Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика и оптимизация лечения отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии

На правах рукописи

ШАПОВАЛОВ Михаил Сергеевич

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ ВИРУСНО-АЛКОГОЛЬНОЙ

ЭТИОЛОГИИ

14.00.10 - инфекционные болезни 14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

0034 С4И

Санкт-Петербург '"[_ 3 ; "Г.Г^

2009

003474813

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Гусев Денис Александрович

доктор медицинских наук Мехтиев Сабир Насрединович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Антонова Тамара Васильевна

доктор медицинских наук профессор Бонитенко Юрий Юрьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова»

Защита состоится «_» сентября 2009 года в _ часов на заседании

совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.01 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «_»_2009 года

Учёный секретарь совета доктор медицинских наук профессор Пономар< [колаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. HCV-инфекция представляет собой одну из наиболее серьезных медико-социальных проблем в мире, что связано с широким распространением и стабильно высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы (Ивашкин В. Т. и соавт., 2003; Лобзин Ю. В. и соавт., 2006). Вирусный гепатит С является основной причиной развития большинства диффузных заболеваний печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и первичную гепатокарциному (Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г., 2003).

Наибольшее влияние на темпы прогрессирования хронического гепатита С оказывают факторы, связанные с организмом носителя - пол, возраст в момент инфицирования, генетические факторы, коинфицирование с HIV или HBV, а также ожирение, сахарный диабет, алкоголизм и наркомания (Сологуб Т.В. и соавт., 2000; Жданов К. В., Гусев Д. А. и соавт., 2003; Хазанов А. И. и соавт., 2007). Несмотря на то, что алкоголь неблагоприятно влияет на течение HCV-инфекции, механизмы их взаимодействия недостаточно понятны и требуют дополнительных исследований (Bhattacharya R., Shuhart М. С., 2003).

В развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 35-64 лет (Sherlock Sh., 1999). Появление асцита при циррозе печени считают неблагоприятным прогностическим признаком прогрессирования заболевания, так как он связан с 50% летальностью в течение последующих двух лет (Moore К. P., Aithal G. Р., 2006; Mendez-Sanchez N.. Villa A. R., 2007; Bosetti С., Levi F., 2007). Возникновение асцита обусловлено повышенной лимфопродукцией в печени, падением осмотического давления плазмы, увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, содержания в крови эстрогенов, расстройством ренальной функции, уменьшения секреции натрийуретического гормона, развитием диастолической и систолической кардиальной дисфункции (Григорьев П. Я., Яковенко А. В., 2003; Мехтиев С. Н. и соавт., 2004).

Консервативная терапия асцита позволяет улучшить качество жизни больных циррозом печени, предупреждает развитие спонтанного бактериального перитонита и является методом выбора при сохранении чувствительности к диуретикам (Moore К. Р., Aithal G. Р., 2006).

В литературе подробно освещено консервативное лечение асцитического синдрома у больных циррозом печени по традиционным схемам (фуросемид и верошпирон), однако остается не полностью изученным применение петлевого диуретика - торасемида; нет четких алгоритмов выбора той или иной схемы терапии в зависимости от клинико-лабораторных особенностей заболевания (Moore К. Р., Aithal G. Р., 2006).

В этой связи актуален поиск особенностей изменений в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе у больных циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом на фоне проводимой терапии диуретиками.

Цель исследования. На основании комплексного обследования дать клинико-патогенетическую характеристику и обосновать рациональную

тактику лечения отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

Задачи исследования.

1. Выявить клинико-лабораторные особенности у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии в зависимости от длительности клинической манифестации отечно-асцитического синдрома.

2. Изучить влияние терапии комбинациями фуросемида и спиронолактона и торасемида и спиронолактона на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом.

3. Сравнить эффективность терапии отечно-асцитического синдрома комбинациями фуросемида и спиронолактона, и торасемида и спиронолактона у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

4. Проанализировать факторы, отражающие риск развития резистентности к диуретической терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

Научная новизна.

Обнаружено, что среди пациентов с выраженным асцитом, длительность клинической манифестации которого превышает 3 месяца, уровень альдостерона и активность ренина плазмы достоверно выше, чем у пациентов с меньшими сроками развития асцита. При этом зависимости между активностью вирусной репликации НСУ и сроками развития отечно-асцитического синдрома не наблюдалось.

Установлено, что прием торасемида и спиронолактона больными циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии, длительность манифестации асцита у которых превышает 3 месяца, в меньшей степени стимулирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чем терапия фуросемидом и спиронолактоном.

Выявлено, что прием комбинации торасемида и спиронолактона реже приводит к формированию резистентности к диуретической терапии.

Отмечена взаимосвязь развития резистентности к диуретической терапии у больных циррозом печени с продолжительностью клинической манифестации асцита, числом терапевтических парацентезов, спонтанных кровотечений в анамнезе, повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и протеинурии.

Практическая значимость.

Обосновано выделение вариантов развития асцита у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии в зависимости от продолжительности его клинической манифестации.

Разработана новая схема диуретической терапии отечно-асцитического синдрома, включающая торасемид, которая может использоваться в качестве первой линии у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

Обнаружены различия показателей активности ренин-анготензин-альдостероновой системы у больных циррозом печени вирусно-алкогольной

этиологии в зависимости от длительности клинической манифестации асцита и проводимой диуретической терапии.

Впервые предложена прогностическая модель дифференцированного подхода к выбору метода лечения выраженного асцита у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии, позволяющая рационализировать тактику (ступенчатая диуретическая терапия или парацентез с удалением асцитической жидкости) у данной категории пациентов.

Личное участие автора в получении результатов. Автор принимал участие в клиническом обследовании, организации и проведении терапии, а также различных лабораторных и инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, лично выполнял диагностический парацентез, а также мониторинг эффективности проводимой терапии.

Автор планировал настоящее исследование, формировал базу данных, проводил статистическую обработку материала и обобщал полученные результаты.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Продолжительность клинической манифестации отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии связана с повышением активности ренин-ангиотензии-альдостероновой системы.

2. Диуретическая терапия отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии торасемидом и спиронолактоном обладает высокой клинической эффективностью.

3. Резистентность к диуретической терапии у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии связана с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, продолжительностью клинической манифестации асцита, уровнем протеинурии, числом терапевтических парацентезов и спонтанных кровотечений в анамнезе.

Реализация и внедрение полученных результатов работы.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней, второй кафедры терапии усовершенствования врачей ВМедА им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического отделения СПб ГУЗ «Городская больница Святой Преподобномученицы Елизаветы».

Апробация и публикация материалов исследования.

Результаты настоящего исследования доложены и обсуждены на X Юбилейном международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро 2008» (Санкт-Петербург, 2008), XV конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), итоговых конференциях Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2007, 2008).

По материалам исследования опубликовано 5 печатных работ, из которых 2 статьи в реферируемых ВАК журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 147 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы,

описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 182 источника, в том числе 71 отечественных и 111 зарубежных. Текст сопровожден 2 клиническими примерами, содержит 25 таблиц, 1 формулу и 24 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Выборка больных циррозом печени (ЦП), вошедших в исследование, формировалась в результате целенаправленного отбора в 2006-2008 годах в клиниках кафедры инфекционных болезней и 2-й кафедры терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии, а также на клинической базе 2-й кафедры терапии усовершенствования врачей в многопрофильном стационаре (3 городская больница города Санкт-Петербурга).

В качестве оценки выраженности асцита использовалась градация по степени накопления жидкости в брюшной полости (Григорьев П. Я., Яковенко А. В., 2001). Асцитом 3 степени считалось определяемое УЗИ скопление жидкости в брюшной полости, сопровождающееся выраженным растяжением брюшной стенки.

В исследование было включено 124 больных ЦП вирусно-алкогольной этиологии (HCV+алкоголь) с асцитом 3 степени, из которых 66 (53,2%) были мужчины, 58 (46,8%) - женщины. Средний возраст пациентов в выборке составил 52,0±9,6 лет, при этом возраст мужчин был 50,7±10 лет, а женщин 53,4±8,8 года. В исследование не включались пациенты с другой патологией, врожденными и приобретенными факторами, предрасполагающими к возникновению асцита.

В процессе исследования учитывался вариант развития отечно-асцитического синдрома (ОАС) в зависимости от продолжительности клинических проявлений, кратности развития асцита 3 степени и госпитализаций в связи с резистентностью к диуретической терапии. К I варианту были отнесены случаи (п=46) впервые развившегося асцита 3 степени, не корригируемого диуретической терапией на амбулаторном этапе, время клинических проявлений которого не превышало 3 месяца, с первой госпитализацией по данному поводу. Ко II варианту были отнесены пациенты (п=78) с повторным развитием асцита 3 степени, не корригируемого мочегонной терапией на амбулаторном этапе, с временем первых клинических проявлений более 3 месяцев, сочетающийся с повторной госпитализацией по данному поводу.

В исследовании использовались зарегистрированные в России диуретики торасемид, фуросемид и спиронолактон. Препараты подбирались в индивидуальной дозе, методом ступенчатого подбора и принимались в таблетированной форме двукратно в течение суток с интервалом 12 часов (табл. 1). Использовалась стандартная схема (схема А), состоящая из комбинации фуросемида и спиронолактона, предложенная Международным асцитическим клубом (Moore К. Р., 2003).

Таблица 1

Стандартная схема ступенчатого дозирования мочегонных (мг/сутки) у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно__асцитическим синдромом______

ступень схема А схема В

фуросемид : спиронолактон торасемид: спиронолактон

1 40:100 20:100

2 80:200 30:200

3 160:400 40:400

В качестве модифицированной схемы (схема В) применялось сочетание спиронолактона и торасемида (табл. 1). Соотношение доз фуросемид / торасемид в группах было основано на данных исследований, в которых было продемонстрировано, что диуретический эффект торасемида в дозировке 10 и 20 мг сопоставим с дозой фуросемида 40 мг (Coshü J., DHez J., 2002).

Прикладной целью терапии считалось снижение массы тела не менее 300 г/сутки. Ограничением при этом являлось снижение массы тела более 500 г/сутки у пациентов без периферических отеков (Moore К. Р., 2003).

В случае неэффективного лечения назначалась терапия на ступень выше, а при развитии полиурии - на ступень ниже.

Параллельно с диуретиками пациенты получали препараты калия, гепатопротекторы и лактулозу. Всем больным с уровнем альбумина менее 35 г/л производилось однократное переливание свежезамороженной плазмы из расчета 15 г/кг массы тела (Приказ Минздрава РФ № 363, 2002).

Асцит считался резистентным, если в течение 3 дней на фоне низкосолевой диеты и диуретической терапии 3 ступени снижение массы тела составило менее 300 г/сутки. Также диагноз «резистентный асцит» ставился при развитии осложнений мочегонной терапии, требующих ее прекращения.

Пациенты со сформировавшимся резистентным асцитом из исследования исключались.

Из 124 больных ЦП с ОАС в зависимости от варианта развития асцита и выбранной диуретической терапии было сформировано 4 подгруппы посредством соблюдения принципа релевантности переменных, что обеспечивало сопоставимость пациентов по возрасту, полу, этиологии ЦП, сопутствующей патологии (табл. 3).

Таблица 2

Распределение больных циррозом печени вирусно-алкогольной

этиологии с отечно-асцитическим синдромом в подгруппах лечения, п

вариант развития асцита А В

I 22 24

II 41 37

Группа А, сравнения (п=63), получала ступенчатую терапию фуросемидом и спиронолактоном, а опытная группа В (п=61), - торасемидом и спиронолактоном. В свою очередь, группа сравнения и опытная группы были сформированы из пациентов с I и II вариантом развития ОАС, в связи с чем

были выделены 4 подгруппы. В группу сравнения вошли подгруппа IA (п=22) и IIA (п=41), а в опытную группу подгруппы IB (п=24) и IIB (п=37). Подгруппы 1А и IB состояли из пациентов с I вариантом развития асцита, а подгруппы IIA и IIB - со II вариантом.

Всем больным циррозом печени было проведено комплексное обследование, включающее клинические, лабораторные и инструментальные методы. Применяемые физикальные методы обследования производились в полном объеме.

Клиническое обследование больных содержало оценку жалоб, анамнеза болезни и жизни, характера сопутствующей патологии, данных объективного исследования. Среди жалоб оценивалась выраженность геморрагического, холестатического, болевого абдоминального, ОАС и интоксикационного синдромов.

Идентификация расстройств, связанных с употреблением алкоголя проводилась с использованием теста разработанного специалистами ВОЗ (Маевская М. В., 2001).

Оценка степени угнетения сознания производилась по шкале Глазго. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) верифицировалась на основании жалоб, анамнестических и клинических данных; когнитивная дисфункция определялась с помощью метода «10 слов» А. Р. Лурье и таблиц Шульте. Нарушения моторики выявлялись по динамике почерка, так же оценивались изменения сознания, личности, интеллекта, речи, наличие астериксиса.

Диагностика гепаторенапьного синдрома (ГРС) проводилась по критериям по V.Arroyo и соавт., 1996, модификация L. Dagher, К. Moore, 2001.

Общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов производился как унифицированным методом подсчета в счетной камере Горяева, так и при помощи автоанализатора.

Контроль биохимических показателей сыворотки крови (общего белка и белковых фракций, билирубина, тимоловой пробы, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамштгранспептидазы (ГГТП), амилазы, электролитов, протромбинового индекса (ПТИ), мочевины) проводился с помощью общепринятых методик.

Активность ренина плазмы (АРП) измерялась при помощи радиоиммунного анализа в соответствии с методом Haber и модификацией по Sealey и Laragh. Концентрация альдостерона в плазме определялась методом радиоиммунного анализа по Varsano и Ulick.

Для этиологической верификации диагноза проводилось подробное вирусологическое исследование крови с помощью иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Оценка функции почек производилась путем измерения уровня протеинурии, а также расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с помощью формулы Кокрофта - Голта.

Комплексное ультразвуковое исследование живота включало ультразвуковое сканирование в реальном масштабе времени в B-режиме. В

ходе исследования оценивались размеры органов (печень, селезенка, объем асцита), диаметр воротной и селезеночной вен.

Выполнялась фиброгастродуоденоскопия, при которой изучалось наличие варикозно-расширенных вен (ВРВ) пищевода, желудка, язв и эрозий слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Генез асцита определялся диагностическим парацентезом с биохимическим и цитологическим исследованием асцитической жидкости. Расчетным методом путем определения разницы между показателями альбумина плазмы и альбумина асцитической жидкости вычислялся альбуминовый градиент.

Критериями включения в исследование явились:

I .Наличие ЦП вирусно-алкогольной этиологии с асцитом 3 степени.

2.ПЭ не выше I ст.

3.Отсутствие желудочно-кишечных кровотечений в течение последних 3 месяцев.

4,Отсутствие приема в течение 14 дней до госпитализации ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, гепарина, амиодарона, изониазида, флюконазола, дексаметазона, рифампицина и нестероидных противовоспалительных препаратов.

5.0тсутствие признаков хронической сердечной и почечной недостаточности, констриктивного перикардита.

6. Уровень креатинина в плазме ниже 150 мкмоль/л, калия в плазме выше 3,5 ммоль/л, натрия в плазме выше 120 ммоль/л.

7.0тсутствие артериальной гипотензии (соотношение систолического и диастолического артериального давленя (АД) более 100/60 мм рт. ст.)

8. Отсутствие аритмий в анамнезе.

9.0тсутствие подагры и сахарного диабета.

Ю.Не отягощенный онкоанамнез.

II .Отстутствие тяжелой тромбоцитопении (тромбоциты более 40х1012/л), лейкопении (лейкоциты более 2х1012/л).

12.Альбуминовый градиент более 11 г/л.

13. Согласие больного на лечение.

Математическую обработку полученных данных проводили стандартными методами вариационной статистики. Для проверки близости к нормальному распределению наблюдавшихся значений факторов и параметров был использован критерий Колмогорова-Смирнова. Проверку исходных данных осуществляли на соответствие закону нормального распределения.

Дисперсии и центральные тенденции количественных признаков, имеющих распределение, отличное от нормального описывали медианой.

Все клинические и лабораторно-инструментальные показатели, зарегистрированные у больных ЦП, были адаптированы для математической обработки и изучались с использованием методов многомерного статистического анализа. Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета «Statistica» версии 6.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты исследования.

Установлено, что большинство пациентов, включенных в исследование, до госпитализации не придерживались строгих рекомендаций по регулярному приему мочегонных и не соблюдали ограничения в приеме поваренной соли.

Клинические признаки печеночной энцефалопатии I стадии присутствовали у всех исследуемых.

Среди больных со II вариантом развития ОАС были распространены телеангиоэктазии (более чем у 50%), варикозное расширение вен передней брюшной стенки (84,6%), отеки голеней (79,5%), деформации дистальных фаланг пальцев рук (44%), которые встречались чаще чем у пациентов с I вариантом развития асцита (р<0,05). Данные различия свидетельствовали о выраженности патологических процессов, в том числе системного характера, среди больных с длительной клинической манифестацией ОАС.

Оценка вирусной нагрузки при НСУ-инфекции методом качественной и количественной полимеразной цепной реакции выявила либо отсутствие, либо минимальную вирусную нагрузку, соответствуя имеющимся данным об отсутствии связи прогрессирования хронического гепатита С с уровнем виремии (Гусев Д. А., 2006). Низкий уровень виремии на фоне алкогольной нагрузки свидетельствовал об отсутствии прямого влияния этого фактора на репликацию ПСУ, что согласуется с результатами исследований, посвященными данной проблеме (Апапс! В. 8., ТЬогпЬу .1., 2005).

Картина периферической крови у больных ЦП вирусно-алкогольной этиологии с ОАС характеризовалась нормохромной анемией, тромбоцитопенией, нейтрофильным лейкоцитозом со сдвигом влево, повышением СОЭ, причем среди больных со II вариантом развития ОАС эти изменения были более выражены, чем у пациентов с I вариантом. В результате оценки полученных данных достоверных различий между гематологическими показателями в подгруппах больных, получавших фуросемид и торасемид выявлено не было.

Установлено, что среди пациентов с 1 вариантом развития ОАС медиана АРП до диуретической терапии находилась в нормальных пределах, составив 1,9 (1,1-2,5) нг/мл/час, тогда у больных со И вариантом показатель значимо превышал референтные величины, достигая 3,0 (2,3 -3,8) нг/мл/час (р<0,05).

АРП у пациентов всех подгрупп повышалась к 15 дню терапии (рис. 1). При этом, были выявлены особенности, свидетельствующие об отличиях в реакции РААС на мочегонную терапию у больных с I и II вариантами развития асцита.

Медиана АРП на 15 сутки в подгруппе 1А составила 2,3 (1,4-3,2) нг/мл/час, а в подгруппе 1В -2,5 (1,7-3,3) нг/мл/час, однако различия не были достоверными.

Высокий уровень АРП у больных подгруппы 1В по сравнению с показателем в подгруппе 1А на 15 сутки терапии был связан с более эффективным снижением общего объема циркулирующей жидкости и соответственно, активацией синтеза ангиотензина I.

1А 1В ||Д ИВ

^ 1 сутки □ 15 сутки « 1 сутки □ 15 сутки

Рис. 1. Активность ренина плазмы у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии на 1 и 15 сутки диуретической терапии. Ме (11ц-Ьц); нг/мл/час.

Среди пациентов подгруппы НА медиана АРП на 15 сутки терапии повышалась до 3,6 (2,8-4,4) нг/мл/час, в подгруппе 11В - до 3,1 (2,2-3,9) нг/мл/час (р<0,05). Выявленные различия в реакции РА АС у больных подгрупп ПА и НВ могли быть связаны с более выраженной вено- и артериолодилатацией в ответ на прием фуросемида в условиях значительного повышения растяжимости артериального русла у пациентов с длительной клинической манифестацией ОАС (Метелица В. И., 2002, НеппкБеп I Н., 1999).

Отражением функциональной общности стимулирующего действия комбинированной мочегонной терапии на РААС явилось наличие значимой зависимости между уровнем альдостерона и АРП (г-0,6 р<0,01).

Медиана уровня альдостерона в плазме до диуретической терапии в группе больных ЦП с I вариантом ОАС составила 119 (102- 154) пг/мл, а в группе пациентов со II вариантом - 152 (105-196) иг/мл (р<0,05).

В результате диуретической терапии во всех группах отмечался значимый рост уровня альдостерона (р<(),05) (рис. 2).

В подгруппе 1А уровень альдостерона возрастал в 1,29 раза (р<0,03) и в 1,35 раза в подгруппе 1В (р<0,05). На 15 сутки терапии был обнаружен больший уровень гормона среди пациентов подгруппы 1В, получавших торасемид, однако эти отличия не носили достоверный характер.

У пациентов со II вариантом развития асцита изменение уровня альдостерона было более значимым среди получавших фуросемид, повышаясь к 15 суткам в 1,8 раза по сравнению с исходным (р<0,03). В подгруппе ПВ уровень альдостерона повышался в 1,3 раза (р<0,01). Таким образом, среди пациентов со II вариантом развития ОАС уровень альдостерона и АРП были достоверно выше, чем среди больных со II вариантом как до, так и после диуретической терапии (р<0,05). Данные изменения происходили вследствие выраженных у пациентов с длительной манифестацией ОАС поражения почек с декомпенсацией физиологических механизмов задержки натрия, жидкости и

дисрегуляции сосудистого тонуса в виде вазодилатации, гипотензии и повышения растяжимости артериального русла, являющихся независимым стимулятором РААС (Gines Р., Arroyo V. et al., 2005).

...........................................................................................................................................................-..................324............................................................................................

350

300

1 250

с

2

2 200

i

X © о. 150

1

ч л 100

5

50

- 282 ~

187 189..........

14 »

156

•

i 1 сутки

□ 15 сутки

НА

В1 сутки

ИВ

□ 15 сутки

Рис. 2. Динамика альдостерона у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом на фоне диуретической терапии. Me (Uq-Lq); пг/мл.

Следовательно, несмотря на исходно высокий показатель альдостерона у больных II группы, прием комбинации спиронолактона с фуросемидом приводил к более значительной активации РААС по сравнению с группой получавших торасемид и спиронолактон.

Среди больных ЦП вирусно-алкогольной этиологии с I вариантом развития ОАС до начала мочегонной терапии наблюдалась обратная корреляция между уровнями натрия в моче и альдостерона в плазме (г=-0,6 р<0,05), что свидетельствовало о зависимости натрийуреза от активности РААС. Однако к 15 суткам взаимосвязь между этими показателями среди пациентов с I вариантом развития асцита была незначимой (г=-0,1 р<0,05), тогда как у больных ЦП со II вариантом развития ОАС достоверная обратная корреляция между этими показателями сохранялась с 1 по 15 сутки терапии (г=-0,5 р<0,05) (рис. 3).

Полученные данные отражали наличие феномена «ускользания» от эффектов альдостерона у больных подгрупп IA и IB на фоне приема его антагонистов, что приводило к более высокой эффективности диуретической терапии. Разобщение уровня альдостерона и натрийуреза было связано с эффективной блокадой рецепторов гормона в почечных канальцах его антагонистами, повышением экскреции натрия в почках и синтеза альдостерона по механизму обратной связи (Гайтон А. К., 2008).

В свою очередь, меньший эффект диуретиков и необходимость применения высоких ступеней мочегонной терапии среди пациентов подгрупп НА, IIB на фоне зависимости натрийуреза от эффектов РААС было связано с повышением чувствительности рецепторов почечных канальцев к альдостерону (Gines Р., Arroyo V., 2005).

I вариант развития ОАС И вариант развития ОАС

Рис 3. Зависимость уровня натрия в моче и альдостерона в плазме на 15 сутки у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом. По оси абсцисс - уровень альдостерона в плазме пг/мл, ординат - натрия в моче, ммоль/сутки.

Медиана уровня белка в моче значимо превышала референтные величины у всех больных ЦП, составив 0,159 (0,124-0,191) г/сутки у пациентов с I вариантом и 0,401 (0,341-0,467) г/сутки со II вариантом развития ОАС (р<0,01). Потеря белка с мочой носила постоянный характер во всех подгруппах, незначительно нарастая с 1 по 15 сутки терапии, что свидетельствовало о малом фармакотоксическом влиянии использованных в исследовании диуретиков на проницаемость гломерулярных мембран. Зависимости от проводимой диуретической терапии в динамике протеинурии среди подгрупп больных ЦП с ОАС выявлено не было.

Медиана СКФ среди больных с I вариантом развития ОАС была незначительно снижена и составила 64,9 (54,1-71,6) мл/мин. В группе больных ЦП со II вариантом развития ОАС медиана СКФ была снижена до 51,2 (40,1-62,4) мл/мин, значимо отличаясь от аналогичного показателя в 1 группе (р<0,05). Эти данные свидетельствовали о том, что течение ЦП, осложненного портальной гипертензией и печеночно-клеточной недостаточностью, сопровождалось снижением скорости эффективного почечного кровотока (Moller S., Henriksen J. Н., 2004). Медиана СКФ среди пациентов, исходом терапии у которых стал резистентный асцит, с I вариантом развития ОАС составила 36,3 (19,2-52,1) мл/мин., со И вариантом - 22,1 (14,2-29,6) мл/мин (Р<0,05).

СКФ снижалась под действием диуретической терапии во всех группах, причем в подгруппах IA и IIA и подгруппе ИВ снижение было статистически значимо (р<0,05). Несмотря на снижение СКФ во всех группах, ухудшение фильтрации в группе фуросемида было более выраженным. Снижение клубочковой фильтрации на фоне диуретической терапии было обусловлено уменьшением массы тела и повышением уровня креатинина плазмы на фоне лечения, а также снижения гиперволемии (Gines P., Arroyo V., 2007). К 15 суткам терапии СКФ находилась в обратной связи с АРП (г=-0,4 р<0,05), альдостероном (г=-0,5 р<0,05).

Уровни АЛТ, ACT широко варьировали среди исследуемых, при этом достоверных отличий показателя среди пациентов с I и II вариантом развития ОАС выявлено не было. Несмотря на отсутствие значимых отличий в группах активности АЛТ, активность ACT за время диуретической терапии в обеих группах значимо снижалась (р<0,05). Возможной причиной этого была абстиненция от приема алкоголя на период госпитализации. Отсутствие значимых изменений показателей синдромов цитолиза и холестаза позволило предположить отсутствие влияния диуретической терапии на прогрессирование активности воспаления у больных ЦП вирусно-алкогольной этиологии с ОАС.

Среди больных ЦП с ОАС были отмечены высокие уровни связанного билирубина, ЩФ, что свидетельствовало о глубине поражения билиарного тракта и неблагоприятном течении заболевания (Арямкина О. Л., Климова Н. Н., 2003). Регистрировалась устойчивая тенденция в виде значимого повышения активности ГГТП, что являлось высокоспецифичным признаком алкогольного поражения (Маевская М. В., 2001). Достоверных отличий в подгруппах данные показатели не имели.

Среди больных ЦП вирусно-алкогольной этиологии со II вариантом развития ОАС уровень альбумина, ПТИ был достоверно ниже, чем среди пациентов с I вариантом (р<0,05). Лечение диуретиками слабо влияло на белково-синтетическую функцию печени, а отличия, наблюдавшиеся между биохимическими показателями больных с I и II вариантом развития ОАС, сохранялись до конца лечения. В свою очередь, уровень альбумина, ПТИ среди больных со сформировавшимся резистентным асцитом были значимо ниже, чем среди остальных пациентов (р<0,05).

Значимых отличий между уровнем калия в плазме и моче в исследуемых группах до лечения выявлено не было. Диуретическая терапия по обеим схемам приводила к увеличению потери калия с мочой с более выраженным калийуретическим эффектом в группе фуросемида (р<0,05). У 7 (11,1%) пациентов опытной и у 8 (13,1%) больных группы сравнения в процессе диуретической терапии манифестировала гипокалиемия менее 3,0 ммоль/л. У пациентов группы фуросемида отмечалось значимое увеличение уровня калия в моче в 1,5 раза за счет преобладания калийуретического действия фуросемида по сравнению со способностью к ретенции ионов калия спиронолактоном, а также печеночно-почечной недостаточности, течение которой отягощала диуретик-ассоциированная нефропатия.

Уровень натрия в плазме до лечения среди больных со II вариантом развития ОАС был значимо ниже, составив 133,7±3,9 ммоль/л против 138.5±3,4 ммоль/л. Полученные данные, с одной стороны, являлись следствием длительной мочегонной терапии, а с другой - тенденцией, свидетельствующей о степени гиперволемии, отражая тяжесть заболевания (Ивашкин В. Т., 2007).

Негативный эффект в виде снижения уровня натрия в плазме отмечался во всех подгруппах, при этом достоверных отличий между подгруппами 1А и 1В, НА и ПВ выявлено не было, что свидетельствовало о сопоставимости выбранных диуретической режимов.

Соответственно уровню натрия в плазме у пациентов с 1 и II вариантом развития ОАС регистрировались достоверные отличия уровней натрия в моче (рис. 4, 5). В обеих группах этот показатель был значительно ниже референтых величин, составив 49,0^9,8 ммоль/сутки у больных с 1 вариантом и 39,6±9,7 ммоль/сутки у больных со 11 вариантом развития ОАС соответственно (р<0,05).

18,5......................................

15 сутки

1 сутки 5 сутки 10 сутки

а подгруппа tA О подгруппа IB

Рис. 4. Динамика уровня натрия в моче у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с 1 вариантом развития отечно-асцитического синдрома в зависимости от диуретической терапии. М±т; ммоль/сутки. 200

20,4

.....-......------------------------------------------------ 14,3

107,6 11

10.5

18,7

15 сутки

1 сутки 5 сутки

В подгруппа НА

Рис. 5. Динамика уровня натрия в моче вирусно-алкогольной этиологии со II вариантом развития отечно-асцитического синдрома на фоне диуретической терапии. Mim; ммоль/сутки.

10 сутки П подгруппа ИВ

у больных циррозом печени

Снижение натрийуреза находило отражение в неэффективности диуретической терапии, связанной с усиленной ретенцией ионов натрия в почках, а также цирротической нефропатией (Gines Р., Arroyo V. et al., 2005).

С 1 по 5 сутки курса лечения фуросемидом среди пациентов подгруппы IA уровень натрия в моче был выше, чем у больных подгруппы IIA (рис. 4, 5). При этом на 10 сутки терапии эти показатели сравнивались, что было связано с увеличением дозы диуретиков у пациентов со II вариантом развития ОАС. К 15 суткам лечения уровень натрия в моче в подгруппе НА вновь становился значимо меньше, чем у пациентов подгруппы IA (р<0,01), что свидетельствовало о формировании резистентности к диуретической терапии у больных со II вариантом развития ОАС.

Наиболее эффективна диуретическая терапия была у пациентов подгруппы IB, у которых на 5 и 15 сутки уровень натрия в моче был значимо выше аналогичного в подгруппе IIB (р<0,05). То есть, в опытной и группе сравнения максимальную натрийуретическую активность удавалось достичь у больных с 1 вариантом развития ОАС.

Сравнительный анализ уровня натрия в моче у больных с I вариантом развития ОАС также выявил большую натрийуретическую активность торасемида на 1, 5, 10 и 15 сутки лечения, когда этот показатель значимо превышал аналогичный в подгруппе IA (р<0,01).

Важные результаты были получены при оценке уровня натрия в моче среди больных со II вариантом развития ОАС. Натрийурез был выше в подгруппе получавших торасемид на 5 и 15 сутки, причем эти отличия были статистически значимы (р<0,05).

Таким образом, уровень натрия в моче у пациентов, получавших торасемид, не имевший в начале терапии достоверных отличий от показателя у больных в группе сравнения, с 5 по 15 сутки лечения превышал аналогичные значения в группе получавших комбинацию фуросемида и спиронолактона.

Натрийурез не был постоянным в группах сравнения в течение диуретической терапии, повышаясь на 5-10 сутки и снижаясь к 15 суткам лечения. Большей салуретической активностью у больных с 1 и II вариантом развития ОАС обладала комбинация торасемида со спиронолактоном.

Выявлена обратная связь между АРП и уровнем натрия мочи среди пациентов со II вариантом развития ОАС, также свидетельствующая о роли активности РААС в формировании резистентности к диуретической терапии (г=0,4 р<0,01).

На протяжении основной части курса терапии, в группе торасемида был достигнут стойкий диуретический эффект в виде снижения массы тела вместо пикообразного снижения на фоне максимальных дозировок диуретиков, полученного в группе сравнения. При этом, достоверные отличия между показателями средней массы тела опытной и группы сравнения до и после диуретической терапии отсутствовали, что было связано с целевым дозированным снижением массы в обеих группах по единой схеме. Отсутствие значимой разницы между значениями массы тела в группах больных с 1 и II вариантом развития ОАС до начала терапии являлось следствием нарастания

процессов катаболизма с формированием белково-энергетической недостаточности и снижением лабильных компонентов массы тела - жировой и мышечной ткани у больных с длительной клинической манифестацией ОАС, компенсируемой увеличением показателя за счет задержки жидкости.

Сравнение объема поступившей жидкости у первичных больных и пациентов с рецидивом ОАС достоверных отличий за время лечения не выявило.

Соответственно данным клинических и лабораторных исследований, была выявлена неодинаковая эффективность мочегонной терапии в группах сравнения (табл. 3).

Таблица 3

Результат диуретической терапии у больных ЦП вирусно-алкогольной

этиологии с отечно-асцитическим синдромом, п (%)

результат диуретической примечание группа сравнения (п=63) опытная группа (п=61)

терапии

положительный эффект всего 39(61,9)* 51 (83,6)

1 ступень 2 ступень 3 ступень 9(14,3) 13 (20,6) 17 (27,0) 21 (34,4) 19(31,4) 11 (18,0)

резистентный всего 24 (38,1)* 10 (16,4)

асцит неосложненный 4 (6,3) 2 (3,3)

осложненный 20 (31,7) 8(13,1)

* - различия между группой сравнения и опытной группы статистически достоверны (р<0,05).

Положительный мочегонный эффект в группе фуросемида удалось достичь у 61,9% больных, при этом большая часть пациентов нуждалась в назначении терапии 2 и 3 ступени. У 38,1% пациентов развился резистентный асцит, причем в 31,7% случаях рефрактерность к диуретической терапии сопровождалась развитием других осложнений.

Среди пациентов опытной группы диуретическая терапия была эффективна у 83,6% больных, что значимо превышало аналогичный показатель в группе сравнения (р<0,05). при этом переход на более высокие ступени не требовался у 34,4% пациентов, когда терапия завершалась на 1 ступени, у 31,4% - на второй и в 18% случаев требовалось использование максимальных дозировок спиронолактона и торасемида. Рефрактерность к мочегонной терапии наблюдалась у 16,4% исследуемых опытной группы, сочетаясь с другими осложнениями у 13,1% больных.

Среди больных ЦП вирусно-алкогольной этиологии основной причиной смерти за время госпитализации было желудочно-кишечные кровотечение, которое чаще возникало при длительной клинической манифестации асцита. Прогностически неблагоприятной по результатам исследования в отношении развития осложнений и смертности была подгруппа больных ЦП со II вариантом развития ОАС, получавших фуросемид, тогда как наибольшей

краткосрочной выживаемостью характеризовалась подгруппа пациентов с I вариантом развития ОАС (табл. 4).

Таблица 4

Причины летального исхода у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом в пределах 15

суток госпитализации, п (%)

причина смерти группа сравнения (п=63) опытная группа (п=61)

IA НА IB ИВ

кровотечение из ВРВ пищевода 3 (4,8) 5 (7,9) 1 (1,6) 4 (6,6)

спонтанный бактериальный перитонит 1 (1,6) 1 (1,6) 1 (1,6) -

острая почечная недостаточность - 2 (3,2) 1(1,6) -

острая печеночная недостаточность 1(1,6) - - 1(1,6)

итого 5 (7,9) 8(12,7) 3 (4,9) 5 (8,2)

При этом, летальный исход имел прямую связь с АРП (г=0,5; р<0,05), уровнем альдостерона плазмы (г=0,5; р<0,05), количеством лечебных парацентезов, проведенных ранее (г=0,6; р<0,05), и обратную связь с натрийурезом на 1 сутки терапии (г=-0,4; р<0,05). Значимой зависимости между смертностью, возрастом и полом пациентов не выявлено не было.

По результатам корреляционного анализа были выявлены особенности анамнеза, а также лабораторные и инструментальные характеристики ЦП вирусно-алкогольной этиологии, тесно связанные с риском развития осложнений на фоне диуретической терапии.

При оценке анамнестических данных была выявлена взаимосвязь между развитием осложнений диуретической терапии и данными анамнеза, которая характеризовалась: количеством спонтанных кровотечений (г=0,5; р<0,01), вариантом развития ОАС (г=0,6; р<0,01), числом проведенных терапевтических парацентезов (г=0,6; р<0,01). Развитие осложнений было связано с бессистемным приемом мочегонных на амбулаторном этапе (г=0,4; р<0,01). Таким образом, неблагоприятным фактором к развитию осложнений на фоне диуретической терапии являлись длительная клиническая манифестация ОАС с рецидивами асцита 3 степени, сопровождающиеся резистентностью к мочегонным.

Наиболее значимыми клиническими признаками, сопутствующими развитию резистентности к диуретической терапии явились: отеки на голенях (г=0,4; р<0,01), гидроторакс (г=0,5; р<0,01). Среди лабораторно-инструментальных параметров с развитием осложнений были связаны уровень тромбоцитов в крови менее 140,9x10% (г=0,5; р<0,01), альбумина в плазме менее 28,8 г/л (г=0,6; р<0,01), снижение СКФ менее 51,2 мл/мин. (г=0,4; р<0,01), уровень натрия в плазме менее 133,7 ммоль/л (г=0,5; р<0,02), протеинурия более 0,33 г/сутки (г=0,4; р<0,01), снижение ПТИ менее 53,3% (г=0,4; р<0,03), повышение активности ренина плазмы (г=0,5; р<0,01), уровень натрия в суточной моче менее 39,6 ммоль (г=0,4; р<0,01), а также ВРВП III ст. (г=0,4; р<0,01).

С помощью дискриминантного анализа была исследована вероятность

развития резистентности к диуретической терапии в зависимости от набора нормально распределенных признаков, которыми явились: время клинической манифестации ОАС более 3 месяцев, число терапевтических парацентезов до госпитализации, число спонтанных кровотечений в анамнезе, АРП, протеинурия.

Соответствующая модель линейной дискриминантной функции (ЛДФ) имела вид:

ЛДФ=-19,03+8,04Х,+3,37Х2+2,05Хз+3,16Х4+2,53Х5

Где ЛДФ - каноническая линейная дискриминантная функция.

Признаки, вошедшие в состав уравнения:

X] - вариант развития ОАС (1—1 вариант, 2 - II вариант)

Х2 - число терапевтических парацентезов до госпитализации

Х3 - число спонтанных кровотечений в анамнезе

Х4 - АРП (нг/мл/час)

Х5 - протеинурия (0 - белок в моче <0,33 г/л, 1 - >0,33 г/л)

Среднее значение канонической ЛДФ, при которой наиболее вероятно было развитие осложнений ЦП на фоне мочегонной терапии, составило 2,23 (р<0,001), а среднее значение ЛДФ, при которой более вероятно благоприятное течение заболевания на фоне диуретической терапии —0,81 (р<0,001).

Математическая модель, полученная в результате проведения дискриминантного анализа, явилась статистически значимой и обладала высокой прогностической способностью, обеспечив совпадение прогнозируемого исхода с реальным результатом в 91,9% случаев.

Итак, комплексный анализ клинико-лабораторных особенностей ЦП с ОАС и предложенная схема терапии патологической задержки жидкости могут способствовать углублению знаний о патогенезе ЦП и совершенствованию лечебно-диагностической работы с данной категорией пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая манифестация отечно-асцитического синдрома более 3 месяцев у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии характеризуется повышением уровня альдостерона плазмы более 152 пг/мл, активности ренина плазмы более 3 нг/мл/час, снижением уровня натрия в плазме менее 133,7 ммоль/л, натрия в моче менее 39,6 ммоль/сутки, скорости клубочковой фильтрации менее 51,2 мл/мин. на фоне низкого уровня виремии НСУ.

2. Диуретическая терапия фуросемидом и спиронолактоном у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии, длительность манифестации асцита у которых превышает 3 месяца, приводит к более значимому повышению уровня альдостерона (285,5 пг/мл) и активности ренина плазмы (3,6 нг/мл/час) по сравнению с эффектом комбинации торасемида и спиронолактона (альдостерон 189 пг/мл, активность ренина плазмы 3,1 нг/мл/час).

3. Эффективность терапии комбинацией торасемида и спиронолактона отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии составляет 84%, а комбинации фуросемида и

спиронолактона - 62%. Схема терапии фуросемидом и спиронолактоном связана с большой частотой развития резистентности к диуретической терапии (38%).

4. Факторами резистентности к диуретической терапии больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом, являются время клинической манифестации асцита более 3 месяцев (г=0,6; р<0,01), число терапевтических парацентезов (г=0,6; р<0,01), спонтанных кровотечений в анамнезе (г=0,5; р<0,01), повышение активности ренина плазмы (г=0,5; р<0,01) и протеинурия более 0,33 г/сутки (г=0,4; р<0,01). Прогностическая модель, включающая данные показатели, обладает способностью оценки развития резистентности к диуретической терапии, обеспечивая совпадение прогнозируемого исхода с реальным результатом у 92% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе мочегонной терапии у больных циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом схема обследования пациента должна дополнительно включать определение уровня альдостерона и активности ренина плазмы в крови.

2. Выбор метода терапии резистентного асцита у больных с декомпенсированным циррозом печени может быть произведен с помощью линейной дискриминационной функции:

ЛДФ= -19,03+8,04Х, +3,37Х2+2,05Х3+3,16X4+2,53X5

Хг продолжительность клинической манифестации ОАС (1 - менее 3 месяцев, 2 - более 3 месяцев), Хг- число терапевтических парацентезов до госпитализации, Х3- число спонтанных кровотечений в анамнезе, Х4-активность ренина плазмы (нг/мл/час), Х5- протеинурия (0 - белок в моче <0,33 г/сутки, 1 - белок в моче >0,33 г/сутки).

При значении канонической ЛДФ более 2,23 оптимальным методом лечения является терапевтический парацентез, при ЛДФ менее минус 0,81 -ступенчатая диуретическая терапия.

3. Оптимальным режимом диуретической терапии у больных циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом является ступенчатая терапия торасемидом в комбинации со спиронолактоном в соотношении 20 : 100 мг (1 ступень), 30 : 200 мг (2 ступень), 40 : 400 мг (3 ступень). Прикладной целью терапии является снижение массы тела не менее 300 г. сут."1 с ограничением в виде полиурии более 3 л в сутки и снижением массы тела более 300 г. сут."1 у пациентов без периферических отеков. В случае неэффективного лечения назначается ступень выше, а при развитии полиурии - ступень ниже.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мехтиев С. Н. Патогенетические подходы к диуретической терапии асцита у больных циррозом печени / С. Н. Мехтиев, Ю. А. Кравчук, И. В. Субботина, О. А. Мехтиева, М. С. Шаповалов // Лечащий врач. - 2008. - №6. -С.12-18.

2. Мехтиев С. Н. Патогенетические подходы к диуретической терапии асцита / С. Н. Мехтиев, Ю. А. Кравчук, И. В. Субботина О. А. Мехтиева, М. С. Шаповалов // Лечащий врач. - 2008. - №7. - С.16-21.

3. Шаповалов М. С. Диуретики в современной терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени / М. С. Шаповалов, Ю. А. Кравчук, К. Н. Маликов, Д. В. Егоров // Материалы итоговой конференции военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета. - СПб., ВМедА, 2008.-С. 217.

4. Мехтиев С. Н. Секреты мочегонной терапии и асцита у больных циррозом печени (в вопросах и ответах) (учебно-методические рекомендации предназначенью для слушателей ординатуры, факультета руководящего состава академии) / С. Н. Мехтиев, В. Б. Грниевич, Ю. А. Кравчук, О. А. Мехтиева. Е. Н. Костерина, М. С. Шаповалов. - СПб., ВМедА, 2008. 82 с.

5. Мехтиев С. Н. Сравнительная эффективность терапии отечно -асцитического синдрома у больных циррозом печени / С. Н. Мехтиев, М. С. Шаповалов, К. Н. Маликов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: материалы 10-го Юбилейного Славяно - Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро - 2008» - СПб., 2008. - С. 76.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АРП - активность ренина плазмы

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВРВ - варикозно-расширенные вены

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ЛДФ - линейная дискриминантная функция

ПТИ - протромбиновый индекс

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ЦП - цирроз печени

ЩФ - щелочная фосфатаза

HCV - вирус гепатита С

Подписано в печать29,06,09 Формат 60x84/1 6

Объем 1 пл. Тираж 100 лез. Заказ N"542

Типография BMA им. СМ. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования. HCV-инфекция представляет собой одну из наиболее серьезных медико-социальных проблем в мире, что связано с широким распространением и стабильно высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы (Ивашкин В. Т. и соавт., 2003; Лобзин Ю. В. и соавт., 2006). Вирусный гепатит С является основной причиной развития большинства диффузных заболеваний печени, включая хронический гепатит, цирроз печени и первичную гепатокарциному (Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г., 2003). Сегодня на Земном шаре инфицировано ВГС, по крайней мере, 170 млн. человек, что составляет около 3% населения. В России число HCV-носителей колебалось от 106,5 на 100 000 населения в 2000 г. до 104,8 на 100 000 населения в 2005 году (Асратян А. А., Исаева О. В., Михайлов М. И., 2005). Учитывая то, что HCV-инфекция имеет преимущественно скрытое течение, истинная заболеваемость, вероятно, значительно выше (Оннщенко Г. Г. и соавт., 2003). К 2020 году прогнозируется значительный рост числа вирусоносителей HCV (Лобзин Ю. В. и соавт., 2003).

Основными путями заражения ВГС являются гемотрансфузии, внутривенное введение наркотиков, оперативные вмешательства, инвазивные процедуры и внутрибольничное инфицирование медицинских работаиков. Значимость естественных путей передачи возбудителя (вертикальный, половой) при HCV-инфекции существенно меньше (Балаян М. С., Михайлов М. И., 1999; Шувалова Е. П., Антонова Т. В., 2005).

Течение HCV-инфекции представляется в виде последовательности следующих клинических форм заболевания: острый гепатит, хронический гепатит, цирроз компенсированный, цирроз декомпенсированный, гепатоцеллюлярная карцинома (Соринсон С.Н., 1998; Апросина З.Г. и соавт., 2002). В среднем, длительность заболевания составляет от 20 до 50 лет.

Общий риск развития цирроза составляет от 20 до 60%, гепатоцеллюлярной карциномы - 2,5- 9,7%. (Игнатова Т. М; и соавт., 2002).»

Сегодня установлено, что собственно генотип вируса не оказывает существенного влияния на течение заболевания (Блохйна 1Г. ГГ., Цурикова Н. Н., 2002; Гусев Д. А., 2006): При этом, тяжесть клинического состояния' и; степень выраженности: биохимических и .гистологических показателей у пациентов с НСV-циррозом находится в прямой; зависимости > от длительности; инфицирования BFC (Гусев Д: Ä. и, соавт., 2003).

Наибольшее влияние на; темпы прогрессирования ХГС оказывают факторы, связанные с организмом носителя — пол, возраст в момент инфицирования, генетические факторы, коинфицирование с HIV или HBV, а также: ожирение, сахарный диабет,:алкоголизм: и наркомания (Сологуб • Т.В. и соавт., 2000; Жданов К. В- и соавт., 2003; Хазанов; А. И. и соавт., 2007). Злоупотребление: алкоголем; и ХГС часто, определяются вместе. Несмотря на то, что' алкоголь- неблагоприятно влияет на;, течение НСУ-инфекцищ' механизмы их взаимодействия недостаточно понятны= (Bhattacharya R., Shuhart М. С., 2003). '

В развитых странах цирроз; печени входит в число шести основных причин? смерти у лиц в возрасте 35-64 лет. Количество • больных; циррозом? печени не уменьшается, несмотря на,совершенствование методов диагностики и лечения заболеваний печени (Sherlock Sh., 1999). Появление асцита при циррозе печени считают важным: неблагоприятным прогностическим; признаком прогрессирования/ заболевания, так как он связан с 50% летальностью в течение последующих двух лет (Moore К. P., Ailhal G. Pi, 2006; Mendez-Sanchez N., Villa A. R. 2007; Bosetti C., Levi F., 2007). Возникновение асцита обусловлено повышенной лимфопродукцией в печени в связи с блокадой оттока венозной крови, падением осмотического давления плазмы на фоне нарушения белково-синтетической' функции печени, увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы,, содержания в крови эстрогенов, расстройством ренальной функции, обусловленной ухудшением венозного оттока из почек или снижения притока к ним, уменьшения секреции натрий-уретического гормона, развитием диастолической и систолической кардиальной дисфункции (Подымова С. Д., 1998; Григорьев П. Я., Яковенко А. В., 2003; Мехтиев С. Н. и соавт., 2004).

Консервативная терапия асцита позволяет улучшить качество жизни больных циррозом печени, предупреждает развитие спонтанного бактериального перитонита и является методом выбора при сохранении чувствительности к мочегонным средствам (Moore К. Р., Aithal G. Р., 2006).

Следует заметить, что большинство современных диуретиков обладают дополнительным стимулирующим действием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, итогом которого становится увеличение реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и снижение эффективности лечения (Метелица В. И., 2002). В литературе подробно освещено консервативное лечение асцитического синдрома у больных циррозом печени по традиционным схемам (фуросемид и верошпирон), однако остается не полностью изученным применение петлевого диуретика — торасемида; нет четких алгоритмов выбора той или иной схемы терапии в зависимости от клинико-лабораторных особенностей заболевания (Moore К. Р., Aithal G. Р., 2006). Подбор оптимальной схемы терапии отечно-асцитического синдрома у пациентов с HCV — циррозом печени может позволить повысить эффективность лечения, сократить время пребывания больного в стационаре, сократить число осложнений.

В этой связи актуален поиск особенностей изменений в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и степени электролитных нарушений у больных циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом на фоне проводимой терапии диуретиками.

Все вышеперечисленное и предопределило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

На основании комплексного обследования дать клинико-патогенетическую характеристику и обосновать рациональную тактику лечения отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

Задачи исследования.

1. Выявить клинико-лабораторные особенности у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии в зависимости от длительности клинической манифестации отечно-асцитического синдрома.

2. Изучить влияние терапии комбинациями фуросемида и спиронолактона, и торасемида и спиронолактона на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом.

3. Сравнить эффективность терапии отечно-асцитического синдрома комбинациями фуросемида и спиронолактона, и торасемида и спиронолактона у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

4. Проанализировать факторы, отражающие риск развития резистентности к диуретической терапии отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

Научная новизна.

Обнаружено, что среди пациентов с выраженным асцитом, длительность клинической манифестации которого превышает 3 месяца, уровень альдостерона и активность ренина плазмы достоверно выше, чем у пациентов с меньшими сроками развития асцита. При этом зависимости между активностью вирусной репликации НСУ и сроками развития отечно-асцитического синдрома не наблюдалось.

Установлено, что прием торасемида и спиронолактона больными циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии, длительность манифестации асцита у которых превышает 3 месяца, в меньшей степени стимулирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чем терапия фуросемидом и спиронолактоном.

Выявлено, что прием комбинации торасемида и спиронолактона реже приводит к формированию резистентности к диуретической терапии.

Отмечена взаимосвязь развития резистентности к диуретической терапии у больных циррозом печени с продолжительностью клинической манифестации асцита, числом терапевтических парацентезов, спонтанных кровотечений в анамнезе, повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и протеинурии.

Практическая значимость.

Обосновано выделение вариантов развития асцита у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии в зависимости от продолжительности его клинической манифестации.

Разработана новая схема диуретической терапии отечно-асцитического синдрома, включающая торасемид, которая может использоваться в качестве первой линии у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии.

Обнаружены различия показателей активности ренин-анготензин-альдостероновой системы у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии в зависимости от длительности клинической манифестации асцита и проводимой диуретической терапии.

Впервые предложена прогностическая модель дифференцированного подхода к выбору метода лечения выраженного асцита у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии, позволяющая рационализировать тактику (ступенчатая диуретическая терапия или парацентез с удалением асцитической жидкости) у данной категории пациентов.

Личное участие автора в получении результатов.

Автор принимал участие в клиническом обследовании, организации и проведении терапии, а также различных лабораторных и инструментальных исследований. Автором разработана формализованная история болезни, лично выполнял диагностический парацентез, а также мониторинг эффективности проводимой терапии.

Автор планировал настоящее исследование, формировал базу данных, проводил статистическую обработку материала и обобщал полученные результаты. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Продолжительность клинической манифестации отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии связана с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

2. Диуретическая терапия отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии торасемидом и спиронолактоном обладает высокой клинической эффективностью.

3. Резистентность к диуретической терапии у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии связана с повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, продолжительностью клинической манифестации асцита, уровнем протеинурии, числом терапевтических парацентезов и спонтанных кровотечений в анамнезе.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней, второй кафедры терапии усовершенствования врачей ВМедА им. С.М. Кирова, гастроэнтерологического отделения СПб ГУЗ «Городская больница Святой Преподобномученицы Елизаветы».

Апробация работы и публикация результатов исследования.

Результаты настоящего исследования доложены и обсуждены на X Юбилейном международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро 2008» (Санкт-Петербург, 2008), XV конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), итоговых конференциях Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2007, 2008).

По материалам исследования опубликовано 5 печатных работ, из которых 2 статьи в реферируемых ВАК журналах.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 142 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 6 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 182 источника, в том числе 71 отечественных и 111 зарубежных. Текст сопровожден 2 клиническими примерами, содержит 25 таблиц, 1 формулу и 24 рисунка.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая манифестация отечно-асцитического синдрома более 3 месяцев у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии характеризуется повышением уровня альдостерона плазмы более 152 пг/мл, активности ренина плазмы более 3 нг/мл/час, снижением уровня натрия в плазме менее 133,7 ммоль/л, натрия в моче менее 39,6 ммоль/сутки, скорости клубочковой фильтрации менее 51,2 мл/мин. на фоне низкого уровня виремии . НС V. V ,

2. Диуретическая терапия фуросемидом и спиронолактоном у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии, длительность манифестации асцита у которых превышает 3 месяца, приводит к более значимому повышению уровня альдостерона (285,5 пг/мл) и активности ренина плазмы (3,6 нг/мл/час) по сравнению с эффектом комбинации торасемида и спиронолактона (альдостерон 189 пг/мл, активность ренина плазмы 3,1 нг/мл/час). . ' . '

3. Эффективность терапии комбинацией торасемида и спиронолактона отечно-асцитического синдрома у больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии составляет 84%, а комбинации фуросемида и спиронолактона - 62%. Схема терапии фуросемидом и спиронолактоном связана с большой частотой развития резистентности к диуретической терапии (38%).

4. Факторами резистентности к диуретической терапии больных циррозом печени вирусно-алкогольной этиологии с отечно-асцитическим синдромом, являются время клинической манифестации асцита более 3 месяцев (г=0,6; р<0,01), число терапевтических парацентезов (г=0,6; р<0,01), спонтанных кровотечений в анамнезе (г=0,5; р<0,01), повышение активности ренина плазмы (г=0,5; р<0,01) и протеинурия более 0,33 г/сутки (г=0,4; р<б,01). Прогностическая модель, включающая данные показатели, обладает способностью оценки развития резистентности к диуретической терапии, обеспечивая совпадение прогнозируемого исхода с реальным результатом у 92% больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе мочегонной терапии у больных циррозом печени с отечно-асцитичееким синдромом схема обследования пациента должна дополнительно включать определение уровня альдостерона и активности ренина плазмы в крови.

2. Выбор метода терапии резистентного асцита у больных с декомпенсированным циррозом печени может быть произведен с помощью линейной дискриминационной функции:

ЛДФ= -19,03+8,04Х,+3,37Х2+2,05Хз+ЗД6Х4+2,53Х5

Х[- продолжительность клинической манифестации ОАС (1 — менее 3 месяцев, 2 - более 3 месяцев), Х2- число терапевтических парацентезов до госпитализации, Х3- число спонтанных кровотечений в анамнезе, Х4-активность ренина плазмы (нг/мл/час), Х5- протеинурия (0 - белок в моче <0,33 г/сутки, 1 - белок в моче >0,33 г/сутки).

При значении канонической ЛДФ более 2,23 оптимальным методом лечения является терапевтический парацентез, при ЛДФ менее минус 0,81 -ступенчатая диуретическая терапия.

3. Оптимальным режимом диуретической терапии у больных циррозом печени с отечно-асцитическим синдромом является ступенчатая терапия торасемидом в комбинации со спиронолактоном в соотношении 20 : 100 мг (1 ступень), 30 : 200 мг (2 ступень), 40 : 400 мг (3 ступень). Прикладной целью терапии является снижение массы тела не менее 300 г. сут."1 с ограничением в виде полиурии более 3 л в сутки и снижением массы тела более 300 г. сут."1 у пациентов без периферических отеков. В случае неэффективного лечения назначается ступень выше, а при развитии полиурии — ступень ниже.