болезни прогнозировать хроническое течение иерсиниозной инфекции позволяют содержание Т-лим-фоцитов в крови выше 80% при числе CD4+ клеток > 50%, ЕК менее 13% (< 0,2*109 клеток/л) и ИРИ >2,0. Диагностическое значение имеет регистрация у больного не менее двух признаков их четырех.

6. В течение первого месяца от начала болезни прогнозировать развитие хронической постиерсиниозной (оппортунистической) инфекции позволяют уровни иммуноглобулинов IgG < 1000 мг%, IgM > 220 мг%, число СВЗ+клеток > 1,7*109 клеток/л (> 73%) и CD4+ клетки > 1,0*109 клеток/л. Диагностическое значение имеет выявление не менее трех признаков из пяти.

7. На 2-3-й месяце от начала иерсиниозной инфекции на формирование аутоиммунного заболевания указывают снижение числа лимфоцитов до 2,5-3,5*109/л, увеличение числа Т-лимфоцитов выше 75% при показателе CD3+/CD25+ клеток ниже 0,05*109 клеток/л и высоком уровне провоспалитель-ных цитокинов (ИЛ-6>10 пг/л, ИЛ1р> 230 пг/л).

8. Дифференцировать неблагоприятные исходы иерсиниоза спустя 3 месяца от начала болезни позволяют аутоантитела к тканям поджелудочной железы, тонкой кишки, щитовидной железы и почек; антитела к P. vulgaris, Kl. pneumoniae, Streptococcus spp., Е. coli и Ps. aeruginosa, а также уровни сывороточных (ИЛ-6, Ш1-4, Ш1-1р, ИЛ-8) и внутриклеточных (ИЛ-2 и ИЛ-4) цитокинов.

димо обследовать комплексно (клиническими, лабораторными, иммунологическими методами) каждые 2-3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При наличии клинико-лабораторного неблагополучия - более часто, по мере необходимости. По показаниям во время диспансерного наблюдения пациентов необходимо консультировать у других специалистов (ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога) с проведением необходимых лабораторно-инструментальных исследований.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ющук Н.Д., Кузнецов В.Ф., Кареткина Г.Н., Валишин Д.А., Шестакова И.В., Кулагина М.Г. Опыт применения абактала (пефлоксацина) при лечении иерсиниозов //Приложение к журналу «Урология и нефрология». - М.: Медицина, 1991. - С. 85-88.

2. Иерсиниоз: Учебно-методическое пособие/ Х.М. Галимзянов, Г.Н. Кареткина, И.В. Шестакова и др. /Под ред. Н.Д. Ющука, Х.М. Галимзянова. - Изд-во Астраханской государственной медицинской академии, 2001. - 50 п.л.

3. Ценева Г.Я., Мавзютов А.Р., Шестакова И.В., Андриянова М.В., Воскресенская Е.А. Локализованные и генерализованные процессы, обусловленные иерсиниями, и перспективные методы их диагностики //Сб. докл. тез. Всерос. науч. конференции «Клинические перспективы в инфектологии». - СПб, 2001. -С. 211-212.

4. Божатков P.A., Рослый И.М., Шестакова И.В., Захарченко С.М. Динамика биохимических показателей у больных генерализованной формой псевдотуберкулеза //Сб. научных работ «Неотложная помощь в клинических условиях». -СПб, 2002. - Т. IX. - С.204-205.

5. Ценева Г.Я., Воскресенская Е.А., Симбирцев A.C., Шестакова И.В., Де-макова Т.Е., Чмырь И.А. Острый и хронический экспериментальные инфекционные процессы, обусловленные Y. pseudotuberculosis, оценка влияния интер-лейкина-1 на их течение и исход //Сб. докл. тез. VIII-ого Междунар. симп. по иерсинии. - Турку, Финляндия, 2002. - С. 102.

6. G.Ya. Tseneva, Е.А. Voskresenskaya, A.S. Simbirtsev, I.V. Shestakova et al. Acute and chronic experimental infection processes caused by Y.pseudotuberculosis and evaluation of interleukin action on their development and outcome //Session «Pathogenesis and host interaction» VIII-th International Symposium on Yersinia. -Turku, Finland, 2002. - P. 102.

7. Ющук Н.Д., Божатков P.A., Шестакова И.В., Еремина О.Ф., Андреев И.О., Рябова Н.Л., Захаренко С.М., Мартынов А.И. Динамика провоспалительных цитокинов у больных псевдотуберкулезом //Сб. докл. тез. V-oro конгресса РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофарма-котерапии». - М., 2002. - Т. 2. - С. 284.

8. Шестакова И.В., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Клиническое значение исследования уровня цитокинов крови у больных с различным течением иерси-ниоза //Сб. докл. тез. научно-лракт. конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - М., 2003 г. - С. 21.

9. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Еремина О.Ф. Прогностическое значение концентрации ИЛ-6 в крови больных с различным течением псевдотуберкулеза //Сб. докл. тез. VI Рос. съезда инфекционистов. - СПб, 2003.-С. 439-440.

10. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В. Использование неоптерина для оценки активации клеточного иммунитета у больных иерсиниозом //Сб. докл. тез. VI Рос. съезда инфекционистов. - СПб, 2003. - С. 439.

11. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Изменение состава микробной флоры толстой кишки у больных острым иерсиниозом после антибиотикотерапии //Сб. докл. тез. X Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 84.

12. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Современный подход к проблеме восстановления дисбиотических нарушений кишечника у больных с рецидивирующим течением иерсиниоза //Сб. докл. тез. X Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство».-М., 2003. - С. 84-85-.

13. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Шепелева Г.К., Ценева Г.Я., Андреев И.В. К вопросу о формировании иммунопатологии у больных с хроническим течением иерсиниозной инфекции //Сб. докл. тез. VI Рос. съезда инфекционистов. - СП б,

2003. - С. 450.

14. Инфекционные и паразитарные болезни: Методическое пособие для преподавателей, студентов и слушателей последипломного образования /Н.Д. Ющук, Н.Н. Островский, С.М. Матвеева, И.В. Шестакова и др. - М.: ГОУ ВУНЦ по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию,

2004.-Ч. 2.-288 с.

15. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Влияние иерсиниозной инфекции на пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов //Сб. докл. тез. XI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004 г. - С. 470.

16. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Влияние иерсиниозной инфекции на основные показатели иммунной системы //Сб. докл. тез. научно-практ. конференции, посвященной 35-летию лечебного факультета МГМСУ «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». - М., 2004. - С. 162-163.

17. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Влияние иерсиниозной инфекции на основные показатели клеточного иммунитета //Сб. докл. тез. VIII Всерос. научного форума с международным участием им. академика В.И.Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге». - СПб, 2004 г. - Т.6. - № 3-5. _ С. 327.

18. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Комплексная диагностика синдрома раздраженной кишки у больных с перенесенной иерсиниозной инфекцией //Сб. докл. тез. научно - практ. конференции, посвященной 35-летию лечеб-

ного факультета МГМСУ «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины». - М., 2004. - С. 193-194.

19. Шестакова И.В., Попова Т.И., Юшук Н.Д. Предрасположенность лип с разной принадлежностью к изоантигенной системе ABO к различному течению и исходам иерсиниоза //Сб. докл тез. Рос. научно - практ. конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией». - СПб, 2004 г. - С. 301-303.

20. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Шепелева Г.К., Попова Т.И. Прогнозирование рецидивов при иерсиниозах //Сб. докл. тез. научно - практ. конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - Москва,2004. - С. 25-27.

21. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Динамика уровня аммиака крови у больных с желтушной формой псевдотуберкулеза //Сб. докл. тез. XI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 493.

22. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Изменение некоторых биохимических показателей у больных с рецидивирующим течением иерсиниоза //Сб. докл. тез. XI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2004. - С. 493-494.

23. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Фомичев М.А., Шепелева Г.К. Особенности иммунного ответа при иерсиниозной инфекции, протекающей с поражением суставов //Сб. докл. тез. научной конференции НИМСИ «Актуальные вопросы клинической медицины». - М., 2005. - С. 126-127.

24. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Шепелева Г.К., Ющук Н.Д. Клинико-иммунологические аспекты формирования суставной патологии у больных иерсиниозом //Сб. докл. тез. XII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 214-215.

25. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В., Шепелева Г.К., Попова Т.И. К вопросу о формировании иммунопатологии у больных иерсиниозом //Тер. архив. - 2005. - Т. 77, № 11. - С. 7-10.

26. Попова О.В., Шепелева Г.К., Шестакова И.В., Андреев И.В., Попова Т.И., Ющук Н.Д. Клинико- иммунологическая характеристика иерсиниозной инфекции //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №3. - С. 51-55.

27. Попова О.В., Шепелева Г.К., Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Иммунологические аспекты развития реактивных артритов при иерсиниозной инфекции //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №2. - С. 53-58.

28. Шепелева Г.К., Шестакова И.В., Попова О.В., Ющук Н.Д. Клиническая значимость внутриклеточных цитокинов у больных иерсиниозом //Тер. архив. -2006.-Т. 78,№11.-С. 8-12.

29. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Современные средства лечения вирусных и некоторых бактериальных инфекций //Инфекционные болезни. - 2006. - Т. 4, №1,-С. 79-89.

30. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Иерсиниоз //Инфекционные болезни. -2006.-Т.4,№3 .-С. 78-86.

31. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Иерсиниоз (конспект врача)//Медицинская газета. - 2006. - 1 марта.

32. Шестакова И.В, Ющук Н.Д. Периодическая болезнь у пациента с направительным диагнозом иерсиниоза //Тер. Архив. - 2006. - Т. 78, №11. - С. 78-80.

33. Шестакова И.В. Иерсиниоз и псевдотуберкулез. В: Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. (ред.) Лекции по инфекционным болезням. М.: Медицина; 2007. - С. 294327.

34. Попова О.В., Шестакова И.В., Гультяев М.М., Цветкова H.A., Попова Т.И., Шепелева Г.К. Изменения иммунного статуса при различных формах иерсиниоза //Сб. научных трудов ИКБ№ 2. - М., 2007. - С. 151-155.

35. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Андреев И.В., Шепелева Г.К., Попова Т.И. Клиническая оценка изменений концентрации ИЛ-б и неоптерина в крови больных с различным течением иерсиниоза //Сб. научных трудов ИКБ№ 2. -М., 2007.-С. 213-216.

36. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Болдырева М.Н., Алексеев Л.П., Гуськова И.А. Генотипы HLA класса в русской популяции у больных иер-синиозом //Аллергология и иммунология. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 400-404.

37. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова О.В. Интерлейкинзависимая иммунопатология у больных с различными формами и исходами иерсиниоза //Сб. докл. тез. XIV Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007 . - С. 251.

38. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Редкий случай периодической болезни (клиническое наблюдение)//Сб. науч. трудов ИКБ№ 2. - М., 2007. - С. 217-221.

39. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Иерсиниоз: диагностические ошибки//Врач. -2007. - №7. - С. 71-74.

40. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Попова Т.И. Диагностика иерсиниоза: нерешенные задачи //Сб. докл. тез. V-ой научно - практ. конф. «Инфекционные болезни и антимикробные средства». - М., 2007. - С. 41-42.

41. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Проблемы лабораторной диагностики иер-синиозов и пути их решения //ЖМЭИ. - 2007. - №3. - С. 61-66.

42. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Частота лабораторного подтверждения иер-синиозов в практической медицине //Сб. докл. тез. XIV Конгресса «Человек и лекарство. - М., 2007. - С. 256.

43. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Попова Т.И. Медицинская реабилитация и диспансерное наблюдение больных с иерсиниозом //Тер. архив. - 2008.-Т. 80, №1.-С. 28-32.

44. Ющук Н.Д., Островский H.H., Мартынов Ю.В. и др. Инфекционные и паразитарные болезни в схемах и таблицах /под ред. Н.Д. Ющука. Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов. - М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2008.-448 с.

45. Шестакова И.В., Ющук Н.Д., Балмасова И.П., Попова Т.И. Иммунофер-ментный анализ в диагностике иерсиниоза //Сб. докл. тез. XV Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 443-444.

46. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Балмасова И.П., Попова Т.И. Отдаленные

исходы иерсиниоза и псевдотуберкулеза //Сб. докл. тез. XV Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 444.

47. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Хронический иерсиниоз: миф или реальность // Сб. докл. тез. XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009.-С. 487.

48. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Отдаленные исходы иерсиниозной инфекции // Сб. докл. тез. XVI Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - М., 2009. -С. 518.

49. Ющук Н.Д., Шестакова И.В., Балмасова И.П. Клинико-прогностические критерии различных форм и вариантов течения иерсиниозной инфекции //Тер. архив. - 2009. - Т. 81, №11. - 44-48.

50. Ющук Н.Д., Шестакова И.В. Иерсиниоз: новый взгляд на известную инфекцию // Медицинская газета. - 2009. - 24 июня. - №45.

51. Стандарты оказания медицинской помощи в стационаре / под ред. В.В. Малеева. Департамент здравоохранения Москвы. - М.: Инфекционная клиническая больница №2,2008. - 98 с.

Заказ №571. Объем 2 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Оглавление диссертации Шестакова, Ирина Викторовна :: 2009 :: Москва

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ИЕРСИНИОЗНОЙ

ИНФЕКЦИИ.

1.1 Этиология иерсиниозной инфекции и патогенетические свойства иерсиний.

1.2 Эпидемиологические аспекты проблемы иерсиниозной инфекции.

1.3 Патогенез, основные клинические проявления и классификация псевдотуберкулеза.

1.4 Патогенез, основные клинические проявления и классификация иерсиниоза.

1.5 Иммунологические аспекты псевдотуберкулеза и иерсиниоза

1.6 Лабораторная диагностика иерсиниозной инфекции.

1.7 Принципы лечения иерсиниозной инфекции.

Выводы к главе 1.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Клинический материал и проблема достоверности диагноза иерсиниоза/псевдотуберкулеза.

2.2 Принципы верификации диагноза и формирования групп наблюдения.

2.3 Принципы лечения больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом.

2.4 Методы лабораторного исследования.

2.4.1 Общеклинические лабораторные и биохимические методы

2.4.2 Иммунологические методы.

2.4.3 Методы генотипирования.

2.5 Статистические методы.

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

ИЕРСИНИОЗОМ И ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗОМ.

3.1 Клинико-лабораторная характеристика генерализованной формы иерсиниоза и смешанной формы псевдотуберкулеза.

3.2 Клинико-лабораторная характеристика вторично очаговой формы иерсиниоза и псевдотуберкулеза.

3.3 Клинико-лабораторная характеристика течения и исходов различных форм иерсиниоза и псевдотуберкулеза.

3.4 Клинико-лабораторная характеристика хронического течения иерсиниозной инфекции

3.5 Лечение больных с различными вариантами течения иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

Выводы к главе 3.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РАЗВИТИЯ ИЕРСИНИОЗА/ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА.

4.1 Сравнительная иммуногенетическая характеристика больных иерсиниозной инфекцией.

4.2 Распределение DRBl-специфичностей HLA у больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом с исходом в хронический процесс.

4.3 Сравнительная иммунологическая характеристика влияния эпигенетических факторов на развитие иерсиниозной инфекции.

Выводы к главе 4.

Глава 5. ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ИЕРСИНИОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ.

5.1 Сравнительные иммунологические исследования у больных генерализованной и вторично очаговой формой иерсиниозной инфекции.

5.2 Сравнительная иммунологическая характеристика различных вариантов течения остро протекающей иерсиниозной инфекции;.

5.3 Сравнительная иммунологическая характеристика различных исходов остро протекающей иерсиниозной инфекции

5.4 Принципы исследования иммунного статуса больных псевдотуберкулезом/иерсиниозом с переходом в хронический процесс.;.:

5.5 Иммунопатогенез хронического течения псевдотуберкулеза/ иерсиниоза с персистенцией иерсиний.

5.6 Иммунный статус больных с хроническим процессом без персистенции иерсиний (постиерсиниозная инфекция, аутоиммунное заболевание).

Выводы к главе 5.

Глава 6. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ КРИТЕРИАЛЬНАЯ ОЦЕНКА

ИЕРСИНИОЗА И ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА.

6.1 Общая клинико-прогностическая характеристика больных псевдотуберкулезом/иерсиниозом

6.2 Клинико-прогностические критерии оценки иерсиниоза/ псевдотуберкулеза различного течения в разные периоды болезни.

6.3 Лабораторно-прогностические критерии оценки течения иерсиниоза/ псевдотуберкулеза в разные периоды болезни.

6.4 Иммунопрогностические критерии иерсиниоза/ псевдотуберкулеза разного течения и исходов при продолжительности не более 6 месяцев.

6.5 Иммуногенетические маркеры иерсиниозной инфекции и прогностические критерии неблагоприятных исходов болезни.

6.6 Цитокины, аутоантитела, антитела к убиквитарным микроорганизмам и дифференциально-диагностические критерии хронизации иерсиниозной инфекции.

Выводы к главе 6.

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Шестакова, Ирина Викторовна, автореферат

Сохраняющееся на протяжении многих лет пристальное внимание к иерсиниозу и псевдотуберкулезу не является случайным. Традиционно их актуальность связана с эпидемиологическими особенностями [19, 86, 106, 143, 179]. Однако для практикующих врачей всех специальностей серьезными проблемами являются не широкое распространение и рост уровня заболеваемости, а диагностика, лечение и реабилитация больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом [8, 47, 58, 81, 103, 309]. Причины кроются в многообразии клинических проявлений, отсутствии патогномоничных симптомов и единой тактики ведения больных и трудностях лабораторной диагностики [35, 48, 73, 75, 85,91].

В настоящее время особую тревогу клиницистов вызывают неблагоприятные последствия перенесенной иерсиниозной инфекции, в частности, хронизация и формирование иммунопатологических синдромов с исходом в системный аутоиммунный процесс [25, 78, 86, 120, 170, 190, 206, 224, 246, 266, 278, 293]. Высокая частота формирования неблагоприятных исходов (3-11% при иерсиниозе и 10-55% - при псевдотуберкулезе) свидетельствует о том, что проводимые обследования и лечение больных во многом интуитивны и необоснованны, что связано с непониманием «тонких» патогенетических фаз инфекционного процесса острого периода и механизмов формирования рецидивирующего, затяжного и хронического течения и системной патологии. Критерии прогноза, рекомендуемые для использования в практике, грешат субъективностью и не позволяют предвидеть исходы в остром периоде болезни [7, 10, 36, 86].

Иерсинии, особенно Y. enterocolitica, принято считать одной из наиболее частых причин развития иммунопатологических состояний (серонегативных спондилоартропатий, узловатой эритемы, аутоиммунного тиреоидита, болезни Крона, идиопатической крапивницы и др.)» что связывают с хромосомными и плазмидными факторами возбудителя. Способность интернализироваться непосредственно в цитоплазму эукариотических клеток-мишеней [159, 203], приводит к резкому нарушению функцнй макрофагов и других фагоцитирующих и не фагоцитирующих клеток [158, 226, 259]. В результате чего подавляются основные механизмы элиминации возбудителя из организма, нарушается продукция цитокинов, нарастают апоптотические явления в органах естественной и адаптивной защиты, иммуносупрессивные и прочие иммуномодулирующие эффекты [66, 125, 264, 269, 306].

Существующая гипотеза о триггерной роли условно-патогенных бактерий в развитии некоторых иммунопатологических состояний, осложняющих течение основного заболевания, представляет особый интерес для понимания патогенеза отдаленных исходов иерсиниозной инфекции [63, 83, 114, 117, 167, 183, 185, 200, 217, 237, 244, 280, 284, 289, 290]. Ведь плазмидные факторы иерсиний могут при конъюгации передаваться другим условно-патогенным бактериям [119] и приводить к развитию вторичных инфекций, а хромосомные факторы обеспечивают неспецифичность процессов инвазии возбудителя через эпителий ротовой полости, кишечника, мочевого пузыря, легочной ткани и конъюнктивы [32, 39, 241], что оборачивается проблемами ранней клинической диагностики заболевания. Кроме того, способность иерсиний проявлять антигенную мимикрию к белкам клеток щитовидной железы, желудочно-кишечного тракта, соединительной ткани, тубулярного эпителия почек человека стимулирует развитие разнообразных аутоиммунных процессов [56, 86, 219, 302, 310] уже в остром периоде иерсиниозной инфекции, оборачивающиеся проблемой подбора тактики лечения больных.

Особенности энтеропатогенных иерсиний ответственны за чрезвычайно выраженный клинический полиморфизм иерсиниозной инфекции [35, 40, 80, 103], склонность к рецидивированию [35, 47, 56, 107] и развитию разнообразных последствий перенесенного инфекционного процесса [35, 40, 56, 81, 107, 146], и в совокупности создает актуальную проблему ранней диагностики, разработки удобной клинической классификации и прогноза исходов.

Клинический полиморфизм, течение и исход иерсиниозной инфекции связаны не только с особенностями возбудителя, но с и иммунологической реактивностью организма больного на его внедрение [16, 34, 47, 90, 98, 99, 102, ИЗ]. В последние годы возросли методические возможности изучения иммунного статуса при иерсиниозной инфекции. Дело в том, что многие аспекты взаимодействия энтеропатогенных иерсиний с организмом человека и процесса их элиминации, приводящего к выздоровлению, связаны с индивидуальными особенностями иммунного ответа, имеющего как генетическую, так и эпигенетическую природу [35, 37, 170]. Благодаря достижениям общей и клинической иммунологии за последнее десятилетие удалось значительно продвинуться в изучении иммунных механизмов при иерсиниозной инфекции, расшифровке различных сторон ее иммунопатогенеза, совершенствовании методов иммунотерапии [110, 201, 209]. Существенный вклад в наши представления о восприимчивости человека к энтеропатогенным иерсиниям и механизмах развития различных проявлений иерсиниозной инфекции внесли достижения иммуногенетики [35, 164, 170]. В то же время многие . вопросы иммунологии и иммуногенетики иерсиниоза/ псевдотуберкулеза до настоящего времени остаются неясными, а их решение является одной актуальных проблем в таких областях медицины как инфекционные болезни, аллергология и иммунология.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании клинических, иммунологических и иммуногенетических показателей расшифровать патогенетические особенности различных вариантов течения генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции и выработать критерии прогноза исходов болезни.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

5. Разработать модели иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции.

6. Выявить критерии прогноза неблагоприятного течения и исходов иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые на большом клиническом материале проведено комплексное исследование течения и отдаленных исходов генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции:

- доказана не информативность общепринятых клинико-лабораторных признаков иерсиниоза/ псевдотуберкулеза в качестве прогностических показателей течения и исходов болезни и базовых критериев подбора терапии;

- выявлена зависимость предрасположенности/ устойчивости к заболеванию, развитию форм, вариантов течения и исходов иерсиниозов от определенных аллелей DRB1 HLA, уточнены генетические факторы риска хронизации процесса;

- убедительно доказана взаимосвязь различных форм, вариантов течения и последствий иерсиниозов с исходным состоянием иммунной системы и определены основные иммунологические признаки, влияющие на течение и исход инфекционного процесса;

- разработаны иммунопрогностические критерии неблагоприятного течения и исходов иерсиниозной инфекции;

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Длительное динамическое наблюдение больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом доказало, что симптомокомплекс острого периода болезни, выраженность и продолжительность клинических симптомов не позволяют лечащему врачу прогнозировать течение и исход иерсиниозной инфекции, а значит, выработать правильную тактику ведения больных в дебюте болезни.

Впервые описаны клинические проявления хронических процессов с персистенцией иерсиний и без нее, развивающихся после острого периода иерсиниозов, дана их лабораторная характеристика и проведен дифференциальный диагноз.

Обосновано значение ряда патогенетически значимых генетических и эпигенетических факторов развития иерсиниоза/ псевдотуберкулеза.

Представленная схема иммунопатогенеза генерализованной и вторично очаговой форм иерсиниозной инфекции, вариантов их течения и отдаленных исходов позволяет врачу дифференцированно подходить к лечебной тактике ведения больных.

Предложенный алгоритм иммунологического мониторинга больных иерсиниозом/ псевдотуберкулезом и выработанные четкие иммунологические показатели нежелательного течения иерсиниозной инфекции дают возможность врачу объективно оценить клинические проявления острого периода болезни.

Предложенные иммунологические прогностические и дифференциально-диагностические критерии позволяют врачу прогнозировать и дифференцировать хроническое течение иерсиниозной инфекции, хроническую постиерсиниозную инфекции и формирующиеся аутоиммунные заболевания в остром периоде иерсиниозов.

Рекомендуемая схема диспансерного наблюдения лиц, переболевших иерсиниозом/ псевдотуберкулезом, дает возможность врачу в полной мере контролировать процесс реабилитации пациентов, снижая риск развития неблагоприятного течения и повышая качество жизни больных с хроническим течением патологического процесса.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Генерализованная и вторично очаговая формы иерсиниоза и псевдотуберкулеза не имеют симптомокомплексов, позволяющих в остром периоде прогнозировать течение и исход болезни

2. На общую предрасположенность к заболеванию и характер иммунного ответа при генерализованной и вторично очаговых формах иерсиниозной инфекции влияют генетические и эпигенетические факторы.

3. Иммунопатогенез различных форм, вариантов их течения и исходов иерсиниозной инфекции имеет различные модели развития.

4. Иммунологические критерии позволяют вести мониторинг течения и прогнозировать исходы иерсиниозной инфекции.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Предложенный метод комплексного обследования больных иерсиниозной инфекцией, иммунодиагностические и иммунопрогностические критерии прогнозирования течения и исходов болезни и схема диспансерного наблюдения реконвалесцентов используются в клинической работе ИКБ №2 г. Москвы.

Новые данные, дополняющие представления об иммунопатогенезе иерсиниоза/ псевдотуберкулеза, используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ, кафедре инфекционных болезней АГМА, ДГМА и на циклах усовершенствования врачей-инфекционистов на ФПДО.

Полученные сведения об иммунопатогенезе, отдаленных исходах иерсиниоза/ псевдотуберкулеза и тактике обследования и ведения больных в различные периоды болезни использованы при составлении методических рекомендаций для преподавателей, студентов и слушателей последипломного образования (М.: ФГОУ ВУНМЦ по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию, 2004), «Лекций по инфекционным болезням» (ОАО «Издательство «Медицина», 2007); учебного пособия для студентов медицинских ВУЗов «Инфекционные и паразитарные болезни в схемах и I таблицах (М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2008), а также легли в основу «Стандарта оказания медицинской помощи в стационаре» больным иерсиниозом и псевдотуберкулезом, рекомендованного Департаментом здравоохранения г. Москвы (2008).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции в ИКБ № 2 (Москва, июнь, декабрь, 2003; май, 2005); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и профилактики распространенных инфекций (псевдотуберкулез, иерсиниоз, дифтерия, коклюш) в Северо-Западном округе РФ (Санкт-Петербург, сентябрь, 2003); на XXVI итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (Москва, 2004); на научно-практических конференциях «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва, октябрь, 2003-2005, 2007); на VI

Российском съезде инфекционистов (Санкт-Петербург, октябрь, 2003); на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2004); на VIII и IX Всероссийских форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, сентябрь, 2004, 2005); на расширенном кафедральном совещании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ (июнь и сентябрь, 2003; июнь, 2005); на заседаниях научного общества инфекционистов в г. Москве (сентябрь, 2005); на VII Российском съезде врачей-инфекционистов (Нижний Новгород, октябрь, 2006); на I Российском медицинском форуме с международным участием «Фундаментальная наука и практика» (Москва, октябрь, 2006); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель, 2007); на I Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, март, 2009); на заседании инфекционной секции Московского городского научного общества терапевтов (Москва, сентябрь, 2009).

Результаты работы отражены в 51 публикациях.

В завершенном виде диссертационная работа обсуждена на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Московского государственного медико-стоматологического университета с участием лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний отдела клинической медицины научно-исследовательского медикостоматологического института (г. Москва) 27 мая 2009 года.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 377 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 99 рисунками. Список литературы содержит 310 источников, из которых 117 отечественных и 193 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Иерсиниозы: клинико-патогенетические особенности и прогнозирование исходов генерализованной и вторично очаговой форм"

339 ВЫВОДЫ

• 2. Целесообразно разграничивать циклическое, рецидивирующее, затяжное и хроническое течение иерсиниоза и псевдотуберкулеза. Циклическое течение развивается преимущественно у больных генерализованной формой (65,3%) (р<0,05). Рецидивирующее и затяжное течение иерсиниозной инфекции чаще регистрируется у больных вторично очаговой формой болезни, соответственно: 36% и 26,8%. Хроническое течение формируется в основном у больных, острый период болезни у которых протекал в генерализованной форме (42,9%) или бессимптомно (40,8%). Клинических достоверных критериев хронизации иерсиниоза/ псевдотуберкулеза не выявлено.

4. Хронические процессы, развивающиеся после острой иерсиниозной инфекции, клинически сходны между собой и не имеют четких дифференциально-диагностических критериев. Характеризуются волнообразным течением, не резко выраженными симптомами интоксикации, длительным вечерним субфебрилитетом и полиморфизмом клинических проявлений с преобладанием симптомов локальных поражений преимущественно опорно-двигательного аппарата. В клинической картине хронического течения иерсиниозной инфекции доминируют вторично очаговые симптомы. При развитии хронической постиерсиниозной инфекции чаще регистрируются фебрильная лихорадка (23,5%), склерит (14,8%), экзантема (преимущественно по типу узловатой эритемы) (55,6%), миокардит (18,5%) и спленомегалия (18,5%).

5. Риск развития иерсиниоза в русской (московской) популяционной группе ассоциируется с наличием у больного специфичностей DRB1*01, *09 и *15. Генерализованная форма иерсиниоза в 2,5 раза чаще развивается у больных, в генотипе которых встречается специфичность DRB1*01(RR=2,4). Вторично очаговая форма у пациентов с DRB1*09 (RR=5,6) и DRB1*15 (RR=1,8) развивается в 6 раз и в 2 раза чаще, соответственно, чем у лиц без этих аллелей. Риск развития неблагоприятного исхода иерсиниоза резко возрастает, если генотип больного представлен специфичностями DRB1*01, *09 и * 17(03) (RR колеблется от 1,7 до 7,5). Принадлежность генотипа больного к аллели DRB1*15 HLA следует рассматривать как генетический фактор предрасположенности к развитию хронического течения болезни, реализующийся при наличии определенных эпигенетических факторов, нарушающих координацию звеньев иммунного ответа.

6. При прогнозировании исхода иерсиниозной инфекции следует учитывать эпигенетические факторы, влияющие на характер иммунного ответа: при благоприятном исходе циклического, рецидивирующего и затяжного течения - продолжительность болезни; при неблагоприятном исходе — возраст (26-45 лет), наличие сопутствующих заболеваний с инфекционно-воспалительным и аллергическим компонентом и продолжительность болезни. Развитие формы (генерализованной или вторично очаговой) и варианта течения иерсиниозной инфекции не зависят от вида иерсиний, их вызвавших. Этиология иерсиниозной инфекции мало влияет на характер иммунологических сдвигов, но определяет степень их выраженности. Для формирования хронического течения не имеет значения в генерализованной или вторично очаговой форме дебютировало заболевание.

8. Сохраняющееся замедление процессов активации Т-лимфоцитов и нарушение элиминирующих механизмов (в частности, фагоцитарных реакций) приводит к развитию вторичной острой инфекции, чаще на 40-65 день от дебюта иерсиниозной инфекции. Высокая активность CD4+ клеток и недостаточность фагоцитоза и антителозависимой цитотоксичности ЕК приводит к обострению хронического сопутствующего заболевания инфекционно-воспалительного характера, как правило, на 2-3 месяце от начала иерсиниоза. Появление резидуальных явлений сопровождается ростом абсолютного числа CD3+ клеток, в том числе активированных (CD3+/HLA-DR+), на протяжении первых 2-х недель болезни, ростом уровней IgG и IgA на 3-й неделе болезни и высокой поглотительной способностью нейтрофилов.

9. Иммунопатогенез хронического течения иерсиниозной инфекции характеризуется преобладанием в остром периоде болезни цитотоксического компонента клеточного иммунного ответа с последующим высвобождением аутоантигенов и ослаблением контроля иммунной системы над процессами элиминации возбудителя, приводящими к возникновению самоподдерживающегося механизма персистенции иерсиний в сочетании с аутоиммунным компонентом.

11. Иммунологические механизмы имеют ведущее прогностическое значение при псевдотуберкулезе/ иерсиниозе и определяют патогенез рецидивов, резидуальных явлений и хронического течения процессов иерсиниозной и неиерсиниозной этиологии. Иммунологические критерии позволяют прогнозировать течение и исходы иерсиниозной инфекции в динамике острого процесса, а дифференциально-диагностические критерии различать природу хронических процессов, развивающихся в исходе иерсиниозной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования течения и исходов иерсиниоза в дебюте болезни необходимо учитывать пол (мужской), возраст (26-45 лет) и наличие сопутствующих заболеваний. Генетическими маркерами предрасположенности к формированию неблагоприятных исходов иерсиниозной инфекции являются DRB1 -специфичности *01,*09 и * 17(03).

2. При развитии вспышки иерсиниоза для выявления лиц, относящихся к группе риска заболеваемости, рекомендуется исследовать аллельные варианты DRB 1 HLA. О высоком риске заболеваемости иереиниозом свидетельствуют специфичности DRB1*01, *09 и *15, о низкой вероятности - сочетание вариантов гена DRB1*11, * 14 и * 16.

4. На 1-2 неделе от начала иерсиниозной инфекции наиболее информативными иммунопрогностическими признаками развития в последующем рецидивов, резидуальных (остаточных) явлений, острых вторичных инфекций и обострений сопутствующих хронических инфекций являются уровень IgG, относительное число CD3+, CD8+, CD3 +/HLA-DR+, CD 16+ клеток и ЛТИ.

5. В течение первого месяца от начала болезни прогнозировать хроническое течение иерсиниозной инфекции позволяют содержание Т-лимфоцитов в крови выше 80% при числе CD4+ клеток > 50%, ЕК менее 13% (< 0,2* 109 клеток/л) и ИРИ >2,0. Диагностическое значение имеет регистрация у больного не менее двух признаков их четырех.

СБЗ+клеток > 1,7*109 клеток/л (> 73%) и CD4+ клетки > 1,0*109 клеток/л. Диагностическое значение имеет выявление не менее трех признаков из пяти.

7. На 2-3-й месяце от начала иерсиниозной инфекции на формирование аутоиммунного заболевания указывают снижение числа лимфоцитов до 2,5-3, 5*109/л, увеличение числа Т-лимфоцитов выше 75% при показателе CD3+/CD25+ клеток ниже 0,05*109 клеток/л и высоком уровне провоспалительных цитокинов (ИЛ-6>10 пг/л, ИЛ1(3> 230 пг/л).

8. Дифференцировать неблагоприятные исходы иерсиниоза спустя 3 месяца от начала болезни позволяют аутоантитела к тканям поджелудочной железы, тонкой кишки, щитовидной железы и почек; антитела к P. vulgaris, KI. pneumoniae, Streptococcus spp., E. coli и Ps. aeruginosa, а также уровни сывороточных (ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-ip, ИЛ-8) и внутриклеточных (ИЛ-2 и ИЛ-4) цитокинов.

9. После выписки из стационара продолжительность диспансерного наблюдения за больными, перенесшими иерсиниоз/ псевдотуберкулез, при отсутствии генетических и иммунологических прогностических критериев неблагоприятных исходов должна составлять один год, при их наличии - не менее трех лет. Для контроля полноты выздоровления рекомендуется использовать следующую схему диспансерного наблюдения реконвалесцентов иерсиниозной инфекции. В течение первого года после острого периода пациентов необходимо обследовать комплексно (клиническими, лабораторными, иммунологическими методами) каждые 2-3 месяца, затем 1 раз в 6 месяцев при отсутствии жалоб и отклонений в состоянии здоровья. При наличии клинико-лабораторного неблагополучия — более часто, по мере необходимости. По показаниям во время диспансерного наблюдения пациентов необходимо консультировать у других специалистов (ревматолога, гастроэнтеролога, эндокринолога, кардиолога, окулиста, дерматолога, гинеколога и гинеколога-эндокринолога) с проведением необходимых лабо-раторно-инструментальных исследований.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шестакова, Ирина Викторовна

1. Авцын А.П., Исачкова Л.М., Жаворонков А.А. Основные черты патогенеза псевдотуберкулеза (иерсиниоза) // Арх. патологии. — 1990. — № 5. -С. 3-7.

2. Айзенбарт Д. Аутоиммунные полигландулярные синдромы // Эндокринология/ Под ред. Н. Лавин. М.: Практика. - 1999. - С. 275-298.

3. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Болдырева М.Н., Зилов А.В., Хаитов P.M. HLA-гены — маркеры инсулинзависимого сахарного диабета, этнические аспекты // Иммунология. 2003. - № 5. - С. 308-311.

4. Аленушкина Т.В. Клинико-экспериментальное изучение особенностей иммунитета и совершенствование терапии иерсиниоза: Автореф. . канд. мед. наук. М., 1993. - 27 с.

5. Антоненко Ф.Ф. Хирургические аспекты псевдотуберкулеза у детей // Журн. микробиологии. 1997. — № 5. - С. 59-63.

6. Антонов B.C. Иерсиниоз // Воен. мед. журн. - 1977. - № 5.-С. 48-53.

7. Бениова С.Н., Гордец А.В. Динамическое наблюдение детей, перенесших иерсиниозную инфекцию // Педиатрия. — 2002. № 2. - С. 44-48.

8. Бениова С.Н. Органные поражения у детей, больных псевдотуберкулезом, в динамике болезни: клиника, диагностика, патогенез, исходы: Дисс. . .д-ра мед. наук / Дальневосточный государственный медицинский университет, 2004. 332 с.

9. Беседнова Н.Н., Варвашевич Т.Н., Дзадзиева М.Ф. Фенотипическая изменчивость возбудителя псевдотуберкулеза и ее отражение в иммунном ответе // ЖМЭИ. 1982. - № 10. - С. 92-97.

10. Беседнова Н.Н., Сомов Г.П. Рецидивы псевдотуберкулеза и их прогнозирование // Эпидемиол. и инфекц. бол. — 2000. № 2. — С. 52-54.

11. Бехтерева М.К., Тихомирова О.В., Железникова Г.Ф.

12. Иммуномодулирующая терапия у детей с иерсиниозной инфекцией //Детские инфекции. 2003. - № 2. - С. 40-43.

13. Блюгер А.Ф., Карташова О.Я., Осна Э.М. и др. Клинико-морфо-логические особенности поражения печени при иерсиниозе и псевдотуберкулезе // Иерсиниозы (микробиология, эпидемиология, клиника, патология, иммунология). — Владивосток, 1986.— С. 153-154.

14. Божатков Р.А., Рослый И.М., Шестакова И.В., Захаренко С.М. Динамика биохимических показателей у больных генерализованной формой псевдотуберкулеза // Неотложная помощь в клинических условиях. — М.: Талант, 2002. С. 204-205.

15. Болдырева М.Н. HLA (класс II) и естественный отбор. Функциональный генотип, гипотеза преимущества «функциональной гетерозиготнос-ти»: Автореф. . д-ра мед. наук. -М., 2007. — 47 с.

16. Болдырева М. Н., Алексеев JI. П. HLA и естественный отбор. Гипотеза «преимущества функциональной гетерозиготности» // Иммунология.- 2006. -№ 3. С. 172-176.

17. Борисова М.А. Висцеральная патология, патогенез, диагностика и лечение псевдотуберкулеза (дальневосточной скарлатинопо-добной лихорадки). Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1971.-41 с.

18. Борисова М.А. Клиника иерсиниозов. — Владивосток: ДВГУ, 1991.- 197 с.

19. Бренева Н.В. Применение полимеразной цепной реакции в эпидемиологической и клинической диагностике псевдотуберкулеза: Дисс. . канд. мед. наук. Иркутск, 2000. — 123 с.

20. Бродов Л.Е., Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н. и др. Трудности дифференциальной диагностики между рядом инфекционных заболеваний и пищевыми токсикоинфекциями // Клин, медицина. 1989. — № 7. - С. 131-135.

21. Бурмистрова А.Л., Исаканова А.О., Празднов А.С., Суслова Т.А. Характеристика урогенитального и постэнтероколитического вариантов реактивных артритов // Журн. микробиологии. 2001.- № 4. - С. 117-119.

22. Валишин Д.А. Применение доксициклина и рифампицина в комплексной терапии больных иереиниозом // Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1990.-17 с.

23. Водопьянов С.О., Мишанькин Б.Н., Кирдеев В.К. Адгезия Y.pseudo-tuberculosis серотипа III // Журн. микробиологии. 1984. - № 10. - С. 36-40.

24. Галкина Л.А., Феклисова Л.В. Результаты применения поливалентного иерсиниозного бактериофага в лечении иерсиниоза у детей // Инфекции, обусловленные иерсиниями (иерсиниоз, псевдотуберкулез), и другие актуальные инфекции: Тез. докл. СПб, 2000. - С. 11.

25. Годзенко А.А. Недифференцированные формы спондилоартритов: проблемы диагностики и классификации // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 2.- С. 406-411.

26. Гордеец А.В. Псевдотуберкулез и кишечный иерсиниоз у детей (клиника, диагностика, вопросы патогенеза, лечение): Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1986. - 46 С.

27. Гурлева Г.Г., Смоликова Л.М., Варивода А.Г., Санамянц Е.М., Невенчанная Л.В. Новые серологические варианты Yersinia enterocolitica и Yersinia kristensenii // Журн. микробиологии. — 1997. — № 5. С. 117-120.

28. Дмитровская Т.И., Дмитровский A.M. Формы течения псевдотуберкулезной инфекции // Здравоохранение Казахстана. 1985. - № 8. - С. 51-54.

29. Дроздов А.В., Белокурова Т.В., Ильина Т.С. Новая R-плазмида Yersinia pseudotuberculosis // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1992.-№5-6.-С. 31-32.

30. Дроздов В.Н., Махмудов О.С. Псевдотуберкулез у детей. — Ташкент: Медицина, 1981. 99 с.

31. Зайцева Е.А., Шубин Ф.Н., Беседнова Н.Н. Элиминация плазмиды вирулентности Yersinia pseudotuberculosis под действием фторхинолонов // Антибиотики и химиотерапия. — 1996. — Т. 41. № 6. - С. 34-38.

32. Залмовер И.Ю. Клиника дальневосточной скарлатиноподобной лихорадки: Автореф. . канд. мед. наук.- Л., 1969.-23 с.

33. Земсков A.M. и др. Клиническая иммунология / A.M. Земсков, В.М. Земсков, А.В. Караулов. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - 320 с.

34. Иерсиниозы / Н.Д. Ющук, Г.Я. Ценева, Г.Н. Кареткина, Л.Е. Бродов. М.: Медицина, 2003. - 208 с.

35. Инина Л.И., Иванова М.М., Акимова Р.Т. и др. Клинико-иммуно-логическая характеристика осложненного и неосложненного иерсиниоза // Вестник АМН СССР.- 1989.-№6.-С. 60-65.

36. Исаканова А.О. Иммуногенетическая характеристика реактивного артрита в зависимости от клинической картины и этиологических, вариантов его развития. Автореф. . канд. мед. наук. М., 2000. - 26 с.

37. Исачкова Л.М. Псевдотуберкулез (пато- и морфогенез). Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1991. — 43 с.

38. Исачкова Л.М., Жаворонков А.А. Вторичный иммунодефицит при псевдотуберкулезе человека и в эксперименте // Арх. патологии. — 1991. — № 11. -С. 28-33.

39. Исачкова JI.M. и др. Патология псевдотуберкулеза / Л.М. Исачкова, А.А. Жаворонков, Ф.Ф. Антоненко. — Владивосток: Дальнаука, 1994. — 189 с.

40. Карбышева Н.В. Поражение почек у больных псевдотуберкулезом. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Новосибирск, 1988.— 23 с.

41. Кареткина Г.Н., Ющук Н.Д., Бродов Л.Е. и др. Клиника и диагностика гастроинтестинальной и абдоминальной формы иерсиниоза // Клин, медицина.- 1986,-№8.-С. 136-139.

42. Кареткина Г.Н., Ющук Н.Д., Бродов Л.Е. и др. Диагностика и лечение генерализованной формы иерсиниоза // Клин, медицина. 1987. - № 8. — С. 102-105.

43. Киселев Ю.И., Марков И.С. Острый аппендицит у больных иерсиниозом //Хирургия. 1990. -№ 10. - С. 122-127.

44. Климов В.Т., Марамович А.С., Леоненко В.В. Иерсиниозы // Всесоюзн. научно-практ. конф.: Тез. докл. Владивосток, 1989. - Ч. 1. - С. 9193.

45. Климов В.Т., Марамович А.С., Малов И.В., Шурыгина И.А., Чес-нокова М.В., Бренева Н.В., Мик О.В. Эпидемиологические и клинико-морфологические особенности псевдотуберкулеза в Иркутской области // Эпидем. и инфекц. бол. 1999. - № 4. - С. 29-34.

46. Ковширина Ю.В. Клинические и иммунопатологические особенности псевдотуберкулеза у детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Новосибирск, 2008. — 22 с.

47. Короткова И.Ю. Клиническая иммуногенетика аутоиммунных заболеваний, злокачественных новообразований и хроническихвоспалительных процессов: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 2007. - 45 с.

48. Литвин В.Ю. Экологические принципы эпидемиологии и классификации инфекционных болезней // Эпидемиологические аспекты экологии бактерий.,- М.: Фармарус принт, 1998. — С. 158-168.

49. Лобзин Ю.В., Махнев М.'В. Лечение псевдотуберкулеза у военнослужащих (научное обоснование и практические рекомендации) // Воен. мед. журн. - 2001. - № 1. - С. 57-67.

50. Лучшев В.Н., Андреевская C.F., Михайлова Л.М. и др.* Лечение больных иерсиниозами препаратами фторхинолонового ряда // Эпидем. и инфекц. бол. 1997. - № 3. - С. 41-44.

51. Ляшенко Ю.Н., Трихлеб В.И. Циркулирующие иммунные комплексы при инфекционных заболеваниях"// Сов. медицина. — 1985. — № 1. — С. 2731.

52. И.В. Маев, С.В. Черемушкин Синдром раздраженного кишечника. Римские критерии III // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2007. - Т. 9.- №-1. - С. 30-33.

53. Малов И.В., Шурыгина И.А., Волченко Ю.Е. Анализ антител к белкам наружной клеточной мембраны иерсиний при различном течении псевдотуберкулеза у людей // Тер. архив: — 1994. — Т. 66. — № 4. С. 62-64.

54. Малов И.В. Роль аутоиммунных процессов при затяжном, течении иерсиниоза: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М., 1998. 31 с.

55. Марков И.С. Ангинозная форма иерсиниоза // Врачебное дело. — 1990,-№5.-С. 108-111.

56. Махнев М.В. Псевдотуберкулез: клинико-патогенетические и морфологические основы реабилитации военнослужащих: Дисс. Дисс. . д-ра мед. наук / СПб., 2000. 334 с.

57. Мотавкина Н.С., Малый В.П.,. Туркутюков В.В., Иммуногенети-ческие исследования при псевдотуберкулезе (дальневосточной скарлатинознойдихорадке) // Дальневосточная скарлатинозная лихорадка (псевдотуберкулез человека). Л., 1978.-С. 122-127.

58. О мерах по развитию и совершенствованию инфекционной службы в Российской Федерации // Приказ Минздрава РФ № 220 от 17 сентября 1993 г., приложение 6.

59. Орлова М.Л. Методы определения содержания антител в плазме (сыворотке) крови к условно-патогенным бактериям // Научно-практич. конф. «Донозология-2005»: Тез. докл. СПб, 2005. - С. 252-254.

60. Поздеев O.K. Медицинская микробиология / Под ред. акад. РАМН В.И. Покровского. М.: ГЭОТАР, - 2002. - 768 с.

61. Покровский В.И., Ющенко Г.В. Псевдотуберкулез // Руководство по инфекционным болезням. -М., 1986. — С. 43-44.

62. Попова О.В. Особенности иммунного ответа при различных формах иерсиниоза: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М., 2006. — 26 с.

63. Пушкарева В.И., Литвин В.Ю., Шустрова Н.М., Осипова Л.В. Потенциальные хозяева и пути циркуляции Yersinia pseudotuberculosis в водной экосистеме // Журн. микробиологии. 1994. - № 3. - С. 52-57.

64. Раймуев К.В. Интерфероновый статус у больных ревматоидным иреактивным артритом и методы его коррекции: Автореф. . канд. мед. наук. — СПб., 1997.-27 с.

65. Рольщиков И.М. Диагностика, тактика лечения сегментарных поражений кишечника при иерсиниозах и неспецифических гранулематозных воспалениях желудочно-кишечного тракта: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — Хабаровск, 1987.- 43 с.

66. Рюмин Г.А. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: оптимизация диагностики у детей и подростков: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -М., 1997.-28 с.

67. Сазанов Н.С. Псевдотуберкулез. Киев, 1984. - 117 с.

68. Седулина О.Ф. Клинико-морфологическая характеристика поражений желудка при иерсиниозах у детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Владивосток, 2002. — 27 с.

69. Сидельникова С.М. Клинико-патогенетические аспекты реактивного артрита при некоторых кишечных и урогенитальных инфекциях // Автореф. канд. мед. наук. — М., 1991. 25 с.

70. Сидельникова С.М., Ющенко Г.В., Асеева Э.И. Иерсиниозы как терапевтическая проблема // Тер. архив. 2000. - № 11. - С. 27-30.

71. Сидорова В.Е., Варвашевич Т.Н., Тимченко Н.Ф. Экзоферменты псевдотуберкулезного микроба // Вопр. мед. химии. 1987. — Т. 33. - Вып. 2. -С. 44-48.

72. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова. М.: РГМУ, 2001. - 158 с.

73. Смирнов А.В. Дифференциальная рентгенологическая диагностикапоражения суставов кисти при ревматических заболеваниях// Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 2. - С. 574-577.

74. Смирнов И.В. Генетические аспекты вирулентности Yersiniaenterocolitica и их значение для микробиологической диагностики иерсиниозов: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. — М., 1991. 41 с.

75. Сомов Г.П. и др. Псевдотуберкулез / Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.Н., Антоненко Ф.Ф. М.: Медицина, 2001. - 256 с.

76. Стебунова Т.К. Дифференциальная диагностика и терапия затяжных рецидивирующих форм псевдотуберкулеза у детей: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. СПб, 2003. - 24 с.

77. Струков А.И. Механизмы иммунного воспаления // Вестник АМН СССР. 1979. - № 11. - С. 76-85.

78. Теплинская JI.E. ВЭБ-инфекция и антителообразование при диабетической ретинопатии на фоне сахарного диабета 1 типа // Мед. иммунология. 2006. - Т. 8, № 2-3. - С. 236.

79. Тимченко Н.Ф., Антоненко Ф.Ф. Входные ворота и пути циркуляции Yersinia pseudotuberculosis в теплокровном организме // Журн. микробиологии. 1990.-№ 10.-С. 15-19.

80. Учайкин В.Ф. и др. Иерсиниозы у детей / В.Ф. Учайкин, А.В. Гордец, С.Н. Бениова. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 144 с.

81. Физиология человека: Учебник / В 2 т. Т. I / В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько, В.И. Кобрин и др.; под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. 2-ое изд. - М.: Медицина, 1997. - С. 298 - 307.

82. Хаитов P.M., Пинегии Б.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунной системы человека: современное состояние вопроса, сложности и достижения // Иммунология. 1998. - № 6. - С. 8-10.

83. Хаитов P.M. и др. Иммунология / Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

84. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

85. Хоробрых Н.Е. Изучение различных антигенных препаратов Yersinia enterocolitica и перспектива их применения для серодиагностики иерсиниозов: Дисс. . канд. мед. наук. / ГУ Научно-исслед. ин-т вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова. — М., 2004. 176 с.

86. Ценева Г.Я., Смирнов И.В., Реброва Р.Н., Дмитриева Г.М. Характеристика патогенных свойств иерсиний, детерминируемых плазмидами // Острые кишечные инфекции. Д., 1986. - Вып. 10. — С. 121-126.

87. Ценева Г.Я., Дятлов Ф.Г., Мессорош В.Г. Дифференциально-диаг-4 ностическая питательная среда для выделения иерсиний // Клин. лаб.гдиагностика. 1993. - № 6. - С. 69-70.

88. Ценева Г.Я., Мессорош В.Г., Куляшова Л.Б. и др. Эффективность применения питательных сред для выделения иерсиний // Клин. лаб. диагностика. 1993. - № 3. - С. 73-74.

89. Ценева Г.Я. Лабораторная диагностика псевдотуберкулеза и иерсиниоза: Пособие для врачей. — СПб, 1997. 61 с.

90. Ценева Г.Я., Воскресенская Е.А., Солодовникова Н.Ю. и др. Биологические свойства иерсиний и лабораторная диагностика псевдотуберкулеза и иерсиниоза: Пособие для врачей. — СПб, 2001. — 60 с.

91. Ценева Г.Я., Волкова Г.В., Солодовникова Н.Ю. и др. Иерсиниозы в крупном городе (многолетние наблюдения) // Эпидем. и инфекц. бол. 2002. -№2.-С. 27-30.

92. Цинзерлинг А.В., Цинзерлинг В.А. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза: Рук-во. СПб: Сотис, 2002. -346 с.

93. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Журн. микробиологии. 1997. - № 6. - С. 89-92.

94. Шахгильдян Д.И., Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н. Клинические проявления и дифференциальная диагностика иерсиниозных и вирусных гепатитов А и В // Тер. архив. 1993. - № 11. - С. 19-22.

95. Шурыгина И.А. и др. Псевдотуберкулез / И.А. Шурыгина, М.В. Чеснокова, В.Т. Климов И.В. Малов, А.С. Марамович. Новосибирск: Наука. -2003. - 320 с.

96. Эпидемиология, лабораторная диагностика иерсиниозов, организация и проведение профилактических и противоэпидемических мероприятий. Инструкция / Утв. Минздравом СССР 30.10.1990 № 15-6/42.

97. Ющенко Г.В. Особенности эпидемического процесса при псевдотуберкулезе и иерсиниозе // Материалы VII съезда Всерос. Об-ва эпидемиол., микробиол. и паразитол. — М., 1997. — С. 100-101.

98. Ющенко Г.В. Современное состояние проблемы иерсиниозов //

99. Эпидем. и инфекц. бол. 1998. - № 6. - С. 8-11.

100. Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н. Псевдотуберкулез (лекция). М., 1988.-21 с.

101. Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н. Иерсиниоз (лекция) // Рос. мед. журн. -М., 1992.- №2.-С. 23-25.

102. Ющук Н.Д., Кузнецов В.Ф., Кареткина Г.Н. и др. Иерсиниоз: Метод, рекомендации. М.: МЗ РФ, ВНУМЦ, 1995. - 20 с.

103. Ющук Н.Д., Ценева Г.Я., Аленушкина Т.В., Куляшова Л.Б. Эффективность применения тимогена при экспериментальной инфекции, вызванной Yersinia enterocolitica // Журн. микробиол., эпидемиол., иммунобиол. 1995. - № 3. - С. 106-108.

104. Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н. Иерсиниоз как хирургическая проблема // Хирургия. М., 1999. - №1 2. - С. 50-52.

105. Ярилин А. А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. — 1997. — № 5. — С. 7-14.

106. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. 1999. - №1.- С. 17-24.

107. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Романова Р.Ю. Антитела к органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам в сыворотках крови людей, больных бронхо-легочными заболеваниями // Журн. микробиологии. 1996. - №6. - С.67-68.

108. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Цветкова Н.В. и др. Характеристика скринингового иммуноферментного теста для определения антител к условно патогенным бактериям // Аллергия, астма и клин, иммунология. — М., 1999. — № 9.-С. 148-150.

109. Ястребова Н.Е. Система для мониторинга антител к условно патогенным бактериям и аутоантител. Опыт ее применения: Автореф. . д-ра мед. наук. М., 2007. - 48 с.

110. Abbas А.К., Lichtman А.Н., Pillai S. Cellular and molecular immunology. 6th edition / Saunders, Elsevier, 2007. 566 p.

111. Achtman M., Kennedy N., Skurray R. Cell-cell interactions in conjugating Escherichia coli: role of traT protein in surface exclusion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.-Vol. 74, № 11.-P. 5104-5108.

112. Aguero M.E., Aron L., DeLuca A.G. et al. A plasmid-encoded outer membrane protein, TraT, enhances resistance of Escherichia coli to phagocytosis // Infect. Immun. 1984. - Vol. 46, № 3. - P. 740-746.

113. Ahvonen P., Sievers K., Aho K. // Arthritis associated with Yersinia enterocolitica infection // Acta Rheumatol. Scand. 1969. - Vol. 15. - P. 232-253/

114. Allaoui A., Woestyn S., Sluiters C., Cornelis G. R. YscU, a Yersinia enterocolitica inner membrane protein involved in Yop secretion // J. Bacteriol. -1994.-Vol. 176, № 15.-P. 4534-4542.

115. Andersen J.K., S0rensen R., Glensbjerg M. Aspects of the epidemiology of Yersinia enterocolitica: a review // Int. J. Food Microbiol. 1991. - Vol. 13,№ 3. -P. 231-237.

116. Andersson K., Magnussen K.-E., Majeed M. et al. Yersinia pseudotuberculosis-induced calcium signaling in neutrophils is blocked by the virulence effector YopH // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, № 5. - P. 2567-2574.

117. Autenrieth I.B., Heesemann J. In vivo neutralization of tumor necrosis factor alpha and interferon-gamma abrogates resistance to Yersinia enterocolitica in mice // Med. Microbiol. Immunol. 1992. - Vol. 181, № 6. - P. 333-338.

118. Autenrieth I.B., Firsching R. Penetration of M cells and destruction of Peyer's patches by Yersinia enterocolitica: an ultrastructural and histological study // J. Med. Microbiol. 1996. - Vol. 44, № 4. - P. 285-294.

119. Autenrieth I.B., Kempf V., Sprinz T. et al. Defence mechanisms in Peyer's patches and mesenteric lymph nodes against Yersinia enterocolitica involve integrins and cytokines // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, № 4. - p. 1357-1368.

120. Axler-Diperte G.L., Hinchliffe S.J., Wren B.W., Darwin A.J. YtxR acts as an overriding transcriptional off switch for the Yersinia enterocolitica Ysc-Yop type 3 secretion system // J. Bacteriol. 2009. - Vol. 191, № 2. - P. 514-524.

121. Bell R.G., Korenaga M., Wang C.H. Characterization of a cell population in thoracic duct lymph that adoptively transfers rejection of adult Trichinella spiralis to normal rats // Immunology. 1987. - Vol. 61, № 2. - P. 221— 227.

122. Black D.S., Marie-Cardine A., Schraven В., Bliska J.B. The Yersinia tyrosine phosphatase YopH targets a novel adhesion-regulated signalling complex in macrophages // Cell Microbiol. 2000. - Vol. 2, № 5. - P. 401-414.

123. Bliska J.B.,* Black D.S. Inhibition of the Fc receptor-mediated oxidative burst in macrophages by the Yersinia pseudotuberculosis tyrosine phosphatase // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, № 2. - P. 681-685.

124. Bliska J.B. Yop effectors of Yersinia spp. and actin rearrangements // Trends in Microbiol. 2000. - Vol. 8, № 5. - P. 205-208.

125. Boelaert J.R., van Landuyt H.W., Valcke YJ. et al. The role of iron overload in Yersinia enterocolitica and Yersinia pseudotuberculosis bacteremia in hemodialysis patients // J. Infect. Dis. 1987. - Vol. 156, № 2. - P. 384-387.

126. Bohn E., Heesemann J., Ehlers S., Autenrieth I.B. Early gamma interferon mRNA expression is associated with resistance of mice against Yersinia enterocolitica // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62, № 7. - P. 3027-3032.

127. Bohn E., Autenrieth I.B. IL-12 is essential for resistance against Yersinia enterocolitica by triggering IFN-gamma production in NK cells and CD4+ T cell // J. Immunol. 1996. - Vol. 156, № 4. - P. 1458-1468.

128. Bohn E., Sing A., Zumbihl R. et al. IL-18 (IFN-y-inducing factor) regulates early cytokine production in, and promotes resolution of, bacterial infection in mice // J. Immunol. 1998. - Vol. 160, № 1. - P. 299-307.

129. Bottone E.J. Yersinia enterocolitica: the charisma continues // Clin. Microbiol. Rev. 1997. - Vol. 10, № 2. - P, 257-276.

130. Bottone E.J. Yersinia enterocolitica: overview and epidemiologic correlates // Microb. Infect. 1999. - Vol. 1, № 4. - P. 323-333.

131. Brubake R.R. Interleukin-10 and Inhibition of Innate Immunity to Yersiniae: Roles of Yops and LcrV (V Antigen) // Infect. Immun. 2003. - Vol. 71, №7.-P. 3673-3681.

132. Brubaker R.T. Factors promoting acute and chronic diseases caused by yersiniae // Clin. Microbiol. Rev. 1991. - Vol. 4, № 3. - P. 309-324.

133. Brunet J.L., Liaudet A.P., Later R. et al. Delayed-type hypersensitivity and chronic fatigue syndrome: the usefulness of assessing T-cell activation by flow cytometry—preliminary study // Allerg. Immunol. (Paris). 2001. - Vol. 33, № 4. -P. 166-172.

134. Bunning V.K., Lindsay J.A., Archer D.L. Chronic health effects of foodborne microbial disease // Wid. Hlth. Stat. Quart. 1997/ - Vol. 50. - P. 51-56.

135. Cauchie P., Vincken W., Peeters O., Charels K. Hemochromatosis and Yersinia enterocolitica septicemia//Dig. Dis. Sci. 1987. - Vol. 32, № 12. - P. 1438.

136. Carter P.D. Pathogenicity of Yersinia enterocolitica for mice // Infect, and Immun.- 1975.-Vol. 11,№1.-P. 164-170.

137. China В., Michiels Т., Cornelis G.R. The pYV plasmid of Yersinia encodes a lipoprotein, YlpA, related to TraT // Mol. Microbiol. 1990. - Vol. 4, № 9.-P. 1585-1593.

138. China В., Soiy M.P., N'Guyen B.T. et al. Role of the YadA protein in prevention of opsonization of Yersinia enterocolitica by C3b molecules // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61, № 8. - P. 3129-3136.

139. China В., N'Guyen B.T., de Bruyere M., Cornelis G.R. Role of YadA in resistance of Yersinia enterocolitica to phagocytosis by human polymorphonuclear leukocytes // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62, № 4. - P. 1275-1281.

140. Colmegna I., Cuchacovich R., Espinoza L.R. HLA-B27-associated reactive arthritis: Pathogenetic and clinical considerations // Clin. Microbiol. Rev. -2004.-Vol. 17, №2.-P. 348-369.

141. Cornelis G. R., Laroche Y., Balligand G. et al. Yersinia enterocolitica, a primary model for bacterial invasiveness // Rev. Infect. Dis. — 1987. — Vol. 9, № 1. — P. 64-87.

142. Cornelis G.R., Wolf-Watz H. The Yersinia Yop virulon: a bacterial system for subverting eukaryotic cells // Mol. Microbiol. 1997. — Vol. 23, № 5. - P. 861-867.

143. Cornelis G.R. The Yersinia Yop virulon, a bacterial system to subvert cells of the primary host defense // Folia Microbiol. (Praha). 1998. - Vol. 43, № 3. -P. 253-261.

144. Cornelis G.R. Yhe Yersinia deadly kiss // J. Bacteriology. 1998. - Vol. 180, №21.-P. 5495-5504.

145. Cornelis G.R., Boland A., Boyd A.P. et al. The virulence plasmid of Yersinia, an antihost genome // Mol. Microbiol. 1998. - Vol. 29, № 3. - P. 915929.

146. Cover T.L., Aber R.C. Yersinia enterocolitica // N. Engl. J. Med. 1989. -Vol. 321, № l.-P. 16-24.

147. Currie B. Yersinia enterocolitica // Pediatr. Rev. 1998. - Vol. 19, № 7. -P. 250-251.

148. De Boer E., Nouws J.F., Nijland E., Smulders A.H. Pork meat as a source of pathogenic Yersinia enterocolitica. // Tijdschr Diergeneeskd. 1991. — Vol. 116, №6.-P. 277-280.

149. De Boer E. Isolation of Yersinia enterocolitica from foods // Int. J. Food Microbiol. 1992. - Vol. 17, № 2. - P. 75-84.

150. De Boer E., Zwartkruis-Nahuis J.T., Lesuis R. Prevalence of human pathogenic Yersinia enterocolitica in pigs // Tijdschr Diergeneeskd. — 2008. — Vol. 133, №22.-P. 938-941.

151. Denecker G., Declercq W., Geuijen C.A. et al. Yersinia enterocolitica YopP-induced apoptosis of macrophages involves the apoptotic signaling cascade upstream of Bid //J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276, № 23. - P. 19706-19714.

152. Di Genaro M.S., Cargnelutti D.E., Castro D.O. et al. Yersinia-triggered arthritis in IL-12p40-deficient mice: relevant antigens and local expression of Tolllike receptor mRNA // Scand. J. Rheumatol. 2007. - Vol. 36, № 1. - P. 28-35.

153. Dominguez-Lopez M.L., Cancino-Diaz M.E., Jimenez-Zamudio L. et al. Cellular immune response to Klebsiella pneumoniae antigens in patients with HLA B27+ ankylosing spondylitis // J. Rheumatol. 2000. - Vol. 27, № 6. - P. 1453-1460.

154. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process //Gastroenterology. 2006. - Vol. 130, № 5. - P. 1377-1390.

155. Dworkin M.S., Shoemakr P.C., Goidoft M.J., Kobayashi J.M. Reactive arthritis and Reiter's syndrome following an outbreak of gastroenteritis caused by Salmonella enteritidis // Clin. Infect. Dis. 2001. - Vol. 33. - P. 1010-1014.

156. Ebringer A., Wilson C. HLA molecules, bacteria and autoimmunity // J. Med. Microbiol. 2000. - Vol. 49, № 4. - P.305-311.

157. El Tahir Y., Skurnik M. YadA, the multifaceted Yersinia adhesion // Int. J. Med. Microbiol. -2001. Vol. 291, № 3. - P. 209-218.

158. Falgarone G., Blanchard H.S., Riot B. et al. Cytotoxic T-cell-mediated response against Yersinia pseudotuberculosis in HLA-B27 transgenic rat // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67, № 8. - P. 3773-3779.

159. Fearon D.T., Locksley R.M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response // Science. — 1996. — Vol. 272, № 5258. P. 50-53.

160. Fillman M., Andersson К., Hekansson S. et al. Yersinia pseudotuberculosis inhibits Fc receptor-mediated phagocytosis in J774 cells // Infect. Immun. — 1995. — Vol. 63, № 8. P. 3117-3124.

161. Finlay B.B., Cossart P. Exploitation of mammalian host cell functions by bacterial pathogens // Science. 1997. - Vol. 276, № 5313. - P. 718-725.

162. Finlay B.B., Falkow S. Common themes in microbial pathogenicity revisited // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 1997. - Vol. 61, № 2. - P. 136-169.

163. Fredriksson-Ahomaa M., Hallanvuo S., Korte T. et al. Correspondence of genotypes of sporadic Yersinia enterocolitica 4/0:3 strains from human and porcine origin // Epidemiol. Infect. 2001. - Vol. 127, № 1. - P. 37-47.

164. Fredriksson-Ahomaa M., Korkeala H. Low Occurrence of Pathogenic Yersinia enterocolitica in Clinical, Food, and Environmental Samples: a Methodological Problem // Clin. Microbiol. Rev. 2003. - Vol. 16, № 2. - P. 220229.

165. Fredriksson-Ahomaa M., Stolle A., Korkeala H. Molecular epidemiology of Yersinia enterocolitica infections // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2006. - Vol. 47, № 3. - P. 315-329.

166. Galan J.E., Bliska J.B. Cross-talk between bacterial pathogens and their host cells // Annu. Rev. Cell Biol. 1996. - Vol. 12. - P. 221-255.

167. Gaston J.S., Cox C., Granfors K. Clinical and experimental evidence for persistent Yersinia infection in reactive arthritis // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. -P. 2239-2242.

168. Gaston J.S., Lillicrap M.S. Artritis associated with enteric infection // BestPract. Res. Clin. Rheumatol. 2003. - Vol. 17. - P. 219-239.

169. Gautam V., Sehgal R., Paramjeet SG., Arora DR. Detection of anti-Protens antibodies in sera of patients with rheumatoid arthritis // Indian. J. Pathol. Microbiol.-2003.-Vol. 46, № 1. P. 137-141.

170. Gerard H.C., Branigan P.J., Schumacher H.R., Hudson A.P. Synovial Chlamydia trachomatis in patients with reactive arthritis / Reiters syndrome are viable but show aberrant gene expression // J. Rheumatol. 1998. - Vol. 25. - P. 734-742.

171. Ghosh S., Karin M. Missing pieces in the NF-кВ puzzle // Cell. 2002. -Vol. 109.-P. 81-96.

172. Granfors K., Toivanen A. IgA-anti-yersinia antibodies in yersinia triggered reactive arthritis // Ann. Rheum. Dis. 1986. - Vol.45. - P. 561-565.

173. Granfors K., Merilahti-Palo R., Luukkainen R. et al. Persistence of Yersinia antigens in peripheral blood cells from patients with Yersinia enterocolitica 0:3 infection with or without reactive arthritis. // Arthr. and Rheum. — 1998. Vol. 41.- P. 855.

174. Grutzkau A., Hanski C., Hahn H., Riecken E.O. Involvement of M cells in the bacterial invasion of Peyer's patches: a common mechanism shared by Yersinia enterocolitica and other enteroinvasive bacteria // Gut. 1990. - Vol. 31, № 9.-P. 1011-1015.

175. Guan K.L., Dixon J.E. Protein tyrosine phosphatase activity of an essential virulence determinant in Yersinia // Science. — 1990. Vol. 249, № 4968. -P. 553-556.

176. Gutierrez J.G., Valdez S.R., Di Genaro S., Gomez N.N. Interleukin-12p40 contributes to protection against lung injury after oral Yersinia enterocolitica infection // Inflamm. Res. 2008. - Vol. 57, № 11. - P. 504-511.

177. Hamid N., Gustavsson A., Andersson K. et al. YopH dephosphorylates Cas and Fyn-binding protein in macrophages // Microb. Pathog. 1999. — Vol. 27, № 4.-P. 231-242.

178. Hammer M., Zeidler H., Klimsa S., Heesemann J. Yersinia enterocolitica in the synovial membrane of patients with Yersinia-induced arthritis // Arthritis Rheum.-1990.-Vol. 33, № 12.-P. 1795-1800.

179. Hares M.C., Hinchliffe S.J., Strong P.C. et al. The Yersinia pseudotuberculosis and Yersinia pestis toxin complex is active against cultured mammalian cells // Microbiology. 2008. - Vol. 154, №11.- P. 3503-3517.

180. Heesemann J. Enteropathogenic yersinias: pathogenicity factors and new diagnostic methods (Germany) // Immun. und infect. 1990. - Vol. 18, № 6. - P. 186-191.

181. Heesemann J., Gaede K., Autenrieth I.B. Experimental Yersinia enterocolitica infection in rodents: a model for human yersiniosis // APMIS. 1993. -Vol. 101, №6.-P. 417-429.

182. Hermann E., Fleischer В., Mayet W.J. et al. Response of synovial fluid T cell clones to Yersinia enterocolitica antigens in patients with reactive Yersinia arthritis // Clin. Exp. Immunol. 1989. - Vol. 75, № 3. - P. 365-370.

183. Hoogkamp-Korstanje J.A. Yersinia infections // Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1996. T Vol. 140, № 3. - P. 128-130.

184. Ireton K., Cossart P. Interaction of invasive bacteria with host signaling pathway // Curr. Opinion of Cell Biology. 1998, № 10. - P. 276-283.

185. Iriarte M., Cornelis G.R. Molecular determinants of Yersinia pathogenesis 11 Microbiologia. 1996. - Vol. 12, № 2. - P. 267-280.

186. Iriarte M., Cornelis G.R. YopT, a new Yersinia Yop effector protein, affects the cytoskeleton of host cells // Mol. Microbiol. 1998. - Vol. 29, № 3. - P. 915-929.

187. Isberg R.R., Tran Van Nhieu G. Binding and internalization of microorganisms by integrin receptors // Trends Microbiol. 1994. — Vol. 2. - P. 1014.

188. Jalava K., Hakkinen M., Valkonen M. et al. An outbreak of gastrointestinal illness and erythema nodosum from grated carrots contaminated with Yersinia pseudotuberculosis // The J. of Inf. Dis. 2006. - Vol. 194. - P. 12091216.

189. Kanazawa J., Ikemura K., Kuramata T. Drug susceptibility of Yersinia enterocolitica and Yersinia pseudotuberculosis // Contrib. Microbiol. Immunol. -1987.-Vol. 9.-P. 127-135.

190. Kempf V.A.J., Bohn E., Noll A. et al. In vivo tracking and protective properties of Yersinia-specific intestinal T cells // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 113, № 3. - P. 429-437.

191. Kirveskari J., He Q., Leirisalo-Repo M. et al. Enterobacterial infection modulates major histocompatibility complex class I expression on mononuclear cells // Immunology. 1999. - Vol. 97, № 3. - P. 420-428.

192. Knapp W. Pseudotuberculosis in human clinical aspects diagnosis therapy and epidemiology // Ther. Umsch. 1968. - № 25. - P. 195-200.

193. Kobayashi K., Kaneda K., Kasama T. Immunopathogenesis of delayed-type hypersensitivity // Microsc. Res. Tech. 2001. - Vol. 53, № 4. - P. 241-245.

194. Koo J.W., Cho C.R., Cha S.J., Chung C.Y. Intussusception associated with Yersinia pseudotuberculosis infection // Acta Paediatr. 1996. - Vol. 85, № 10. -P. 1253-1255.

195. Korenaga M., Wang C.H., Bell R.G. et al. Intestinal immunity to Trichinella spiralis is a property of OX8-OX22- T-helper cells that are generated in the intestine // Immunology. 1989. - Vol. 66, № 4. - P. 588-594.

196. Kraehenbuhl J.P., Neutra M.R. Molecular and cellular basis of immune protection of mucosal surfaces // Physiol. Rev. 1992. - Vol. 72, № 4. - P. 853-879.

197. Kumar S., Balakrishna K., Agarwal G.S. et al. Thl-type immune response to infection by pYV-cured phoP-phoQ null mutant of Yersinia pseudotuberculosis is defective in mouse model // Antonie Van Leeuwenhoek. — 2009.-Vol. 95, № 1.-P. 91-100.

198. Kumar S.N., Stewart G.L., Steven W.M., Seelig L.L. Maternal to neonatal transmission of T-cell mediated immunity to Trichinella spiralis during lactation // Immunology. 1989. - Vol. 68, № 1. - P. 87-92.

199. Kuroda M., Yamashita A., Hirakava H. et al. Whole genome sequence of Staphylococcus saprophyticus reveals the pathogenesis of uncomplicated urinary tract infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005. - Vol. 102, № 37. - P. 1327213277.

200. Kvien Т.К., Glennas A., Melby K. et al. Reactive arthritis: incidence, triggering agents and clinical presentation // J. Rheumatol. 1994. - Vol. 21.-P. 115122.

201. Labbe L., Perel Y., Maleville J., Tai'eb A. Erythema nodozum in children: a study of 27 patients // Pediatr. Dermatol. 1996. - Vol. 13, № 6. - P. 447450.

202. Lagoo A.S., Eldridge J.H., Lagoo Deenadaylan S. et al. Peyer's patch CD8+ memory T cells secrete T helper type 1 and type 2 cytokines and provide help for immunoglobulin secretion // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol. 24, № 12. - P. 3087-3092.

203. Laitenen O., Tuuhea J., Ahvonen P. Polyarthritis associated with Yersinia enterocolitica infection. Clinical features and laboratory findings in ninecases with severe joint symptoms // Ann. Rheum. Dis. 1972. - Vol. 31, № 1. - P. 34-39.

204. Lavander M., Sundberg L., Edqvist P.J. et al., Proteolytic cleavage of the FlhB homologue YscU of Yersinia pseudotuberculosis is essential for bacterial survival but not for type III secretion // J. Bacteriol. — 2002. Vol. 184, № 16. - P. 4500-4509.

205. Lee C.A. Type III secretion systems: machines to deliver bacterial proteins into eukaryotic cells? // Trends Microbiol. 1997. - Vol. 5, № 4. — P. 148— 156.

206. Lindsay J.A. Chrinic sequelae of foodborne disease // Emerg. Infect. Dis. 1997. - Vol. 3, № 4. - P. 443-452.

207. Ljungberg P., Valtonen M., Harjola V.P. et al. Report of four cases of Yersinia pseudotuberculosis septicemia and a literature review // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995. - Vol. 14, № 9. - P. 804-810.

208. Marenne M.N., Journet L., Mota L.J., Comelis G.R. Genetic analysis of the formation of the Ysc-Yop translocation pore in macrophages by Yersinia enterocolitica: role of LcrV, YscF and YopN // Microb Pathog. 2003. - Vol. 35, № 6.-P. 243-258.

209. Mattila Т.Н., Nuorti J., Ruutu P. et al. Reactive arthritis after an outbreak of Yersinia pseudotuberculosis serotype 0:3 infection // Ann. Rheum. Dis. — 2003. — Vol. 62, №9.-P. 866-869.

210. Mauro A., Lagana P., Bruno G. et al. Isolation of Yersinia enterocolitica biotype 1 A from raw meat products // J. Prev. Med. Hyg. 2008. - Vol. 49, № 2. -P. 75-78.

211. Medzhitov R., Janeway C. A. Innate immunity: the virtues of a nonclonal system of recognition // Cell. 1997. - Vol. 91, № 3. - P. 295-298.

212. Monack D.M., Mecsas J., Ghori N., Falkow S. Yersinia signals macrophages to undergo apoptosis and YopJ is necessary for this cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94, № 19. - P. 10385-10390.

213. Moore K.W., de Waal Malefyt R., Coffinan R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annu. Rev. Immunol. — 2001. Vol. 19.-P. 683-765.

214. Moran A.P, Prendergast M.M. Molecular mimicry in Campylobacter jejuni and Helicobacter pylori lipopolysaccharides: contribution of gastrointestinal infections to autoimmunity // J. Autoimmun. 2001. - Vol. 16, № 3. - P. 241-256.

215. Motin V.L., Nakajima R., Smirvnov G.B., Brubaker R.R. Passive immunity to yersiniae mediated by anti-recombinant V antigen and protein A-V antigen fusion peptide // Infect. Immun. 1994. - Vol. 62, № 10. - P. 4192-4201.

216. Nakajima R., Brubaker R.R. Association between virulence of Yersinia pestis and suppression of gamma interferon and tumor necrosis factor alpha // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61, № 1. - P. 23-31.

217. Nakajima R., Motin V.L., Brubaker R.R. Suppression of cytokines in mice by protein A-V antigen fusion peptide and restoration of synthesis by active immunization // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, № 8. - P. 3021-3029.

218. Naktin J., Beavis K.G. Yersinia enterocolitica and Yersinia pseudotuberculosis // Clin. Lab. Med. 1999. - Vol. 19, № 3. - P. 523-536.

219. Nesbakken Т., Kapperud G., Lassen J., Skjerve E. Yersinia enterocolitica 0:3 antibodies in slaughterhouse employees, veterinarians, and military recruits // Contrib. Microbiol. Immunol. 1991. - Vol. 12. - P. 32-39/

220. Niemi K.M., Hannuksela M., Salo O.P. Skin lesions human Yersiniosis. A histopathological and immunohistological study // Brit. J. Derm. — 1976. № 94. -P. 155-160.

221. O'Connor S.M., Taylor Ch.E., Hughes J.M. Emerging infectious determinants of chronic diseases // Emerg. Infect. Dis. — 2006. — Vol. 12, № 7. — P. 1051-1057.

222. Orth К., Xu Z., Mudgett M.B. et al. Disruption of signaling by Yersinia effector YopJ, a ubiquitin-like protein protease // Science. 2000. - Vol. 290, № 5496.-P. 1594-1597.

223. Paerregard A. Interactions between Yersinia enterocolitica and the host special reference to virulence plasmid encoded adhesion and humoral immunity // Dan. Med. Bull. 1992 - Vol. 39. - P. 155-172.

224. Palmer L.E., Pancetty A.R. Greenberg J.E., Bliska J.B. YopJ of Yersinia spp. is sufficient to cause downregulation of multiple mitogen-activated protein kinases in eukaryotic cells // Mol. Microbiol. 1999. - Vol. 67, № 2. - P. 708-716.

225. Patarca R. Cytokines and chronic fatigue syndrome // Ann. NY Acad. Sci.-2001.-Vol. 933.-P. 185-200.

226. Persson C., Carballeira N., Wolf-Watz H., Fallman M. Focal adhesion proteins are targets for the Yersinia virulence factor YopH // EMBO J. 1997. - № 16.-P. 101-112.

227. Persson C., Nordfelth R., Andersson K. et al. Localization of the Yersinia PTPase to focal complexes is an important virulence mechanism // Mol. Microbiol. 1999. - Vol. 33, № 4. - P. 828-838.

228. Portnoy D.A., Martinez R.J. Role of a plasmid in the pathogenicity of Yersinia species // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1985. - Vol. 118. - P. 29-51.

229. Robins-Browne R.M. Yersinia enterocolitica. In M.P. Doyle, L.R. Beuchat and T.J. Montville (ed.), Food microbiology: fundamentals and frontiers // American Society for Microbiology, Washington, D.C. 1997. - P. 192-215.

230. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology // London: Mosby. -1996.414 p.

231. Rosqvist R., Belin I., Wolf-Watz H. Inhibition of phagocytosis in Yersinia pseudotuberculosis: a virulence plasmid-encoded ability involving the Yop2b protein //Infect. Immun. 1988. - Vol. 56. - P. 2139-2143.

232. Rosqvist R., Forsberg A., Rimpildinen M. et al. The cytotoxic protein YopE of Yersinia obstructs the primary host defence // Mol. Microbiol. — 1990. -Vol. 4, № 4. P. 657-667.

233. Rosqvist R., Forsberg A., Wolf-Watz H. Intracellular targeting of the Yersinia YopE cytotoxin in mammalian cells induces actin microfilament disruption // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59, № 12. - P. 4562-^1569.

234. Rosso M.L., Chauvaux S., Dessein R. et al. Growth of Yersinia pseudotuberculosis in human plasma: impacts on virulence and metabolic gene expression // BMC Microbiol. 2008. - Vol. 8, № 1. - P. 211.

235. Rothova A. Ocular involvement in sarcoidosis // Br. J. Ophthalmol. — 2000.-Vol. 84, № l.-P. 110-116.

236. Ruckdeschel K., Roggenkamp A., Schubert S., Heesemann J. Differential contribution of Yersinia enterocolitica virulence factors to evasion of microbicidal action of neutrophils // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64, № 3. — P. 724733.

237. Ruckdeschel K., Roggenkamp A., Lafont V. et al. Interaction of Yersinia enterocolitica with macrophages leads to macrophage cell death through apoptosis // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65, № 11. - P. 4813-^1821.

238. Ruiz-Bravo A., Moreno E., Jimenez-Valera M. Intestinal infection of BALB/c mice with Yersinia enterocolitica 09 causes major modifications in phenotype and functions of spleen cells // Microbiology. 2001. - Vol. 147, Pt 11.-P. 3165-3169.

239. Saebo A., Lassen J. Yersinia enterocolitica: an inducer of chronic inflammation // Int. J. Tissue React. 1994. - Vol. 16, № 2. - P. 51-57.

240. Satterthwaite P., Pritchard K., Floyd D., Law B. A case-control study of Yersinia enterocolitica infections in Auckland // Aust. N. Z. Public Health. 1999. -Vol. 23, №5.-P. 482-485.

241. Sauvonnet N., Predet-Balede В., Garcia-Sanz J.A., Cornelis G.R. Regulation of mRNA expression in macrophages following Yersinia enterocolitica infection: role of different Yop effectors // J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277, № 28. -P. 25133-25142.

242. Sebbane F., Mandrand-Berthelot M.A., Simonet M. Genes encoding specific nickel transport systems flank the chromosomal urease locus of pathogenic yersiniae // J. Bacteriol. 2002. - Vol. 184, № 20. - P. 5706-5713.

243. Siebers A., Finlay B.B. M cells and the pathogenesis of mucosal and systemic infections // Trends Microbiol. 1996. - Vol. 4. - P. 22-29.

244. Simonet M., Richard S., Berche P. Electron microscopic evidence for in vivo extracellular localization of Yersinia pseudotuberculosis harboring the pYV plasmid // Infect. Immun. 1990. - Vol. 58, № 3. - P. 841-845.

245. Sing A., Tvardovskaia N., Rost D., Kirschning C.J., Wagner H., Heesemann J. Contribution of toll-like receptors 2 and 4 in an oral Yersinia enterocolitica mouse infection model // Int. J. Med. Microbiol. 2003. - Vol. 293, №5.-P. 341-348.

246. Skurnik M., Bengoechea J.A. The biosynthesis and biological role of lipopolysaccharide O-antigens of pathogenic Yersiniae // Carbohydr. Res. 2003. — Vol. 338, № 23. - P. 2521-2529.

247. Smego R.A., Frean J., Koornhof H.J. Yersiniosis I: microbiological and clinicoepidemiological aspects of plague and non-plague Yersinia infections // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999. - Vol. 18, № 1. - P. 1-15.

248. Spieper J., Braun J. Reactive arthritis // Curr. Opin. Rheumol. 1999. -№ 11.-238-243.

249. Spieper J., Rudwaleit M., Braun J., van der Heijde D. Diagnosing reactive arthritis. Role of clinical setting in the value of serologic and microbiologic assays // Arthritis Rheumol. 2002. - Vol. 46. - P. 319-327.

250. Starnbach M.N., Bevan M.J. Cells infected with Yersinia present an epitope to class I MHC-restricted CTL // J. Immunol. 1994. - Vol. 153. - № 4. - P. 1603-1612.

251. Stein D.M., Robbins J., Miller M.A. et al. Are antibodies to the capsular polysaccharide of Neisseria meningitidis group В and Escherichia coli K1 associated with immunopathology? // Vaccine. 2006. - Vol. 24, № 3. - P. 221-228.

252. Stellungnahme des Arbeitskreises Blut: Yersinia enterocolitica / Robert-Koch Institute Berlin. Verabschiedet am 03.05.1999.

253. Straley S.C., Skrzypek E., Piano G.V., Bliska J.B. Yops of Yersinia spp. pathogenic for humans // Infect. Immun. 1993. - Vol. 61, № 8. - P. 3105-3110.

254. Straley S.C., Perry R.D. Environmental modulation of gene expression and pathogenesis in Yersinia // Trends Microbiol. 1995. - Vol. 3, № 8. — P. 310317.

255. Takeuchi О., Hoshino К., Kawai Т. et al. Differential roles of TLR2 and TLR4 in recognition of gram-negative and gram-positive bacterial cell wall components // Immunity. 1999. - Vol. 11, № 4. - P. 443-451.

256. Tato C.M., Hunter C.A. Host-pathogen interactions: subversion and utilization of the NF-кВ pathway during infection // Infect. Immun. — 2002. — Vol. 70, №7.-P. 3311-3317.

257. Tertti R., Granfors K., Lehtonen O.P. et al. // An outbreak of Yersinia pseudotuberculosis infection // J. Infect. Dis. 1984. - Vol. 149. - P. 245-250.

258. Tertti R., Eerola E., Lehtonen O.P. et al. Virulence-plasmid is associated with the inhibition of opsonization in Yersinia enterocolitica and Yersinia pseudotuberculosis // Clin. Exp. Immunol. 1987. - Vol. 68, № 2. - P. 266-274.

259. Tiwana H., Wilson C., Walmsley R.S. et al. Antibody responses to gut bacteria in ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ulcerative colitis // Rheumatol. Int. 1997. - Vol. 17, № 1. - P.l 1-16.

260. Tlaskalova-Hogenova H., Stepankova R., Hudcovic T. et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases // Immunol. Lett. 2004, May 15. - Vol. 93, № 2-3. - P. 97108.

261. Toivanen P. From reactive arthritis to rheumatoid arthritis // J. Autoimmun. -2001. Vol. 16. - P. 369-371.

262. Une Т., Brubaker R.R. Roles of V antigen in promoting virulence and immunity in yersiniae // J. Immunol. 1984. - Vol. 133, № 4. - P. 2226-2230.

263. Van der Heijden I.M. Yersinia enterocolitica: a cause of chronic polyarthritis // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 4. - P. 831-837.

264. Van Gijsegem F., Genin S., Boucher C. Conservation of secretion pathways for pathogenicity determinants of plant and animal bacteria // Trends Microbiol.-1993.-Vol. 1,№5.-P. 175-180.

265. Van Nhieu G.T., Krukonis E.S., Reszka A.A. et al. Mutations into cytoplasmic domains of the integrin bi chain indicate a role for endocytosis factors in bacterial internalization // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, № 13. - P. 7665-7672.

266. Vasselon Т., Detmers P.A. Toll receptors: a central element in innate immune responses // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, № 3. - P. 1033-1041.

267. Visser L.G., Annema A., van Furth R. Role of Yops in inhibition of phagocytosis and killing of opsonized Yersinia enterocolitica by human granulocytes // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63, № 7. - P. 2570-2575.

268. Vojdani A., Thrasher J.D. Cellular and humoral immune abnormalities in Gulf War veterans // Environ. Health Perspect. 2004. - Vol. 112, № 8. - P. 840846.

269. Wiesand U., Sorg I., Amstutz M. et al. Structure of the Type III Secretion Recognition Protein YscU from Yersinia enterocolitica // J. Mol. Biol. — 2009. Vol. 385, № 3. - P. 854-866.

270. Wildner G., Diedrichs-Mohring M. Autoimmune uveitis induced by molecular mimiciy of peptides from rotavirus, bovine casein and retinal S-antigen // Eur. J. Immunol. 2003. - Vol. 33, № 9. - P. 2577-2587.

271. Wuorela M., Jalkanen S., Kirveskari J. et al. Yersinia enterocolitica serotype 0:3 alters the expression of serologic HLA-B27 epitops on human monocytes // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65, № 6. - P. 2060-2066.

272. Xu Amano J., Aicher W.K., Taguchi T. et al. Selective induction of Th2 cells in murine Peyer's patches by oral immunization // Int. Immunol. — 1992. — Vol. 4, №4.-P. 433-445.

273. Yamamoto K., Sato S., Hemmi H. et al. Essential role for TIRAP in activation of the signalling cascade shared by TLR2 and TLR4 // Nature. — 2002. — Vol. 420, № 6913. P. 324-328.

274. Yao Т., Mecsas J., Healy J.I. et al. Suppression of T and В lymphocyte activation by a Yersinia pseudotuberculosis virulence factor, YopH // J. Exp. Med. -1999.-Vol. 190, №9.-P. 1343-1350.

275. Yli-Kerttula Т., Luukkainen R., Yli-Kerttula U. et al. Effect of a threemonth course of ciprofloxacin on the outcome of reactive arthritis // Ann. Reum. Dis. 2000. - Vol. 59. - P. 565-570.

276. Yli-Kerttula Т., Luukkainen R., Yli-Kerttula U. et al. Effect of a threemonth course of ciprofloxacin on the late prognosis of reactive arthritis // Ann. Reum. Dis. 2003. - Vol. 62. - P. 880-884.

277. Yoneyama A. Serologic tests and detection of microbial antigens for diagnosis of infectious diseases // Rinsho. Byori. — 2003, Suppl. № 124. P. 32-38.

278. Zhang H., Kaur I., Niesel D.W et al. Lipoprotein from Yersinia enterocolitica contains epitopes that cross-react with the Human Thyrotropin Receptor // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 1976-1983.

Оглавление диссертации Шестакова, Ирина Викторовна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Шестакова, Ирина Викторовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Шестакова, Ирина Викторовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций