Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Клинико-патофизиологические особенности функционирования нейрогуморальных факторов у больных аффективными расстройствами

На правах рукописи

шмиголь

Мария Викторовна

КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ НЕЙРОГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ У БОЛЬНЫХ АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

Специальности: 14.01.06 - Психиатрия 14.03.03 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 МАЙ 2013

0050600»»

Томск-2013

005060089

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Симуткин Герман Геннадьевич

доктор медицинских наук, Иванова Светлана Александровна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Рыбалко Михаил Иванович

профессор

ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ (Барнаул)

доктор медицинских наук, Агафонов Владимир Иванович

профессор

ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН (Томск)

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

/Я

Защита состоится июня 2013 г. в 10 часов на заседании со-

вета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт психического здоровья» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 634014, Томск, ул. Алеутская, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. 0

Автореферат разослан__2013 г.

Ученый секретарь совета по защи- ---

те докторских и кандидатских С О. Э. Перчаткина

диссертаций Д 001.030.01 ¿^

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Проведенные исследования показали, что аффективная патология представляет собой гетерогенную группу расстройств (Семке В. Я. и др., 2004; Дмитриева Т. Б. и др., 2009; Angst J., 2007). Своевременная диагностика и терапия аффективных расстройств, особенно биполярных аффективных расстройств (БАР), до сих пор представляет собой сложную клиническую задачу (Мосолов С. Н„ 2008; Краснов В. Н„ 2011; Аведисова А. С., 2012; Симут-кин Г. Г., 2012; Ушкалова В. В., Костюкова Е. Г., 2012; Grunze Н. С., 2002; Hirschfeld R. М„ 2003; Angst J. et al., 2005; Bowden С. L„ 2009). Одной из примечательных иллюстраций клинического полиморфизма аффективных расстройств является атипичная депрессия, проявляющаяся реактивностью настроения и так называемыми инвертированными депрессивными симптомами: например, гиперсомни-ей, повышением аппетита и веса тела (Симуткин Г. Г., Шепе-нев А. М„ 2010; Аведисова А. С., Марачев М. П., 2012; Akiskal Н. S., Benazzi F., 2005; О'Кеапе V., 2012).

Результаты исследований, посвященных аффективной патологии, весьма неоднозначны; имеется множество теорий развития аффективной патологии, которые предусматривают участие психологических, социальных, эндокринных, иммунологических, биохимических и генетических факторов (Невидимова Т. И., 1997; Голимбет В. Е„ 2003; Изнак А. Ф„ 2005; Узбеков М. Г., 2008; Тювина Н. А., 2009; Olie J. Р. et al., 2004; Uzbekov M. G. et al., 2006; Betty L. Elder, 2011; Lee Y., 2013). Так, моноаминовая гипотеза патогенеза депрессивных расстройств объясняет формирование депрессивной симптоматики на фоне дефицита норадреналина и серотонина в головном мозге (Изнак А. Ф„ 2006; Schiedkraut J., 1965). С аффективной патологией, в частности с депрессией, связано как непосредственное изменение концентрации серотонина в головном мозге, так и изменение активности других компонентов серотонинергической системы - рецепторов к серотонину, серотонинового транспортера и др., о чем убедительно свидетельствуют результаты применения различных фармакологических средств (van Praag Н. М., 1998). Известно, что такие клинически эффективные антидепрессанты - как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) -повышают концентрацию данного медиатора в синаптической щели. Однако СИОЗС по механизму отрицательной обратной связи могут подавлять активность серотониновых нейронов, снижать секрецию и синтез серотонина. Эта способность антидепрессантов снижать синтез серотонина обусловливает задержку терапевтического эффекта и устойчивость к антидепрессантам у некоторых депрессивных пациентов (Blier Р., 1994; Pineyro G., Blier Р., 1999).

Взаимодействие моноаминовой нейротрансмиттерной системы и секреции глюкокортикостероидов идет по принципу обратной связи: высокая концентрация кортизола в крови тормозит выработку кортикотропин-рилизинг-фактора гипоталамуса и адренокортико-тропного гормона гипофиза. В то же время на секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора оказывают влияние норадреналин и серото-нин. Дефицит нейротрансмиттеров приводит к возникновению депрессивных расстройств за счет формирования «патологического круга» в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системе, когда уровень кортизола повышен, а содержание дегидроэпиандро-стерона (ДГЭА) и дегидрозпиандростерона сульфата (ДГЭАС) снижено (Пилягина Г. Я., 2003). Защищая нейроны гиппокампа от пагубного воздействия повышенной секреции кортизола и регулируя глюкокортикоидную активность в мозге, нейростероиды ДГЭА и ДГЭАС оказывают нейропротективное и стресспротективное действие, обладают антиглюкокортикоидными свойствами (Гончаров Н. П. и др., 2005; Schumacher M., Akwa Y., Guennoun R. et al., 2000; Kim M. S. et al., 2004). Согласно литературным данным, при депрессивных расстройствах зачастую наблюдаются изменения в концентрации стероидных гормонов (Краснов В. Н., 1987; Скоро-ходова Т. Ф., 1988; Иванова С. А., 2000; Бельтикова К. В., Кочетков Я. А., 2004; Halbreich U. et al., 1985; Monnet F. P., 2002), и применяемая антидепрессивная фармакотерапия оказывает существенное влияние на их уровень (Кочетков Я. А., Бельтикова К. В., Горо-бецЛ. Н„ 2006; van Broekhoven F., Verkes R. J., 2003).

В последние годы активно обсуждается гипотеза, согласно которой при различных подтипах депрессии могут быть заинтересованы различные патофизиологические процессы, в частности меланхолическая депрессия может быть связана с относительной гиперактивностью, а атипичная депрессия - с относительной гипофункцией ГГН оси (O'Keane V., 2012).

Многочисленными авторами (Schildkraut J.J., 1965; Duman R.S., 2002; Olie J.P. et al., 2004) показано, что моноаминовые медиатор-ные системы контролируют множественные физиологические эффекты и нарушения ферментативной деятельности, активируют нейротрофические факторы и регулируют секрецию стероидных гормонов, в том числе нейростероидов.

Молекулярно-генетические методы позволили выявить взаимосвязи между психологическими характеристиками и генетическими вариантами полиморфных локусов генов, которые участвуют в метаболизме нейрогуморальных факторов. Так, известно, что экспрессия гена HTR2C с аллелем HTR2C*C в локусе rs6318 (Cys23Ser) приводит к образованию белка, имеющего в 2 раза более низкую аффинность к серотонину (Lappalainen J. H. et al., 1999). Исследо-4

вание К. Iwamoto et al. (2007) показало, что полиморфизм гена HTR2C участвует в патогенезе депрессии и действии антидепрессантов. Кроме того, важную роль в патогенезе депрессии играет нейротрофическая теория развития депрессии, она наиболее полно объясняет возникающие при депрессивных расстройствах морфологические изменения (Yoshimura R., 2010; Stuke Н. et al., 2011; Yu

H., Chen Z. Y„ 2011).

Таким образом, из вышесказанного следует, что аффективные расстройства представляют собой гетерогенную группу, а механизмы развития аффективных расстройств - сложное нарушение функциональной активности нейрогуморальных систем организма человека, что обусловливает необходимость дальнейшего изучения патогенеза аффективной патологии, учета нарушений основных нейрогуморальных показателей при депрессии и их корреляций с клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств, а также динамических изменений основных нейрогуморальных факторов в ходе антидепрессивной терапии с целью оптимизации диагностики и прогноза антидепрессивной терапии.

Цель работы: установить клинико-патофизиологические особенности функционирования нейрогуморальных систем у больных аффективными расстройствами.

Задачи исследования

I. Выявить клинико-патофизиологические особенности содержания стероидных гормонов (кортизола, ДГЭА, ДГЭАС), мозгового нейротрофического фактора (E5DNF) и нейромедиатора серото-нина у пациентов с аффективными расстройствами в зависимости от нозологической формы расстройства, выраженности депрессивной симптоматики и наличия атипичных депрессивных симптомов.

2. Изучить полиморфизм гена рецептора 2С серотонина (HTR2C) и гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) у лиц с депрессивной симптоматикой.

3. Установить особенности функционирования нейрогуморальных систем на основе определения содержания нейростероидов, нейротрофина и серотонина и полиморфизмов генов, ответственных за секрецию гуморальных факторов, у больных с текущим депрессивным эпизодом.

4. Определить связь эффективности фармакотерапии ингибиторами обратного захвата серотонина с уровнем метаболитов (кортизола, ДГЭА, ДГЭАС, мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и нейромедиатора серотонина) в сыворотке крови и полиморфизмом исследуемых генов у больных аффективными расстройствами.

Научная новизна. В результате комплексного исследования с использованием современных биологических и молекулярно-генетических методов у лиц с текущим депрессивным эпизодом (ДЭ) получены принципиально новые данные о вкладе нейрогуморальных систем функционирования организма в развитие депрессивной симптоматики. Впервые выявлены особенности метаболизма серотони-на, мозгового нейротрофического фактора и нейростероидов у больных биполярным аффективным расстройством, единственным депрессивным эпизодом и рекуррентным депрессивным расстройством (РДР). Показана ассоциация локуса Суз238ег гена рецептора 2С се-ротонина (НТР!2С) с депрессивными расстройствами. Получены новые данные о влиянии антидепрессивной терапии на нейрогумораль-ные факторы. Показано, что гормональным признаком наличия типичной депрессивной симптоматики является повышенный уровень кортизола, в то время как атипичные депрессивные симптомы ассоциированы с нормальной концентрацией кортизола и повышенным содержанием серотонина по сравнению со значениями данного показателя в группе пациентов с типичной депрессивной симптоматикой.

Практическая значимость. Комплексное исследование молеку-лярно-биологических и молекулярно-генетических признаков психических расстройств позволило выявить дополнительные параклинические критерии диагностики депрессивных расстройств.

На основе интегративного подхода к оценке состояния больных депрессивными расстройствами создана модель прогноза эффективности терапии депрессивных расстройств, позволяющая прогнозировать эффективность терапии текущего депрессивного эпизода при поступлении пациента в клинику. Результаты исследования служат теоретической и практической базой для разработки дифференцированных превентивных, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий по охране психического здоровья.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эндокринные факторы, серотонинергическая система и нейро-трофическая система мозга, находясь в реципрокных отношениях, играют определенную роль в формировании симптомов депрессивных расстройств.

2. Нейрогуморальные факторы взаимосвязаны с нозологической формой аффективной патологии, степенью выраженности текущего депрессивного эпизода и наличием атипичной депрессивной симптоматики.

3. Гуморальные показатели (кортизол, серотонин и дегидроэпиан-дростерон) являются предикторами эффективности лечения и прогноза ответа на антидепрессивную терапию в случае депрессивных расстройств.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на пятой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); на Всероссийской школе молодых ученых в области психического здоровья (Суздаль, 2011); на региональной научно-практической конференции «Клинические и нейрофизиологические аспекты психокардиологии» (Томск, 2012); на третьей Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013).

Исследования поддержаны грантом РГНФ № 11-36-00213а1 «Серотониновая система в модуляции агрессивного и депрессивного поведения: разработка новых подходов к прогнозированию, диагностике и лечению психических расстройств» (2011—2013); Государственным контрактом № К-32-НИР/118-6 (2011) «Разработка моделей диагностики, прогноза и оценки эффективности терапии аффективных и аддиктивных расстройств на основе иммунофизиоло-гических, молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов» в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.).

Внедрение результатов. Основные результаты диссертационной работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН и в учебные программы студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-психиатров кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения аффективных состояний клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, в том 5 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 217 источников: 67 отечественных и 150 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Формирование групп с клинической верификацией диагноза было выполнено на базе отделения аффективных состояний ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (руководитель отделения - д-р мед. наук, профессор Е. Д. Счастный). Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами ведения исследований человека согласно протоколу, утвержденному Комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Комплексное исследование гуморальных и молекулярно-биологических признаков выполнено на базе лаборатории молекулярной генетики и биохимии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (руководитель лаборатории - д-р мед. наук., профессор С. А. Иванова). Генетические исследования были проведены согласно этическим принципам медицинской генетики. У асех обследованных лиц получено информированное согласие.

Было проведено исследование гуморальных и молекулярно-генетических признаков в группе 228 человек, которые, исходя из анамнеза, были поделены на следующие группы: основная и контрольная. Основная группа (п=94, 75 женщин, 19 мужчин) включала пациентов с текущим депрессивным эпизодом в рамках рубрик Р31-РЗЗ (МКБ-10), средний возраст которых составил 53±9,8 года. Пациенты проходили курс лечения в отделении аффективных состояний клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН.

Контрольная группа для биологических исследований включала 134 соматически и психически здоровых человека (71 мужчина, 63 женщины), не имеющих хронических заболеваний и не состоящих на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент исследования. Средний возраст обследуемых составил 44+4,3 года.

Для разработки модели оценки эффективности терапии текущего депрессивного эпизода на основе молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов нами была сформирована группа пациентов из 46 человек с аффективными расстройствами (16 мужчин и 30 женщин). В исследование были включены пациенты, соответствующие диагностическим критериям МКБ-10 - аффективные расстройства настроения: депрессивный эпизод (Р32) - 29 человек; рекуррентное депрессивное расстройство (РЗЗ) - 17 человек, при которых в структуре текущей депрессии отмечалась депрессивная симптоматика той или иной степени выраженности. Средний возраст пациентов составил 56±7,6 года.

Определение концентрации стероидных гормонов, серото-нина и ВРМР. Определение концентрации стероидных гормонов (кортизола, ДГЭА, ДГЭА- сульфата), серотонина, Вй^ проводили 8

методом иммуноферментного анализа в соответствии с инструкциями по применению наборов реактивов для иммуноферментного определения исследуемых метаболитов (фирмы ЗАО «Апкор Био», «Diagnostics Biochem», «IBL HAMBURG» и «Chemicon International»), Конечные результаты выражали в единицах, рекомендованных фирмами-изготовителями.

Определение аллельных вариантов гена BDNF и HTR2C методом полимеразно-цепной реакции в режиме реального времени. Выделение геномной ДНК осуществлялось с использованием набора фирмы «Медиген» (Россия) на основе стеклянного сорбента, согласно инструкции производителя.

Для генотипирования использовали наборы реагентов TaqMan® SNPGenotypingAssay фирмы AppliedBiosystems (США). Определение аллельных вариантов гена BDNF rs6265 и гена HTR2C rs6318 проводили методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени со специфическими праймерами. Амплификацию и анализ результатов осуществляли с помощью Real-Time ДНК амплификатора «StepOnePlus» фирмы Applied Biosystems (США).

Методы психометрического обследования. Для объективизации тяжести текущей депрессии использовалась 17-пунктовая шкала депрессии Гамильтона (HDRS-17), эффективность терапии оценивалась по шкале общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — CGI), включающей в себя подшкалы, оценивающие тяжесть состояния и динамику улучшения - CGI-S и CGI-I.

Методы статистического анализа. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета программ SPSS для Windows, версия 17.0. Для проверки соответствия распределения частот генотипов исследуемого гена мозгового нейтрофического фактора равновесному распределению Харди-Вейнберга использовался модифицированный критерий х2- Сравнение частот генотипов и аллелей двух анализируемых групп проводили с помощью критерия Фишера. Различия считали достоверными при р<0,05. Для проверки на нормальность распределения использован критерий Шапиро-Вилка. Для сравнения данных с нормальным распределением использовался критерий Стьюдента (для зависимых и независимых выборок). Для данных с ненормальным распределением применялись непараметрический критерий Вилкоксона (для зависимых выборок) и критерий Манна-Уитни (для независимых выборок). Различия считали достоверными при р<0,05. Проводили корреляционный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции по К. Спирмену (Rs), который показывал направление и степень выраженности взаимосвязи двух качественных признаков, качественного и количественного признака или двух количественных признаков с отличающимся от нормального распределения хотя бы одного из них.

Для построения вероятностной модели прогноза эффективности лечения пациентов с депрессивными расстройствами использовали пошаговый логистический регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Основные клинические характеристики и особенности функционирования нейрогуморальных факторов у больных аффективными расстройствами

Основные клинические характеристики пациентов с аффективными расстройствами. Диагностическая структура аффективных расстройств в основной группе была представлена единственным ДЭ (42 чел. - 45 %), текущим ДЭ в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (37 чел. - 39 %) и биполярного аффективного расстройства (15 чел. - 16 %).

Тяжесть текущего ДЭ в основной группе, оцененная с помощью шкалы депрессии Гамильтона (Н0РЗ-17), составила 22,1±7,39 балла, что соответствует умеренно выраженной депрессии. Преобладание умеренной степени тяжести текущего ДЭ в исследуемой выборке пациентов (р<0,05) подтверждают данные, полученные с помощью шкалы общего клинического впечатления (СС1-3): легкий ДЭ встречался в 2 случаях (2 %), умеренный ДЭ - в 81 случаях (86 %) и тяжелый ДЭ - в 11 случаях (12 %). Оценка синдромальной структуры у пациентов основной группы показала высокую встречаемость (р<0,05) тревожно-депрессивного (35,1 %) синдрома, а также простой депрессии (26,6 %) и депрессивно-дисфорического (13,8 %) синдрома (табл. 1).

Таблица 1

Синдромальная структура текущего депрессивного эпизода

в исследуемых группах

Синдром Основная группа

Абс. %

Депрессивный (простая депрессия) 25 26,6

Тревожно-депрессивный 33 35,1

Астенодепрессивный 7 7,4

Депрессивно-дисфорический 13 13,8

Истеродепрессивный 6 6,4

Депрессивно-ипохондрический 2 2,1

Депрессивно-адинамический 4 4,3

Депрессивный психотический 4 4,3

Всего 94 100

Доля пациентов с атипичной депрессивной симптоматикой (в соответствии с критериями РЭМ-М) составила 25,5 % (п=24). При этом при наличии атипичной депрессии наиболее часто из так называе-10

мых инвертированных симптомов депрессии встречались гиперсом-ния (37,2 %), повышенный аппетит (43,6 %) и повышение веса тела (43,6 %). Примечательно, что в случае атипичной депрессии сопряженность с сезонным паттерном течения (депрессивные эпизоды преимущественно отмечались в зимние и ранне-весенние месяцы) была несколько выше (33,5 %), чем при текущем ДЭ без наличия атипичной депрессивной симптоматики (22,3 %) (р>0,05).

Наиболее ранний возраст к началу аффективного расстройства (табл. 2) отмечался в случае БАР, а наиболее поздний возраст к началу аффективного расстройства регистрировался в случае единственного ДЭ, что отражает определенную закономерность, в соответствии с которой наиболее ранний возраст к началу заболевания свидетельствует о большей патологической затронутости механизмов, отвечающих за развитие данного расстройства.

Таблица 2 Средний возраст к началу аффективного расстройства

у пациентов основной группы

Группа исследования БАР ДЭ РДР

Возраст, лет 28,2±9,2 38,1±10,0* 31,7+7,3

Примечание, р - уровень достоверности по отношению к БАР, *-р<0,05 (?-критерий для независимых выборок)

Средняя длительность ДЭ при первичном ДЭ, РДР и БАР соответственно составила 115,1±83,7; 180,6+120,1 и 130,6±106,2 суток (р>0,05), т. е. наиболее длительной была средняя продолжительность ДЭ в случае РДР, что отражает определенную прогредиент-ность течения данного аффективного расстройства.

Характеристика содержания нейрогуморальных факторов улиц с депрессивной симптоматикой. Исследование содержания стероидных гормонов у лиц с текущим ДЭ в рамках рубрик Р31-Р33 (МКБ-10) выявило статистически значимый повышенный уровень концентрации кортизола у пациентов с текущим ДЭ по сравнению сданным показателем в группе психически здоровых лиц - 570 (421-700), 439 (382-486), р=0,018 (табл. 3). Так как данные не соответствовали нормальному распределению, результаты представлены в виде медианы, 25 % и 75 % квартилей.

При исследовании содержания дегидроэпиандростерона и дегидроэпиандростерона-сульфата в сыворотке крови у мужчин с текущим ДЭ была отмечена тенденция к снижению ДГЭАС (р=0,056), а у женщин уровень ДГЭАС был статистически значимо снижен по сравнению с контролем (р=0,036).

При исследовании концентрации ДГЭА в сыворотке крови мужчин и женщин основной группы и контроля не было выявлено статистических различий. Однако обращает на себя внимание, что

уровень данного нейростероида как у мужчин, так и у женщин в группе лиц с текущим ДЭ понижен по сравнению с контрольными значениями (табл. 4).

Таблица 3 Содержание кортизола у лиц с депрессивной симптоматикой и психически здоровых лиц, М (25 %0—75 %0)

Показатель Исследуемая группа

Кортизол, нмоль/л Пациенты с текущим ДЭ, п=94 Психически и соматически здоровые люди, п=134

570 (421-700)" 439 (382-486)

Примечание. * - Достоверность различий по отношению к контролю (р=0,018).

Таблица 4 Содержание ДГЭАС, ДГЭА улиц с депрессивной симптоматикой

и в контрольной группе, М (25 %0—75 %0)

Показатель Пациенты с текущим ДЭ, п=94 Психически и соматически здоровые люди, п=134

ДГЭАС, мкг/л Мужчины женщины Мужчины женщины

1,7 (0,8-2,2) 1,1 * (0,67-1,7) 2,3 (1,4-3,02) 1,9 (1,6-2,3)

ДГЭА, нг/ мл 8,5 (5,45-9,8) 6,1 (4,1-8,8) 9,0 (7,2-10,2) 7,54 (7,17-9,6)

Примечание. * - Достоверность различий между женщинами в группах пациентов с текущим ДЭ и контроля (р=0,036).

В ряде исследований установлено, что при депрессивных состояниях отмечается нарушение баланса стероидных гормонов: высокая концентрация кортизола при низком уровне анаболических гормонов (ДГЭАС). При этом наблюдаются патологические циркад-ные колебания кортизола в сыворотке крови: в вечерние время длительное повышение концентрации кортизола (Краснов В. Н., 1987; НаПэгеюИ и. а1., 1985).

Таким образом, можно считать, что сниженный уровень ДГЭАС и высокая концентрация кортизола в сыворотке крови пациентов с психическими расстройствами играют патогенетическую роль в развитии психопатологических состояний, а именно депрессии.

Статистический анализ содержания сывороточного серотонина улиц с текущим ДЭ (табл. 5) выявил значимые различия в концентрации изучаемого нейромедиатора между пациентами основной группы и группой контроля - 153 (91,4-232) нг/мл и 195 (141-215) нг/мл (р=0,00023). В нашем исследовании наблюдалось значительное снижение уровня серотонина в сыворотке крови пациентов с текущим ДЭ.

Такое проявление дисбаланса может служить доказательством нарушения нормального функционального состояния серотонинер-гической системы.

Таблица 5 Содержание серотонина улиц с депрессивной симптоматикой _и в контрольной группе, М (25 %С?—75 %0)_

Показатель Исслед уемая группа

Пациенты с текущим ДЭ, п=94 Психически и соматически здоровые люди, п=134

Серотонин, нг/мл 153 (91,4-232) 195 (141-215)

Примечание. * - Достоверность различий между группой пациентов с текущим депрессивным эпизодом и группой контроля (р=0,00023).

Известно, что формирование аффективного расстройства депрессивного спектра происходит за счет функционального дисбаланса одного или нескольких нейротрансмиттеров катехоламиновой природы. Также высказывается предположение, что большую роль играет специфичность связи нейротрансмиттеров с нервными окончаниями: рецепторы, с которыми связываются специфические ней-рогуморальные субстраты, обеспечивают избирательную чувствительность реагирования на биологический сигнал (Попов Ю. В., Вид В. Д., 1997).

Проявление дисбаланса сывороточного мозгового нейротрофи-ческого фактора может рассматриваться как доказательство нарушений нормального функционального состояния ЦНС.

Концентрация мозгового нейротрофического фактора ВйЫР в сыворотке крови пациентов с текущим ДЭ была незначительно повышена по сравнению со значениями в контрольной группе и составила 777 (667-924) пг/мл (табл. 6).

Таблица 6 Содержание ВОЫР у лиц с депрессивной симптоматикой и в контрольной группе М (25 %(3—75 %€))

Показатель Исследуемая группа

Пациенты с текущим депрес-гивным эпизодом, п=94 Психически и соматически здоровые люди, п=134

ВР^, пкг/мл 777 (667-924) 751 (637-837)

Содержание ВОЫР в сыворотке крови у психически здоровых лиц составило 751 (637-837) пг/мл. Полученные нами данные противоречат данным ряда исследований, согласно которым концентрация Вй^ в сыворотке крови при депрессии снижена по сравнению со здоровыми лицами, а после терапии антидепрессантами достигает нормального или повышенного значения, что приводит к повышению процессов нейрогенеза (Гусез Е. И., Боголепова А. Н., 2010; ЗЫт1ги Е. е! а1., 2003).

Проведенный корреляционный анализ по Спирмену взаимосвязи между клиническими характеристиками, отражающими тяжесть текущего ДЭ (средняя длительность ДЭ, количество перенесенных

ДЭ, средний суммарный балл по HDRS-17 и CGI), и нейрогумораль-ными факторами выявил наличие статистически значимой связи только между средним суммарным баллом по HDRS-17 и содержанием кортизола (rs=0,35, р<0,05). То есть при увеличении тяжести текущего ДЭ отмечается увеличение концентрации кортизола.

Характеристика содержания нейрогуморальных факторов улиц с депрессивной симптоматикой в зависимости от варианта аффективного расстройства. В ходе проведенного нами исследования установлено, что содержание кортизола в группе лиц с текущим ДЭ оказалось более низким, чем в случае РДР и БАР, и составило 471 (477-634) нмоль/л, 595 (440-768) нмоль/л и 594 (472,2-640) нмоль/л (р=0,06). При статистическом анализе данных по гормону ДГЭА выявлена тенденция к понижению нейростероида в группе лиц с единственным ДЭ по сравнению с другими изучаемыми аффективными расстройствами - 5,25 (3,75-7,7) нг/мл, 7,95 (5,55-9,4) нг/мл и 8,5 (4,8-8,9) нг/мл соответственно, р=0,08). При исследовании ДГЭАС не выявлено значимых различий среди анализируемых групп (табл. 7). Однако обращает на себя внимание, что при РДР уровень ДГЭАС снижен по сравнению с другими группами.

Таблица 7

Содержание нейрогуморальных факторов улиц с депрессивной

симптоматикой в зависимости от варианта _аффективного расстройства, М (25 %Ь-75 %0)

Показатель Единственный ДЭ РДР БАР

Кортизол, ноль/л 471 (477-634) 595* (440-768) 594* (472,2-640)

ДГЭА, нг/мл 5,25 (3,75-7,7) 7,95 (5,55-9,4) 8,5* (4,8-8,9)

ДГЭАС, мкг/л 1,1 (0,59-1,77) 0,72 (0,3-1,04) 0,89 (0,39-1,93)

Серотонин, нг/мл 135,7 (95,4-225,3) 143 (87,6-216) 157 (81,3-242)

BDNF, пкг/мл 751 (642-904) 636 (555-717) 866 # (777-950)

Примечание. * - Достоверность различий по сравнению сДЭ (р=0,08);

#- достоверность различий по сравнению сДЭ и РДР (р=0,03).

В ходе исследования концентрации серотонина в сыворотке крови пациентов с первичным ДЭ, РДР и БАР также не было выявлено статистических различий по сравнению с показателями здоровых лиц. Однако, уровень данного нейромедиатора ниже в группе лиц с единственным ДЭ по сравнению с двумя другими изучаемыми группами и составил 135,7 (95,4-225,3) нг/мл. В группе пациентов с БАР отмечен статистически значимо высокий уровень ВОЫЯ по сравнению с группой лиц с единственным ДЭ и РДР (р=0,03).

Таким образом, соотношение нейрогуморальных факторов зависит от варианта аффективного расстройства. В спектре аффективной патологии наиболее выраженные изменения характерны для пациентов с БАР: высокий уровень кортизола и тенденция к повышению уровня серотонина. В то же время при БАР содержание ней-ропротекторных факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор и нейростероццы (ДГЭА), не снижено, а наоборот, значимо выше соответствующих показателей других нозологических групп. Для пациентов с РДР характерны изменения в содержании сывороточных метаболитов, что проявляется в высоких значениях кортизола на фоне сниженного содержания ДГЭАС и ВОЫР. Единственный ДЭ формируется в условиях статистически сниженного уровня кортизола, незначительного снижения концентрации серотонина сыворотки крови и повышения содержания ДГЭАС по сравнению с соответствующими показателями для РДР и БАР.

Содержание нейрогуморальных факторов в зависимости от наличия типичных и атипичных депрессивных симптомов. Нами были исследованы (табл. 8) нейрогуморальные факторы в зависимости от атипичной депрессивной симптоматики (реактивность настроения, гиперсомния, повышение аппетита, веса тела, «свинцовая тяжесть», повышенная чувствительность в интерперсональных отношениях). Доля пациентов с атипичной симптоматикой составила 25,5 % (л=24). В ходе исследования было обнаружено, что уровень кортизола оказался выше у пациентов с типичной симптоматикой депрессии по сравнению с пациентами, у которых выявлялась атипичная депрессия (р=0,026).

Таблица 8 Значение нейрогуморальных факторов в зависимости от наличия типичных и атипичных депрессивных симптомов

Показатель Типичная депрессивная симптоматика Атипичная депрессивная симптоматика

Кортизол, нмоль/л 594 (510-700) * 431 (323-733)

Серотонин, нг/мл 139 (89,4-251) 157 (94,5-196)

ДГЭА, нг/мл 6,5 (4,6-8,3) 8,1 (4,3-9,6)

ДГЭАС, мкг/л 1,34 (0,76-2,1) 1,17 (0,24-4,2)

ВЭЫР, пкг/л 720 (660-915) 732(629-900)

Примечание. * - Достоверность различий по отношению к атипичной симптоматике (р=0,026).

Для атипичной депрессии были характерны более низкий уровень кортизола (по сравнению с типичной депрессией) и повышенная концентрация серотонина.

Полиморфные варианты генов 5-НШ2С\л ВйЫР при текущем депрессивном эпизоде

Изучение полиморфного варианта Суэ233ег гена серото-нинового рецептора 2С 5-НТП2С. Нами было проведено исследование распределения генотипов полиморфного варианта Суэ233ег (второе общепринятое название С68С) гена рецептора 2С серотонина (НТР12С) у пациентов с текущим ДЭ в рамках рубрик Р31—РЗЗ (МКБ-10) и у психически и соматически здоровых людей. В изучаемом локусе гена замена нуклеотида гуанина на цитозин приводит к замене аминокислоты цистеи на серин в белке (табл. 9).

Таблица 9

Частоты генотипов полиморфного варианта G68C гена 5-HTR2C

Группа исследования Локус G68C гена 5-HTR2C

GG GC СС

Пациенты с текущим ДЭ (п=94): Мужчины Женщины 15 (78. 9) 55 (73. 3) 3(15. 8) 11 (14. 7) 1 (5. з; 9(12)

Психически здоровые лица (п=91): Мужчины Женщины 23 (82. 1) 54 (85. 7) 1 (3. 5) 9(14. 3) 4(14. 9) 0(0)

Примечание. В скобках частота, %;

* - достоверность по отношению к контролю (х2-8,2; р=0,016).

Генотипирование по локусу G68C гена 5-HTR2C выявило статистически значимые различия между распределением генотипа СС уженщин с текущим ДЭ по сравнению с психически и соматически здоровыми женщинами (Х2=8,2; р=0,016). При анализе данного полиморфного локуса гена рецептора серотонина 2С у мужчин обеих групп не было выявлено статистически значимых различий (Х2=2,86; р=0,239). Анализ распределения аллелей полиморфного варианта G68C гена 5-HTR2C показал, что частота аллеля С статистически выше у пациенток с текущим ДЭ, чем у женщин контрольной группы (Х2=7,57; р=0,006). Статистически значимых различий в распределении аллелей изучаемого полиморфного локуса гена 5-HTR2C в группе мужчин двух изучаемых выборок обнаружено не было (X =0,009; р=0,92). Также в ходе проведенной статистической обработки полученных данных было выявлено, что самая низкая концентрация серотонина наблюдалась у пациенток с генотипом СС и составила 71 (58-85) нг/мл, а самая высокая концентрация серотонина - при генотипе GG и составила 174(92-232) нг/мл. Таким образом, при исследовании полиморфизма гена рецептора 2С серотонина (HTR2C) выявлено значимое повышение частоты встречаемости гомозиготного генотипа СС и аллеля С среди пациенток с текущим ДЭ по сравнению с женщинами контрольной группы.

Генотипирование по исследуемому локусу показало значимое повышение частоты минорного аллеля С у пациентов с депрессивными расстройствами по сравнению с психически здоровыми людьми и ассоциацию аллеля С со сниженным содержанием сывороточного серотонина у пациентов с текущим ДЭ.

Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофи-ческого фактора ВОЛ/Р у лиц с текущим депрессивным эпизодом. Сравнительный анализ (табл. 10) распределения частот генотипов полиморфного маркера исследуемого гена BDNF не выявил статистических различий в частотах генотипов между группой больных с текущим ДЭ (в рамках единственного ДЭ, РДР и БАР) и контролем (х2=1,642; р=0,44).

Таблица 10

Частоты генотипов полиморфного варианта Val66Met гена BDNF

Группа исследования Локус Val66Met гена BDNF

Val/Val Val/Met Met/Met

Пациенты с текущим ДЭ (п=70) 47 (67) 23 (33) 0(0)

Психически здоровые лица (п=134) 90 (67,1) 41 (30,6) 3 (2,3)

Примечание. N- число обследованных. В скобках - частота встречаемости, %.

Оценка распределения частот аллелей гена BDNF также не выявила различий в частоте встречаемости полиморфизма Val66Met гена BDNF среди группы пациентов с текущим ДЭ и в группе контроля (х2=0,021; р=0,88). Таким образом, в результате нашего исследования выявлена тенденция к снижению частоты встречаемости аллеля Met и гомозиготного генотипа Met/Met гена нейротрофи-ческого фактора мозга BDNF среди пациентов с аффективными расстройствами по сравнению с группой психически и соматически здоровых людей. Наши данные согласуются с результатами современных исследований и подтверждают участие нейротрофической системы в патогенезе аффективных расстройств. Однако, вероятно, полиморфизм локуса гена BDNF влияет на поведение человека и развитие депрессии расстройств через другие механизмы и системы, в том числе с участием серотонинергической системы.

Клиническая динамика текущего депрессивного эпизода и оценка показателей нейрогуморальной системы в процессе антидепрессивной терапии Клиническая динамика показателей тяжести депрессии и характеристика нейрогуморальных факторов в процессе фармакотерапии. На следующем этапе исследования нами было проведено сравнение показателей тяжести текущей депрессии, обобщенной оценки тяжести расстройства, степени улучшения состояния пациентов и эффективности терапии по шкалам HDRS-17 и CGI в ходе антидепрессивной терапии.

г-25

i

D

X,„ .

£ 10

О 0

" л 11,9

Ф7'3

О нед. 2 нед. 4 нед.

Рис. 1. Динамика депрессивных симптомов, оцененная по шкале НОИБ-П, в основной группе

При поступлении средний суммарный балл в основной группе по шкале HDRS-17 составил 22,1±7,4 балла, на 14-й день - 11,9±5,6, на 28-й день-7,3±1,8 балла (р<0,001, критерий Вилкоксона) (рис. 1).

С помощью шкалы CGI была оценена динамика степени тяжести заболевания у пациентов исследуемой группы. Исходный, через 14 и 28 дней терапии средний суммарный балл по субшкале CGI-S в исследуемой группе составлял соответственно 4,4+0,7 балла, 3,6±0,7 и 2,6±0,8 балла (р<0,001, критерий Вилкоксона).

При анализе средних суммарных баллов субшкалы CGI-I, оценивающей степень улучшения психического состояния пациентов, через 14 и 28 дней антидепрессивной терапии были получены следующие результаты: соответственно 2,6±0,6 балла и 1,8±0,8 балла (р<0,001, критерий Вилкоксона).

Интегративный показатель эффективности терапии по шкале CGI позволяет оценить степень терапевтического эффекта и наличие побочных эффектов, связанных с проводимой терапией, а также степень влияния данных побочных эффектов на деятельность пациента. Средний суммарный балл показателя эффективности терапии по шкале CGI на 14-й и 28-й дни терапии составлял соответственно 6,9±0,4 балла и 1,5±0,7 балла (р<0,01, критерий Вилкоксона).

Таким образом, показатели тяжести собственно депрессивной симптоматики, тяжести расстройства, степени улучшения состояния и общий показатель эффективности терапии пациентов основной группы к 28-му дню отражали хороший терапевтический ответ на проводимое антидепрессивное лечение при отсутствии значимых побочных эффектов от проводимой антидепрессивной терапии.

Результаты исследования динамики нейрогуморальных факторов в процессе фармакотерапии представлены в таблице 11.

Таблица 11

Динамика нейрогуморальных факторов в процессе фармакотерапии

пациентов с текущим депрессивным эпизодом

Показатель До лечения На 28-й день терапии

Кортизол, 570 514

ноль/л (421-700) (457-615)

Серотонин, 153 174

нг/мл (94,5-232) (90-224)

ДГЭАС, 1,2 1,3

мкг/л (0,74-2,1) (0,82-2,4)

ДГЭА, 5,3 5,5

нг/мл (3,95-8,1) (4,45-7,85)

BDNF, 777 793

п кг/мл (667-924) (681-908)

Проведенный статистический анализ показал тенденцию к снижению концентрации кортизола на 28-й день антидепрессивной терапии в группе пациентов с текущим ДЭ, а также тенденцию к повышению концентрации серотонина на 28-й день фармакотерапии.

Модель оценки эффективности терапии текущего депрессивного эпизода на основе молекулярно-биологических подходов

Для разработки модели оценки эффективности терапии текущего ДЭ на основе молекулярно-биологических и молекулярно-генетических подходов нами была сформирована группа пациентов из 46 человек с аффективными расстройствами (16 мужчин и 30 женщин), проходивших курс лечения в клиниках ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Диагностическая оценка и клиническая верификация проводились врачами-психиатрами. В исследование были включены пациенты с текущим ДЭ, соответствующие диагностическим критериям МКБ-10 - аффективные расстройства настроения: ДЭ (F32) - 29 человек; РДР (F33) - 17 человек.

Для объективизации клинической симптоматики использовали шкалу депрессии Гамильтона (HDRS-17), эффективность терапии оценивали по шкале общего клинического впечатления CGI (под-шкалы - CGI-I и CGI-S). Средний возраст пациентов составил 56,0±7,6 года. Для оценки эффективности терапии в сформированной группе из 46 больных.аффективными расстройствами было проведено исследование биологических показателей в динамике антидепрессивной фармакотерапии: при поступлении пациентов в клинику, т. е. до начала фармакотерапии, и через 4 недели терапии антидепрессантами.

До начала терапии у больных депрессивными расстройствами средний балл по НОЯ5-17 составил 19,3±2,1 балла, что соответствует умеренному ДЭ. На 28-й день проводимой терапии наблюдалось снижение баллов по шкале депрессии Гамильтона до 12,1+1,3 балла (р<0,05, критерий Вилкоксона). На 14-й день терапии средний суммарный балл по СС1-1 составил 2,6±0,5 балла, а на 28-й день терапии - 1,7±0,5 балла (р<0,05, критерий Вилкоксона). Исходный и через 28 дней терапии средний суммарный балл по СС1-3 составлял соответственно 3,7±0,5 балла и 1,9±0,6 балла (р<0,05, критерий Вилкоксона).

В результате статистической обработки данных нами были получены значения концентраций кортизола, серотонина, ДГЭА, ДГЭАС, ВйЫР в исследуемых группах (табл. 12).

Таблица 12

Содержание нейрогуморальных факторов в исследуемых группах

Показатель Me (LQ-UQ) Р( Р2

Контроль N=59 Пациенты до лечения N=46 Пациенты на 28-й день терапии N=46

Кортизол, нмоль/л 501,3 (465-619) 651 (449-754) 558 (465-674) 0,003 0,002

Серотонин, нг/мл 171 (156-221) 126 (88-160) 190 (134-239) 0,0036 0,00004

ДГЭА нг/мл 8,35 (7,7-9,05) 5,85 (5,2-8,06) 7,54 (5,78-9,46) 0,001 0,05

ДГЭА-С, мкг/л 2,31 (1,8-3,06) 1,87 (1,34-3,06) 1,71 (1,04-2,06) 0,047 0,17

BDNF, пкг/мл 682,4 (605-736,1) 778 (624-940) 808 (725-937) 0,002 0,544

Примечание. р( — Достоверность различий по критерию Манна-Уитни между группой контроля и группой пациентов с депрессией до лечения. р2 - Достоверность различий по критерию Вилкоксона между группой пациентов до и после лечения.

Изучение гормонов в сыворотке крови показало, что уровень концентрации кортизола в группе контроля статистически ниже значений кортизола в группе пациентов до лечения (р=0,003) и составил 501,3 (465-619) нмоль/л. Исследование данного гормона в группе пациентов до и на 28-й день лечения также статистически отличается (р=0,002): до лечения концентрация кортизола в сыворотке крови составила 651 (449-754) нмоль/л, на 28-й день фармакотерапии наблюдалось снижение его содержания до 558 (465-674) нмоль/л.

При сравнении концентрации серотонина между группой пациентов с депрессией и контрольной выборкой выявлено статистически значимое различие (р=0,0036). Оценка уровня серотонина между группой до и на 28-й день терапии выявила статистически значимое

различие (р=0,00004): до лечения концентрация серотонина составила 126 (88-160) нг/мл, на 28-й день терапии уровень исследуемого нейромедиатора повысился до 190 (134-239) нг/мл.

Анализ значений ДГЭА показал, что сывороточный уровень исследуемого показателя в группе контроля статистически выше (р=0,001) и составил 8,35 (7,7-9,05) нг/мл по сравнению со значениями нейростероида у депрессивных больных до лечения. При сравнении концентрации уровня ДГЭА до и на 28-й день терапии выявлена тенденция к повышению данного показателя (р=0,05). Статистический анализ уровня ДГЭАС в сыворотке крови здоровых лиц и лиц с депрессивной симптоматикой выявил статистически значимый пониженный уровень ДГЭАС в группе пациентов по сравнению с контрольной группой (р=0,047) и составил 1,87 (1,34-3,06) мкг/л. На 28-й день терапии у пациентов наблюдалось незначительное снижение изучаемого гормона до 1,71 (1,04-2,06) мкг/л.

Концентрация мозгового нейротрофического фактора в сыворотке больных повышена по сравнению с группой контроля и составила 778 (624-949) пкг/мл, в контрольной группе - 682,4 (605736,1) пкг/мл. При сравнении концентрации ВОЫР в сыворотке крови между группой пациентов до терапии и на 28-й день терапии статистически значимо не отличались.

При построении прогностической модели с целью повышения точности и информативности оценки эффективности терапии и возможности прогнозирования ответа на терапию проведен пошаговый логистический регрессионный анализ генетических и молекулярно-биологических показателей у пациентов в зависимости от эффективности проводимой терапии. Пациенты были распределены на две группы в соответствии с динамикой улучшения состояния в ходе лечения, которая регистрировалась с использованием НОЯЗ-17. Критерием разделения пациентов на группы с разным ответом на терапию является снижение степени выраженности текущей депрессии по НОРЭ-17 на 50 % и более на 28-й день терапии. К 1-й группе респондеров (38 человек, 82,6 %) отнесены пациенты со значительным улучшением психического состояния. 2-я группа нонрес-пондеров (8 человек, 17,4 %) включает пациентов с незначительным улучшением или отсутствием эффекта. Поскольку показатель полиморфизма гена ВОЛ/Р явился неинформативным, то построение уравнений логистической регрессии (Реброва О. Ю., 2002; Вуко-ловЭ. А., 2008) осуществлялось с использованием приведенных в таблице 13 молекулярно-биологических данных.

Оценка статистическим и экспертным методами нейрогумораль-ных показателей до лечения в исследуемой совокупности позволила определить нейрогуморальные предикторы эффективности терапии.

Таблица 13 Молекулярно-биологические показатели больных с текущим депрессивным эпизодом при поступлении в клинику до назначения терапии в группе респондеров и нонреспондеров

Показатель Ме (1-0-11(3) Р

Пациенты с аффективными расстройствами

Респондеры N=38 Нонреспондеры N=8

Кортизол, нмоль/мл 640 (566-843) 690(477,3-852,31) 0,002

Серотонин, нг/мл 135 (189-187) 84(66-126) 0,05

ДГЭА, нг/мл 7,64 (6,4-8,87) 7,03 (4,67-8,55) 0,01

ДГЭАС, мкг/л 1,73(1,30-3,42) 1,66 (1,24-2,6) 0,08

ВРЫР, пкг/мл 916,5 (729-967) 786,5 (653-950) 0,9

Примечание, р - Достоверность различий между группой респондеров и нонреспондеров по критерию Манна-Уитни.

Результаты иммуноферментного исследования нейрогумораль-ных факторов у пациентов при поступлении в клинику на фоне выраженной клинической депрессивной симптоматики представлены в таблице 13.

В прогностическую модель вошли наиболее информативные биологические переменные: кортизол, серотонин и ДГЭА. Была проведена экспертная оценка, подтверждающая гипотезу нашего исследования. Расчет вероятности отнесения испытуемого к определённому классу (респондеры, нонреспондеры) после проведенной терапии представле^ в формулах:

(1) Л =Хи/Х)+Л,

(2)

рк =

1 + е)

- вероятность отсутствия у испытуемого эффективности терапии, и как следствие, отнесение к классу нонреспондеров. Свободное слагаемое Аок--3,146

Весовые коэффициенты для исследуемых количественных признаков, вошедших в модель, приведены в таблице 14.

Таблица 14

X, А*

Кортизол, нмоль/л 0,117

Серотонин, нг/мл - 0,230

ДГЭА, нг/мл -0,620

Весовые коэффициенты А,,к умножаются на значения гормональных показателей. Если результат менее 0,05, пациент относится к классу эффективности терапии. Если результат составляет более 0,05 - к классу нонреспондеров.

Таким образом, с помощью данной модели можно прогнозировать эффективность антидепрессивной терапии у каждого пациента до назначения терапии и прогнозировать их принадлежность к рес-пондерам/нонреспондерам. Исходя из полученных данных комплексного исследования, выявлены факторы, участвующие в формировании депрессивного расстройства в спектре аффективной патологии, а также на основе молекулярно-биологических подходов сформированы дополнительные параклинические критерии, позволяющие оценить эффективность терапии текущего ДЭ.

ВЫВОДЫ

1. Комплексное исследование нейрогуморальных факторов у больных аффективными расстройствами выявило дисфункцию различных звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и нарушение анаболическо-катаболического баланса. Для пациентов с текущим депрессивным эпизодом характерно статистически значимое (р=0,018) повышение содержания кортизола на фоне сниженных концентраций дегидроэпиандростерона сульфата и значительного снижения содержания сывороточного серотонина, а также повышения концентрации мозгового нейротрофического фактора.

2. Выявлены ассоциации полиморфизмов гена рецептора 2С серотонина (HTR2C) и гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) с депрессивной симптоматикой. Для женщин с текущим депрессивным эпизодом характерна высокая частота генотипа СС гена HTR2C по сравнению с психически и соматически здоровыми женщинами (р=0,016). Имеется тенденция к снижению частоты ал-леля Met и гомозиготного генотипа Met/Met гена BDNF среди пациентов с текущим депрессивным эпизодом по сравнению с группой психически и соматически здоровых людей.

3. Изменения нейрогуморальных факторов связаны с вариантом аффективной патологии.

3.1. Отличительной особенностью нейрогуморального спектра у пациентов с биполярным аффективным расстройством является повышение (р=0,08) концентрации кортизола на фоне статистически значимого (р=0,03) повышения содержания таких нейропротектор-ных факторов, как ДГЭА и BDNF.

3.2. Для пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством характерны изменения в содержании сывороточных метаболитов, что проявляется в высоких значениях кортизола на фоне сниженного содержания ДГЭАС и ВОЫР.

3.3. Единственный депрессивный эпизод формируется в условиях тенденции к снижению уровня кортизола, концентрации серото-нина сыворотки крови и повышения содержания ДГЭАС по сравнению с соответствующими показателями в случае рекуррентного депрессивного расстройства и биполярного аффективного расстройства.

4. Тяжесть текущего депрессивного эпизода расстройства, наличие атипичной депрессивной симптоматики ассоциированы с нейро-гуморальными факторами.

4.1. Наиболее значимая положительная корреляционная связь тяжести текущего депрессивного эпизода выявлена с уровнем содержания кортизола (гб=0,35, р<0,05).

4.2. Для лиц с атипичной депрессивной симптоматикой характерны достоверно низкий уровень кортизола (р=0,026) и тенденция (р>0,05) к более высокой концентрации серотонина в сыворотке крови по сравнению с группой пациентов с типичной депрессивной симптоматикой.

5. При наличии терапевтического ответа на антидепрессивную терапию выявлено одновременное улучшение показателей нейрогумо-ральных факторов (кортизол, серотонин, ДГЭА, ДГЭАС и ВРЫР).

6. Разработанная на основе молекулярно-биологических и моле-кулярно-генетических подходов модель прогноза эффективности терапии текущего депрессивного эпизода позволяет повысить точность индивидуального прогнозирования эффективности терапии в случае депрессивных расстройств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Шмиголь М. В., Стояк В. А., Сандыл-Оол А. В., Куликов А. В. Сравнительный анализ полиморфизма генов серотонинергической системы у лиц с нарушением поведения в тывинской и русской популяциях// Материалы XI конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке». - Томск, 2010. -С. 3&—39.

2. Левчук Л. А., Иванова С. А., Гуткевич Е. В., Шмиголь М. В., Семке В. Я. Серотонин в сыворотке крови больных расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. -№ 6. - С. 13—16.

3. Иванова С. А., Шмиголь М. В., Сандый-оол А. В., Левчук Л. А., Гаврилова В. А., Белокрылова М. Ф. Полиморфизм генов серотонинергической системы у детей и подростков тывинской популяции с расстройствами поведения // Сибирский вестник психиатрии и наркологии - 2011. - № 1. - С. 42—45.

4. Шмиголь М. В., Левчук Л. А., Лебедева Е. В., Симуткин Г. Г., Иванова С. А. Влияние фармакотерапии на динамику показателей нейростероидов у лиц с депрессивными расстройства // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: Материалы Пятой всерос. научно-практ. конф. / под ред. акад. РАМН В. А. Шкурупия. - Новосибирск, 2011. - С. 254—255.

5. Шмиголь М. В., Левчук Л. А. Лебедева Е. В., Симуткин Г. Г., Иванова С. А. Изучение связи полиморфного локуса гена мозгового нейротрофического фактора (ВОЫР) с депрессивными расстройствами // Сборник статей по материалам школы молодых ученых в области психического здоровья. - Суздаль, 2011.-С. 38—39.

6. Шмиголь М. В., Левчук Л. А., Лебедева Е. В., Симуткин Г. Г., Сергеенко Т. Н„ Иванова С. А. Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофического фактора у лиц с депрессивными расстройствами и коморбидными сердечно-сосудистыми заболеваниями // Фундаментальные исследования. — 2012,-№5 (2).-С. 115—125.

7. Левчук Л. А., Шмиголь М. В., Иванова С. А. Серотонинергическая система в патогенезе депрессивных расстройств (обзор литературы) // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2012. - № 1. - С. 75—80.

8. Левчук Л. А., Лосенков И. С., Вялова Н. М., Шмиголь М. В., Лебедева Е. В., Симуткин Г. Г., Иванова С. А. Ассоциация полиморфизма гена рецептора серотонина 2С (НТЯ2С) с депрессивными расстройствами // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 1 (2). - С. 299—303.

9. Левчук Л. А., Лосенков И. С., Шмиголь М. В., Вялова Н. М., Лебедева Е. В., Симуткин Г. Г., Иванова С. А.Исследование серотонинергической системы при депрессивных // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Материалы Третьей Всерос. конф. с междунар. участием. -Томск, 2013. - С. 106—108.

Список сокращений

БАР биполярное аффективное расстройство

ГГН-ось - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

ДЭ депрессивный эпизод

ДГЭА Дегидроэпиандростерон

ДГЭАС - Дегидроэпиандростерон сульфат

РДР рекуррентное депрессивное расстройство

сиозс - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

BDNF Brain-derived neurotrophic factor;

мозговой нейротрофический фактор

CGI Clinical Global Impression

CGI-I The Clinical Global Impression - Improvement scale

CGI-S The Clinical Global Impression - Severity scale

HDRS-17 - Hamilton Depression Rating Scale

Подписано к печати 22.04.2013 г. Формат 60x84-1/16. Печать ризографическая. Бумага офсетная № 1. Гарнитура «Arial». Тираж 100 экз. Заказ № 133124.

Тираж отпечатан в типографии «Иван Фёдоров» 634026, г. Томск, ул. Розы Люксембург, 115/1 тел.: (3822) 78-80-80, тел./факс: (3822) 78-30-80 E-mail: mail@if.tomsk.ru