Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика и лечение хронического гломерулонефрита

-9 И 9 2

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НОВОСИБИРСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

УДК 616.611-002-036.12-08

ТОВ Никита Львович

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

1^.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 1992

Работа выполнена в Новосибирской ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте

Научный консультант - член-корреспондент РАИН, профессор Л.Д.Сидорова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А.Л.Демин доктор медицинских наук, профессор В.Е.Малаховский доктор медицинских наук, профессор Б.И.Щулутко

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

в "_" часов на заседании специализированного совета

Д 084.52.01 при Новосибирском ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте (630091, г.Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института Автореферат разослан "_" _ 1992 г.

Ведущее научное учреждение:

Защита диссертации состоится

1992 г.

Ученая секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Л.А.Плагина

- -Актуальность проблемы. Хронический гломерулонефрит (ХГН) является важной социальной проблемой, занимая центральное место в современной клинической нефрологии. Рост заболеваемости, неуклонно прогрессирующий характер течения, приводящий подавляющее число больных к терминальной уремия, преимущественная поражаемость лиц молодого возраста делает актуальность его изучения несомненной (Рябов С.И., 1982; Тареев Е.М., 1983; Шулутко Б.И., 1983; Мухин Н.А., Тареева И.Е., 1989; caneron J.S., 1989). В настоящее время не вызывает сомнений, что ХГН является собирательным понятием, объединяющим ряд нозологических форм с различной этиологией, патогенезом, клиникой, морфологией и прогнозом, причем структура заболевания может значительно различаться в отдельных климато-географических регионах (Тареева И.Е. и соавт., 1981; Тареев Е.М., 1983; Шулутко Б.И., 1983; Срров В.В. и соавт., 1986; Oate A. et ai. , 1989; Ноу W. et.e.1. , 1989; Abduinassih г-, et 1990). Однако до настоящего времени отсутствуют работы, комплексно характеризующие это заболевание в Западной Сибири, типичным регионом которой является Новосибирская область.

Полиморфизм ХГН, многообразие нарушении гомеостаза, проявляющееся расстройством целого ряда физиологических систем, создают значительные трудности в оценке активности ХГН, эффективности проводимой терапии и прогноза заболевания (Тареева И.Е., 1982; Нухин и соавт., 1984, 1988; Bohle A. et.ai. , 1990; Caneron J.S. , 1990; Chatenoud U- , 1986; D'Amico G. et al. , 1989; и др.). Непрерывно идет процесс поиска оптимальных терапевтических подходов, позволяющих остановить прогрессиравание процесса и увеличить продолжительность жизни больных (Мухин Н.А. и соавт., 1989; Ратнер М.Я. и соавт.,1990; Рябов.с.и. И соавт., I990;Woo К.Т. et al. , 1987; Cameron J.S.. , 1989; McClelland P.et al. , 1989; Hi'cholls K. et al., 1990; Ponticelii c. et al. , 1989), однако выбор терапевтической тактики имеет достаточно субъективный и эмпирический характер.

В связи с этим, представляется целесообразным, используя комплексный подход к определению активности заболевания,включающий клинические, иммунологические, коагулологические и морфологические критерии, придав ему не только теоретический, яо и практический, прикладной характер, попытаться оптимизиро-

гать результаты лечения больных ХГН. Социальная значимость этого направления не вызывает сомнения, а его успешная разработка кокет рассматриваться как решение важной научной проблемы.

Цель работы. Повысить эффективность лечения ХГН за счет расширения и оптимизации терапевтических программ на основе изучения ведущих патогенетических механизмов прогрессирующего (активного) течения заболевания и определения оптимальных методов их контроля.

Задачи исследования.

1. Изучить структуру ХГН в регионе, определив варианты его течения и прогностическое значение основных клинических и морфологических характеристик заболевания; представить комплексный клинико-лабораторный и морфологический анализ ге-матурическоя формы ХГН (гематурического нефрита).

2. Оценить структуру и функциональное состояние циркулирующего пула лимфоцитов у больных ХГН, выделить иммунологические критерии активности процесса; внедрить в клиническую практику доступные иммунологические методы лабораторного мониторинга активности ХГН и эффективности иммуноделрессивной терапии.

3. Используя современные стандартизованные методы исследования, изучить состояние коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и системы фибринолиза у больных ХГН; отобрать комплекс методик, позволяющих контролировать активность заболевания и эффективность терапии.

П. В проспективном исследовании оценить клиническую эффективность и определить показания к применению индивидуализированной непрерывной комплексной патогенетической терапии ХГН, включающая цитостатики, глюкокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, использовав в качестве группы сравнения больных, получавших комплексную циклическую терапию.

5. Провести а га лиз ближайших и отдаленных результатов включения плазмафереза в комплексную терапию ХГН, определить показания к его применению и основные клинико-лабораторные эффекты.

6. В контролируемом исследовании оценить эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацина) при ХГН, их влияние на клиническое течение и прогноз заболева-

•ния.

7. Используя динамический контроль, изучить возможность влияния патогенетической терапии на состояние систем иммунитета, гемостаза и выраженность морфологических изменений у больных ХГН.

Научная новизна работа.

Впервые изучена клинико-морфологическая структура и прогноз ХГН в типичной области Западно-Сибирского региона, на основании чего разработана оригинальная классификация вариантов клинического течения заболевания.

Представлена развернутая дефиниция гематурического нефрита, выделены варианты его клинического течения и продемонстрировано его патогенетическое своеобразие.

Впервые патогенетическая роль протеинурии в развитии неф-росклероза подтверждена с использованием исследования нефро-биоптатов на ранних стадиях миеломной нефропатии как естественной модели "протеинурии переполнения".

Выявлены ранее неизвестные особенности перестройки системы иммунитета у больных ХГН, касавшиеся, в основном, прекур-сорного звена Т-клеточной системы и послужившие основой для разработки метода оценки активности заболевания, признанного изобретением (A.C. Ш I522II05). Впервые показано, что состояние ремиссии с иммунологических позиций не идентично состоянию здоровых лиц, а представляет собой специфическую перестройку системы иммунитета с истощением пула прекурсорных Т-клеток и возрастанием активности неспецифических Т-супрессоров.

Исследование основных звеньев системы гемостаза у больных ХГН проведено с использованием комплекса высокочувствительных, стандартизованных и информативных методов, что позволило показать ведущую роль тромбоцитов в имеющихся нарушениях, определить набор тестов, требующийся для контроля за эффективностью дезагрегантной и антик оагулянтной терапии, а также набор тестов для оценки активности заболевания. Впервые показана целесообразность контроля уровня фактора Виллебранда в крови как лабораторного маркера активности ХГН, а также его роль в активации тромбоцитарного звена гемостаза на фоне проведения плазмафереэа.

Продемонстрировано, что плазмаферез, включенный в терапию ХГН, улучшает-ближайшие результаты лечения, снижает выра-

•женнооть кликико-лабораторных проявлении активности процесса и эффективно подавляет протеинурию. Показано, что активирус-щее влияние плазмафереза на систему гемостаза может быть устранено внутривенным введением дезагрегантов в процессе процедуры.

В сравнительном проспективном исследовании установлено, что индивидуально подобранная терапия, включающая цитостати-ки, гликокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, позволяет вмевиваться в естественное течение ХГН, устраняя клинико-лабораторные и иммунологические проявления активности, переводя заболевание в фазу иммунологической ремиссии, и повьща-ет выживаемость больных; одновременно подтверждена возможность стабилизации и обратного развития морфологических изме-неяий у больных ХГН, получающих активную терапию.

Практическая значимость работы.

Полученные данные о структуре ХГН в регионе даст возможность осуществлять планирование потребности в медицинских мероприятиях и лекарственных препаратах для данной категории больных.

Предложена оригинальная классификация вариантов течения ХГН, которая в комплексе с другими факторами позволяет объективизировать прогноз и определить терапевтическую программу у конкретного больного.

Внедрение индивидуализированной схемы комплексной непрерывной патогенетической терапии ХГН дало возможность улучшить результаты лечения больных и повысить их выживаемость.

Включение в терапию ХГН плазмафереза, отработка показаний к его назначению и режима проведения процедуры позволяют ускорить достижение ремиссии и сокращают длительность пребывания больных в стационаре.

Разработанный иммунологический метод оценки активности ХГН дает возможность контролировать эффективность иммуно-депрессивной терапии и определять её продолжительность.

В нефрологическую клинику внедрен комплекс гемостазио-догических методик, позволяющих определять активность нефритического процесса и проводить контролируемую дезагрегант-ную терапию.

Внедрение результатов работы в практику, в лечебных учреждениях Новосибирской области внедрены современные эффектив-

ные схемы лечения ХГН: индивидуализированная комплексная непрерывная терапия, включающая цитостатики, глюкокортикоиды, дезагреганты и антикоахтлянты, лечебный плазмафервз, дез-агрегантная терапия комбинацией курантила с ксантинола иико-тинатом и трентаяом, что засвидетельствовано актами внедрения. Комплекс лабораторных иммунологических и гемостазиологических тестов, поээоляидах контролировать активность ХГН и эффективность проводимой терапии, внедрен в практику работы Областной клинической больницы, а метод иммунологической оценки активности ХГН, признанный изобретением, послужил основой для методических рекомендаций, утвержденных Минздравом СССР (Я» 10-11/1 от 14.01.91 г.). Данные о структуре ХГН в регионе используются при расчете потребности в нефрологических койках и лекарственных препаратах.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Клинические, лабораторные и морфологические характеристики ХГН дают возможность прогнозировать его течение и дифференцированно определять терапевтическув тактику.

2. Гематурический нефрит характеризуется четко очерченной клинической картиной и особенностями патогенеза,, позволяющими рассматривать его как особую форму заболевания, имевшую доброкачественное течение.

3. В основе патогенеза ХГН лежит специфическая перестройка системы клеточного и гуморального иммунитета, оценка которой дает возможность дифференцировать иммунологически активный и неактивный ХГН и определять показания к икмунодепрессивной терапии; состояние ремиссии (иммунологически неактивное состояние) принципиально отличается от состояния здоровых лиц и должно рассматриваться как особая фаза заболевания.

4. У больных ХГН закономерно определяется активация тром-боцитарно-сосудистого и коагуляционного звеньев гемостаза, а также блокада фибринолиза; изменения в системе тромбоцитарно-го гемостаза является наиболее универсальными, незначительно зависят от активности ХГН и могут использоваться для контроля за эффективностью дезагрегантнои терапии; выраженность повышения уровня фактора Виллебранда, РФМК, ПДО, снижения антитрок-биновой и фибринолитической активности отражают остроту воспалительного процесса,позволяя контролировать эффективность комплексной терапии.

5. Индокетацин достоверно сникает протеинурию и подавляет активность воспалительного процесса при всех вариантах ХГН( не оказывая влияния на прогноз заболевания; снижение клиренса креатинина на фоне лечения с наибольшей частотой выявляется у больных с тубуло-иигерстициальныни изменениями.

6. Плазнаферез, включенный в комплексную терапию ХГН, быстро устраняет лабораторные проявления остроты заболевания и протеинурию, достоверно улучшая ближайшие результаты лечения. Плазмаферез активирует сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза и снижает антитромбиновый потенциал крови, одновременно уменьшая выраженность блокады фибринолиза; назначение дезагрегантов в процессе процедуры предупреждает развитие части нежелательных эффектов плазмафереза.

7. Активная патогенетическая индивидуализированная терапия, включаюцая цитостатики, глюкокортикоиды, дезагреганты и антик оахулянты, изменяет естественное течение ХГН, подавляя иммунологическую активность, активность воспалительного процесса в почечной ткани, и повывает выживаемость больных: она позволяет добиваться стабилизации и обратного развития морфологических изменений в почках у ряда больных, не оказывая отрицательного влияния на структуры почечной ткани.

Публикации. По теме диссертации опубликована 41 работа, в том числе 33 в центральной печати.

Апробация работы. Основные положения диссертации докладывались на 7-м Всесоюзном съезде патологоанатомов (Ташкент, 1983), 19-м Всесоюзном съезде терапевтов (Ташкент, 1987), 3-м Всесоюзном съезде нефрологов (Киев, 1986), 6-м (Ташкент, 1984) и 7-м (Новосибирск, 1988) Пленумах правления Всесоюзного научного общества нефрологов, 4-м (Тбилиси, 1987) и 5-м (Фрунзе, 1989) Пленумах Союзной проблемной комиссии "Нефрология", 2-м симпозиуме нефрологов социалистических стран "Лечение хронических нефритов" (Ленинград, 1989), а также на ряде республиканских и региональных конференций и съездов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 303 страницах машинописного текста, содержит 77 таблиц и 16 рисунков. Список использованной литературы включает 203 par

боты отечественных и ТИ работу иностранных авторов.

Содержание работы

I. Клинико-морфологическая характеристика, структура и прогноз хронического гломерулонефрита

На массиве из 687 больных, 353 из которых было проведено морфологическое исследование почечной ткани, изучена структура ХГН, проведен клинический и клинико-морфологическии анализ заболевания, а также дана оценка основным факторам его прогноза. Клиническая характеристика ХГН включала важнейшие анамнестические данные, определение клинической формы на момент • начала наблюдения, вариант течения, характеризующий развитие заболевания во времени, и набор клиник о-лабораторных показателей, отражающих состояние функции почек, активность воспалительного процесса и выраженность нефротического синдрома; с учетом комплекса тестов-формализованно оценивалась активность заболевания на момент обследования. Морфологическая характеристика включала определение варианта ХГН и выраженность тубуло-интерстициального компонента (ТИК).

Клинические формы заболевания выявлялись со следующей частотой: латентная форма (ЛатФ) - 34,1%, гематурическая форма (ГемФ) - 18,9%, гипертоническая форма (ГипФ) - 30, IX,неф- ; ротическая форма (НефФ) - В,5%, смешанная форма (СмаФ) -8,3£. Между отдельными клиническими фор«ами определялись известные различия, касающиеся длительности нефритического стажа,анамнестических характеристик, активности процесса, состояния функции почек и частоты выявления при биопсии почки отдельных морфологических вариантов заболевания (табл. I).

Расчет актуриальной выживаемости больных продемонстриро^ • вал прогностическое значение определения клиническое формы заболевания. 5-ти и 10-летняя выживаемость составила при Гем8 99% и 99%, при ЛатФ - 91% и 95%, при НефФ - В6% и 58%, при ГипФ - 75% и 60%, при СмшФ - 47% и ЗЬ% соответственно.

Особое место занимает ГемФ ХГН, общепринятой дефиниции которой на сегодня не существует. Нами установлены следующие критерии диагноза ГемФ (гематурического нефрита"): I) наличие эритроцитурии, постоянно или эпизодически достигающей уровня 50хЮ3 и более в I мл мочи, при суточной протеинурии, не превышающей 0,5 г; 2) наличие макрогематурии с суточной протеин-

Таблица I

Частота выявления различных морфологических изменения при отдельных клинических формах хронического гломерулонефрита

ГемФ ЛатФ НефФ ГипФ СмшФ

Липоидный нефроз _ 1,0* 3,2* - _

МемХГН - 2,0* .27,4* 4,2* 11,9*

МезПХГН 98,055 81,2* 43,6* 39,2* 38,1*

кезкхгн - 13,9* 24,2* 24,6* 35,8*

дфхгн 2,0* 2,0* 1,6* 27,9* 11,9*

фсгс - - - 3,1* 4,8*

Итого: 100* 100* 100* 100* 100*

ТИК отсутствует 81,4* 45,6* 24,2* 6,2* 2,4*

ТИК умеренный 19,6* 40,6* • 62,9* 43,8* 40,5*

ТИК выраженный - В,9* 11,3* 50,6* 57,2*

Итого: 100* 100* 100* 100* 100*

Таблица 2

Выраженность тубуло-интерстициальных изменений при отдельных морфологических вариантах хронического гломерулонефрита

Морфологический вариант ХГН Выраженность тик

отсутствует умеренный выраженный

МемХГН 14,3* 71,4* 14,3*

МезПХГН 46,0* 41,3* 12,7*

МезКХГН 8,8* 50,0* 41,2*

двхгн - . И.1* 88,9*

урией, не превышающей I г; 3) проявление обострения заболевания нарастанием эритроцитурии, а не протеинурии при отсутствии признаков остронефритического синдрома, отеков, артериальной гипертензии. ГемФ ХГН, являющейся наиболее прогностически благоприятной, присущи определенные патогенетические особенности, о которых будет сказано ниже, причем, следует отметить, что у 42% больных не выявляется ни одного лабораторного маркера активности воспалительного процесса. Из таблицы I видно, что морфологическим субстратом ГемФ является мезангиопролиферативный ХГН (МезПХГН) и только у одного больного диагностирован диффузный фибропластический ХГН, явившийся исходом МезПХГН; ни у одного больного с ГемФ не зарегистрирован выраженный ТИК. Анализ развития ГемФ ХГН во времени позволяет выделить три варианта его течения: I) постоянная или колеблющаяся по уровню эритроцитурия; 2) постоянная эритроцитурия с беспричинно возникающими эпизодами макрогематурии, не сопровождающимися лихорадкой, болями, дизурическими явлениями; 3) микрогематурия с эпизодами макрогематурии, раэ-вивающимися на фоне ОРВИ на 1-2-Я день заболевания, сопровождающимися лихорадкой, нередко болями в пояснице и дизурическими явлениями, в промежутках между обострениями изменения в моче могут отсутствовать. Последний вариант течения является наиболее, доброкачественным, ни у одного из больных с этим вариантом не отмечено развития ТИК и не диагностирована ГипФ ХГН.

Для остальных клинических форм ХГН выделен еще ряд вариантов течения. Это - максимально активные варианты (нефритический, нефротический и нефритический с нефротическим синдромом), характеризующиеся непрерывно рецидивирующим течением или обостряющиеся не реже одного раза в 12 месяцев. Для аналогичных активных вариантов характерны более редкие обостреаия, а для неактивных (нефритического и протеинурического) - персистирую-щее течение с умеренным мочевым синдромом без клинически очерченных обострений. Выделение вариантов течения ХГН отражает фазный характер заболевания и имеет важное прогностическое значение. Так, при максимально активном нефритическом и максимально активном нефритическом с нефротическим синдромом вариантах 5-летняя выживаёмость составила 40% и 42%, а 10-летняя -20% и 12% соответственно; при максимально активном нефротичес-ком варианте 5-летняя выживаемость равнялась 5б£ (дальше рас-.

■чет же прстоднлоя). в то же время при активном нефритическом о нефротжчеохям оиндромом и активном нефротическом вариантах 5-летняя выживаемость составила 80% и 861, а 10-летняя - 70% к 63< соответственно, тогда как при активном нефритическом варианте эта показатели равнялись 872 и 62%. Таким образом, при максимальное активности большее значение'для прогноза икает наличие оотронефритического синдрома, а при меньшей частоте рецидивов - нефротического синдрома. Действительно, выживаемость больных с активным нефритическим вариантом была близка к аналогичному показатели у больных с неактивными вариантами течения: при неактивном нефритическом - 90!? (5 лет) к 80< (10 лет), при неактивном протеинурическом - 66% и 61% соответственно. При неактивных вариантах течения ХГН отчетливо проявляется прогностическое значение протеицурии: при про-теинурии меньше I г/сутки выживаемость больных составила 93% (5 лет) и 875» (10 дет), а при протеинурии I г/сутки и более -80£ (5 лет) и 64% (10 лет).

Морфологическая структура ХГН в нашем исследовании была следующей: мезангиопролиферативный (НеэП) ХГН выявлен у 60,3% больных, мезангяокапилдярныВ (НезК) ХГН - у 19,3%, мембраноз-ныи (Кем) ХГН - у 4,9%, диффузный фибрбпластическии (ДФ) ХГН -у 10,2%, фокальный сегментарный глсиерулосклероз (ФОРС) - 1,4% ж липоидвый нефроз - у 0,8!? больных, что свидетельствует о крайней редкости этих вариантов в Западной Сибири у взрослых.

Между отдельными морфологическими вариантами существуют достаточно выраженные и статистически достоверные различия. . Так, для МезПХГН характерно проявление в ГемФ (23,5%) и ЛатФ (38,53,) и редкая реализация по максимально активным вариантам течения (10,835). В то же время МезКХГН проявляется, в основном, ,как Нефв (22,(Л), Гипв (35,3%) и СмвФ (22,1%), и у 40% больных диагностируются максимально активные варианты течения. МемХГН в 60,7Я> случаев проявляется Нефв заболевания, еще у 17,9% диагностируется СмпФ, у 96% больных отмечается изолированная про-теинурня, т.е. заболевание течет по нефротическому типу -'максимально активному (46,4%), активному (25,6%) или неактивному протеинурическому (21,4%). У больных с ДФХГН, который,несомненно, является зволотивной формой (80£ и более склерозированию.тломерул), в 893? случаев регистрируется артериальная .гипертенаия и в 75% почечная недостаточность. Различен и про-

Гноэ морфологических вариантов: при МезПХГН 5-летняя выживаемость составляет 92%, а 10-летняя Q5%, при МемХГН эти показатели равнялись 90% и 90%, при МезКХГН - 65$ и соответствен но, а при ДФХГН 5-летняя выживаемость составляет 7%.

У всех больных при морфологическом исследовании оценила-лась выраженность тубуло-интерстициального компонента (ТИК), который был определен как отсутствующий у 30,9$ больных, как умеренный у 42,и как выраженный у 26,7% больных. Сравнительный анализ групп больных с различной выраженностью Ш, дал основания утверждать, что развитие ТИК зависит от активности заболевания (варианта течения), его продолжительности и выраженности протеинурии, которая является одним из основных факторов повреждения тубуло-интерстициаяьных структур, приводящего к развитию ТИК. Последнее подтверждается изучением этапов формирования тубуло-интеротициальных измененчл у больных с миеломной нефропатией, проведенным нами совместно с к.м.я. М.М.Дегтяревой и Л.Ф.Шабуровой. Исследование проводилось на 95 больных множественной миеломой, являхвдл-ся естественной моделью протеинурии "переполнения", у больных проведено гистологическое исследование почечной ткани (у 14 - аутопсийный материал, у 8 - биопсийный). Установлено, что характер развивающихся изменений и этапы их фор./.я-рования позволяют провести практически полную аналогию о ТИК ХГН.

Частота развития и выраженность ТИК при от дел ьн их ".ор-фологических вариантах ХГН различна (табл. 2). Очевидно,ото связано как с особенностями их патогенеза, так и.с их различной активностью. Что'касается ДФХГН, то нарастание выраженности ТИК идет параллельно фибропластической трансформации и является неотъемлемой составляющей универсального процесса нефросклероза. Развитие ТИК изменяет клиническув кппткзу заболевания, ведя к формированию стабильной артериальной гл-пертензии (табл. I) и почечной недостаточности. Выраженность ТИК является одним из важнейших факторов прогноза: -5-ти к 10-летняя выживаемость больных с отсутствующим ТИК coct.îbhj-i 100$, при умеренном ТИК эти показатели были 68% и 70%, а крл выраженном - Ъ0% и '16% соответственно.

•чет ее проводмоя). В то se время при активном нефритическом о нвфротичеоюгм оиндромом и активном нефротическом вариантах 5-летняя выживаемость составила 80* и 86%, а IO-летняя - 70* я 63% соответственно, тогда как при активном нефритическом варианте эти показатели равнялись 87* и 82*. Таким образом, при максимальной активности больнее значение для прогноза нкеет наличие оотронефритического синдрома, а при меньшей чаототе рецидивов - нефротического синдрома. Действительно, выживаемость больных с активным нефритическим вариантом была бдизха к аналогичному показателю у больных с неактивными вариантами течения: при неактивном нефритическом - 90* (5 лет) и 60* (10 лет), при неактивном протеинурическом - 86* и 81* соответственно. При неактивных вариантах течения ХГН отчетливо проявляется прогностическое значение протеинурии : при про-теинурии меньше I г/сутки выживаемость больных составила 93* (5 лет) и 87* (10 дет), а при протеинурии I г/сутки и более -80* (5 лет) и 64* (10 лет).

Морфологическая структура ХГН в нашем исследовании была следующей: мезангиопролиферативный (МезП) ХГН выявлен у 60,3* больных, мезангиокапиллярный (МезК) ХГН - у 19,3*, мембраноз-ный (Кем) ХГН - у 7,9*, диффузный фибрбпластическии (ДО) ХГН -у 10,2*, фокальный сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) - 1,4* ■ лкпоидный нефроз - у 0,8* больных, что свидетельствует о крайней редкости этих вариантов в Западной Сибири у взрослых.

Между отдельными морфологическими вариантами существуют достаточно выраженные и статистически достоверные различия. . Так, для МезПХГН характерно проявление в ГенФ (23,5*) и ЛатФ (38,5*) и редкая реализация по максимально активным вариантам течения (10,8*). В то же время МезКХГН проявляется, в основном, ,как НефФ (22,0*), ГипФ (35,3*) и СмшФ (22,1*), и у 40* больных диагностируются максимально активные варианты течения. МемХГН ; в 60,7* случаев проявляется НефФ заболевания, еще у 17,9* диагностируется СмшФ, у 96* больных отмечается изолированная про-теинурия, т.е. заболевание течет по нефротическому типу -¿ максимально активному (46,4*), активному (28,6*) или неактивному протеинурическому (21,4*). У больных с ДФХГН, который,несомненно, является эволютивноя формой (80* и более склерозиро-ванных.гломерул), в 89* случаев регистрируется артериальная гипертензия и в 75* почечная недостаточность. Различен и про-

боты отечественных и T¿l работу иностранных авторов. Содержание работы

I. Кдинико-морфологическая характеристика, структура и прогноз хронического гломврудонефрита

На массиве из 687 больных, 353 из которых было проведено морфологическое исследование почечной ткани, изучена структура ХГН, проведен клинический и клинико-морфологический анализ заболевания, а также дана оценка основным факторам его прогноза. Клиническая характеристика ХГН включала важнейшие анамнестические данные, определение клинической формы на момент начала наблюдения, вариант течения, характеризующий развитие заболевания во времени, и набор клинико-лабореторных показателей, отражающих состояние функции почек, активность воспалительного процесса и выраженность нефротического синдрома; с учетом комплекса тестов* формализованно оценивалась активность заболевания на момент обследования. Морфологачеисая характеристика включала определение варианта ХГН и выраженность тубуло-интерстициального компонента (ТИК).

Клинические формы заболевания выявлялись со следуюдеи частотой: латентная форма (ЛатФ) - 34,1%, гематурическая форма (ГемФ) - 18,9%, гипертоническая форма (ГипФ) - 30,1^,неф- : ротическая форма (НефФ) - 6,5%, смешанная форма (СмшФ) -6,3^. Между отдельными клиническими формами определялись известные различия, касающиеся длительности нефритического стажа,анам-нестических характеристик, активности процесса, состояния функции почек и частоты выявления при биопсии почки отдельных морфологических вариантов заболевания (табл. I).

Расчет актуриальной выживаемости больных продемонстриро-' • вал прогностическое значение определения клинической формы заболевания. 5-ти и 10-летняя выживаемость составила при ГемФ 99% и 99%, при ЛатФ - 97% и 95Я, при НефФ - 86% и 58%, при ГипФ - 75% и 60%, при СмиФ - 41% и Ъ8% соответственно.

Особое место занимает ГемФ ХШ, общепринятой дефиниции которой на сегодня не существует. Нами установлены следуячие критерии диагноза ГемФ (гематурического нефрита): I) наличие эритроцитурии, постоянно или эпизодически достигающей уровня 50хЮ3 и более в I мл мочи, при суточной протеинурии, не превышающей 0,5 г; 2) наличие макрогематурии с суточной протеин-

блюдается снижение уровня Е-РСК, аЕ-ГОК, ваЕ-РОК и ауто-РОК до уровня донорских показателей и ниже, в то время как содержание пре-ауто-РОК и пре-Т-клеток соответствует показателям Зольных с неактивным ХГН.

Оценивая состояние супрессорного звена иммунной системы, . мы определяли функциональную активность как неспецифических (созревающих), так и специфических (КонА индуцированных) су-прессоров. Было установлено, что ИП (индекс преинкубации), отражающий возрастание пролиферативнои активности мононукле-аров после устранения тормозящего влияния неспецифических су-прессоров, у (Зольных ХГН достоверно выше, чем у доноров. Однако у больных с активным ХГН ИП быЛ аналогичен донорскому (2,30+0,42 и 2,33+0,33 соответственно), в то время как у больных с неактивным ХГН он был достоверно выше (4,50 - 0,90), особенно высокий ИП регистрировался у больных ГемФ ХГН (4,55 i 2,90). Эти данные подтверждают наличие специфической перестройки системы иммунитета у больных с неактивным ХГН. В то хе время исследование активности специфических супрессоров продемонстрировало очевидную недостаточность этой субпопуляции у больных ХГН. Более того, стимуляция культуры мононукле-аров оптимальными дозами КонА приводила к парадоксальному повышению хелперной активности культуры как при активном, так и при неактивном ХГН.

Исследование В-клеточного звена иммунитета показало, что существенных изменений содержания В-лимфоцитов в крови у больных ХГН не отмечается. В то хе время уровень IgM у больных повывел и можно говорить об увеличении его синтеза у больных с активным течением заболевания. Снижение концентрации IgG и . IgA при активном ХП зависит, главным образом, от выраженности ренальных потерь белка. В то же время исследования, выполненные in vitro , дают основания полагать, что у больных в периферической крови происходит накопление активированных В-клеток. Так, у больных ХГН статистически достоверно повышен и спонтанный, и индуцированный пролиферативяый ответ В-лимфоцитов, а также их чувствительность к ростовым факторам Т-кле-ток. Особенно выражены эти изменения у больных с активным ХГН. Аналогичные результаты были получены при изучении Ig-синтети-ческой функции В-клеток: спонтанный и индуцированный уровень . Ig-секреции j больных ХГН был достоверно выше, чем у здоровых

лиц, причем особенно высоким он был у больных с активным течением заболевания. В то хе время при неактивном ХГН дня стимуляции Ig-синтеза обязательным бале присутствие дифференциро-вочных факторов донорских Т-лимфоцитов, что свидетельствует об угнетении данной функции клеток in vivo эти данные является дополнительным свидетельством в пользу того, что состояние ремиссии принципиально отличается от состояния здоровых лиц.

2.2. Изменения в системе гемостаза при ХГН и

их значение в оценке активности заболевания

Состояние системы гемостаза у больных JTH изучалось на основе комплекса современных унифицированных и стандартизованных тестов совместно с к.м.н. И.В.Савицкой. Ставилась цель не только оценить выраженность изменений и их значение в оценке активности заболевания, но и определить целесообразность использования конкретных тестов в клинической практике. В исследование включено 185 больных, которые обследовались с помощью тестов, представленных в таблице 4. Кроме того, определялись: агрегационная активность тромбоцитов (ААТ) как один из параметров гемолизатагрегационного теста (ГАТ), уровень фибриногена, максимальная активность свертывания (МА) в ауто-коагуляционном тесте (АКТ) и продукты паракоагуляции качественными тестами - зтанодовыи (ЭТ) и протакинсульфатным (ПСТ). Анализ результатов проводился в группах больных с различными клиническими формами, морфологическими вариантами и различной активностью заболевания. Было установлено, что выраженность регистрируемых изменений зависит, главным образом, от активности процесса на момент обследования, а различия между отдельными формами и вариантами ХГН обусловлены преобладанием в их структуре активных или неактивных форм. Следует отметить,что различия между здоровыми донорами и больными ХГН независимо . от активности заболевания по средним величинам всех определявшихся показателей за исключением протромбинового индекса и МА были статистически достоверными. В связи с этим, в таблице 4 обозначены статистически значимые различия только между активным и неактивным ХГН.

Наиболее универсальным изменением при ХГН была активация сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.-Только у 5 больных с неактивным ХГН выявлялась нормоагрегация , у 45,2Í зарегист-

Таблица 4

Параметры системы гемостаза у здоровых лиц и больных с ахтивнцм к неактивным течением ХГН ( X 4 « )

Здоровые доноры Неактивный ХГН Активный ХГН

Количество тромбоцитов (х10^/л) 604,1*17,7 557,4*9,4 542,5*11,2

Время агрегации /сек/ (раавДО-2) 13,8*0,5 11,4*0,3' 10,2*0,3 *

Время агрегации /сек/ (разв ЛСГ6) 46,8*1,4 25,4*0,9 20,7*1,0 *

Индекс активации тромбоцитов 0,99-0,03 1,73*0,05 1,74-0,06

Тромбоксан в2 (пг/мл) 182,5*20,6 307,5*38,5 465,4*77,4

Фактор ч Вылебранда 103,7*4,3 142,6*11, I 232,8*18,9*

АКТ: А 2 (*) 22,5-2,4 58,3*2,8 66,1*3,2

Т (ккн) 10,0*0,00 9,2-0,2 8,1-0,4*

йот 0,23*0,06 0,60*0,03 0,71*0,03х

ИИТ 2,10-0,05 1,89-0,03 1,70*0,03*

АТ-Ш (*) 100,0*2,0 81,3*2,4 63,7*2,6 *

РМК (хЮ~2 г/л) 3,55*0,04 5,45-0,49 11,37*0,93*

Продукты деградации фибрина (мг£) 1,03*0,1 1,68-0,2 8,11*1,1 *

ХПа-зависимый фибринолиз (кия) 6,5*1,04 13,7*1,10 34,4*3,30*

•рирована активация тромбоцитов» у 41, IX - гиперагрегацяя, у ■ 10,3£ - спонтанная агрегация. У больных определяюсь снижение количества тромбоцитов в плазме, укорочение временя агрегация (ВЛ) на максимальные и субпороговне дозы гемоливата, увеличение ДАТ и индекса активации тромбоцитов (ИАТ). Одновременно в плазме возрастала концентрация тромбоксана В£» являвшегося стабильным метаболитом тромбоксана Ад - активатора агрегации; на всем массиве больных установлено, что между уровнем тромбоксана В2 и ВА существует обратная корреляция ( г = -0,46; Р<0,05). Несмотря на то, что при активном ХГН изменения были выражены сильнее, чем при неактивном, только по параметру ВА различия между ними были статистически достоверными. В то же время определение содержания в плазме фактора Виллебранда -маркера эндотелиального повреждения и мощного активатора агрегации тромбоцитов - позволяет с высокой степенью достоверности разграничивать активный и неактивный процесс. Следует отметить, что и при ГемФ ХГН регистрировались все характерные признаки активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, в том числе и повышение уровня фактора Виллебранда, хотя и менее выраженные, чем при активных формах заболевания.

Оценка состояния коагуляционного звена гемостаза показала, что для всех форм ХГН характерно повышенное содержание фибриногена, выраженность которого зависит от активности воспалительного процесса и наличия нефротического синдрома. Достоверных изменений средних величин протромбинового индекса не отмечено. В то же время анализ параметров АКТ позволил выделить следующие варианты изменений: гипокоагуляцию (18,4Я> больных), наиболее часто регистрируемую при ГемФ и Гип® ХГН, нормокоагуляцию (9,8& больных), нормокоагуляцию с ускоренным образованием первых порция тромбина (59,2£.больных) и гиперкоагуляцию (12,больных). Наиболее типичным изменением было увеличение параметра характеризующего образование "запального" тромбина, зависящее от активации тромбоцитарного звена гемостаза; между ВА тромбоцитов и параметром А2 АКТ установлена обратная корреляция (г = - 0,43; Р<0,001). Следует отметить, что по параметру А2 достоверных различия между активным и неактивным ХГН не,определялось; достоверные различия отмечены по параметрам Т (время достижения максимальной активности свертывания), ИОТ (индекс образования тромбина) и, особенно,

•ИНГ (ив дек о инактивации тромбина) и активности антитромбина-П (АТ-Й)| что естественно, учитывая ренадьные потери антитромбин ов при выраженной протеинурии. Иместся все основания утверждать, что у больных ХГН имеется постоянная фоновая тром-бинемия, подтверждением чего служит повышение концентрации в плазме растворимых фибринмономерных комплексов (РЕНК) особенно выраженное у больных с активным ХГН»' что делает этот показатель важным маркером активности нефритического процесса.

Исследование фибринолитической системы крови показало, что при всех формах заболевания ХПа-зависимый фибринализ достоверно угнетаетоя, причем степень блокады зависит от активности заболевания. Различия между активным и неактивным ХГН были статистически достоверными и отчетливо выраженными. Это связано с тем. что система ХПа-зависимого лизиса является очень чувствительной к большинству влияний, что выгодно отличает ее от системы ферментативного фибринолиза в случаях, когда речь идет об оценке активности заболевания. Параллельно удлиненно времени лизиса происходит и повышение концентрации продуктов деградации фибрина (ПДФ) в плазме, что хорошо выявляется тестом склеивания стафилококков. Данный тест продемонстрировал высокую чувствительность, позволяя выявлять ПДФ у всех больных хотя бы в минимальных концентрациях. В то же время использование традиционных качественных тестов иа паракоа-гуляцию - ЭТ и ПСТ давало положительные результаты только при самых активных формах заболевания, причем не во всех случаях.

Результаты проведенных исследования позволили обосновать принципиальную возможность контроля за активностью ХГН, что является особенно важным при определении показаний к терапии и ее продолжительности. Определен комплекс методик, позволяющих контролировать активность иммунопатологического процесса, а также набор тестов для оценки активности воспаления и для контроля за эффективность» двзагрегантной и антикоагулянтноВ т ерапии.

3. Лечение хронического гломерулонефрита

Проведенный нами анализ показал, что не менее 60% больных ХГН, поступающих в нефрологическую клинику, имеют признаки активности (прогрессирующего течения) заболевания, что делает обоснованным назначение патогенетической терапии, агрессивность

которой зависят от активности процесса. Используя несколько вариантов лечения, кы получили результаты, которые подтверждает возможность терапевтической коррекции естественного течения заболевания.

3.1. Комплексная терапия хронического гломерулонефржта

Основная группа больных (90 человек) получала комплексную яепрерывнуо терапию (КИГ), представлявByD собой комбинацию цитостатика (цихлофосфан, хлорбутин), преднвзолова, дез-агрегантов (курантил, ксантинола нихотинат, трентал) и гепарина, которые назначались на срак от 6 месяцев до 3,5 лет (в среднем 12,9 - 0,41 месяца) сначала в высских, а затем в поддерживавших индивидуально подобранных дозах, определявшиеся на основании контроля за комплексом клинико-лабораторных, иммунологических и гемостазяологкческих показателей. 1 33 больных данной группы на первом этапе лечения использовался плазмафереэ, у 22 - пульс-терапия преднизолоном к/к ли цжкло-фосфаном.

Группа сравнения (37 больных) получала комплексную циклическую терапию, представлявшую собой б двухнедельных курсов с двухнедельными перерывами между ними. Каждый курс включал введение циклофосфана в I, 5, 9 ж 13-Я дни, прмем 6-меркаптопурина в 3, 7, 11-я дни, введение гепарина с I по 14 день; преднизолон и курант ил в средних дозах назначались- га весь цикл непрерывно; схема лечения строго выдерживалась.

Структура основной группы ж группы сравнения была практически идентичной по частоте отдельных клинических и морфологических вариантов, однако в основной группе средний возраст больных был достоверно выше, достоверно чаще выявлялись тубуло-интерстициальные изменения, а также макежмально активные и активные варианты течения. Кроме того, в основной группе исходные показатели функции почек и диастол кческого артериального давления были статистически достоверно хуже, чек в группе сравнения (табл. 5). Все это давало основания считать основную,группу более неблагоприятной в отнолени« прогноза.

В таблице 5 представлены основные показатели, характеризующие эффективность лечения заболевания. У всех больных показатели определялись в начале наблюдения (начало лечения) ■ в конце наблюдения (последнее исследование в интервале art 6

Таблица 5

Динамика основных клинико-лабораторных показателей у больных ХГН, получавшее комплексную терапию (X * в )

Показатель Основная груша п - 90 Груша сравнения п. 37 Р

Клиренс кре&ти- Н 68,5 ± 3,36 80,3 * 3,94 <0,05

нина (мл/мин) К 80,5 ± 4,14* 64,1 ± 6,57* <0,05

ЭЛЛ (мл/мин) н 508,6 ± 22,4 622,4 ^ ^ 40,2 <0,05

к 648,0 ± 29,9* 519,9 ^ 49,1 <0,05

Белок крови н 58,8 ± 1,35 57,8 ± 1,94

(г/л) к 68,8 ± 0,98* 64,4 ± 2,00* <0,05

Альбумин н 27,6 ± 1,16 27,0 ± 1,56

крови (г/л) к 38,9 ± 0,87* 33,5 ± 1,92* <0,03

Протеинурия н 4,08 ± 0,27 3,71 ± 0,33 .

(г/сутки) к 1,09 ± 0,13* 2,10 * 0,38* <0,05

Эритроцитурия н 1,35 ± 0,09 1,43 ± 0,13

(баллы) к 0,73 ± 0,08* 0,83 ± 0,12*

СОЭ н 36,8 ± 1,73 30,5 ± 2,89

(мм/час) к 14,9 ± 1,31* 23,5 ± 3,16 <0,05

Фибриноген н 7187 ± 270 6775 * 311

(мг/л) к 5007 ± 176* 5786 ± 314* <0,05

у-глобулинн н 18,6 ± 0,52 19,2 ± 0,79

(*) к 16,4 * 0,38* 18,4 ± 0,78 <0,05

АД диастоличес- н 97,6 ± 2,07 90,0 ±. ;2,48 <0,01

кое (мм рт.сг.) к 90,5 ± 1,61* 94,9 * 2,23

Примечание: I) Н - начало наблюдения, К - конец наблюдения;

2) * - различие показателей в начале и в конце наблюдения статистически достоверно (внутри одной группы);

3) Р - достоверность различия показателей между группой сравнения и основной группой.

до 24 месяцев). кроме того, большинство больных было обследовано на 12 и 24 месяце наблюдения. Из таблицы видно, что КНТ превосходила КЦТ по влиянию на все учитываемые параметры за исключением эритроцитурии. Особенно выраженных ее преимущество было при сопоставлении динамики функции почех: исходно худ-пие показатели в основное группе уже с б месяца лечения превосходили показатели в группе сравнения, в катороа они достоверно ухудоались. По влиянию на выраженность протеину рии, уровень белка и альбуминов крови различия были менее выраженными, хотя и достоверными. Что касается рутинных пак агат еле« активности заболевания, то в первые б месяцев их нормализация происходила параллельно в обеих группах, но к концу наблюденяя в основной группе показатели были достоверно лучше.

Комплексная оценка результатов лечения, учитывающая частоту оценок "улучшение", "без перемен" и "ухудшение", также продемонстрировала безусловное превосходство КНТ над КЦТ (X2 = 9,123; Р<0,02); б-летняя выживаемость больных в основной группе составила 73%, а в группе сравнения - 62%, хотя исходные показатели давали основания считать основную группу более неблагоприятной в плане прогноза.

Сравнительная оценка результатов применения КНТ и КЦТ у больных с различными клиническими и морфологическими вариантами заболевания показала, что КНТ превосходил* КЦТ во вбех случаях за исключением неактивных вариантов течения. Особенно выраженным ее преимущество было при МезКХГН, умеренном и выраженном ТИК, СмшФ ХГН и максимально ахтивных вариантах течения, т.е. в группах с наиболее неблагоприятным прогнозом.

Необходимо отметить, что, являясь более агрессивной, КНТ достоверно чаще, чем КЦГ вызывает развитие осложнения - 30,8< и 10,2% соответственно (Р<0,01). В то же время наиболее частым осложнением является лейкопения, регистрируемая у 17% больных. Анализ результатов лечения показал, что лейкопению можно считать маркером адекватности иммунодепрессии, т.к. у большинства больных, прошедших, через лейкопению, развилась ремиссия.

Таким образом, имеются все основания утверждать, что схема лечения ХГН, обозначенная нами как КНТ, длительно проводимая под постоянным лабораторным контролем активности заболевания, позволяющим корректировать дозы препаратов и определять продолжительность лечения, позволяет вмешиваться в естествен- .

вое течение заболевания, улучшать результаты терапии, в ток числе и выживаемость больных.

3.2. Результаты включения плазнафереза в комплексное лечение хронического гломерулонефрита

Перспективы использования плазмафереза (ПА.) в лечении больных ХГН изучались совместно с к.м.н. С.Б.Дорофеевым. Ближайшие результаты применения ПА оценивались у"45 больных, отдаленные результаты - у 33 больных, получавших ПА на первом этапе КНГ, при этом в качестве группы сравнения использованы 57 больных, получавших КНГ без ПА. Состав обеих групп был однотипным за исключением статистически достоверного преобладания в группе, получавшей ПА, больных с максимально активными вариантами течения ХГН. Процедура ПА проводилась прерывистым способом от 2 до 5 сеансов на курс леченид, (в среднем 3) с суммарным удалением 4735 - 278 мл в среднем по группе.

Оценка ближайших результатов лечения показала, что достоверного влияния ПА на функцию почек не отмечено. В то же время влияние ПА на выраженность мочевого синдрома было отчетливо выражено: оно проявлялось резким снижением протеинурии к концу курса ПА, которое сохранялось и через I месяц после начала лечения. Аналогичная динамика была характерна и для эритроцитурии, однако у нескольких больных эритроцитурия резко усиливалась. Нами не отмечено значительного снижения уровня белка крови даже у больных с минимальным использованием белковых плазмозамеююцих препаратов. Напротив, у больных наблюдался статистически достоверный рост концентрации альбуминов в плазме. Это показывает, что уровень синтеза белка у больных ХГН компенсаторно повышен и восстанавливает потери при усло-зии снижения протеинурии. После курса ПА происходило достоверное снижение концентрации холестерина, £ -липсиротеидов, фибриногена, ¿"-глобулинов, сиаловых кислот, циркулирующих иммунных комплексов; в то же время попытка использовать определение уровня "средних" молекул в качестве маркера адекватности процедуры не увенчалась успехом.

Оценка эффективности ПА при отдельных клинических и морфологических вариантах заболевания показала, что в наибольшей степени положительные эффекты ПА проявляются у больных с ЕефФ ХГН и МезПХГН. Наиболее незначительный и наименее стойкий эф-.

, фект наблюдался при МемХГН.

При оценке отдаленных результатов применения ПА сравнение результатов в обеих группах больных проводило«- через I, б, 12 и 24 месяца после начала лечения. Установлено, что через I месяц результаты, достигнутые в группе больных, получавших ПА, были достоверно лучше. Это касалось динамики эффективного почечного плазмотока (ЭПП), протеинурии, эритро-цитурии, концентрации белка и альбуминов в крови, и

«^-глобулинов, фибриногена и СОЭ. В то же время, начиная с б месяца, эти различия нивелировались и в конце наблюдения различии меи<у группами не было ни по клинико-лабораторным показателям, ни по количеству достигнутых улучшения, ни по уровню выживаемости больных. Таким образом, положительные эффекты ПА достоверны, но кратковремеяна и не влияют на течение заболевания в отдаленные сроки наблюдения,однако это не отрицает возможность использования ПА в комплексном лечении ХГН при условии отработки режимов его применения у данной группы больных.

3.3.Лечение хронического гломерулонефрита индометацином

Индометацин использовался нами в случаях течения ХГН с невысокой активностью, когда применение иммунодепрессантов не было оправданным. В разработку было включено 165 больных с морфологически верифицированным диагнозом, 80 из которых непрерывно в течение 4-5 месяцев получали индометацин в дозе 100-150 кг/сутки, а затем в течение ряда лет им проводились повторные курсы с различными интервалами (основная группа); 85 больных составили контрольную группу, не получаввую патогенетической терапии. Результаты обследования учитывались на момент начала лечения, через 4 месяца и в конце наблюдения, средние сроки которого составили в основной группе 49,3 -3,44 мес., а в контрольной - 56,4 * 4,41 мес.

Нави данные подтвердили выраженный антипротеинурический эффект индометацина, который был зарегистрирован при всех клинических формах и морфологических вариантах заболевания. В то же время анализ средних величин показателей не подтвердил суцествуюцзго мнения о способности индометацина сникать клиренс креатинина у больных ХГН. Тем не менее, нам удалось выделить 26 больных (32,550, у которых отчетливо проявлялось

б океана Ар в плазме, а также по параметру А^ аутскоагуляцион-ного теста.

7. Лая лечения активного ХГН целесообразно использовать КНТ, включавшую цитостатик, глюкокортикоид, дезагреганты и антикоагулянты, назначаемую на срок не менее б месяцев, индивидуально определяя дозировку препаратов и общую продолжительность иммунодепрессии на основе контроля клинической и иммунологической активности процесса.

8. На первом этапе лечения активного ХГН (особенно НефФ МезЛХГН) к КНТ целесообразно присоединять плазмаферез,выполняемый в объеме 2-5 сеансов в течение 7-10 дней с суммарным удалением 1,5-3,5 объемов циркулирующей плазмы.

9. Учитывая закономерно существующую у больных ХГН активацию тромбоцитарного звена гемостаза, целесообразно назначать им перманентное лечение дезагрегантами. Оптимальным дезагре-гантяым действие обладает комбинация курантила в дозе 200400 мг/сутки с ксантинола никотинатом в дозе 900 мг/сутки,

а также трентал в дозе 300-600 мг/сутки.

10. Активирующее влияние плазмафереза на систему .гемостаза требует парентерального введения в процессе процедуры 20 мг курантила или 100-200 мг трентала.

11. Использование гепарина показано только при обострении ХГН, т.к. он достаточно эффективно подавляет процесс генерации тромбина, однако его действие кратковременно и значительно ослабляется дефицитом антитромбинов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ повышения информативности чрезкожной нефробиоп-сии// "Внедрение новых методов в практическое здравоохранение

и научно-исследовательскую работу": Тезисы докладов конференции молодых ученых и специалистов. - Новосибирск, 1981. - С.56.

2. Ультра структурные показатели фильтрационной и реабсорб-ционной недостаточности почек человека при хронических нефритах// Тезисы докладов Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. - Новосибирск, 1981. - С.52 (Соавт.: Вакулин Г.М., Сидорова Л.Д.).

3. Ультраструктурные данные к гипотезе о возможной этиологической роли вирусов гепатита в развитии хронического гло-мерулонефрита у человека// Тезисы конференции вирусологов Ка-

кои крови зрелых Т-лимфоцитов (Е-РОК), Т-лимфоцитов с фенотипом хелперов (ваЕ-РОК) и ауто-РОК при практически полной редукции пула пре-ауто-РОК, снижением функциональной активности специфических Т-супрессоров, умеренным повышением количества В-лимфоцитов, активация которых проявляется увеличением их пролиферативноя функции, а также чувствительности к ростовым и дифференцировочным факторам Т-лимфоцитов.

При активном течении ХГН в отличии от неактивного определяется более высокий уровень ваЕ-РОК, ауто-РОК и пре-Т-клеток, нормальная активность неспецифических Т-супрессоров, выраженное повышение пролиферативноя и 1д-синтетической функции В-лимфоцитов. Иммунологический статус больных с неактивным ХГН принципиально отличается от показателей здоровых лиц: практически не определяются пулы пре-ауто-РОК и 'Ьре-Т-клеток, достоверно возрастает активность неспецифических Т-супрессоров, отмечается угнетение 1д-синтетической функции В-лимфоцитов, для восстановления которой требуются дифференцировочные факторы донорских Т-лимфоцитов.

5. У больных ХГН закономерно выявляется активация системы гемостаза, характеризуются вовлечением в патологический процесс тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звена, а также системы фибринолиза. Наиболее универсальными изменениями являются гиперагрегация и активация тромбоцитов, сопровождающаяся высвобождением тромбоксана А2, и связанное с ними выраженное ускорение начальных этапов коагуляции, которые выявляются у всех больных и практически не зависят от формы и активности заболевания. Выраженность снижения уровня АТ-Ш и индекса инактивации тромбина, повышение концентрации фактора Виллебран-да, РФМК и ПДФ, удлинение времени ХПа-зависимого фибринолиза хорошо отражают активность нефритического процесса.

6. Гемв ХГН должна рассматриваться как самостоятельный вариант заболевания, характеризующийся наряду с особенностями клинической картины специфической перестройкой системы иммунитета: снижением уровня зрелых Т-лимфоцитов, лимфоцитов с фенотипом хелперов и прекурсорных Т-клеток при выраженном повышении активности неспецифических Т-супрессоров; одновременно у больных сохраняется выраженная активация тромбоцитарного звена гемостаза, сопровождающаяся умеренными сдвигами в системах коагуляции и фибринолиза.

независимо от варианта заболевания. Тем не менее, активная патогенетическая терапия позволяет добиваться обратного развития или стабилизации морфологических изменений. Так, у 53,Ъ% больных, получавших КНГ было зарегистрировано улучшение морфологической картины, у 15,4% - ухудшение; в группе больных, получавших КЦТ эти цифры составили 15,4% и 61,5% соответственно (Р<0,01). Установлено, что для подавления процесса в интарстиции требуется большая глубина и продолжительность им-мунодепрессии, чем для подавления гломерулярнои пролиферации. Следует отметить, что изменения выраженности гломерулярнои пролиферации могут происходить спонтанно, что зарегистрировано у больных, не получавших патогенетической терапии; в то же время исчезновение лимфогистиоцитарной инфильтрации стромы наблюдалось при повторной нефробиопсии только у больных, получавших КНТ. Вопреки существующему мнению, мы не отметили како-го^аибо отрицательного влияния лекарственных препаратов, в частности, индометацина, на почечные структуры.

вывода

1. В структуре ХГН у взрослых больных в Новосибирской области МезПХГН составляет 60,35?, МезКХГН - 19,3%, МемХГН - 1,9% , ДФХГН - 10,2% при суммарной доле липоидного нефроза и ФСГС ме-йее 2,5%. Клинические формы заболевания регистрируются со следующей частотой: ЛатФ - 34,1%, ГемФ - 18,95?, ГипФ - 30,1%, Нефф - 6,5%, СмшФ - 8,3$, при этом максимально активные варианты течения определяются у 13,15? больных, активные - у 30,25?, неактивные, включая варианты ГемФ ХГН, - у 56,1% больных.

2. Прогноз заболевания зависит от морфологического варианта, выраженности ТИК, клинической формы, варианта течения и уровня протеинурии. Благоприятный прогноз определяют МемХГН, МезПХГН, отсутствие ТИК, ГемФ и ЛатФ ХГН, неактивные варианты течения, активный нефритический вариант, протеинурия менее

I г/сутки; прогноз ухудшается при МезКХГН, умеренном ТИК, НефФ и ГипФ ХГН, активных вариантах течения с нефротическим синдромом, протеинурии I г/сутки и более; наиболее неблагоприятен прогноз при ДФХГН, выраженном ТИК, СмшФ ХГН и максимально активных вариантах течения.

3. ХГН характеризуется специфической перестройкой Т- и В-систем иммунитета, проявляющейся накоплением в периферичес-

•коя крови зрелых Т-лимфоцитов (Е-РОК), Т-лимфоцитов о фенотипом хелперов (ваЕ-РОК) и ауто-РОК при практически полной редукции пула пре-ауто-РОК, снихением функциональной активности специфических Т-супрессоров, умеренным повышением количества В-лимфоцитов, активация которых проявляется увеличением их пролиферативноя функции, а также чувствительности к ростовым и дифференцировочным факторам Т-лимфоцитов.

При активном течении ХГН в отличии от неактивного определяется более высокий уровень ваЕ-РОК, ауто-РОК и пре-Т-клеток, нормальная активность неспецифических Т-супрессоров, выраженное повышение пролиферативноя и 19-синтетической функции В-лимфоцитов. Иммунологический статус больных с неактивным ХГН принципиально отличается от показателей здоровых лиц: практически не определяются пулы пре-ауто-РОК и 'йре-Т-клеток, достоверно возрастает активность неспецифических Т-супрессоров, отмечается угнетение 19-синтетическои функции В-лимфоцитов, для восстановления которой требуются дифференцировочные факторы донорских Т-лимфоцитов.

5. У больных ХГН закономерно выявляется активация системы гемостаза, характеризующаяся вовлечением в патологический процесс тромбоцитарно-сосудистого и коагуляционного звена, а также системы фибринолиза. Наиболее универсальными изменениями являются гиперагрегация и активация тромбоцитов, сопровождающаяся высвобождением тромбоксана и связанное с ними выраженное ускорение начальных этапов коагуляции, которые выявляются у всех больных и практически не зависят от формы и активности заболевания. Выраженность снижения уровня АТ-Ш и индекса инактивации тромбина, повышение концентрации фактора Виллебран-да, РФМК и ПДФ, удлинение времени ХПа-зависимого фибринолиза хорошо отражают активность нефритического процесса.

6. ГемФ ХГН должна рассматриваться как самостоятельный вариант заболевания, характеризующийся наряду с особенностями клинической картины специфической перестройкой системы иммунитета: снижением уровня зрелых Т-лимфоцитов, лимфоцитов с фенотипом хелперов и прекурсорных Т-клеток при выраженном повышении активности неспецифических Т-супрессоров; одновременно у больных сохраняется выраженная активация тромбоцитарного эвена гемостаза, сопровождающаяся умеренными сдвигами в системах коагуляции и фибринолиза.

7. Комплексная непрерывная терапия (КНТ), включающая ци-тостатики, глвкокортикоиды, дезагреганты и антикоагулянты, позволяет вмешиваться в естественное течение ХГН, снижая активность процесса, благоприятно влияя на функцию почек, подавляя протеинурию и повышая выживаемость больных, КНГ у большинства больных подавляет активность иммунопатологического процесса, переводя заболевание в иимунологически неактивное состояние, восстанавливает антитромбиновый потенциал крови, деблокирует фибринолиз, не устраняя гиперагрегацию и активацию тромбоцитов и связанную с ней фоновую тромбинемию. КНТ позволяет в ряде случаев добиваться обратного развития или стабилизации морфологических изменений в почечной ткани, при этом подавление воспалительного процесса в интерстиции требует большей глубины и продолжительности иммунодепрессии, чем подавление глоыерулярной пролиферации. КНТ эффективнее КЦТ при всех клинических и морфологических вариантах ХГН, причем ее превосходство особенно выражено при МезПХГН, МезКХГН, умеренном и выраженном ТИК, СмшФ ХГН и максимально активных вариантах течения.

8. Плазмафереэ, включенный в комплексную терапию ХГН,приводит к быстрому снижению протеинурии, эритроцитурии, повышению уровня альбуминов крови, нормализации уровня фибриногена, ¿'-глобулинов, ЦИК,- сиаловых кислот, холестерина, ^в-липопро-теидов и СОЭ, улучгпя ближайшие, но не влияя на отдаленные результаты лечения. Эффекты плазмафереза регистрируются при всех клинических и морфологических вариантах ХГН, при этом лучшие результаты достигаются при НефФ ХГН и МезПХГН, в то время как при МемХГН они незначительны и нестойки.

9. Плазмаферез повышает агрегационную активность тромбоцитов, увеличивает содержание фактора Виллебранда в крови, истощает антитромбиновый потенциал, одновременно снижая концентрацию РФМК, ПДФ и устраняя блокаду фибринолиза. Парентеральное назначение дезагрегантов в процессе проведения сеансов плазма-фереза устраняет часть нежелательных эффектов процедуры.

10. Курантил не обеспечивает достижения оптимального дез-агрегантного эффекта у больных ХГН; больший эффект достигается при использовании комбинации курантила с ксантинола никотинатом или трентала, хотя и в этом случае признаки активации тромбоцитов полностью не устраняются.

11. Индометацин достоверно снижает протеинурию при всех

клинических и морфологических вариантах ХГН, приводит к снижению СОЭ и концентрации фибриногена в крови, не оказывая существенного влияния на прогноз заболевания. Снижение клиренса креатинина на фоне приема индометацина с наибольшей частотой выявляется у больных с тубуло-интерстициальными изменениями. Индометацин может назначаться больным с ЛатФ ХГН без тубуло-интерстициальных изменений с протеинурией I г/сутки и более; ГипФ ХГН, 1ФХГН и выраженный ТИК является противопоказаниями для его использования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Развернутый диагноз ХГН должен включать клиническую форму, вариант (тип) течения, морфологический вариант и выраженность ТИК, учитывая прогностическое значение этих параметров .

2. ГемФ ХГН определяется как вариант заболевания на основании следующих критериев: I) наличие эритроцитурии, постоянно или эпизодически достигающей уровня 50*10® и более в I мл мочи, при суточной протеинурии, не превышающей 0,5 г; 2) макрогематурия с суточной протеинурией, не превышающей I г; 3) проявление обострения заболевания нарастанием эритроцитурии, а не протеинурии при отсутствии признаков остронефритического синдрома, отеков, артериальной гипертензии.

3. Своеобразие иммунологических сдвигов при ХГН позволяет использовать резкое снижение количества пре-ауто-РОК в качестве дифференциально диагностического признака заболевания.

4. Повышение содержания пре-Т-клеток до 3£ и более является точным показателем активности иммунопатологического процесса у больных ХГН. Данный показатель целесообразно использовать при иммунологическом мониторинге, учитывая, что клинические проявления активности исчезают раньше иммунологических, а появление иммунологической активности предшествует клиническому обострении" ХГН.

5. Для оценки активности воспалительного процесса у больных ХГД целесообразно использовать такие показатели как актив- ■ ность АТ-1, индекс инактивации тромбина, уровень фактора Вил-лебранда, РФМК, ПДФ и время ХПа-зависимого фибринолиза.

6. Эффективность лечения дезагрегаитами должна оцениваться по параметрам гемолизатагрегационного теста, уровне тром-

б океана А2 в плазме, а также по параметру аутокоагуляцион-ного теста.

7. Для лечения активного ХГН целесообразно использовать КНТ, включающую цитостатик, глюкокортикоид, дезагреганты и антикоагулянты, назначаемую на срок не менее б месяцев, индивидуально определяя дозировку препаратов и общую продолжительность иммунодепрессии на основе контроля клинической и иммунологической активности процесса.

8. На первом этапе лечения активного ХГН (особенно Нефф НезПХГН) к КЙГ целесообразно присоединять плазмаферез,выполняемый в объеме 2-5 сеансов в течение 7-10 дней с суммарным удалением 1,5-3,5 объемов циркулирующей плазмы.

9. Учитывая закономерно существующую у больных ХГН активацию тромбоцитарного звена гемостаза, целесообразно назначать им перманентное лечение дезагрегантами. Оптимальным дезагре-гантным действие обладает комбинация курантила в дозе 200400 мг/сутки с ксантинола никотинатом в дозе 900 мг/сутки,

а также трентал в дозе 300-600 мг/сутки.

10. Активирующее влияние плазмафереза на систему гемостаза требует парентерального введения в процессе процедуры 20 мг курантила или 100-200 мг трентала.

11. Использование гепарина показано только при обострении ХГН, т.к. он достаточно эффективно подавляет процесс генерации тромбина, однако его действие кратковременно и значительно ослабляется дефицитом антитромбинов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Способ повышения информативности чрезкожной нефробиоп-сии// "Внедрение новых методов в практическое здравоохранение

и научно-исследовательскую работу": Тезисы докладов конференции молодых ученых и специалистов. - Новосибирск, 1981. - С.56.

2. Ультраструктурные показатели фильтрационной и реабсорб-ционной недостаточности почек человека при хронических нефритах// Тезисы докладов Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена. - Новосибирск, 1981. - С.52 (Соавт.: Вакулин Г.М., Сидорова Л.Д.).

3. Ультраотруктурные данные к гипотезе о возможной этиологической роли вирусов гепатита в развитии хронического йю-мерулонефрита у человека// Тезисы конференции вирусологов *Ка-

захстана. - Алма-Ата, 1982. - С.87. (Соавт.: Сидорова Л.Д., Вакулин Г.М.)

4. Клинико-морфологическая оценка выраженности тубуло-интерстициального компонента хронического глокерулонефрита// Тезисы докладов 7-го Всесоюзного съезда патологоанатомов. -Ташкент, 1983. - С.300-303. (Соавт.: Вакулин Г.И., Вален-тик М.Ф., Кагаловская Й.М.).

5. Выявляемость заболеваний почек и клинико-морфологи-ческие аспекты прогрессирования глокерулонефрита// "Актуальные проблемы медицинской науки и медицинской техники": Тезисы докладов научно-практической конференции. - Новосибирск, 1983. - С.89-90. (Соавт.: Валентик М.Ф., Лаптева Г.Ф., Сидорова Л.Д., Мовчан Е.А., Чернякин Б.Д.)

6. Пункционная нефробиопсия с рентгенотелевизионным контролем//Там же. - С.НО. (Соавт.: Титяев И.И.. Резников А.П.)

7. Тубуло-интерстициальный компонент хронического гломе-рулонефрита и его значение для прогноза заболевания// Тезисы докладов б-го пленума правления Всесоюзного научного общества нефрологов. - Ташкент, 1981. - С.41. (Соавт.: Валентик К.Ф., Вакулин Г.М., Кагаловская И.М.)

8. Тубуло-интерстициальный компонент хронического гломе-рулонефрита. Клинико-морфологические сопоставления// Тер. архив. - 1985. - Я» 6. - С.32-36. (Соавт.: Валентик Х.Ф., Вакулин Г.М., Кагаловская И.М., Сасин A.B.)

9. Оценка результатов циклической полихимиотерапии у больных хроническим гломерулонефритом// Тезисы докладов научно-исследовательских работ студентов и молодых ученых, посвященных 50-летию НГИИ. - Новосибирск, 1985. - C.7I-72. (Соавт.: Иовчан Е.А., Несина И.А.)

10. Циклическая полихимиотерапия при хроническом гломеру-лонефрите// Клин. мед. - 1986. - * 2. - С.111-114. (Соавт.: Сидорова Л.Д., Валентик М.Ф., Несина И.А., Мовчан Е.А., Кагаловская И.М.)

11. Сравнительная оценка клинического течения и динамики морфологических изменений при хроническом гломерулонефрите// Тер. архив. - 1986. - * 8. - С.10-13. (Соавт.: Валентик К.®., Влазнева В.А., Кагаловская Й.М., Несина И.А.)

12. Оценка непосредственных и отдаленных результатов ie-зения хронического гломерулонефрита// Тезисы докладов 3-к> Все-

союзного съезда нефрологов. - Киев, 1986. - т.2. - С.68-89. (Соавт.: Несина И.А., Сидорова Л.Д., Валентин М.Ф.)

13.Миеломная нефропатия. Прогностическое значение и возможность ранней диагностики//Там же. - т.1. - C.I3I-I32. (Соавт.: Дегтярева М.М., Гребнев A.A.)

14.Мезангиальные гломерулонефриты: клинико-морфологические особенности и прогноз// В кн.: Актуальные проблемы клинической нефрологии. - Новосибирск, 1987. - С.7-14. (Соавт.: Валентин М.Ф., Влазнева В.А., Вакулин Г.М., Не-кипелова В.И., Сазонова С.Г.)

15.Контролируемая оценка нестероидной противовоспалительной терапии хронического гломерулонефрита// Там же. - С.26-31. (Соавт.: Валентик М.Ф., Влазнева В.А., Несина И.А., Мов-чан Е.А,, Сазонова С.Г.)

16.Миело,чная нефропатия (Частота развития, клиника, морфология)//Там же. - С.45-50. (Соавт. Сидорова Л.Д., Дегтярева М.М. )

17.Современные подходы к оценке активности и эффективности лечения хронического гломерулонефрита// Тезисы докладов

3-й Республиканской конф. молодых ученых-медиков Латв. ССР.-Рига, 1987. - С.62. (Соавт.: Некипелова В.И., Савицкая И.В.)

18.Хронический гломерулонефрит: результаты и перспективы лечения// Тезисы докладов 19-го Всесоюзного съезда терапевтов. - Ташкент, 1987. - С.441-442. (Соавт. Сидорова Л.Д., Валентик М.Ф., Мовчан £.А., Несина H.A.)

19.Миеломная нефропатия (частота развития, клиника, морфология). Анализ 95 случаев множественной миеломы// Тер. архив. 1987. - С.18-21. (Соавт.: Сидорова Л.Д., Дегтярева М.М., Шабурова Л.Ф.)

20.К вопросу об инфекционной этиологии гломерулонефрита// Тезисы докладов 4-го Пленума Союзной проблемной комиссии "Нефрология". - Тбилиси, 1987. - С.25.(Соавт.: Сидорова Л.Д., Валентик М.Ф., Мовчан Е.А., Лаптева Г.Ф., Вакулин Г.М.)

21.Структура циркулирующего пула Т-лимфоцитов у больных хроническим гломерулонефритом// Тезисы докладов научно-практической конференции "Новые методы диагностики, лечения и

профилактики заболеваний". - Новосибирск, 1987. - С.135-136. (Соавт.: Некипелова В.И., Кулемина Т.В.)

22.Состояние свертывающей системы крови и фибринолиза при хро-

ническом глом еру лонеф риге// Так ке. - С. 137-138. (Соавт.: Савицкая И.В., Кулемина Т.В.)

23. ."реяурсорные Т-клетки человека. Оценка количественного содержания при различных иммунопатологических состояниях//

В <4н.: Оценка и коррекция состояния иммунной системы в клинике и эксперименте. - Новосибирск, 1987. - С.37-45. (Соавт.: Леллина O.D., Некипелова В.И., Черных Е.Р., Валентин М.Ф., Иубинский Г.З., Лозовой В.П.)

24. Комплексный подход к изучение проблемы гломерулонефрита в Западно-Сибирском регионе// Бюллетень Сибирского отделения АМН СССР. - 1987. - » 6. - С.46-52. (Соавт,: Сидорова Л.Д., Валентин M.S., Лаптева Г.Ф., Мовчан Е.А., Неси-на И.А., Некипелова В.И., Савицкая И.В., Чернякин В.Д.)

25. Миеломная нефропатия// Тер. архив. - 1988. - Ч" 6. - С.103-106. (Соавт. Сидорова Л.Д., Дегтярева М.М., Шабурова Л.Ф.)

26. Клинико-патогенетическая характеристика гематурических гло-мерулонефритов// 7-й Пленум правления Всесоюзного научного общества нефрологов. Тез. докл. - Новосибирск, 1988. -

С.67 (Соавт. Сидорова Л.Д., Валентин М.Ф., Мовчан Ё.А., Некипелова В.И., Савицкая И.В., Вакулин Г.М.)

27. Коагуляционная и фибринолитическая система крови в оценке активности гломерулонефрита// Клин. мед. - 1989. - № 2. -С.49-53 (Созвт. Савицкая И.В., Мовчан Е.А., Баркаган Л.З., Сидорова Л.Д.)

28. Клинико-патогенетическая характеристика гематурического гломерулонефрита// Тер. архив. - 1989. - № 6. - C.I9-24. (Соавт. Некипелова В.И., Савицкая И.В., Черных Е.Р., Мовчан Е.А., Валентин М.Ф., Закулин Г.М., Останин A.A., Кубинский Г.З., Баркаган Л.З., Сидорова Л.Д.)

29. Возможности и пределы функциональных методов исследования при диффузных поражениях почек// Тезисы докладов Всесоюзной конференции по физиологии почек и водно-солевого обмена.-Калуга, 1989. - С.76. (Соавт. Сидорова Л.Д., Валентин М.Ф., Дорофеев С.Б.)

30. Прекурсорные тимусзависимые лимфоциты при разных вариантах хронического гломерулонефрита// Тер. архив. - 1989. - 8» II.-С.126-129. (Соавт. Некипелова В.И., Валентин М.Ф., Черных Е.г., Шубинский Г.З.) «

31. Современные подходы к определению активности гломерулЪнеф-

рита// Тезисы докладов 5-го Пленума Всесоюзной проблемной комиссии "Нефрология". - Фрунзе, 1990. - С.55 (Соавт. Сидорова Л.Д., Валентик M.S., Мовчан Е.А., Савицкая И.В., Неккпелова В.И., Дорофеев С.Б.)

32. Клинико-патогенетический подход к выбору терапевтической тактики при хроническом гломерулонефрите// Тер. архив. -

1990. - Ш 6. - С.37-43. (Соавт. Сидорова Л.Д., Валентик М.Ф., Мовчан Е.А., Савицкая И.В., Некипелова В.И., Дорофеев С.Б., Несияа И.А.)

33. Влияние лечебного плазмафереза на систему гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом// Клин. мед. - 1990. -

» 6. - С.65-68. (Соавт. Савицкая И.В., Дорофеев С.Б., Баркаган Л.З.)

34. Исходы и прогнозирование течения острого гломерулонефрита// Тер. архив. -1990. - » 6. - С.18-22. (Соавт. Мовчан Е.А., Валентик М.Ф., Сидорова Л.Д.)

•35. Роль тубуло-интерстициалышх изменений в развитии артериальной гипертензии при хроническом гломерулонефрите// Тезисы докладов сателлитного симпозиума II-го международного нефрологического конгресса. - Иркутск, 1990. г С.92. (Соавт. Валентик М.Ф., Мовчан Е.А., Сасин A.B., Ваку-лин Г.М.)

36. Ближайшие результаты применения плазмафереза у больных хроническим гломерулонефритом// Тер. архив. - 1991. - fi* 10.-C.II9-I22. (Соавт. Дорофеев С.Б., Мовчан Е.А., Валентик М.Ф., Сидорова Л.Д. )

37. Плазмаферез в комплексном лечении больных хроническим гломерулонефритом с различной функциональной способностью почек// В кн.: Новые медицинские и технические аспекты эксракорпоральных методов и перитониального диализа: Материалы симпозиума. - Москва, I99Î. - С.103-104. (Соавт. Дорофеев^ С.Б., Валентик М.Ф.)

38. Функциональные свойства B-лимфоцитов больных В-клеточным

' вариантом- хронического лимфолейкоза и хроническим гломерулонефритом// Вестник Академии медицинских наук СССР. -

1991. - * 12. - С.19-23. (Соавт. Останин A.A., Черных Е.Р., Шубинский Г.Э., Некипелова В.И., Лозовой В.П.)

39. Способ диагностики активного течения хронического гломерулонефрита// Авторское свидетельство » I522I05/I989 г.

(Соавт. Некипелова В.И., Черных Е.Р., ШубинскиИ Г.З.)

40. Диагностика активного течения хронического гломерулонеф-рита (методические рекомендации). Утверждено Кинвдравок СССР 14.01.91 г. »IO-II/I // Новосибирск, 1991. - 7 с. (Соавт. Шубинскив Г.З., Некипелова В.И., Черных Е.Р.).

''I* Proliferation-ncn-required innunoglobulin secretion

of human В ее I 1. Sfadies in imnunological disorders // Abstr. 9th Europ. Innunol. Meet. - Rona, Sept. 14-17, 1988. - u. 19-57. - p. 240. (Co-auth. Lozovoy V.P., Chernyn H.R.. Ostanin A.A., Nekipelova V.l., Shubin-sky G.Z.).